CN103717599B - 吲唑 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物：

Description

吲唑
本发明涉及吲唑、包含该化合物的药物组合物及其作为药物的用途。更特定言之，本发明提供6-苯基-1H-吲唑衍生物，其为杰纳斯激酶(JanusKinase，JAK)抑制剂且适用于治疗过敏性及呼吸性病症，尤其慢性阻塞性肺病。
慢性阻塞性肺病(COPD)在美国为死亡的第四大主要原因，且其特征在于用支气管扩张药不可完全逆转的气流阻塞。气流限制通常为进行性的且与肺对有害粒子或气体，主要对香烟烟雾的异常发炎反应相关。症状通常为呼吸相关的(例如慢性咳嗽、劳累性呼吸困难、吐痰及哮鸣)。患者经历病情稳定时期，中间穿插有发炎恶化，从而导致肺功能急剧下降且通常住院治疗。
当前治疗准则推荐支气管扩张药作为COPD药物治疗的主要依据。然而也广泛使用抗炎吸入性皮质类固醇(ICS)及支气管扩张药/吸入性皮质类固醇组合产物。虽然吸入性皮质类固醇会对短期肺功能改善及恶化频率提供一些益处，但其不会解决皮质类固醇难治愈的发炎，此情况为此疾病的特征，且认为在疾病进展中起关键作用。在COPD中医学上明确需要解决疾病的慢性发炎部分且最终提供症状减轻、恶化频率减小及恶化严重程度改善酌抗炎疗法。
受体相关的酪氨酸激酶的杰纳斯激酶(JAK)家族：JAK1、JAK2、JAK3及酪氨酸激酶2(TYK2)涉及到与多种炎性细胞因子相关的信号转导，JAK激酶可充当杂二聚体或均二聚体，对调节发炎性基因转录的STAT转录因子进行磷酸化。口服JAK1/JAK3抑制剂(诸如CP-690550)在诸如类风湿性关节炎及银屑病的发炎疾病中显示令人深刻印象的抗炎活性。
认为许多JAK依赖性细胞因子在涉及诸如T淋巴细胞、嗜中性白细胞、巨噬细胞及肺上皮细胞的多种炎性细胞的相互作用的COPD病变中起关键作用。举例而言，JAK1/JAK3杂二聚体在T淋巴细胞存活及活化中起关键作用，而认为JAK2对于调节嗜中性白细胞活化及细胞凋亡关键。JAK1及JAK2在巨噬细胞中IL-13介导的炎性信号传导中起重要作用，认为此情况将急性发炎性事件与慢性进行性疾病连接。重要的是JAK1、JAK2及TYK2也在IFNγ(即一种与COPD中观测到的慢性发炎相关的细胞因子)介导的信号传导中起重要作用，其调节T细胞、上皮细胞及巨噬细胞的活性，但不受皮质类固醇调节。
在COPD患者的肺中，细菌的巨噬细胞吞噬作用受损，可能部分是归因于局部IFNγ含量高。对于分离的患者细胞的活体外研究显示在IFNγ存在下JAK抑制剂增加吞噬率(phagocytoticrate)，因此，JAK抑制剂既可发挥直接抗炎作用，也可增加肺维持无菌环境的能力。
因此JAK抑制剂在治疗多种发炎疾病方面可具有效用，该疾病包括肺病，诸如COPD、哮喘及肺部血管疾病。详言之，对多种杰纳斯激酶具有宽抑制活性的化合物可具有有效抗炎作用。然而，在全身循环化合物中该选择性分布也可导致不合乎需要的副作用，尤其与JAK2抑制相关的贫血及嗜中性白血球减少症。对于肺病的治疗而言，因此提供可通过吸入施与且在肺中局部抑制杰纳斯激酶而不具有显著全身暴露的JAK抑制剂尤其有利。
因此，需要提供新颖的JAK抑制剂，其为具有适当代谢稳定性及药物动力学特性的杰纳斯激酶的有效选择性抑制剂，尤其为可通过吸入施与且在肺组织中具有活性但具有差的全身穿透或全身不稳定性高的化合物。
因此，作为实施方式E1，本发明提供一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐、或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物，其中：
R1为卤素：
R2为任选经一或多个氟原子取代的C1-C6烷基；
X为键、-CO-、-SO2-或-CH2-;
R3为芳基1、Het1或Het2，其各自任选经1个取代基-Y-R4及/或1至4个各自独立地选自R5的取代基取代；
n为1或2；
芳基1为苯基或萘基；
Het1为(i)含有1至3个N原子的6员芳族杂环、或(ii)含有(a)1至4个N原子或(b)1个O或S原子及0至3个N原子的5员芳族杂环；
Het2为(i)含有1至4个N原子的10员双环芳族杂环、或(ii)含有(a)1至4个N原子或(b)1个O或S原子及0至3个N原子的9员双环芳族杂环、或(iii)含有(a)1至4个N原子或(b)1个O或S原子及1至3个N原子或(c)2个O或S原子及0至2个N原子的8员双环芳族杂环；
Y为键或-O-：
R4为芳基2或Het3；
R5为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6，-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9或-NR6SO2NR7R8;
R6为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，所述C1-C6烷基；
R7及R8各自独立地为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基或连同其所连接的氮原子一起形成含有1至2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的4、5或6员饱和杂环，所述杂环任选经一或多个C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代；
R9为C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
芳基2为苯基或萘基，所述苯基及萘基任选经1至5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；及
Het3为含有1或2个选自O及N的杂原子的3至8员饱和或部分不饱和单环杂环，所述杂环任选经1至5个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氧代、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8。
作为实施方式E2，本发明还提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物，其中R2、n、X及R3是如实施方式E1中所定义且R1为氟。
作为实施方式E3，本发明还提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物，其中R1是如实施方式E1或E2中的任一者中所定义，n、X及R3是如实施方式E1中所定义且R2为-CH2CH3或-CH2CF3。
作为实施方式E4，本发明还提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物，其中R1是如实施方式E1或E2中的任一者中所定义，R2是如实施方式E1或E3中的任一者中所定义，X及R3是如实施方式E1中所定义且n为1。
作为实施方式E5，本发明还提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物，其中R1是如实施方式E1或E2中的任一者中所定义，R2是如实施方式E1或E3中的任一者中所定义，X及R3是如实施方式E1中所定义，且n为2。
作为实施方式E6，本发明还提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物，其中R1是如实施方式E1或E2中的任一者中所定义，R2是如实施方式E1或E3中的任一者中所定义，n是如实施方式E1、E4或E5中的任一者中所定义，R3是如实施方式E1中所定义且X为键。
作为实施方式E7，本发明还提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物，其中R1是如实施方式E1或E2中的任一者中所定义，R2是如实施方式E1或E3中的任一者中所定义，n是如实施方式E1、E4或E5中的任一者中所定义，R3是如实施方式E1中所定义且X为-CO-。
作为实施方式E8，本发明还提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物，其中R1是如实施方式E1或E2中的任一者中所定义，R2是如实施方式E1或E3中的任一者中所定义，n是如实施方式E1、E4或E5中的任一者中所定义，R3是如实施方式E1中所定义且X为-CH2-。
作为实施方式E9，本发明还提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物，其中R1是如实施方式E1或E2中的任一者中所定义，R2是如实施方式E1或E3中的任一者中所定义，n是如实施方式E1、E4或E5中的任一者中所定义，R3是如实施方式E1中所定义且X为-SO2-。
作为实施方式E10，本发明还提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物，其中R1是如实施方式E1或E2中的任一者中所定义，R2是如实施方式E1或E3中的任一者中所定义，n是如实施方式E1、E4或E5中的任一者中所定义，X是如实施方式E1、E6、E7、E8或E9中的任一者中所定义，且R3为苯基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基、[1,8]二氮杂萘基或吡啶基，其各自任选经1个取代基-Y-R4及1至4个各自独立地选自R5的取代基取代。
作为实施方式E11，本发明还提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物，其中R1是如实施方式E1或E2中的任一者中所定义，R2是如实施方式E1或E3中的任一者中所定义，n是如实施方式E1、E4或E5中的任一者中所定义，X是如实施方式E1、E6、E7，E8或E9中的任一者中所定义，且R3为苯基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基、[1,8]二氮杂萘基或吡啶基，其各自任选经1个选自哌啶基(piperdininyl)、(氟苯基)氧基、苯氧基及吗啉基的取代基及1至2个各自独立地选自氟、氯、氰基、甲氧基及羟基的取代基取代。
作为实施方式E12，本发明还提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物，其中R1是如实施方式E1或E2中的任一者中所定义，R2是如实施方式E1或E3中的任一者中所定义，n是如实施方式E1、E4或E5中的任一者中所定义，X是如实施方式E1、E6、E7、E8或E9中的任一者中所定义，且R3为氟苯基、甲氧苯基、噻唑基、羟苯基、苯基、喹啉基、[1,8]二氮杂萘基、(哌啶基)吡啶基、(哌啶基)嘧啶基、((氟苯基)氧基)嘧啶基、(苯氧基)吡啶基、(吗啉基)吡啶基、氯吡啶基或氰基吡啶基。
作为实施方式E13，本发明还提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物，其中R1是如实施方式E1或E2中的任一者中所定义，R2是如实施方式E1或E3中的任一者中所定义，n是如实施方式E1、E4或E5中的任一者中所定义，且-X-R3为(氟苯基)羰基、(噻唑基)羰基、苯甲基、((哌啶基)嘧啶基)羰基、((苯氧基)吡啶基)羰基、((吗啉基)吡啶基)磺酰基、((苯氧基)吡啶基)磺酰基、(氯吡啶基)羰基、(氰基吡啶基)羰基、(氟苯基)羰基、(噻唑基)羰基、(氟苯基)磺酰基、((氟苯氧基)嘧啶基)羰基、(喹啉基)甲基、(羟苯基)甲基、(氮基吡啶基)甲基、(甲氧苯基)甲基、((苯氧基)吡啶基)甲基、((哌啶基)吡啶基)甲基、((氯基吡啶基)甲基、(氟苯基)甲基或([1,8]二氮杂萘基)甲基。
作为实施方式E14，本发明还提供一种下式化合物：
或其药学上可接受的盐、或所述化合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物，其中X是如实施方式E1、E6、E7、E8或E9中的任一者中所定义，且R3是如实施方式E1、E10、E11或E12中的任一者中所定义，或-X-R3是如实施方式E13中所定义。
尤其优选的式(I)化合物包括：
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(4-氟-苯基)-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-异噻唑-3-基-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-异噻唑-3-基-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(5-哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮；
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(6-苯氧基-吡啶-3-磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；
(5-氯-吡啶-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氢-1H-咪唑并[4,5-d]氮杂-6-基}-甲酮；
2-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氢-1H-咪唑并[4,5-d]氮杂-6-羰基}-异烟腈；
{2-[6-{2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氢-1H-咪唑并[4,5-d]氮杂-6-基}-(4-氟-苯基)-甲酮：
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氢-1H-咪唑并[4,5-d]氮杂-6-基}-异噻唑-3-基-甲酮；
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(4-氟-苯磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-氟-苯氧基)-吡嗪-2-基]-甲酮；
4-[3-(6-苯甲基-1,4,5,6,7,8-六氢-咪唑并[4,5-d]氮杂-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-乙基-2-氟-苯酚；
(5-氯-吡啶-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；
5-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基)-吡啶-2-甲腈；
5-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氢-1H-咪唑并[4,5-d]氮杂-6-羰基}-吡啶-2-甲腈；
5-乙基-2-氟-4-[3-(5-喹啉-6-基甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚；
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(4-羟基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基]-苯酚；
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(3-羟基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；
4-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基甲基}-吡啶-2-甲腈；
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(3-甲氧基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；
5-乙基-2-氟-4-[3-(5-喹啉-3-基甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚；
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-5，-基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；
3-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基甲基}-吡啶-2-甲腈；
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(4-氟-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；
5-乙基-2-氟-4-[3-(5-[1,8]二氮杂萘-2-基甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚；
(2-{6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1H-吲唑-3-基}-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-(5-哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-甲酮；
(2-{6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1H-吲唑-3-基}-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-(4-氟-苯基)-甲酮；
4-[3-(5-苯甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-氟-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；
或其药学上可接受的盐、或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其他优选的式(I)化合物包括：
{5-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-甲酮；
[5-(2-二甲氨基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；
[5-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-{5-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡嗪-2-基}-甲酮；
[5-((R)-3-二甲氨基-吡啶-1-基)-吡嗪-2-基]-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；
[5-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基]-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-甲酮；
{2-[6-{2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-5-(2-哌嗪-1-基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(4-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡嗪-5-基)-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(5-吗啉-4-基-吡嗪-2-基)-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(4-甲基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-甲酮；
(5-环戊氨基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(4-异丙基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡嗪-5'-基)-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-基)-甲酮：
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(乙基-甲基-氨基)-吡嗪-2-基]-甲酮；
(5-环己氨基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；
(5-二甲氨基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；
(5-氮杂环丁烷-1-基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；
2-氟-4-{3-[5-(4-氟-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；
2-氟-4-{3-(5-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-5'-基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；
2-氟-4-{3-[5-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；
2-氟-4-{3-[5-(4-甲氧基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；
2-氟-4-{3-[5-(4-羟基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚：
2-氟-4-{3-[5-(3-甲氧基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；
2-氟-4-{3-[5-(3-羟基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；
2-氟-4-[3-(5-喹啉-6-基甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；
2-氟-4-[3-(5-喹啉-3-基甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚：
2-氟-4-[3-(5-[1,8]二氮杂萘-3-基甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；
(3R，5S)-3，5-二甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡嗪-5'-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-((S)-3-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡嗪-5'-基)-甲酮；
((2S，5R)-2,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡嗪-5'-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡嗪-5'-基)-甲酮；
或其药学上可接受的盐、或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物。
最优选为{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(5-哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-甲酮或其药学上可接受的盐、或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物。
本发明还提供：一种治疗需要该治疗的受试者的需要JAK抑制剂的疾病的方法，其包含向受试者施与治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物；式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物的在制备药物中的用途，所述药物治疗需要JAK抑制剂的疾病或病症；用作药剂的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；用于治疗需要JAK抑制剂的疾病或病症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物；包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，及药学上可接受的赋形剂的药物组合物；用于治疗需要JAK抑制剂的疾病或病症的药物组合物，其包含式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物。
需要JAK抑制剂的疾病或病症优选为过敏性或呼吸性病症，诸如过敏性鼻炎、鼻充血、鼻漏、常年性鼻炎、鼻炎、所有类型的哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、小气道阻塞、肺气肿、慢性嗜酸粒细胞性肺炎、成人呼吸窘迫综合征、继发于其他药物疗法的气道高反应性恶化、肺血管疾痛(包括肺动脉性高血压)、急性肺损伤、支气管扩张症、窦炎、过敏性结膜炎、特发性肺纤维化或异位性皮肤炎，尤其哮喘或慢性阻塞性肺病，最尤其慢性阻塞性肺病。
所关注的其他疾病及病症为发炎(包括神经发炎)、关节炎(包括类风湿性关节炎、脊椎关节病、全身性红斑狼疮性关节炎、骨关节炎及痛风性关节炎)、疼痛、发热、肺类肉瘤病、硅肺病、心血管疾病(包括动脉粥样硬化、心肌梗塞、血栓形成、充血性心脏衰竭及心脏缺血再灌注损伤)、心肌病、中风、局部缺血、再灌注损伤、脑水肿、脑外伤、神经退行性病变、肝病、炎性肠病(包括克罗恩氏病(Crohn'sdisease)及溃疡性结肠炎)、肾炎、视网膜炎、视网膜病、黄斑变性、青光眼、糖尿病(包括1型及2型糖尿病)、糖尿病性神经病、病毒及细菌感染、肌痛、内毒素性休克、中毒性休克综合征、自体免疫疾病、骨质疏松症、多发性硬化症、子宫内膜异位症、经期痉挛(menstrualcramps)、阴道炎、念珠菌病、癌症、纤维化、肥胖、肌肉萎缩症、多发性肌炎、阿兹海默氏病(Alzheimer，sdisease)、皮肤潮红、湿疹、银屑病、异位性皮肤炎及晒伤。
哮喘的类型包括特应性哮喘、非特应性哮喘、过敏性哮喘，特应性支气管IgE介导的哮喘、支气管哮喘、特发性哮喘(essentialasthma)、真性哮喘(trueasthma)，病理生理性紊乱所引起的内因性哮喘、环境因素所引起的外因性哮喘、未知病因或病因不明显的特发性哮喘、支气管哮喘、肺气肿性哮喘、运动诱发性哮喘、过敏原诱发性哮喘、冷空气诱发性哮喘、职业性哮喘、由细菌、真菌、原虫或病毒感染引起的感染性哮喘、非过敏性哮喘、初期哮喘(incipientasthma)、喘鸣婴儿综合征及细支气管炎。
哮喘的治疗包括对哮喘的症状及病症缓解性治疗，该症状及病症为诸如喘鸣、咳嗽、呼吸急促、胸紧、浅而快的呼吸、鼻扇(nasalflaring)(鼻孔尺寸随呼吸而增加)、凹陷(颈部区域及肋骨之间或肋骨以下随呼吸向内移动)、发绀(皮肤呈灰色或带青色，在嘴巴周围开始)、流鼻水或鼻塞、及头痛。
本发明还提供如上文所定义的用途、方法或组合物中的任一者，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物与另一药理学活性化合物，尤其下文所列举的功能性定义的类别或特定化合物中的一者组合使用。一般而言，组合的化合物将与一或多种药学上可接受的赋形剂结合在一起以调配物形式施与。
适用于与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物的组合疗法，尤其呼吸道疾病的治疗的药剂包括：
5-脂肪加氧酶活化蛋白质(FLAP)拮抗剂；
白三烯拮抗剂(LTRA)，诸如LTB4、LTC4、LTD4、LTE4、CysLT1或CysLT2的拮抗剂，例如孟鲁司特(montelukast)或扎鲁司特(zafirlukast)；
组织胺受体拮抗剂，诸如组织胺1型受体拮抗剂或组织胺2型受体拮抗剂，例如氯雷他定(loratidine)、非索非那定(fexofenadine)、地氯雷他定(desloratidine)、左西替利嗪(levocetirizine)、美沙比啉(methapyrilene)或西替利嗪(cetirizine)；
α1-肾上腺素受体激动剂或α2-肾上腺素受体激动剂，例如苯肾上腺素(phenylephrine)、甲氧明(methoxamine)、羟甲唑啉(oxymetazoline)或甲基去甲肾上腺素(methylnorephrine)：蕈毒碱M3受体拮抗剂，例如噻托溴铵(tiotropium)或异丙托铵(ipratropium)；
双重蕈毒碱M3受体拮抗剂/β2激动剂；
PDE抑制剂，诸如PDE3抑制剂、PDE4抑制剂或PDE5抑制剂，例如萘碱(theophylline)、西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他达拉非(tadalafil)、异丁司特(ibudilast)、西洛司特(cilomilast)或罗氟司特(roflumilast)；色甘酸钠(sodiumcromoglycate)或奈多罗米钠(sodiumnedocromil)；
环加氧酶(COX)抑制剂，诸如非选择性抑制剂(例如阿司匹林(aspirin)或布洛芬(ibuprofen))或选择性抑制剂(例如塞来考昔(celecoxib)或伐地考苷(valdecoxib))；
糖皮类固醇，例如氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、地塞米松(dexamethasone)、泼尼松龙(prednisolone)、布地奈德(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)或必可酮(beclamethasone)；
抗炎单株抗体，例如英利苷单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、他尼珠单抗(tanezumab)、雷珠单抗(ranibizumab)、贝伐单抗(bevacizumab)或美泊利单抗(mepolizumab)；
β2激动剂，例如沙美特罗(salmeterol)、沙丁胺醇(albuterol)、舒喘灵(salbutamol)、非诺特罗(fenoterol)或福莫特罗(formoterol)，尤其长效β2激动剂；
整合素拮抗剂，例如那他珠单抗(natalizumab)；
粘着分子抑制剂，诸如VLA-4拮抗剂；
激肽B1或B2受体拮抗剂；
免疫抑制剂，诸如IgE路径的抑制剂(例如奥马珠单抗(omalizumab))或环孢菌素(cyclosporine)；
基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，诸如MMP-9或MMP-12的抑制剂；
速激肽NK1、NK2或NK3受体拮抗剂；
蛋白酶抑制剂，诸如弹性蛋白酶、凝乳酶或组织蛋白酶G的抑制剂；
腺苷A2a受体激动剂；
腺苷A2b受体拮抗剂；
尿激酶抑制剂；
多巴胺受体激动剂(例如罗匹尼罗(ropinirole))，尤其多巴胺D2受体激动剂(例如溴麦角环肽(bromocriptine))；
NFκB路径的调节剂，诸如IKK抑制剂；
细胞因子信号传导路径的另一调节剂，诸如JAK激酶、syk激酶、p38激酶、SPHK-1激酶、Rho激酶、EGF-R或MK-2的抑制剂；
粘液溶解剂、粘液促动剂或镇咳剂；
抗生素；
抗病毒剂；
疫苗；
趋化因子；
上皮钠通道(ENaC)阻断剂或上皮钠通道(ENaC)抑制剂；
核苷酸受体激动剂，诸如P2Y2激动剂；
血栓素抑制剂；
烟酸；
5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制剂，例如齐留通(Zileuton)；
粘着因子，诸如VLAM，ICAM或ELAM；
CRTH2受体(DP2)拮抗剂；
前列腺素D2受体(DP1)拮抗剂；
造血前列腺素D2合成酶(HPGDS)抑制剂；
干扰素-β；
可溶解人类TNF受体，例如依那西普(Etanercept)；
HDAC抑制剂；
磷酸肌醇3-激酶γ(PI3Kγ)抑制剂；
磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂；
CXCR-1或CXCR-2受体拮抗剂；
IRAK-4抑制剂；及
TLR-4或TLR-9抑制剂；
包括特别指定的化合物的药学上可接受的盐及所述特别指定的化合物及盐的药学上可接受的溶剂合物。
除适用于人类治疗的外，式(I)化合物还适用于伴侣动物、野生动物(exoticanimal)及家畜的兽医治疗。
当用于本申请时，以下缩写具有下文所述的含义：
AcOH为乙酸；
APCI(对于质谱分析)为大气压化学电离；
BOP为(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐；
Calc为计算值；
CDCl3为氘代氯仿；
CO2Et为甲酸乙酯；
DCC为N,N'-二环己基碳化二亚胺；
DCM为二氯甲烷；
DEA为二乙胺；
DIAD为偶氮二甲酸二异丙酯；
DIEA为N,N-二异丙基乙胺；
DIPEA为N,N-二异丙基乙胺；
DMA为N,N-二甲基乙酰胺；
DMF为二甲基甲酰胺；
DMSO-d6为全氘化二甲亚砜；
EDC/EDCI为N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐；
ES(对于质谱分析)为电喷雾；
Et为乙基；
EtOAc为乙酸乙酯；
Ex为实施例；
h为小时：
HATU为N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐；
HBTU为N，N，N'，N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐；
HCl为盐酸；
1HNMR或1HNMR为质子核磁共振；
HOAt为1-羟基-7-氮杂苯并三唑；
HOBt为1-羟基苯并三唑；
HPLC为高效液相色谱；
H2SO4为硫酸；
IPA为异丙醇；
iPr为异丙基；
K2CO3为碳酸钾；
KMnO4为高锰酸钾；
KOH为氢氧化钾；
KOAc为乙酸钾；
LCMS为液相色谱质谱分析；
LRMS为低分辨率质谱分析；
NMM为4-甲基吗啉；
Me为甲基；
MeCN为乙腈；
MeOD-d4为全氘化甲醇；
MgSO4为硫酸镁；
2-MeTHF为2-甲基四氢呋喃；
min为分钟；
MS为质谱分析；
NaCl为氯化钠；
NaH为氢化钠；
NBS为N-溴代琥珀酰亚胺；
NIS为N-碘代琥珀酰亚胺；
NMP为N-甲基吡咯烷；
Obs为观测值；
Pd(OAc)2为乙酸钯(II)；
RT为滞留时间；
SEM-Cl为(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷；
SPhos为2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯；
STAB为(三乙酰氧基)硼氢化钠；
TBTU为O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐；
TEA为三乙胺；
TFA为三氟乙酸：
THF为四氢呋喃；
tBME为2-甲氧基-2-甲基-丙烷；
p-TsOH为对甲苯磺酸，
除本文非另外定义，否则与本发明结合使用的科学及技术术语具有一般本领域技术人员通常所了解的含义。
术语“治疗有效”是指限定化合物或药物组合物的量，或在组合疗法的状况下限定活性成分的组合量。此量或组合量将达到治疗相关病症的目标。
本文用于描述本发明的术语“治疗”除非另外限定，否则是指施与化合物、药物组合物或组合以实现预防性、缓解性、支持性、恢复性或治愈性治疗。术语治疗函盖个体关于相关病症或疾病的任何客观或主观改善。
本文用于描述本发明的术语“预防性治疗”是指将化合物、药物组合物或组合施与个体以抑制或中止相关病症在个体体内，尤其是明显易患相关病状的群体的个体或成员体内出现。
本文本文用于描述本发明的术语“缓解性治疗”是指将化合物、药物组合物或组合施与个体以医治病症的指征及/或症状，而不一定改变相关病状的进程或潜在病因。
本文用于描述本发明的术语“支持性治疗”是指将化合物、药物组合物或组合作为疗法方案的一部分施与个体，但该疗法不限于化合物、药物组合物或组合的施与。除非另外明确规定，否则支持性治疗可包含预防性、缓解性、恢复性或治愈性治疗，在化合物或药物组合物与辅助性疗法的另一组分组合时尤其如此。
本文用于描述本发明的术语“恢复性治疗”是指将化合物、药物组合物或组合施与个体以改变病症的潜在进程或病因。非限制性实例包括肺病的第一秒用力呼气量（FEV1）增加、肺功能随时间衰退的速率降低、进行性神经破坏的抑制、与疾病或病症相关及有关的生物标记减少、复发减少、生活品质改善、急性恶化事件期间在医院中所花费的时间缩短等等。
本文用于描述本发明的术语“治愈性治疗”是指将化合物、药物组合物或组合施与受试者以达到使疾病或病症完全缓解，或使疾病或病症在该治疗后检测不到的目的。
术语“选择性”在用以描述功能性定义的受体配位体或酶抑制剂时，意味着与同一家族中的其他受体或酶亚型相比对所定义的受体或酶亚型具有选择性。举例而言，选择性PDE5抑制剂为与任何其他PDE酶亚型相比，更有效地抑制PDE5酶亚型的化合物。该选择性优选为至少2倍(如使用公知结合分析法所测量)，更优选为至少10倍，最优选为至少100倍。
单独或组合形式的术语“烷基”意味着式CnH2n+1的非环状饱和烃基，其可为直链或分支链。该基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基及己基。除非另作说明，否则烷基包含1至6个碳原子。
烷基及各种其他含烃部分的碳原子含量通过指示部分中碳原子数下限及上限的前缀表示，即，前缀Ci-Cj表示包括整数“i”至包括整数“j”个碳原子的部分。因此，举例而言，C1-C6烷基是指1至6个碳原子的烷基，包括端值。
本文所用的术语羟基意味着OH基团。
Het3为饱和或部分饱和(即非芳族)杂环且可经由环氮原子(当杂环连接至碳原子时)或环碳原子(在所有情况下)连接。同样地，当取代时，取代基可位于环氮原子(若取代基经由碳原子接合)或环碳原子(在所有情况下)上。特定实例包括环氧乙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基及二氮杂基。
Het3可完全饱和或部分不饱和，即可具有一或多个不饱和度，但可能并非完全芳族的。
Het1为芳族杂环且可经由环碳原子(在所有情况下)或具有适当原子价的环氮原子(当杂环连接至碳原子时)连接。同样地，当取代时，取代基可位于环碳原子(在所有情况下)或具有适当原子价的环氮原子(若取代基经由碳原子接合)上。特定实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基及吡嗪基。
Het2为芳族杂环且可经由环碳原子(在所有情况下)或具有适当原子价的环氮原子(当杂环连接至碳原子时)连接。同样地，当取代时，取代基可位于环碳原子(在所有情况下)或具有适当原子价的环氮原子(若取代基经由碳原子接合)上。Het2为芳族的且因此必定为稠合双环。特定实例包括咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、1,6-二氮杂萘基、1,7-二氮杂萘基、1,8-二氮杂萘基、1,5-二氮杂萘基、2,6-二氮杂萘基、2,7-二氮杂萘基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d)嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5，4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基及嘧啶并[4,5-d]嘧啶。
术语“环烷基”意味着式CnH2n-1的单环饱和烃基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。除非另作说明，否则环烷基包含3到8个碳原子。
术语“氧代”意味着双键氧。
术语“烷氧基”意味着包含键接至氧原子的烷基的基团，诸如甲氧基。该基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基及叔丁氧基。
术语“卤素”意味着氟、氯、溴或碘。
如本文所用，涉及式(I)化合物与一或多种其他治疗剂的组合的术语“共同施与(co-administration)”、“共同施与(co-administered)”及“与…组合”包括以下：
·当将式(I)化合物及另一治疗剂一起调配成实质上同时释放该组分至需要治疗的患者的单一剂型时，向该患者同时施与该组分的组合，
·当将式(I)化合物及另一治疗剂彼此分开调配成需要治疗的患者实质上同时服用的个别剂型时，向该患者实质上同时施与该组分的组合，因此该组分实质上同时释放至该患者，
·当将式(I)化合物及另一治疗剂彼此分开调配成需要治疗的患者在连续时间服用的个别剂型时，每次施与之间具有明显的时间间隔，向该患者依序施与该组分的组合，因此该组分在实质上不同的时间释放至该患者；及
当将式(I)化合物及另一治疗剂一起调配成以控制方式释放该组分的单一剂型时，向需要治疗的患者依序施与该组分的组合。
本文使用术语“赋形剂”描述除式(I)化合物外的任何成分。赋形剂的选择将在很大程度上视诸如特定给药模式、赋形剂对溶解性及稳定性的影响及剂型性质的因素而定。术语“赋形剂”涵盖稀释剂、载剂或佐剂。
实施本发明的一种方法为施与呈前药形式的式(I)化合物。因此，本身可能具有极少或无药理学活性的式(I)化合物的某些衍生物在施与躯体中或躯体上时可例如通过水解分裂、尤其酯酶或肽酶所促进的水解分裂转换成具有所需活性的式(I)化合物。该衍生物称为“前药”，关于使用前药的其他信息可见于“Pro-drugsasNovelDeliverySystems”，第14卷，ACSSymposiumSeries(T.Higuchi及W.Stella)及“BioreversibleCarriersinDrugDesign”，PergamonPress，1987(E.B.Roche编，AmericanPharmaceuticalAssociation)中。也可参考NatureReviews/DrugDiscovery，2008,7,355及CurrentOpinioninDrugDiscoveryandDevelopment，2007，10，550。
本发明的前药例如可通过将式(I)化合物中存在的适当官能基置换为本领域技术人员已知为“前体部分”的某些部分(如例如“DesignofProdrugs”，H.Bundgaard(Elsevier，1985)中所述)来制备。
因此，本发明的前药为(a)式(I)化合物中羧酸的酯或酰胺衍生物：(b)式(I)化合物中羟基的酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、磷酸酯或醚衍生物：(c)式(I)化合物中氨基的酰胺、亚胺、氨基甲酸酯或胺衍生物：(d)式(I)化合物中硫醇基的硫酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯或硫化物衍生物；或(e)式(I)化合物中羰基的肟或亚胺衍生物。
本发明的前药的一些特定实例包括：
(i)在式(I)化合物含有羧酸官能基(-COOH)的情况下，羧酸官能基的酯，诸如式(I)化合物的羧酸官能基的氢经C1-C8烷基(例如乙基)或(C1-C8烷基)C(=O)OCH2-(例如tBuC(=O)OCH2-)置换的化合物；
(ii)在式(I)化合物含有醇官能基(-OH)的情况下，醇官能基的酯，诸如式(I)化合物的醇官能基的氢经-CO(C1-C8烷基)(例如甲基羰基)置换或醇用氨基酸酯化的化合物；
(iii)在式(I)化合物含有醇官能基(-OH)的情况下，醇官能基的醚，诸如式(I)化合物的醇官能基的氢经(C1-C8烷基)C(=O)OCH2-或-CH2OP(=O)(OH)2置换的化合物；
(iv)在式(I)化合物含有醇官能基(-OH)的情况下，醇官能基的磷酸酯，诸如式(I)化合物的醇官能基的氢经-P(=O)(OH)2或-P(=O)(ONa)2或-P(=O)(O-)2Ca2+置换的化合物；
(v)在式(I)化合物含有伯或仲氨基官能基(-NH2或-NHR，其中R≠H)的情况下，伯或仲氨基官能基的酰胺，例如视情况而定式(I)化合物的氨基官能基的一个或两个氢经(C1-C10)烷酰基、-COCH2NH2置换或氨基由氨基酸衍生的化合物；
(vi)在式(I)化合物含有伯或仲氨基官能基(-NH2或-NHR，其中R≠H)的情况下，伯或仲氨基官能基的胺，例如视情况而定式(I)化合物的氨基官能基的一个或两个氢经-CHOP(=O)(OH)2置换的化合物。
某些式(I)化合物本身可充当其他式(I)化合物的前药。两种式(I)化合物也可能结合在一起形成前药。在某些情况下，式(I)化合物的前药可通过式(I)化合物中的两个官能基内部连接，例如通过形成内酯而产生。
下文提及式(I)化合物包括化合物本身及其前药。本发明包括该式(I)化合物以及所述化合物的药学上可接受的盐、及所述化合物及盐的药学上可接受的溶剂合物。
式(I)化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐及碱盐。
适当酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、萘-1,5-二磺酸盐及羟萘甲酸盐(xinofoatesalt)。
适当碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐(olamine)、钾盐、钠盐、缓血酸胺盐及锌盐。
对于适当盐的评述，参见HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties，Selection，andUse，StahlandWermuth(Wiley-VCH，2002)。
式(I)化合物的药学上可接受的盐可通过以下三种方法中的一或多者来制备：
(i)使式(I)化合物与所需酸或碱反应；
(ii)通过使用所需酸或碱从式(I)化合物的适当前体移除酸或碱不稳定保护基或对于例如内酯或内酰胺的适当环状前体进行开环；或
(iii)通过与适当酸或碱反应或借助于适当离子交换柱，将式(I)化合物的一种盐转化为另一种盐。
所有三种反应通常在溶液中进行。所得盐可沉淀出且通过过滤来收集，或可通过溶剂蒸发来回收。所得盐中的电离程度可由完全电离变为几乎不电离。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可以非溶合及溶合形式存在。本文使用术语“溶剂合物”描述包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐及一或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子络合物。当该溶剂为水时，可使用术语“水合物”。
当前所接受的有机水合物的分类系统为一种定义分隔位置、通道或金属-离子配位水合物的系统-参见PolymorphisminPharmaceuticalSolids，K.R.Morris(H.G.Brittain编，MarcelDekker，1995)。分隔位置水合物为通过有机分子插入而使水分子彼此分隔而不直接接触的水合物。在通道水合物中，水分子处于晶格通道中，在该通道中其紧挨着其他水分子。在金属-离子配位水合物中，水分子与金属离子结合。
当溶剂或水紧密结合时，复合物将具有与湿度无关的意义明确的化学计量。然而当溶剂或水微弱结合时(如在通道溶剂合物及吸湿性化合物中)，水/溶剂含量将视湿度及干燥条件而定。在该情况下，以非化学计量为准。
本发明的范畴内也包括多组分复合物(除盐及溶剂合物外)，其中药物及至少一种其他组分是以化学计量的量或非化学计量的量存在。此类型的复合物包括包合物(包含药物-主体的复合物)及共晶体。后者通常定义为中性分子成分经由非共价相互作用结合在一起的晶体复合物，但也可为中性分子与盐的复合物。可通过熔融结晶、通过从溶剂中再结晶或通过将组分以物理方式研磨在一起来制备共晶体-参见ChemCommun，17，1889-1896，O.Almarsson及M.J.Zaworotko(2004)。对于多组分复合物的综述，参见JPharmSci，64(8)，1269-1288，Haleblian(1975年8月)。
本发明化合物可以完全非晶形至完全结晶范围内的固态连续体形式存在。术语“非晶形”是指一种状态，在该状态下物质在分子水准上缺乏长程有序性，且视温度而定可呈现固体或液体的物理特性。该物质通常不产生独特X射线衍射图案，且更正式地描述为液体(尽管呈现固体特性)。加热时，固体特性即转变为液体特性，此可由状态变化，通常二阶状态变化(“玻璃转变”)来表征。术语“结晶”是指一种固相，在该固相下物质在分子水准上具有规则有序的内部结构且产生具有明确峰值的独特X射线衍射图案。该物质在充分加热时将也呈现液体特性，但固体至液体的变化可由相变，通常一阶相变(“熔点”)来表征。
式(I)化合物在经历适当条件时也可以介晶态(中间相或液晶)存在。介晶态为介于真实结晶状态与真实液体状态(熔融物或溶液)之间的中间态。因温度变化所引起的介晶现象描述为“热致性”，且因添加第二组分(诸如水或另一溶剂)所引起的介晶现象描述为“溶致性”具有形成溶致性中间相的能力的化合物描述为“两亲性”且由具有离子(诸如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3 -Na+)极性头部基团或非离子(诸如-N-N+(CH3)3)极性头部基团的分子组成。关于更多信息，参见CrystalsandthePolarizingMicroscope，N.H.Hartshorne及A.Stuart，第4版(EdwardArnold,1970)。
在下文中，所有提及式(I)化合物包括提及其药学上可接受的盐、溶剂合物、多组分复合物及液晶、及其药学上可接受的盐的溶剂合物、多组分复合物及液晶。
式(I)化合物可展现多形现象及/或一或多种异构现象(例如光学异构现象、几何异构现象或互变异构现象)。还可同位素标记式(I)化合物。该变化对参考式(I)化合物的结构特征以原样定义的式(I)化合物不明显且因此在本发明的范畴内。
含有一或多个不对称碳原子的式(I)化合物可以两种或两种以上立体异体形式存在。在式(I)化合物含有烯基或亚烯基的情况下，可为顺/反(或Z/E)几何异构物。在结构异构体可经由低能障壁互相转化的情况下，可存在互变异构现象(“互变现象”)，在含有例如亚氨基、酮基或肟基的式(I)化合物中，此异构体呈质子互变异构形式，或在含有芳族部分的化合物中可呈所谓价互变异构的形式。因此得出结论单一化合物可展现一种以上类型的异构现象。
式(I)化合物的药学上可接受的盐还可含有为光学活性(例如d-乳酸盐或l-赖氨酸)或外消旋(例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸)的平衡离子。
顺/反异构体可通过本领域技术人员所熟知的公知技术(例如色谱及分级结晶)来分离。
用于个别对映异构体的制备/分离的公知技术包括从适当光学纯前体手性合成或使用例如手性高效液相色谱(HPLC)对外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)进行拆分。或者，可使外消旋物(或外消旋前体)与适当光学活性化合物(例如醇：或在其中式(I)化合物含有酸性或碱性部分的状况下的碱或酸，诸如1-苯乙胺或酒石酸)反应。所得非对映异构混合物可通过色谱及/或分级结晶来分离，且通过本领域技术人员所熟知的手段使非对映异构体中的一者或两者转化为相应纯对映异构体。可使用色谱(通常为HPLC)在不对称树脂上用由烃(通常为庚烷或己烷)组成的流动相来获得呈对映异构体富集形式的手性式(I)化合物(及其手性前体)，该流动相含有0至50体积%、通常为2至20体积%的异丙醇，及0至5体积%的烷基胺，通常为0.1体积%的二乙胺。浓缩洗脱液得到富集的混合物。可运用使用亚临界流体及超临界流体的手性色谱。用于本发明的一些实施方案的手性色谱用方法在本领域中已知(参见例如Smith，RogerM.，LoughboroughUniversity，Loughborough，UK;ChromatographicScienceSeries(1998)，75(SupercriticalFluidChromatographywithPackedColumns)，第223至249页及其中所引用的参考文献)。在本文的一些相关实施例中，柱是获自ChiralTechnologies，Inc，WestChester，Pennsylvania，USA，即ChemicalIndustries，Ltd.，Tokyo，Japan的子公司。
当任何外消旋体结晶时，可能存在两种不同类型的晶体。第一种类型为上文所提及的外消旋化合物(真实外消旋体)，其中产生含有等摩尔量的两种对映异构体的一种均质形式晶体。第二种类型为外消旋混合物或聚结物，其中产生等摩尔量的各自包含单一对映异构体的两种形式晶体。虽然存在于外消旋混合物中的两种晶体形式具有相同物理特性，但与真实外消旋体相比，其可具有不同物理特性。外消旋混合物可由本领域技术人员已知的公知技术来分离-参见例如StereochemistryofOrganicCompounds，E.L.Eliel及S.H.Wilen(Wiley，1994)。
本发明包括所有式(I)的药学上可接受的同位素标记化合物，其中一或多个原子经具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于在自然界中居主导的原子质量或质量数的原子置换。经同位素标记的式(I)化合物一般可通过本领域技术人员已知的公知技术或通过与在随附实施例及制备中描述的方法类似的方法，使用适当的经同位素标记的试剂替代先前采用的未标记试剂来制备。详言之，氢原子可经氘原子置换，此是因为氘化化合物有时更具抗代谢性。
本发明的范畴内还包括式(I)化合物的活性代谢物，即施与药物时在活体内通常通过氧化或脱烷基化形成的化合物。本发明代谢物的一些实例包括：
(i)在式(I)化合物含有甲基的情况下，其羟甲基衍生物(-CH3->-CH2OH)；
(ii)在式(I)化合物含有烷氧基的情况下，其羟基衍生物(-OR->-OH)；
(iii)在式(I)化合物含有叔氨基的情况下，其仲氨基衍生物(-NRR'->-NHR或-NHR1)；
(iv)在式(I)化合物含有仲氨基的情况下，其一级衍生物(-NHR->-NH2)：
(v)在式(I)化合物含有苯基部分的情况下，其苯酚衍生物(-Ph->-PhOH)：及
(vi)在式(I)化合物含有酰氨基的情况下，其羧酸衍生物(-CONH2->-COOH)。
对于施与人类患者而言，当然视施与方式而定，式(I)化合物的总日剂量通常在0.01mg至500mg的范围内。在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物的总日剂量通常在0.1mg至300mg的范围内。在本发明的又一个实施方案中，式(I)化合物的总日剂量通常在1mg至30mg的范围内。总日剂量可以单次剂量或分次剂量施与，且根据医师的判断可能会超出本文所给出的典型范围，此剂量是基于具有约65kg至70kg体重的平均的人类受试者。医师将能容易地确定体重超出该范围的受试者(诸如婴儿及老人)的剂量。
在干粉吸入器及气溶胶的情况下，剂量单元借助于预装填胶囊、泡罩或囊袋或通过利用以重量分析方式给料的给药腔室的系统来确定。本发明的单元通常经配置以施与含有1至5000μg药物的定剂量或“一次喷射剂量(puff)”。总日剂量通常将在1μg至20mg的范围内，其可以单次剂量施与，或更通常以分次剂量全天施与。
式(I)化合物可以本身或以药物组合物形式施与，其除了常用药学上无害的赋形剂及/或添加剂的外含有作为活性成分的有效剂量的至少一种本发明化合物。
适用于递送本发明化合物的药物组合物及其制备方法对本领域技术人员显而易见。该组合物及其制备方法可见于例如Remington'sPharmaceuticalSciences，第19版(MackPublishingCompany，1995)中。
式(I)化合物可经口施与。经口施与可涉及吞服，以便化合物进入胃肠道中，或可使用经颊或舌下给药，由此化合物自口腔直接进入血流中。适用于经口施与的调配物包括固体调配物，诸如片剂、含有颗粒、液体或粉末的胶囊、锭片(包括充液型)、咀嚼剂、多颗粒及纳米颗粒、凝胶、固体溶液、脂质体、膜、卵形栓剂、喷雾；及液体调配物。
液体调配物包括悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。该调配物可用作软胶囊或硬胶囊中的填充剂，且通常包含载剂(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适当油)及一或多种乳化剂及/或悬浮剂。还可通过将例如来自药囊的固体重构来制备液体调配物。
式(I)化合物还可以快速溶解、快速崩解的剂型使用，诸如在ExpertOpinioninTherapeuticPatents，11(6)，981-986，Liang及Chen(2001)中所述的剂型。
对于片剂剂型而言，视剂量而定，药物可占剂型的1重量%至80重量%，更通常占剂型的5重量%至60重量%。除药物外，片剂一般还含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、经低碳烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉及海藻酸钠。一般而言，崩解剂将占1重量%至25重量%。在本发明的一个实施方式中，崩解剂将占剂型的5重量%至20重量%。粘合剂一般用以赋予片剂调配物粘合性。适当粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然胶及合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，诸如乳糖(单水合物、喷雾干燥的单水合物、无水物及其类似物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢二钙。片剂还可任选包含表面活性剂(诸如十二烷基硫酸钠及聚山梨醇酯80)及流动剂(诸如二氧化硅及滑石)，若存在，则表面活性剂可占片剂的0.2重量%至5重量%，且流动剂可占片剂的0.2重量%至1重量%。片剂一般还含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰反丁烯二酸钠及硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂一般占0.25重量%至10重量%。在本发明的一个实施方式中，润滑剂占片剂的0.5重量%至3重量%。其他可能存在的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂及掩味剂。
示例性片剂含有多达约80重量%的药物、约10重量%至约90重量%的粘合剂、约0重量%至约85重量%的稀释剂、约2重量%至约10重量%的崩解剂及约0.25重量%至约10重量%的润滑剂。
片剂掺合物可直接或通过滚轮压缩形成片剂。或者，可先由片剂掺合物或掺合物的一部分进行湿式造粒、干式造粒或熔融造粒、熔融凝结或挤压后再制成片剂。最终调配物可包含一或多个层且可经包衣或不经包衣；其甚至可经囊封。片剂调配物论述于PharmaceuticalDosageForms:Tablets，笫1卷，H.Lieberman及1.Lachman(MarcelDekker,NewYork，1980)中。
供人类或兽医使用的可经口食用膜通常为柔软的水溶性薄膜剂型或水膨胀性薄膜剂型，其可快速溶解或粘附粘膜且通常包含式(I)化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度改良剂及溶剂。该调配物的一些组分可执行一种以上功能。成膜聚合物可选白天然多糖、蛋白质或合成的胶体，且通常在0.01至99重量%的范围内，更通常在30至80重量%的范围内。其他可能存在的成分包括抗氧化剂、着色剂、香料及香味增强剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、润滑剂、填充剂、消泡剂、表面活性剂及掩味剂。本发明的膜通常是通过将涂布于可剥离衬底支撑物或纸上的水性薄膜蒸发干燥而制备。比如可在干燥烘箱或干燥烘道(通常为组合式涂布干燥器)中进行，或通过冷冻干燥或抽真空进行。
用于经口施与的固体调配物可调配为立即及/或修饰释放的。修饰释放包括延迟释放、持续释放。脉冲释放、控制释放、靶向释放及程序控制释放。就本发明而言，适当的修饰释放调配物描述于美国专利第6，106，864号中。诸如高能分散液及渗透及经涂布粒子的其他适当释放技术的详述可见于PharmaceuticalTechnologyOn-line，25(2)，1-14,Verma等人(2001)中。使用口嚼糖实现控制释放描述于WO-A-00/35298中。
还可将式(I)化合物直接施与血流、肌肉或内脏器官中。该胃肠外施与包括静脉内施与、动脉内施与、腹膜内施与、鞘内施与、心室内施与、尿道内施与、胸骨内施与、颅内施与、肌肉内施与及皮下施与。适用于胃肠外施与的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器及输液技术。
本发明化合物还可局部施与皮肤或粘膜，即表皮或经皮施与。
式(I)化合物还可经鼻内或通过吸入来施与，通常呈干粉形式(单独、呈混合物形式(例如与乳糖的干燥掺合物)、或自干粉吸入器呈混合组分颗粒形式(例如与诸如磷脂酰胆碱的磷脂混合)施与，使用或不使用适当推进剂(诸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)自加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选为使用电流体动力学产生精细薄雾的雾化器)或气雾器呈气溶胶喷雾形式施与或呈滴鼻剂形式施与。对于鼻内使用而言，粉末可包含生物粘着剂，例如壳聚糖或环糊精。通过吸入递送为本发明化合物的优选给药途径。
加压容器、泵、喷雾器、雾化器或气雾器含有式(I)化合物的溶液或悬浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液或适用于化合物分散、增溶或延期释放的替代剂、作为溶剂的推进剂及任选存在的表面活性剂，诸如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。
在用于干粉或悬浮液调配之前，将药物微粉化至适用于通过吸入递送的大小(通常小于5微米)。此可通过任何适当粉碎方法实现，诸如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、形成纳米粒子的超临界流体加工、高压均质化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、泡罩及药筒可经调配以含有本发明化合物的粉末混合物、适当粉末基质(诸如乳糖或淀粉)及效能改质剂(诸如l-白氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁)，乳糖可为无水物或呈单水合物形式，优选为后者。其他适当赋形剂包括聚葡萄糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
适用于使用电流体动力学产生精细薄雾的雾化器的溶液调配物每次致动可含有1μg至20mg本发明化合物，且致动体积可为1μl至100μl。典型调配物可包含式(I)化合物、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可替代丙二醇使用的替代性溶剂包括甘油及聚乙二醇。
可将适当香料(诸如薄荷脑及左薄荷脑)或甜味剂(诸如糖精或糖精钠)添加至那些预期用于鼻内给药的本发明调配物中。可使用例如PGLA将用于鼻内给药的调配物调配成立即释放的及/或修饰释放的。修饰释放包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程序控制释放。
式(I)化合物还可通常以存于等张pH调节的无菌生理食盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂形式直接施与眼腈或耳。
式(I)化合物可与可溶解巨大分子实体(诸如环糊精及其适当衍生物或含有聚乙二醇的聚合物)组合，以在使用任一前述施与方式时改良其溶解性、溶解速率、味道、生物利用度及/或稳定性。举例而言，发现药物-环糊精复合物一般适用于多数剂型及给药途径。包含复合物与非包含复合物均可使用。作为与药物直接复合的替代，环糊精可用作辅助添加剂，即用作载剂、稀释剂或增溶剂。为达到此目的最常使用的为α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精，其实例可见于国际专利公开WO-A-91/11172、WO-A-94/02518及WO-A-98/55148中。
由于例如出于治疗特定疾病或病症的目的可能需要施与活性化合物的组合，所以在本发明范畴内，两种或两种以上药物组合物(其中至少一者含有式(I)化合物)可以方便地与适用于共同施与该组合物的试剂盒的形式组合。因此，本发明的试剂盒包含两种或两种以上个别药物组合物，其中至少一者含有式(I)化合物，及分别保留该组合物的构件，诸如容器、分开的瓶子或分开的箔封包。该试剂盒的实例为用于封装片剂、胶囊及其类似物的熟知泡罩包装。该试剂盒尤其适用于施与不同剂型，例如经口及胃肠外施与，以不同给药时间间隔施与个别组合物或滴定彼此对抗的个别组合物。为促进顺应性，该试剂盒通常包含给药说明书，且可能具有所谓的记忆辅助物。
所有式(I)化合物均可通过下文所述的特定及通用实验程序与本领域技术人员的普通一般知识组合来制备(参见例如ComprehensiveOrganicChemistry，Barton及Ollis编，Elsevier:ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations，Larock，JohnWileyandSons)。在随后的通用方法中，除非另外说明，否则R1、R2、R3、X及n具有上文所述实施方式E1中提供的含义。
式(I)化合物可通过使下式化合物：
与下式化合物反应来制备：
R3-X-LG1
(III)，
其中LG1为适当离去基，诸如卤素原子。反应通常在适当惰性溶剂中在诸如二异丙基乙胺的碱存在下进行。当X为-SO2-时，可使用例如磺酰氯(LG1=Cl)，在典型程序中，将式(II)化合物于DMF中的溶液用1当量磺酰氯及1当量二异丙基乙胺处理且在室温下搅拌。当X为-CH2-时，可使用烷基溴(LG1=Br)，在典型程序中，将式(II)化合物于DMF中的溶液用1.1当量烷基溴及1.1当量二异丙基乙胺处理且在50℃下搅拌。当X为-CO-时，可使用酰氯化物(LG1=Cl)，在典型程序中，将式(II)化合物于DMF中的溶液用1.1当量酰氯化物及1.1当量二异丙基乙胺处理且在室温下搅拌。
在X为羰基的情况下，可通过使用诸如HATU的缩合试剂从相应下式的羧酸在原位产生离去基LG1：
R3-CO2H
(IV)
在典型程序中，将式(II)化合物于DMF中的溶液用1.1当量HATU及1.1当量二异丙基乙胺处理且在室温下搅拌30分钟。接着添加1当量式(IV)的酸。对于酰胺键形成的综述，参见Chem.Soc.Rev.，2009，38(2)，606-631。
在X为-CH2-的情况下，下式的醛：
R3-CHO
(V)
可在还原条件下与式(II)化合物缩合，以提供所需式(I)化合物。在典型程序中，将式(II)化合物于DMF中的溶液用1.5当量式(V)的醛、2当量二异丙基乙胺及1.5当量乙酸处理且在室温下搅拌1小时。接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)且在室温下持续搅拌。
式(II)化合物可通过连续的芳基-杂芳基及杂芳基-杂芳基有机金属偶合反应进行组装。可能发生的反应序次的一个实例示于方案1中(PG=保护基，LG=离去基，M=金属物质；其中显示多个保护基，其可相同或不同)。在此反应期间，一般需要保护游离NH基团。适当保护基、其引入及其移除均为本领域技术人员的普通一般知识的一部分-参见例如“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”，Wuts及Greene(Wiley-Blackwell)。
方案1中制备化合物及使化合物一起反应所必需的各个步骤的适当反应条件可见于下文所列举的特定制备中。对于有机金属交叉偶合化学反应的综述，参见“HandbookofOrganopalladiumChemistryforOrganicSynthesis”(第1卷)，Ei-ichiNegishi编(JohnWiley&Sons)。
方案1
式(I)化合物还可通过将下式化合物：
用酸(例如浓盐酸)处理来制备。PG1为酸不稳定保护基，且C=Y为羰基或羰基的酸不稳定经保护形式(例如缩酮)。反应通常在适当惰性溶剂中在加热下执行。
式(X)化合物可由下式的前体制成：
及
式(XI)化合物可使用以上所讨论的芳基-杂芳基键形成反应进行组装。
本领域技术人员将了解，式(I)化合物可通过官能基操纵而互变。
在多数情况下，进行上文所述方法所必需的起始物质可购得且可以其他方式描述于文献中或以下制备中或可使用与文献中或以下制备中所述程序类似的操作来制备。
补充上文提供的通用方法，以下实验细节特定说明某些式(I)化合物可如何制备，所有实施例均为式(I)化合物。制剂为适用于合成式(I)化合物的中间体。
已使用以下HPLC方法表征以下实施例：
方法A
方法B
方法C
方法D
方法E
方法F
方法G
实施例1
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
向5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备25，50mg，80μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(32mg，84μmol)及DIPEA(56μL，320μmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。将4-氟-苯甲酸(11.2mg，80μmol)添加至反应混合物中且持续搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)添加至反应混合物中；通过过滤收集所得固体，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。通过HPLC方法B纯化粗物质，得到7.7mg标题化合物。
LCMS(方法A)：RT2.52min(100面积%)，ESm/z500.182[M+H]+。
实施例2
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-异噻唑-3-基-甲酮
使用与实施例1中所述相同的方法由5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备25，50mg，80μmol)及异噻唑-3-甲酸(11mg，80μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法A纯化粗物质，得到7.7mg标题化合物。
LCMS(方法A)RT2.39min(100面积%)，ESm/z489.143[M+H]+。
实施例3
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-异噻唑-3-基-甲酮
向N-(1-苯甲基-4，4-二乙氧基-哌啶-3-基)-6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲胺(制备9，6.06g，9.41mmol)于乙醇(34mL)中的溶液中添加浓盐酸(12M，15.8mL，189mmol)，在65℃加热反应混合物18小时。真空浓缩反应混合物且再装入新鲜乙醇(34mL)及浓盐酸(12M，15.8mL，189mmol)，在65℃下再加热反应混合物4小时。在65℃下将水(20mL)添加至反应混合物中，且接着使反应物缓慢冷却至室温。真空移除溶剂且使残余物分配于2-MeTHF(200mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)之间。再用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤有机层。用2-MeTHF(250mL)再萃取合并的水层。将合并的有机层经MgSO4干燥且真空浓缩，得到棕色泡物。将粗物质溶解于MeCN(150mL)及乙醇(30mL)中且在50℃下加热2天。产物自此溶液中结晶且通过过滤收集且真空干燥，得到呈结晶白色固体状的标题化合物(3.53g)，产率为80%。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.04(t，3H)，2.52(q，2H)，2.81(t，2H)，2.91(t，2H),3.62(s，2H)，3.80(s，2H)，6.87(d，1H)，6.92(d，1H)，7.11(d，1H)，7.26-7.43(m，6H),8.22(d，1H)。
LCMS:m/z468[M+H]+，466[M-H]-。
实施例4
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(5-哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-甲酮
向5-哌啶-1-基-吡嗪-2-甲酸(制备43，10.7g，51.8mmol)于DMF(200mL)中的溶液中添加DIPEA(24.6mL，141mmol)及HATU(21.5g，56.5mmol)，且在室温下搅拌所得混合物10分钟，随后经30分钟逐滴添加至5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚二盐酸盐(制备11，19.5g，47.1mmol)于DMF(200mL)中的悬浮液中，再使用75mLDMF洗涤容器。接着在室温下搅拌反应混合物18小时。将另一份于DMF(40mL)中的5-哌啶-1-基-吡嗪-2-甲酸(1.07g，5.18mmol)用DIPEA(2.46mL，14.1mmol)处理且用HATU(2.15g，5.65mmol)活化，且在室温下搅拌所得混合物10分钟，随后添加至初始反应混合物中，接着在室温下再搅拌4小时。将反应混合物倾倒于水(1.2L)上且用氢氧化钠溶液将pH值调节至7。在室温下搅拌所得悬浮液30分钟。通过过滤收集沉淀物，用水(400mL)洗涤且接着真空干燥。将粗物质溶解于乙醇(113mL)中且用1M氢氧化钠水溶液处理。在室温下搅拌反应混合物18小时。通过过滤收集沉淀物，用冷1:3的1M氢氧化钠：乙醇(100mL)溶液洗涤，且真空干燥，得到标题化合物的钠盐16.14g，将此物质溶解于水(100mL)中且用10%柠檬酸水溶液(10mL)处理以将pH值调节至4。添加几滴1M氢氧化钠溶液以使pH值至7。在室温下搅拌所得悬浮液1小时，且通过过滤收集固体，用水洗涤且接着真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(13.864g)，产率为89%。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.94(t，3H)，1.54-1.60(m，2H)，1.60-1.67(m，2H)，2.38(q，2H)，2.71-2.83(m，2H)，3.64-3.71(m，4H)，3.85-3.98(m，4H)，4.63-4.78(m，2H),6.66(d，1H)，6.73(d，1H)，7.00-7.08(m，1H)，7.16-7.24(m，1H)，816-8.25(m，1H)，8.29(s，1H)，8.37(s，1H)。
LCMS:m/z567[M+H]+，565[M-H]-。
实施例5
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮
使用实施例1的方法由5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备25，50mg，80μmol)及6-苯氧基-烟酸(17mg，80μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法A纯化粗物质，得到3.1mg标题化合物。
LCMS(方法A)：RT2.67min(100面积%)，ESm/z575.213[M+H]+。
实施例6
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚
向5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备25，50mg，80μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰氯(21mg，80μmol)及DIPEA(56μL，320μmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)且通过过滤收集所得固体，且再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。通过HPLC方法A纯化粗物质，得到18.7mg标题化合物。
LCMS(方法A)：RT2.58min(100面积%)，ESm/z602.206[M-H]+。
实施例7
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(6-苯氧基-吡啶-3-磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚
使用实施例6的方法由5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5,c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备25，50mg，80μmol)及6-苯氧基-吡啶-3-磺酰氯(22mg，80μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法A纯化粗物质，得到8.4mg标题化合物。
LCMS(方法A)：RT2.82min(100面积%)，ESm/z611.18[M+H]+。
实施例8
(5-氯-吡啶-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氢-1H-咪唑并[4,5-d]氮杂-6-基}-甲酮
向5-氯-吡啶-2-甲酸(13.2mg，85μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(32mg，85μmol)且在室温下搅拌所得反应混合物30分钟。添加5-乙基-2-氟-4-[3-(1,4,5,6,7,8-六氢-咪唑并[4,5-d]氮杂-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备32，50mg，80μmol)及DIPEA(56μL，320μmol)且在室温下持续搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)添加至反应混合物中。通过过滤收集所得固体且再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。通过HPLC方法A纯化粗物质，得到20.5mg标题化合物。
LCMS(方法A)：RT2.76min(100面积%)，ESm/z531.163[M-H]-。
实施例9
2-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氢-1H-咪唑并[4,5-d]氮杂-6-羰基)-异烟腈
使用实施例8的方法由4-氰基-吡啶-2-甲酸(12.5mg，85μmol)及5-乙基-2-氟-4-[3-(1,4,5,6,7,8-六氢-咪唑并[4,5-d]氮杂-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备32，50mg，80μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法B纯化粗物质，得到6.5mg标题化合物。
LCMS(方法A)：RT2.66min(100面积%)，ESm/z522.198[M+H]+。
实施例10
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氢-1H-咪唑并[4,5-d]氮杂-6-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
使用实施例8的方法由4-氟-苯甲酸(12.5mg，85μmol)及5-乙基-2-氟-4-[3-(1,4,5,6,7,8-六氢-咪唑并[4,5-d]氮杂-2-基)-1H-咪唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备32，50mg，80μmol)来制备标题化合物，通过HPLC方法B纯化粗物质，得到14.5mg标题化合物。
LCMS(方法A)：RT2.76min(100面积%)，ESm/z514.198[M+H]+。
实施例11
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氢-1H-咪唑并[4,5-d]氮杂-6-基}-异噻唑-3-基-甲酮
使用实施例8的方法由异噻唑-3-甲酸(11mg，85μmol)及5-乙基-2-氟-4-[3-(1,4,5,6,7,8-六氢-咪唑并[4,5-d]氮杂-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备32，50mg，80μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法B纯化粗物质，得到10.3mg标题化合物。
LCMS(方法A)：RT2.54min(100面积%)，ESm/z503.159[M+H]+。
实施例12
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(4-氟-苯磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚
向5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备25，50mg，80μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加4-氟-苯磺酰氯(16mg，80μmol)及DIPEA(56μL，320μmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)添加至反应混合物中。通过过滤收集所得固体且再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。通过反相层析(方法C)纯化粗物质，得到7mg标题化合物，
1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.02(t，3H)，2.52(q，2H)，3.78-3.81(m，2H)，4.37-4.29(m，2H)，6.88-6.96(m，2H)，7.15(d，1H)，7.32-7.36(m，2H)，7.40(s，1H)，7.89-7.95(m，2H)，8.21(d，1H)。
LCMS:m/z536[M+H]+。
实施例13
{2-[6-{2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-氟-苯氧基)-吡嗪-2-基]-甲酮
向5-(2-氟-苯氧基)-吡嗪-2-甲酸(制备45，19mg，80μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加HBTU(32mg，85μmol)且在室温下搅拌所得反应混合物30分钟。添加5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备25，50mg，80μmol)及DIPEA(56μL，320μmol)且在室温下持续搅拌18小时，将饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)添加至反应混合物中。通过过滤收集所得固体且再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。通过HPLC方法B纯化粗物质，得到8.3mg标题化合物。
LCMS(方法A)：RT2.97min(100面积%)，ESm/z594.199[M-H]-。
实施例14
4-[3-(6-苯甲基-1,4,5,6,7,8-六氢-咪唑并[4,5-d]氮杂-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-乙基-2-氟-苯酚
向5-乙基-2-氟-4-[3-(1,4,5,6,7,8-六氢-咪唑并[4,5-d]氮杂-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备32，50mg，80μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加苄基溴(14.4mg，10μL，85μmol)及DIPEA(56μL，320μmol)。在50℃下加热反应混合物18小时。接着使反应混合物冷却至室温，且分配于EtOAc(50mL)与水(50mL)之间。用盐水(50mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥且真空浓缩，得到棕色油状物。通过反相层析(方法C)纯化粗物质，得到4mg标题化合物，
1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.02(t，3H)，2.55(q，2H)，3.08-3.11(m，4H)，3.34-3.38(m，4H)，4.23(s，2H)，6.88-6.94(m，2H)，7.18(d，1H)，7.41-7.4(m，3H)，7.52-7.55(m，2H)，8.20(d，1H)，8.39(brs,1H)。
LCMS:m/z482[M+H]+，480[M-H]-。
实施例15
(5-氯-吡啶-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮
向5-氯-吡啶-2-甲酸(12mg，80μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加HBTU(32mg，85μmol)且在室温下搅拌所得反应混合物30分钟。添加5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备25，50mg，80μmol)及DIPEA(56μL，320μmol)且在室温下持续搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)添加至反应混合物中。通过过滤收集所得固体且再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。通过反相层析(方法C)纯化粗物质，得到3.3mg标题化合物.
1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.02(t，3H)，2.52(q,2H)，2.88-2.96(m，2H)，3.79-3.82(m，2H)，4.15-4.19(m，2H)，6.82-6.96(m，2H)，7.08-7.18(m，1H)，7.39-7.41(m，1H)，7.69-7.71(m，1H)，7.99-8.01(m，1H)，8.19-8.21(d,1H).8.38-8.42(m，1H)。
LCMS:m/z517[M+H]+，515[M-H]-。
实施例16
5-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基}-吡啶-2-甲腈
向5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备25，50mg，80μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加6-氰基-烟酰氯(制备46，17mg，96μmol)及DIPEA(56μL，320μmol)。在室温下搅拌反应混合物72小时，且接着添加饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)。通过过滤收集所得固体且再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。通过反相层析(方法C)纯化粗物质，得到6.9mg标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.02(t，3H)，2.52(q,2H)，2.85-2.98(m，2H)，3.75-3.79(m，2H)，4.15-4.19(m,2H)，6.82-6.96(m，2H)，7.08-7.18(m，1H)，7.38-7.40(m,1H)，8.00(d，1H)，8.15-8.20(m，2H)，8.22(d，1H)。
LCMS:m/z508[M+H]+，506[M-H]-。
实施例17
5-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氢-1H-咪唑并[4,5-d]氮杂-6-羰基}-吡啶-2-甲腈
向5-乙基-2-氟-4-[3-(1,4,5,6,7,8-六氢-咪唑并[4,5-d]氮杂-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备32，28mg，44μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加6-氰基-烟酰氯(制备46，20.9mg，141μmol)及DIPEA(31μL，176μmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时，且接着添加饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)。通过过滤收集所得固体且再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。通过HPLC方法A纯化粗物质，得到10.3mg标题化合物。
LCMS(方法A)：RT2.69min(100面积%)，ESm/z522.198[M-H]-。
实施例18
5-乙基-2-氟-4-[3-(5-喹啉-6-基甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚
向5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备25，50mg，132μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加喹啉-6-甲醛(31mg，198μmol)、DIPEA(34mg，46μL，264μmol)及AcOH(11.8mg，11μL，198μmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加STAB(42mg，198μmol)且持续搅拌18小时。使反应混合物分配于EtOAc(10mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)之间。再用饱和碳酸氢钠水溶液(2x10mL)洗涤有机层，经硫酸镁干燥且真空浓缩，得到棕色油状物。通过HPLC方法A纯化粗物质，得到20.6mg标题化合物，
LCMS(方法A)：RT2.59min(100面积%)，ESm/z519.223[M-H]-。
实施例19
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(4-羟基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚
使用实施例18的方法由4-羟基-苯甲醛(24.2mg，198μmol)及5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备25，50mg，132μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法A纯化粗物质，得到31.4mg标题化合物。
LCMS(方法A)：RT2.32min(100面积%)，ESm/z482.207[M-Hl-。
实施例20
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(3-羟基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚
使用实施例18的方法由3-羟基-苯甲醛(24.2mg，198μmol)及5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备25，50mg，132μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法A纯化粗物质，得到39.6mg标题化合物。
LCMS(方法A)：RT2.39min(100面积%)，ESm/z484.207[M+H]+。
实施例21
4-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基甲基}-吡啶-2-甲腈
使用实施例18的方法由4-甲酰基-吡啶-2-甲腈(26mg，198μmol)及5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备25，50mg，132μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法B纯化粗物质，得到16mg标题化合物。
LCMS(方法B)：RT1.75min(100面积%)，ESm/z494.203[M+H]+。
实施例22
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(3-甲氧基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚甲酸盐
向5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备25，50mg，132μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加3-甲氧基-苯甲醛(27mg，198μmol)、DIPEA(34mg，46μL，264μmol)及AcOH(11.8mg，11μL，198μmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加STAB(42mg、198μmol)且持续搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)添加至反应混合物中。通过过滤收集所得固体且再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。通过HPLC方法B纯化粗物质，得到30.1mg标题化合物。
LCMS(方法A)：RT2.64min(100面积%)，ESm/z496.223[M-H]-。
实施例23
5-乙基-2-氟-4-[3-(5-喹啉-3-基甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚
使用实施例22的方法由喹啉-3-甲醛(31mg，198μmol)及5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备25，50mg，132μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法B纯化粗物质，得到14.3mg标题化合物。
LCMS(方法A)：RT2.59min(100面积%)，ESm/z519.223[M+H]+。
实施例24
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚
使用实施例22的方法由6-苯氧基-吡啶-3-甲醛(39mg，198μmol)及5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备25，50mg，132μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法A纯化粗物质，得到24.7mg标题化合物。
LCMS(方法B)：RT2.53min(100面积%)，ESm/z561.234[M+H]+。
实施例25
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-5'-基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚
使用实施例22的方法由3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-5'-甲醛(38mg，198μmol)及5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备25，50mg，132μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法A纯化粗物质，得到22.1mg标题化合物。
LCMS(方法B)：RT2.22min(100面积%)，ESm/z552.281[M+H]+。
实施例26
3-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基甲基}-吡啶-2-甲腈
使用实施例22的方法由3-甲酰基-吡啶-2-甲腈(26mg，198μmol)及5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备25，50mg，132μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法A纯化粗物质，得到14.9mg标题化合物。
LCMS(方法A)：RT1.46min(100面积%)，ESm/z494.203[M+H]+。
实施例27
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(4-氟-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚
使用实施例22的方法由4-氟-苯甲醛(25mg，198μmol)及5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备25，50mg，132μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法A纯化粗物质，得到3.4mg标题化合物。
LCMS(方法A)：RT2.77min(100面积%)，ESm/z486.203[M+H]+。
实施例28
5-乙基-2-氟-4-[3-(5-[1,8]二氮杂萘-2-基甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚
使用实施例22的方法由[1，8]二氮杂萘-2-甲醛(31mg，198μmol)及5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐(制备25，50mg，132μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法B纯化粗物质，得到22.5mg标题化合物。
LCMS(方法B)：RT2.28min(100面积%)，ESm/z520.218[M+H]+。
实施例29
(2-{6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1H-吲唑-3-基}-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-(5-哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-甲酮二乙胺盐
使用实施例8的方法由5-哌啶-1-基-吡嗪-2-甲酸(制备44，35mg，168μmol)及2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(制备39，100mg，168μmol)制备标题化合物。通过HPLC方法A纯化粗物质，得到29.0mg呈二乙胺盐形式的标题化合物。
LCMS(方法B)：RT2.66min(100面积%)，ESm/z621.227[M+H]+。
实施例30
(2-{6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1H-吲唑-3-基}-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-(4-氟-苯基)-甲酮二乙胺盐
使用实施例8的方法由4-氟-苯甲酸(24mg，168μmol)及2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(制备39，100mg，168μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法A纯化粗物质，得到33.3mg标题化合物。
LCMS(方法B)：RT2.62min(100面积%)，ESm/z554.154[M+H]+。
实施例31
4-[3-(5-苯甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-氟-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚二乙胺盐
向2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(制备39，100mg，168μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加苄基溴(28.8mg,20μL，168μmol)及DIPEA(120μL，672μmol)，在80℃下加热反应混合物3小时。接着使反应混合物冷却至室温且添加饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)。通过过滤收集所得固体且再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。通过HPLC方法A纯化粗物质，得到10.6mg标题化合物。
LCMS(方法A)：RT2.67min(100面积%)，ESm/z522.184[M+H]+。
实施例32
{5-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮
向(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(80mg，0.154mmol)于DMSO(1mL)中的溶液中添加DIPEA(0.08mL，0.463mmol)及N,N,N-三甲基乙二胺(31.56mg，0.308mmol)且在室温下搅拌混合物18小时。通过制备型HPLC方法C纯化粗反应物质，得到呈灰白色固体状的标题化合物(25mg，28%)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):1.01(t，3H)，2.18(s,6H)，2.44(m，4H)，2.78(bs，2H)，3.13(s，3H)，3.70(t，3H)，3.94(bs，2H)，4.66-4.76(m，2H)，6.90(d，1H)，7.00(d,1H)，7.09(d，1H)，7.37(s，1H)，8.12(s，1H)，8.31(d，1H),8.38(d，1H)，12.51(s，1H)，13.21(s，1H)；
LCMS:Rt=2.59min;m/z584[M+H]+。
实施例33
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-甲酮
使用实施例32的方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(50mg，96μmol)及2-(吡咯烷-1-基)乙胺(50mg，132μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法E纯化粗物质，得到(30mg，52%)标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):0.98-1.01(t，3H),1.13(s，3H)，1.22(bs，2H)，1.68(bs，3H)，1.90(s，1H)，2.11(s，1H)，2.60(t，2H)，2.78(bs，3H)，3.42(m，2H)，3.91(bs,2H)，4.64-4.68(m，2H)，6.90(d，1H)，7.00(d，1H)，7.08(d,1H)，7.36(s，1H)，7.60(bs，1H)，7.95(s，1H)，8.29-8.33(m,2H)，9.80(bs，1H)，12.52(s，1H)，13.22(s，1H)；
LCMS:Rt=5,71min;m/z596.4[M+H]+。
实施例34
[5-(2-二甲氨基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮
使用实施例32的方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(100mg，193μmol)及N,N-二甲基乙二胺(34mg，386μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法E纯化粗物质，得到(50mg，46%)呈白色固体状的标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):1.03(t，3H)，2.18(s,6H)，2.40-2.45(m，4H)，2.77(bs，2H)，2.93-2.98(m，H),3.16(s，3H)，3.38-3.44(m，2H)，3.78(m，2H)，4.66(m,2H)，6.90(d，1H)，6.99(d，1H)，7.09(d，1H)，7.37(s，1H),7.53(bs，1H)，7.96(s，1H)，8.29(s，2H)；
LCMS:Rt=2.53min;m/z570[M+Hl+。
实施例35
[5-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮
使用实施例32的方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(80mg，154μmol)及4-N,N-二甲氨基哌啶(40mg，308μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法C纯化粗物质，得到(60mg，64%)呈灰白色固体状的标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):1.01(t，3H)，1.39-1.41(m，2H)，1.83-1.86(m，2H)，2.18(s，6H)，2.32-2.38(m，2H)，2.78(bs，2H)，2.95-3.01(t，2H)，3.90(s，2H),3.92-3.94(m，2H)，4.42-4.45(m，2H)，4.67-4.75(m，2H),6.87(d，1H)，6.92(d，1H)，7.03(bs，1H)，7.37(s，1H),8.33-8.39(m，3H)，12.50(bs，1H)，13.22(bs，1H);
LCMS:Rt=5.46min;m/z610.4[M+H]+。
实施例36
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-{5-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡嗪-2-基}-甲酮
使用实施例32的方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(120mg，231μmol)及N-乙氨基乙醇(41mg，463μmol)来制备标题化合物。通过HPLC才法D纯化粗物质，得到(60mg，64%)呈灰白色固体状的标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):0.99-1.03(t，3H),1.13-1.16(t，3H)，2.32-2.41(m，2H)，2.78(bs，2H)，2.94-2.97(m,，1H)，3.61(bs，5H)，3.94(m，2H)，4.65-4.86(m,3H)，6.90(d，1H)，7.00(d，1H)，7.09(bs，1H)，7.36(s，1H),8.14(s，1H)，8.31-8.38(m，2H)，9.82(bs，1H)，12.51(bs,1H)，13.20(bs，1H)；
LCMS:Rt=2.69min;m/z571.4[M+H]+。
实施例37
[5-((R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基]-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮
使用实施例32的方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(80mg，154μmol)及(R)-3-二甲氨基吡咯烷(35mg，308μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法C纯化粗物质，得到(35mg，38%)呈白色固体状的标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):1.03(t，3H)，1.75(m,2H)，2.21(s，6H)，2.79-2.81(m，3H)，3.20(m，2H)，3.41-3.47(m，2H)，3.71(m，1H)，3.77-3.81(m，1H)，3.92(bs,2H)，4.66-4.74(m，2H)，6.90(d，1H)，7.00(d，1H)，7.09(d,1H)，7.37(s，1H)，7.98(s，1H)，8.31(d，1H)，8.39(m，1H),12.50(s，1H)，13.21(s，1H);
LCMS:Rt=2.61min;m/z596.4[M+H]+。
实施例38
[5-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基]-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-甲酮
使用实施例32的方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(80mg，154μmol)及(S)-3-二甲氨基吡咯烷(35mg，308μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法C纯化粗物质，得到(38mg，40%)呈灰白色固体状的标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):1.03(t，3H)，1.75-1.83(m，2H)，2.21(s，6H)，2.79-2.81(m，3H)，3.18-3.23(m，2H)，3.43-3.45(m，2H)，3.69-3.77(m，1H)，3.79-3.81(m，1H)，3.90(bs，2H)，4.66(m，2H)，6.90(d，1H)，7.00(d,1H)，7.09(d，1H)，7.37(s，1H)，7.98(s，1H)，8.32(m，1H),8.39(m，1H)，12.51(s，1H)，13.22(s，1H)；
LCMS:Rt=2.61min;m/z596.4[M+H]+。
实施例39
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-甲酮
使用实施例32的方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(120mg，231μmol)及(2-(哌啶-1-基)乙胺(59mg，463μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法G纯化粗物质，得到(38mg，27%)呈灰白色固体状的标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):1.09(t，3H)，1.39(Brs，2H)，1.39-1.50(m，3H)，2.32(m，3H)，2.43-2.54(m,4H)，2.77(Brs，2H)，3.33-3.42(m，2H)，3.90(Brs，2H),4.68(m，2H)，6.90-6.92(d，1H)，7.00-7.03(d，1H)，7.09(m,1H)，7.37(s，1H)，7.48(s，1H)7.94(s，1H)，8.29-8.32(s,2H)；
LCMS:Rt=2.64min;m/z610.2[M+H]+。
实施例40
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-哌嗪-1-基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-甲酮
使用实施例32的方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(80mg，154μmol)及(2-(哌嗪基-1-基)乙胺(40mg，309μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法D纯化粗物质，得到(26mg，28%)呈灰白色固体状的标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):0.97-1.00(t，3H),1.20(s，2H)，2,40-2.43(m，2H)，2.50(s，2H)，2.76(Brs,2H)，3.51-3.54(d，2H)，3.64(Brs，4H)，3.87-3.93(d，2H),4.41-4.42(m，1H)，4.64-4.68(d，2H)6.87-6.89(d，1H),6.97-7.08(m，2H)，7.34(s，1H)，8.29(s，2H)，8.37(s，1H),9.79(s，1H)，12.48(s，1H)，13.17(s，1H)；
LCMS:Rt=2.59min;m/z612.4[M+H]+。
实施例41
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(4-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡嗪-5'-基)-甲酮
使用实施例32的方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(80mg，154μmol)及1-甲基-哌嗪(31mg，309μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法D纯化粗物质，得到(21mg，23%)呈灰白色固体状的标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):0.90-1.03(m，6H),2.22(s，3H)，2.40-2.49(m，4H)，2.78(Brs，2H)，3.67(s,3H)，3.88(m，2H)，4.66(m，2H)，6.90-6.92(d，1H)，7.00-7.03(d，2H)，7.37(s，1H)8.32(s，3H)，9.82(s，1H)，12.50(s，1H)，13.20(s，1H)；
LCMS:Rt=2.63min;m/z582.6[M+H]+。
实施例42
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-(5-吗啉-4-基-吡嗪-2-基)-甲酮
使用实施例32的方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(100mg，154μmol)及吗啉(34mg，386μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法F纯化粗物质，得到(42mg，38%)呈灰白色固体状的标题化合物，
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):0.99-1.03(t，3H),2.78(Brs，2H)，3.65-3.72(q，8H)，3.88(d，2H)，4.67-4.77(m，2H)，6.90(d，1H)，2H)7.00-7.11(m，2H)，7.37(s，1H),8.26(s，2H)，8.42(s，1H)，12.50(s，1H)，13.20(s，1H);
LCMS:Rt=3.23min;m/z569.4[M+H]+。
实施例43
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(4-甲基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-甲酮
使用实施例32的方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(100mg，154μmol)及4-甲基-哌啶(38mg，386μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法F纯化粗物质，得到(34mg，30%)呈灰白色固体状的标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):0.92-0.93(d，3H),0.99-1.03(t，3H)，1.10-1.16(m，2H)，1,69-1.75(m，3H),1.85(s，1H)，2.78(Brs，2H)，2.91-2.98(t，2H)，3.93(Brs,2H)，4.42-4.45(d，2H)，4.66-4.75(m，2H)6.90-6.92(d,1H)，7.00-7.03(d，2H)，7.37(s，1H)，8.31-8.39(m，3H),12.51(s，1H)，13.21(s，1H)；
LCMS:Rt=3.11min;m/z581.4[M+H]+。
实施例44
(5-环戊氨基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮
使用实施例32的方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(90mg，173μmol)及环戊胺(30mg，347μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法G纯化粗物质，得到(28mg，28%)呈灰白色固体状的标题化合物，
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):1.03(t，3H)，1.45-1.51(m，2H)，1.56-1.57(m，2H)，1.69(m，2H)，1.93-1.95(m，2H)，2.53(m，1H)，2.78(Brs，2H)，3.16(s，1H)，3.91(Brs，2H)，4.14-4.19(m1H)，4.64(m，2H)，6.90-6.92(d，1H)，7.00-7.03(d，1H)，7.09(d，1H)，7.37(s，1H)，7.62(s，1H)7.88(s，1H)，8.29(s，2H)；
LCMS:Rt=2.98min;m/z567.6[M+H]+。
实施例45
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-甲酮
使用实施例32的方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(100mg，193μmol)及2-吗啉-4-基-乙胺(30mg，347μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法F纯化粗物质，得到(28mg，28%)呈灰白色固体状的标题化合物，
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):0.99-1.03(t，3H),2.49-2.57(m，2H)，2.77(Brs，2H)，3.16(s，2H)，3.32(s,3H)，3.56-3.58(m，2H)，2H)3.90(m,2H)4.69(m,2H)6.90-6.92(d，1H)，7.00-7.03(d，1H)，7.09(m，1H)，7.37(s，1H),7.53(Brs，1H)，7.95(s，1H)，8.29(s,2H)；
LCMS:Rt=5.89min;m/z612.4[M+H]+。
实施例46
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基)-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(4-异丙基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡嗪-5'-基)-甲酮
使用实施例32的方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(80mg，154μmol)及1-异丙基-哌嗪(40mg，308μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法D纯化粗物质，得到(18mg，19%)呈灰白色固体状的标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):0.95-1.03(m，9H),2.53(m，4H)，2.68-2.78(m，3H)，3.65(s，4H)，3.89-3.95(m，2H)，4.70(m，2H)，6.90(d，1H)，7.00(d，1H)，7.09(d,1H)，7.37(s，1H)，8.31(m，2H)，8.39(d，1H)，9.82(bs，1H),12.51(s，1H)，13.20(s，1H);
LCMS:Rt=6.52min;m/z610.4[M+H]+。
实施例47
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-基)-甲酮
使用实施例32的方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(80mg，154μmol)及吡咯烷(22mg，308μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法D纯化粗物质，得到(18mg，19%)呈灰白色固体状的标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):1.01(t，3H)，1.97(bs,4H)，2.78(bs，2H)，3.50(s，4H)，3.93(bs，2H)，4.65-4.76(m，2H)，6.90(d，1H)，7.00(d，1H)，7.08(d，1H)，7.36(s,1H)，7.96(s，1H)，8.31(d，1H)，8.39(s，1H)，9.86(bs，1H),12.52(s，1H)，13.22(s，1H);
LCMS:Rt=2.85min;m/z553.4[M+H]+。
实施例48
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(乙基-甲基-氨基)-吡嗪-2-基]-甲酮
使用实施例32的方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(80mg，154μmol)及乙基-甲基胺(18mg，308μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法E纯化粗物质，得到(38mg，46%)呈灰白色固体状的标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):1.01(t，3H)，1.12(t,3H)，2.78(m，2H)，3.11(s，3H)，3.65(m，2H)，3.93(m，2H),4.76(m，2H)，6.90(d，1H)，7.00(d，1H)，7.09(d，1H)，7.37(s，1H)，8.13(s，1H)，8.31(m，1H)，8.39(s，1H)，9.84(bs,1H)，12.51(s，1H)，13.22(s，1H);
LCMS:Rt=2.85min;m/z541.6[M+H]+。
实施例49
(5-环己氨基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-甲酮
使用实施例32的方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(126mg，243μmol)及环己胺(48mg，487μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法D纯化粗物质，得到(29mg，20%)呈灰白色固体状的标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):0.99-1.04(m，3H),1.18-1.35(m，6H)，1.62-1.84(m，6H)，1.90-1.93(m，1H),2.78(m，2H)，3.32(m，1H)，3.76-3.91(m，2H)，4.66-4.72(m，2H)，6.90(d，1H)，7.00(d，1H)，7.09(d，1H)，7.37(s,1H)，7.51(bs，1H)，7.88(s，1H)，8.23(s，1H)，12.50(bs,1H)，13.22(bs，1H)；
LCMS:Rt=3.06min;m/z581.6[M+H]+。
实施例50
(5-二甲氨基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-甲酮
使用实施例32的方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(80mg，154μmol)及二甲胺盐酸盐(25mg，308μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法D纯化粗物质，得到(17mg，21%)呈灰白色固体状的标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):1.01(t，3H)，2.79(m,2H)，3.15(s，6H)，3.93(m，2H)，4.70(m，2H)，6.90(d，1H),7.00(d，1H)，7.01(d，1H)，7.09(d，1H)，7.37(s，1H)，8.15(s，1H)，8.31(m，1H)，8.40(s，1H)，9.84(bs，1H)，12.51(s,1H)，13.20(s，1H)；
LCMS:Rt=2.81min;m/z527.4[M+H]+。
实施例51
(5-氮杂环丁烷-1-基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮
使用实施例32的方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(80mg，154μmol)及氮杂环丁烷盐酸盐(29mg，308μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法D纯化粗物质，得到(19mg，23%)呈灰白色固体状的标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):1.03(t，3H)，2.43-2.49(m，2H)，2.78(bs，2H)，3.37(m，2H)，3.87-3.95(m,2H)，4.13(t，4H)，4.65-4.70(m，2H)，6.90(d，1H)，7.00(d,1H)，7.09(d，1H)，7.37(s，1H)，7.83(s，1H)，8.33-8.37(m,2H)，9.84(bs，1H)，12.52(s，1H)，13.21(s，1H);
LCMS:Rt=2.78min;m/z539.4[M+H]+。
实施例52
2-氟-4-{3-[5-(4-氟-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚
向2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(制备39，100mg，0.21mmol)及KOAc(22.75mg,0.23mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中添加4-氟苯甲醛(57.54mg，0.46mmol)，且在室温下搅拌混合物1小时，随后经2小时逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(162.12mg，0.76mmol)。此后在室温下搅拌混合物18小时。浓缩反应混合物且使残余物分配于饱和碳酸氢钠溶液与乙酸乙酯之间。将有机相经硫酸钠干燥，真空蒸发，最初经二氧化硅且最终通过制备型TLC(流动相：10%MeOH-DCM)纯化，得到35mg呈浅黄色固体状的标题化合物，产率30.35%。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):2.66(m，2H)，2.76-2.80(m，2H)，3.44-3.56(m，4H)，3.71(s，2H)，7.07-7.10(m，2H)，7.13-7.19(m，2H)，7.36(s，1H)，7.41-7.43(m,2H)，8.29-8.36(m，1H)，10.13(s，1H)，12.21-12.34(m，1H),13.19(s，1H)；
LCMS:Rt=3.17min;m/z540.4[M+H]+。
实施例53
2-氟-4-{3-[5-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-5'-基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚
使用实施例51的方法由2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(100mg，0.21mmol)及3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-5'-甲醛(88.2mg，0.46mmol)来制备标题化合物。最初经二氧化硅且最终通过制备型TLC(流动相：10%MeOH-DCM)纯化粗物质，得到22mg呈灰白色固体状的标题化合物，产率16.99%。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):1.53(m，6H)，2.64(m，2H)，2.73-2.77(m，2H)，3.41-3.57(m，10H)，6.78(d,1H)，7.02-7.10(m，2H)，7.14-7.17(m，1H)，7.36(s，1H),7.48(d，1H)，8.03(s，1H)，8.30-8.35(m，1H)，10.15(s，1H),12.22-12.34(m，1H)，13.20(s，1H);
LCMS:Rt=3.17min;m/z606.2[M+H]+。
实施例54
2-氟-4-{3-[5-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚
使用实施例51的方法由2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(100mg，0.21mmol)及6-苯氧基-吡啶-3-甲醛(92.3mg，0.46mmol)来制备标题化合物。最初经二氧化硅且最终通过制备型TLC(流动相：10%MeOH-DCM)纯化粗物质，得到31mg呈灰白色固体状的标题化合物，产率23.6%。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):2.67(m，2H)，2.77(m，2H)，3.45-3.56(m，4H)，3.70(s，2H)，6.78(d，1H),7.00-7.22(m，6H)，7.36(s，1H)，7.39-7.43(t，2H)，7.84(d,1H)，8.11(s，1H)，8.30-8.35(m，1H)，10.15(s，1H)，12.24-12.36(m，1H)，13.21(s，1H);
LCMS:Rt=3.20min;m/z615.4[M+H]+。
实施例55
2-氟-4-{3-[5-(4-甲氧基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚
使用实施例51的方法由2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(100mg，0.21mmol)及4-甲氧基苯甲醛(63.1mg，0.46mmol)来制备标题化合物。最初经二氧化硅且最终通过制备型TLC(流动相：10%MeOH-DCM)纯化粗物质，得到26mg呈灰白色固体状的标题化合物，产率22.1%。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):2.65(m，2H)，2.73-2.79(m，2H)，3.37-3.47(m，2H)，3.50-3.56(m，2H)，3.64(s，2H)，3.75(s，3H)，6.90-6.92(m，2H)，7.02-7.10(m，2H),7.13-7.16(m，1H)，7.27-7.29(m，2H)，7.36(s，1H)，8.29-8.36(m，1H)，10.13(s，1H)，12.20-12.35(m，1H)，13.19(s,1H)；
LCMS:Rt=3.15min;m/z552.2[M+H]+。
实施例56
2-氟-4-{3-[5-(4-羟基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚
使用实施例51的方法由2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(100mg，0.21mmol)及4-羟基苯甲醛(56.6mg，0.46mmol)来制备标题化合物。最初经二氧化硅且最终通过制备型TLC(流动相：10%MeOH-DCM)纯化粗物质，得到28mg呈灰白色固体状的标题化合物，产率24.4%。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):2.66(m，2H)，2.73-2.78(m，2H)，3.40-3.43(m，2H)，3.47-3.56(m，2H)，3.59(s，2H)，6.72-6.74(d，2H)，7.02-7.10(m，2H)，7.14-7.18(m,3H)，7.36(s，1H)，8.29-8.36(m，1H)，9.27(s，1H)，10.13(s,1H)，12.20-12.32(m，1H)，13.19(s，1H);
LCMS:Rt=2.86min;m/z538.2[M+H]+。
实施例57
2-氟-4-{3-[5-(3-甲氧基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚
使用实施例51的方法由2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(100mg，0.21mmol)及3-甲氧基苯甲醛(63.1mg，0.46mmol)来制备标题化合物。最初经二氧化硅且最终通过制备型TLC(流动相：10%MeOH-DCM)纯化粗物质，得到25mg呈灰白色固体状的标题化合物，产率21.2%。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):2.66(m，2H)，2.76-2.80(m，2H)，3.45-3.56(m，4H)，3.69(s，2H)，3.75(s，3H),6.83-6.85(d，1H)，6.94(m，2H)，7.02-7.10(m，2H)，7.14(d,1H)，7.24-7,28(t，1H)，7.36(s，1H)，8.29-8.36(m，1H),10.15(s，1H)，12.23-12.35(m，1H)，13.20(s，1H)；
LCMS:Rt=3.14min;m/z552[M+H]+。
实施例58
2-氟-4-{3-[5-(3-羟基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚
使用实施例51的方法由2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(100mg，0.21mmol)及3-羟基苯甲醛(56.6mg，0.46mmol)来制备标题化合物。最初经二氧化硅且最终通过制备型TLC(流动相：10%MeOH-DCM)纯化粗物质，得到30mg呈灰白色固体状的标题化合物，产率26.1%。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):2.66(m，2H)，2.76-2.81(m，2H)，3.43-3.53(m，4H)，3.63(s，2H)，6.64-6.66(d,1H)，6.76-6.81(m，2H)，7.02-7.16(m，4H)，7.36(s，1H)，8.30-8.32(m，1H)，9.28(d，1H)，10.13(s，1H)，12.21-12.33(m，1H)，13.19(s，1H)；
LCMS:Rt=2.90min;m/z538.2[M+H]+。
实施例59
2-氟-4-[3-(5-喹啉-6-基甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚
使用实施例51的方法由2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(100mg，0.21mmol)及喹啉-6-甲醛(72.9mg，0.46mmol)来制备标题化合物。最初经二氧化硅且最终通过制备型TLC(流动相：10%MeOH-DCM)纯化粗物质，得到28mg呈灰白色固体状的标题化合物，产率22.9%。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):2.67(m，2H),2.83.2.89(m，2H)，3.49-3.55(m，4H)，3.93(s，2H)，7.01-7.17(m，3H)，7.36(s，1H)，7.51(m，1H)，7.80(d，1H)，7.95(s，1H)，7.99(d，1H)，8.29-8.38(m，2H)，8.87(d，1H),10.13(s，1H)，12.21-12.33(m，1H)，13.19(s，1H);
LCMS:Rt=2.90min;m/z573.6[M+H]+。
实施例60
2-氟-4-[3-(5-喹啉-3-基甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚
使用实施例51的方法由2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(100mg，0.21mmol)及喹啉-3-甲醛(72.9mg，0.46mmol)来制备标题化合物。最初经二氧化硅且最终通过制备型TLC(流动相：10%MeOH-DCM)纯化粗物质，得到34mg呈灰白色固体状的标题化合物，产率27.8%。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):2.67-2.70(m，2H),2.83.2.90(m，2H)，3.47-3.58(m，4H)，3.95(s，2H)，7.01-7.17(m，3H)，7.36(s，1H)，7.59(t，1H)，7.74(t，1H)，8.02(t，2H)，8.29-8.38(m，2H)，8.93(d，1H)，10.14(s，1H),12.23-12.36(m，1H)，13.20(s，1H);
LCMS:Rt=2.97min;m/z573.6[M+H]+。
实施例61
2-氟-4-[3-(5-[1,8]二氮杂萘-3-基甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚
使用实施例51的方法由2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(100mg，0.21mmol)及[1,8]二氮杂萘-3-甲醛(146.1mg，0.92mmol)来制备标题化合物。最初经二氧化硅且最终通过制备型TLC(流动相：10%MeOH-DCM)纯化粗物质，得到22mg呈灰白色固体状的标题化合物，产率9.0%。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):2.72(m，2H),2.89.2.92(m，2H)，3.50-3.54(m，2H)，3.60-3.63(m，2H),4.08(s，2H)，7.02-7.17(m，3H)，7.36(s，1H)，7.61-7.64(m,1H)，7.82-7.85(m，1H)，8.29-8.38(m，2H)，8.44-8.47(m,2H)，9.06(m，1H)，10.15(s，1H)，12.26-12.39(m，1H),13.21(s，1H)；
LCMS:Rt=2.86min;m/z574.2[M+H]+。
实施例62
((3R,5S)-3,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡嗪-5'-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-甲酮
向搅拌的(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(150mg，0.154mmol)于DMSO(1.5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.143mL，0.87mmol)及(2R,6S)-2,6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(124mg，0.58mmol)且在室温下搅拌混合物18小时。通过制备型HPLC方法F纯化粗反应物质，得到呈灰白色固体状的(3R，5S)-5'-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基}-3,5-二甲基-2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(80mg，40%)。
L-CMS:Rt=3.18min;m/z696.6[M+H]+。
向搅拌的(3R，5S)-5’-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基}-3，5-二甲基-2，3，5，6-四氢-[1,2’]联吡嗪-4-甲酸叔丁酯(80mg，0.114mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加10%二噁烷-HCl(2mL)，且在室温下搅拌混合物18小时。真空蒸发反应物质且用乙醚湿磨所得固体，得到呈灰白色固体状的标题化合物(盐酸盐)(62mg，91%)。
1HNMR(400MHz，DMSO):1.06(t，3H)，1.22-1.34(s,6H)，2.94(Brs，2H)，3.01-3.07(t，2H)，3.32(Brs，2H)，3.97(m，2H)，4.61-4.64(d，2H)，4.84(s，2H)，6.94(d，1H)，7.03(d，1H)，7.32(s，1H)，7.58(s，1H)，8.41-8.48(m，3H)，9.27(m，1H)，9.64(m，1H)，9.79(s，1H)，14.33(s，1H);
LCMS:Rt=2.65min;m/z596.4[M+H]+。
实施例63
{2-[6-{2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-((S)-3-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡嗪-5’-基)-甲酮
使用实施例61的方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(200mg，386μmol)及(S)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(155mg，773μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法E纯化且使用HCl/二噁烷脱除保护基之后，获得呈灰白色固体状的标题化合物(58mg，产率25%，经两个步骤)(盐酸盐)。
1HNMR(400MHz，DMSO):0.82(t，3H)，1.23-1.31(s,3H)，2.93(Brs，2H)，3.07-3.18(m，3H)，3.97(Brs，2H),4.50-4.53(d，2H)，4.83(s，2H)，6.93-6.95(d，1H)，7.03-7.06(d，1H)，7.28-7.30(m，1H)，7.57(s，1H)，8.37(m，1H),8.44(s，1H)，8.49(s，1H)，9.24(s，1H)，9.40(m，1H)，9.94(s，1H)，14.25(s，1H)；
LCMS:Rt=2.61min;m/z582.4[M+H]+。
实施例64
((2S,5R)-2,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡嗪-5'-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮
使用实施例61的方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(100mg，193μmol)及(2S,5R)-2,5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(84mg，386μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法E纯化且使用HCl/二噁烷脱除保护基之后，获得呈灰白色固体状的标题化合物(43mg，产率37%，经两个步骤)(盐酸盐)。
1HNMR(400MHz，DMSO):0.82(t，3H)，1.33-1.34(m,6H)，2.95(Brs，3H)，3.11-3.14(d，1H)，3.37(s，1H)，3.51-3.62(m，5H)，3.83(Brs，2H)，4.01(m，1H)，4.84(m，3H),6.94-6.96(d，1H)，7.03-7.06(d，1H)，7.31(Brs，1H)，7.58(s，1H)，8.36(s，2H)，8.49(s，1H)，9.33(m，1H)，9.53(s,1H)，14.33(s，1H)；
LCMS:Rt=2.55min;m/z596.2[M+H]+。
实施例65
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡嗪-5'-基)-甲酮
使用实施例61的方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(200mg，386μmol)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(144mg，773μmol)来制备标题化合物。通过HPLC方法E纯化且使用HCl/二噁烷脱除保护基之后，获得呈灰白色固体状的标题化合物(64mg，产率29%，经两个步骤)(盐酸盐)。
1HNMR(400MHz，DMSO):1.00-1.03(t，3H)，2.94(Brs,2H)，3.22(s，4H)，3.93-3.95(m，6H)，4.84(s，2H)，6.94-6.96(d，1H)，7.03-7.06(d，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.58(s,1H)，8.42(s，2H)，8.50(s，1H)，9.29(Brs，2H)，9.95(s,1H)，14.30(s，1H)；
LCMS:Rt=2.48min;m/z568.2[M+H]+。
制备1
6-溴-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲醛
向6-溴-1H-吲唑-3-甲醛(13.97g，61.9mmol)于DCM(150mL)中的溶液中添加p-TsOH(2.36g，12.4mmol)且使混合物冷却至0℃。将3,4-二氢-2H-吡喃(8.47mL，92.8mmol)逐滴添加至溶液中且在室温下搅拌反应物隔夜。用DCM(200mL)稀释反应混合物且用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)洗涤。用DCM(500mL)再萃取水层且用盐水(2×1L)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到黑色油状物。粗物质于环己烷(20mL)中回流且在加热的同时过滤。真空浓缩滤液且残余物于庚烷中搅拌48小时。通过过滤收集所得固体，得到标题化合物(13.87g)，产率73%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.71-1.80(m，3H)，2.10-2.20(m，2H)，2.49-2.57(m，1H)，3.76-3.82(m，1H)，3.98-4.03(m，1H)，5.78(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.87(d，1H),8.16(d，1H)，10.22(s，1H)。
制备2
6-溴-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲腈
向6-溴-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲醛(制备1，60g，194mmol)于MeCN(1.5L)中的溶液中添加三乙胺(68.5mL，485mmol)及羟胺盐酸盐(20g，291mmol)，在60℃下加热反应物3小时。使反应物冷却至0℃，再添加三乙胺(220mL，1.55mol)且逐滴添加TFAA(109mL，776mmol)，使反应物升温至室温，且搅拌2小时。将水(2L)添加至反应混合物中且通过过滤收集所得固体。将固体溶解于DCM(1L)中且用水(2×500mL)洗涤所得溶液。将有机层经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(58.59g)，产率99%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.71-1.80(m，3H)，2.08-2.18(m，2H)，2.43-2.50(m，1H)，3.73-3.79(m，1H)，3.92-3.96(m，1H)，5.77(dd，1H)，7.47(dd，1H),7.69(d，1H)，7.93(d，1H)。
制备3
4-溴-5-乙基-2-氟-苯酚
向5-乙基-2-氟-苯酚(WO-2007/002313，76.36g，545mmol)于MeCN(2.5L)中的溶液中添加溴化铜(11)(361.5g，1.619mol)。在室温下搅拌所得悬浮液隔夜。真空移除溶剂且使残余物悬浮于EtOAc(3L)中且经由垫过滤。用水(2L)及盐水(2L)洗涤滤液，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到标题化合物(119g)，产率100%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.19(t，3H)，2.86(q,2H)，5.20(s，1H)，6.90(d，1H)，7.25(d，1H)。
制备4
[2-(4-溴-5-乙基-2-氟-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-甲硅烷
向4-氟-5-乙基-2-氟-苯酚(制备3，80g，365mmol)于DCM(1L)中的溶液中添加DIPEA(70mL，401mmol)及SEM-Cl(71mL，401mmol)，在室温下搅拌所得溶液18小时。用水(1L)洗涤反应混合物，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱用含30%DCM的庚烷洗脱纯化此物质，得到呈淡黄色油状的标题化合物(109.8g，86%)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm0.00(s，9H)，0.92-0.97(m，2H)，1.19(t，3H)，2.67(q，2H)，3.77-3.81(m，2H)，5.22(s，2H)，7.08(d，1H)，7.25(d，1H)。
制备5
2-[2-乙基-5-氟-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷
向[2-(4-溴-5-乙基-2-氟-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷(制备4，105g，300.6mmol)于二噁烷(1L)中的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼(76.4g，300.6mmol)及KOAc(88.5g，902mmol)。用氮气对所得悬浮液进行除气，添加Pd(dppf)Cl2(24.54g，30.1mmol)且反应物在回流下加热18小时。使反应物冷却至室温且真空移除溶剂。使所得黑色固体悬浮于EtOAc(2L)中且经由过滤，用另外的EtOAc洗涤。用水(1.5L)及盐水(1.5L)洗涤滤液，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈黑色油状的标题化合物(155.5g、130%)，其以粗产物形式用于下一步骤。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm0.00(s，9H)，0.93-0.97(m，2H)，1.17(t，3H)，1.32(s，12H)，2.86(q，2H)，3.73-3.82(m，2H)，5.25(s，2H)，7.01(d，1H)，7.47(d，1H)。
制备6
6-[2-乙基-5-氟-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲腈
向6-溴-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲腈(制备2，28.5g，93mmol)及2-[2-乙基-5-氟-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(制备5，73.8g，112mmol)于二噁烷(500mL)中的溶液中添加磷酸钾(59.2g，279mmol)于水(120mL)中的溶液。用氮气对混合物进行除气，且接着添加四(三苯基膦)钯(0)(10.8g，9.3mmol)。在110℃下加热反应混合物18小时。真空浓缩反应混合物且将残余物再溶解于EtOAc(1L)中且经由过滤，用EtOAc(2x500mL)洗涤。真空浓缩合并的有机相，得到棕色油状物。通过硅胶柱色谱用含10%EtOAc的庚烷洗脱来纯化残余物，得到呈粘性油状的标题化合物(37.4g)，产率81%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm0.00(s，9H)，0.97(t,2H)，1.06(t，3H)，1.66-1.77(m，3H)，2.05-2.17(m，2H),2.44-2.48(m，3H)，3.67-3.73(m，1H)，3.82(t，2H)，3.90-3.94(m，1H)，5.28(s，2H)，5.77(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.13(d，1H)，7.25(d，1H)，7.58(s，1H)，7.80(d，1H)。
制备7
6-[2-乙基-5-氟-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲亚胺酸甲酯
向6-[2-乙基-5-氟-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲腈(制备6，37.42g，75.6mmol)于甲醇(700mL)中的溶液中添加甲醇钠(12.21g，226.8mmol)且接着在室温下搅拌反应混合物18小时。真空移除溶剂且使残余物分配于EtOAc(1L)与水(500mL)之间。用水(500mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈胶状的标题化合物(37.26g)，产率94%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm0.00(s，9H)，0.97(t,2H)，1.06(t，3H)，1.61-1.76(m，3H)，2.03-2.15(m，2H),2.47-2.56(m，3H)，3.67-3.72(m，1H)，3.82(t，2H)，3.97-4.01(m，1H)，4.03(s，3H)，5.28(s，2H)，5.71(dd，1H)，6.97(d，1H)，7.12(d，1H)，7.15(d，1H)，7.46(s，1H)，8.03(d,1H)，8.45(s，1H)。
LCMS：m/z528M+H+。
制备8
N-(1-苯甲基-4,4-二乙氧基-哌啶-3-基)-6-[2-乙基-5-氟-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲脒
向6-[2-乙基-5-氟-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲亚胺酸甲酯(制备7，17.15g，32.49mmol)于乙醇(100mL)中的溶液中添加1-苯甲基-4，4-二乙氧基-哌啶-3-基胺(Tetrahedron，1995，51，13447-13454；9.51g，34.2mmol)于乙醇(70mL)中的溶液。添加乙酸(3.56mL，62.1mmol)且在50℃下加热反应混合物18小时。真空浓缩反应混合物且使残余物分配于EtOAc(400mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)之间。再用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)洗涤有机层。用EtOAc(400mL)再萃取合并的水层。将合并的有机层经MgSO4干燥且真空浓缩。通过硅胶柱色谱用DCM；甲醇：氨水(80:20:2)洗脱来纯化粗产物，得到标题化合物(11.31g)，产率45%。
1HNMR(400MHz，CDCl3,)δppm0.00(s，9H)，0.95-0.99(m，2H)，1.04-1.07(m，3H)，1.11-1.19(m，6H)，1.58-1.82(m，4H)，1.84-1.93(m，2H)，2.06-2.31(m，3H)，2.46-2.55(m，2H)，2.55-2.71(m，3H)，2.71-2.85(m，1H)，3.47-3.75(m，P7H)，3.80-3.84(m，2H)，3.95-4.05(m，1H)，5.27(s,2H)，5.68-5.76(m，1H)，6.98-7.01(m，1H)，7.11-7.24(m,5H)，7.29-7.36(m，2H)，7.44-7.49(m，1H)，8.11-8.28(m,1H)。
LCMS:m/z774M+H+。
制备9
N-(1-苯甲基-4,4-二乙氧基-哌啶-3-基)-6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲脒
向N-(1-苯甲基-4,4-二乙氧基-哌啶-3-基)-6-[2-乙基-5-氟-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲脒(制备8，7.28g，9.4mmol)于乙醇(32mL)中的溶波中添加浓盐酸(12M，3.92mL，47mmol)且在室温下使所得溶液搅拌18小时。使反应混合物冷却至0℃且通过逐滴添加饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)中和。用EtOAc(2x200mL)萃取混合物。再用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈泡沫状的标题化合物(6.06g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.01-1.05(m，3H)，1.11-1.19(m，6H)，1.58-1.82(m，3H)，1.84-1.93(m，2H)，2.06-2.22(m，2H)，2.23-2.35(m，1H)，2.43-2.49(m，2H)，2.55-2.71(m，3H)，2.79-2.89(m，1H)，3.44-3.68(m，7H)，3.95-4.05(m，1H)，4.17-4.26(m，1H)，5.68-5.76(m，1H)，6.87-6.95(m，2H)，7.11-7.24(m，4H)，7.29-7.36(m，2H)，7.44-7.49(m，1H)，8.13-8.24(m，1H)。
LCMS:m/z644M+H+。
制备10
4,4-二乙氧基-3-{[6-[2-乙基-5-氟-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰亚胺酰基（carboximidoyl）]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向6-[2-乙基-5-氟-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲亚胺酸甲酯(制备7，31.4g，59.5mmol)于乙醇(140mL)中的溶液中添加3-氨基-4,4-二乙氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(US-2004/0229862，18.02g，62.48mmol)于乙醇(100mL)中的溶液。添加乙酸(6.81mL，119mmol)且在50℃下加热反应混合物18小时。真空浓缩反应混合物且与甲苯(100mL)共沸，得到呈泡沫状的标题化合物(54.7g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3,)δppm0.03(s，9H)，0.96-1.00(m，2H),1.05-1.08(m，3H)，1.17-1.31(m，6H)，1.46(s,9H)，1.69-1.75(m，2H)，1.93-2.19(m，4H)，2.52-2.58(m,2H)，3.47-3.58(m，2H)，3.59-3.70(m，4H)，3.70-3.75(m,4H)，3.84-3.88(m，2H)，3.92-4.07(m，3H)，5.32(s，2H),5.94-5.99(m，1H)，7.01(d，1H)，7.21(d，1H)，7.27(d，1H),7.69(s，1H)，8.10(s，1H)。
LCMS:m/z784M+H+。
制备11
5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚二盐酸盐
向4，4-二乙氧基-3-{[6-[2-乙基-5-氟-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰亚胺酰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备10，46.65g，55.27mmol)于乙醇(200mL)中的溶液中添加浓盐酸(12M，100mL，1.2mol)且在室温下搅拌所得溶液18小时。真空浓缩反应混合物且与甲苯(100mL)及DCM(2x100mL)共沸。真空干燥所得胶状物3小时。用MeCN(300mL)湿磨粗物质且通过过滤收集所得固体。将固体溶解于乙醇(250mL)中且用浓盐酸(12M，77.2mL，927mmol)处理。在40℃下加热所得溶液18小时，接着在50℃下加热2小时，真空移除溶剂且用MeCN(200mL)湿磨所得胶状物。通过过滤收集所形成的固体，再用MeCN(200mL)洗涤且真空干燥，得到呈米色固体状的标题化合物(23.5g，产率88%，二盐酸盐)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.05(t，3H)，2.53(q,2H)，3.22(t，2H)，3.73(t，2H)，4.55(s，2H)，6.90-6.96(m,2H)，7.35(d，1H)，7.58(s，1H)，8.21(d，1H)。
LCMS：m/z378M+H+。
制备12
1-溴-2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯
向4-乙基-1-氟-2-甲氧基-苯(WO-2010/090537，12.2g，79.1mmol)于MeCN(150mL)中的溶液中添加NBS(14.4g，80.7mmol)于MeCN(50mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液18小时。真空移除溶剂且用乙醚(150mL)稀释残余物。通过过滤移除沉淀的固体且用亚硫酸钠水溶液(100mL)及盐水(100mL)洗涤滤液，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(18g)，产率97%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.21(t，3H)，2.69(q,2H)，3.87(s，3H)，6.82(d，1H)，7.24(d，1H)。
制备13
2-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷
向1-溴-2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯(制备12，18.0g，77.2mmol)于二噁烷(100mL)中的溶液中添加SPhos(4.12g，10.0mmol)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(14.8g，116mmol)及三乙胺(10.7mL，77.2mmol)，用氮气对反应混合物进行除气，随后添加二氯双(乙腈)钯(II)(801mg，3.09mmol)。接着在110℃下加热反应混合物18小时，冷却至室温且经由硅藻土垫过滤，同时用EtOAc洗涤。真空移除溶剂且将残余物再溶解于EtOAc(30mL)中且用水(30mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥且真空浓缩。用甲醇湿磨粗物质且通过过滤收集所得固体，得到呈米色固体状的标题化合物(13.8g)，产率64%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.18(t，3H)，1.32(s,12H)，2.87(q，2H)，3.89(s，3H)，6.76(d，1H)，7.46(d,1H)。
LCMS：m/z281M+H+。
制备14
6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑
向6-溴-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑(WO-2010/027500，2.25g，8.0mmol)及2-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(制备13，2.24g，8.0mmol)于二噁烷(32mL)中的溶液中添加磷酸钾(5.1g，24mmol)于水(8mL)中的溶液。用氮气对反应混合物进行除气，且用四(三苯基膦)钯(0)(1.85g，1.6mmol)处理。在110℃下加热反应混合物18小时，冷却至室温且经由垫过滤，用EtOAc(2x100mL)洗涤。用水(100mL)洗涤滤液，经MgSO4干燥且真空浓缩。通过硅胶柱色谱用含10%EtOAc的庚烷洗脱来纯化粗物质，得到呈白色固体状的标题化合物(2.024g)，产率71%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.12(t，3H)，1.62-1.81(m，3H)，2.07-2.17(m，2H)，2.54-2.63(m，3H)，3.70-3.76(m，1H)，3.95(s，3H)，4.01-4.07(m，1H)，5.71(dd，1H),6.90(d，1H)，7.01(d，1H)，7.09(dd，1H)，7.46(s，1H)，7.71(d，1H)，8.05(s，1H)。
制备15
6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑
向6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑(制备14，1.8g，5.07mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加浓盐酸(12M)且在60℃下加热所得溶液隔夜，冷却至室温且真空浓缩。将残余物再溶解于EtOAc(50mL)中且用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥且真空浓缩，得到标题产物(1.465g)，产率95%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.09(t，3H)，2.56(q,2H)，3.95(s，3H)，6.90(d，1H)，6.98(d，1H)，7.10(dd，1H),7.38(s，1H)，7.76(d，1H)，8.14(brs，1H)，10.69(brs,1H)。
LCMS：m/z271M+H+。
制备16
6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-3-碘-1H-吲唑
向6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑(制备15，1.46g，5.4mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加KOH(1.14g，20.3mmol)且搅拌混合物5分钟。缓慢添加碘(2.75g，10.8mmol)于DMF(5mL)中的溶液且在室温下搅拌反应物30分钟。用水(100mL)稀释及应混合物且用EtOAc(100mL)萃取。用水(2x100mL)及饱和偏亚硫酸氢钠水溶液(100mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到标题化合物(1.94g)，产率91%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.08(t，3H)，2.55(q,2H)，3.95(s，3H)，6.90(d，1H)，6.97(d，1H)，7.16(dd，1H),7.37(s，1H)，7.52(d，1H)，10.64(brs，1H)。
LCMS：m/z397M+H+。
制备17
6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-3-碘-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑
向6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-3-碘-1H-吲唑(制备16，1.94g，4.9mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加p-TsOH(187mg，982μmol)且使混合物冷却至0℃。将3,4-二氢-2H-吡喃(660μL，7.4mmol)逐滴添加至溶液中且在室温下搅拌反应物隔夜。用DCM(5ml)稀释反应混合物，且用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，将有机层经MgSO4干燥且真空浓缩，得到黑色油状物。通过柱色谱(BiotageSNAP10g)用含20%EtOAc的庚烷梯度洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(2.09g)，产率89%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.11(t，3H)，1.60-1.64(m，1H)，1.72-1.76(m，2H)，2.02-2.10(m，2H)，2.50-2.58(m，3H)，3.69-3.73(m，1H)，3.95(s，3H)，4.01-4.05(m,1H)，5.68(dd，1H)，6.90(d，1H)，7.10(d，1H)，7.15(dd,1H)，7.42-7.46(m，2H)。
LCMS：m/z481M+H+。
制备18
6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-3-三甲基锡烷基-1H-吲唑
向6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-3-碘-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑(制备17，2.09g，4.35mmol)于甲苯(24mL)中的溶液中依序添加1，1，1，2,2,2-六甲基-二锡烷(1mL，4.79mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(100mg，87μmol)，用氮气对反应混合物进行除气且在100℃下加热18小时。接着却反应物至室温且真空浓缩。通过硅胶柱色谱用含10%EtOAc的庚烷洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.47g)，产率65%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm0.47(t，9H)，1.12(t,3H)，1.60-1.64(m，1H)，1.73-1.78(m，2H)，2.05-2.18(m,2H)，2.57(q，2H)，2.59-2.67(m，1H)，3.70-3.76(m，1H),3.95(s，3H)，4.06-4.09(m，1H)，5.74(dd，1H)，6.91(d,1H)，7.00-7.06(m，2H)，7.48(s，1H)，7.68(s，1H)。
LCMS:m/z519M+H+。
制备19
6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1,5-二甲酸二叔丁酯
向4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(21.3g，109mmol)于甲醇(250mL)的溶液中添加DIPEA(47.3mL，272mmol)及二碳酸二叔丁酯(59.3g，272mmol)于甲醇(130mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物18小时且真空浓缩，得到油状物。将残余物再溶解于EtOAc(500mL)中且用水(500mL)洗涤所得溶液，经MgSO4干燥且真空浓缩。通过硅胶柱色谱用含30%EtOAc的DCM洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(26.85g)，产率76%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.48(s，9H)，1.60(s,9H)，2.61-2.92(m，2H)，3.62-3.72(m，2H)，4.59-4.65(m,2H)，7.98(s，1H)。
制备20
1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
向6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1,5-二甲酸二叔丁酯(制备19，26.8g，82.9mmol)于甲醇(210mL)中的溶液中添加1M氢氧化钠水溶液(170mL，170mmol)。在室温下搅拌所得混合物1小时。将反应混合物用10%柠檬酸水溶液(250mL)稀释，碱化至pH8且用DCM(2x500mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈棕色泡沫状的标题化合物(18.5g)，产率97%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.47(s，9H)，2.64-2.72(m，2H)，3.68-3.75(m，2H)，4.43-4.53(m，2H)，7.52(s,1H)。
制备21
2-碘-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
向1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(制备20，18.g，80.62mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加NIS(27.2g，121mmol)，在室温下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物用EtOAc(800mL)稀释，用硫代硫酸钠水溶液(3×700mL)及盐水(500mL)洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(18.25g)，产率64.8%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.46(s，9H)，2.66-2.74(m，2H)，3.64-3.75(m，2H)，4.42-4.54(m，2H)。
制备22
2-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
向2-碘-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(制备21，17.25g，49.4mmol)于THF(250mL)中的溶液中添加NaH(60%石蜡油溶液，2.08g，51.9mmol)且在室温下搅拌所得溶液1.5小时。使反应混合物冷却至0℃且逐滴添加SEM-Cl(9.18mL，51.9mmol)。在室温下搅拌反应物18小时，冷却至0℃且用水(500mL)小心淬灭。用EtOAc(2×500mL)萃取所得溶液且将合并的有机层经MgSO4干燥，经由二氧化硅垫过滤且真空浓缩，得到标题化合物(23.4g)，产率99%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm0.00(s，9H)，0.90-0.95(m，2H)，1.47(s，9H)，2.64-2.76(m，2H)，3.54(t，2H)，3.63-3.75(m，2H)，4.43-4.57(m，2H)，5.15(s，2H)。
制备23
2-[6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
向6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-3-三甲基锡烷基-1H-吲唑(制备18，735mg，1.53mmol)于甲苯(6mL)中的溶液中添加2-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(制备22，805mg，1.68mmol)、碘化亚铜(I)(60mg，310μmol)及四(三苯基膦)钯(0)(173mg，150μmol)。用氮气对反应混合物进行除气，在100℃下加热18小时，冷却至室温且真空浓缩。通过硅胶柱色谱用含20%EtOAc的甲苯洗脱来纯化残余物，得到呈泡沫状的标题化合物(801mg)，产率74%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm-0.12(s，9H)，0.81-0.90(m，2H)，1.10(t，3H)，1.50(s，9H)，1.67-1.83(m，3H)，2,12-2.20(m，2H)，2.57(q，2H)，2.58-2.60(m，1H)，2.81-2.84(m，2H)，3.49-3.56(m，2H)，3.72-3.82(m，3H)，3.95(s,3H)，4.01-4.04(m，1H)，4.60-4.63(m，2H)，5.74-5.76(m,1H)，5.83-5.86(m，1H)，5.98-6.00(m，1H)，6.90(d，1H),7.03(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.46(s，1H)，8.42(d，1H)。
LCMS:m/z706M+H+。
制备24
2-[6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶三盐酸盐
向2-[6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(制备23，801mg，1.13mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加浓盐酸(12M，8mL)且在60℃下加热所得溶液18小时。使反应混合物冷却至室温且真空浓缩，得到标题化合物(739mg)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.04(t，3H)，2.55(q,2H)，3.25-3.26(m，2H)，3.62-3.65(m，2H)，3.89(s，3H)，4.48-4.52(m，2H)，6.94(d，1H)，7.02(d，1H)，7.30-7.32(m,1H)，7.56(s，1H)，8.27-8.29(m，1H)。
LCMS:m/z392M+H+。
制备25
5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐
在0℃下将三氟化硼的DCM1M溶液(4.54mL，4.54mmol)逐滴添加至2-[6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(制备24，739mg，1.13mmol)于DCM(10mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得溶液18小时。再逐滴添加三溴化硼(4.54mL，4.54mmol)且在室温下使反应物搅拌5小时。通过过滤收集沉淀的固体，用tBME洗涤，接着用EtOAc湿磨，得到呈三氢溴酸盐形式的标题化合物(665mg)，产率94%。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.05(t，3H)，2.52(q,2H)，3.25-3.26(m，2H)，3.75-3.76(m，2H)，4.60-4.61(m,2H)，6.89-6.96(m，2H)，7.32-7.41(m，1H)，7.58-7.59(m,1H)，8.22-8.23(m，1H)。
LCMS:m/z378M+H+。
制备26
4,5,7,8-四氢-咪唑并[4,5-d]氮杂-1,6-二甲酸二叔丁酯
向1,4,5,6,7,8-六氢-咪唑并[4,5-d]氮杂(WO-2000/063208；5.0g，23.5mmol)于甲醇(60mL)中的溶液中添加DIPEA(5.6mL，59.6mmol)及BOC-酸酐(13.07g，59.6mmol)于甲醇(30mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物18小时且真空浓缩，得到油状物。将残余物再溶解于DCM(250mL)中且用水(100mL)及饱和氯化铵水溶液(100mL)洗涤所得溶液，经MgSO4干燥且真空浓缩。通过硅胶柱色谱用含50%EtOAc的庚烷洗脱来纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(6.87g)，产率85%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.40(s，9H)，1.53(s,9H)，2.84-2.87(m，2H)，3.10-3.12(m，2H)，3.50-3.62(m,4H)，7.87(s，1H)。
制备27
4,5,7,8-四氢-1H-咪唑并[4,5-d]氮杂-6-甲酸叔丁酯
向4,5,7,8-四氢-咪唑并[4,5-d]氮杂-1,6-二甲酸二叔丁酯(制备26，6.879，20.37mmol)于甲醇(60mL)中的溶液中添加1M氢氧化钠水溶液(40.7ml，40.7mmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时且接着真空浓缩。使残余物分配于DCM(100mL)与水(100mL)之间。将有机层经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈棕色泡沫状的标题化合物(4.8g)，产率99%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.46(s，9H)，2.78-2.83(m，4H)，3.56-3.62(m，4H)，7.40(s，1H)。
制备28
2-碘-4,5,7,8-四氢-1H-咪唑并[4,5-d]氮杂-6-甲酸叔丁酯
向4,5,7,8-四氢-1H-咪唑并[4,5-d]氮杂-6-甲酸叔丁酯(制备27，4.8g，20.23mmol)于THF(60mL)中的溶液中添加NIS(4.78g，21.24mmol)，在室温下搅拌反应物18小时且接着真空移除溶剂。将残余物溶解于EtOAc(200mL)中且用硫代硫酸钠溶液(150mL)洗涤所得溶液。用EtOAc（150mL)再萃取水层且用盐水(150mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈棕褐色固体状的标题化合物(6.14g)，产率84%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.46(s，9H)，2.79-2.87(m，4H)，3.53-3.59(m，4H),LCMS:m/z364M+H+。
制备29
2-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4,5,7,8-四氢-1H-咪唑并[4,5-d]氮杂-6-甲酸叔丁酯
向2-碘-4,5,7,8-四氢-1H-咪唑并[4,5-d]氮杂-6-甲酸叔丁酯(制备28，2.2g，6.06mmol)于THF(35mL)中的溶液中添加NaH(60%石蜡油溶液，254mg，6.36mmol)且在室温下搅拌所得溶液1.5小时。使反应混合物冷却至0℃且逐滴添加SEM-Cl(1.13mL，6.36mmol)，在室温下搅拌反应混合物18小时且接着冷却至0℃且用水(100mL)小心淬灭，用EtOAc(2x100mL)萃取所得溶液且将合并的有机层经MgSO4干燥且真空浓缩。通过柱色谱(BiotageSNAP100g)用含40%EtOAc的DCM洗脱来纯化残余物，得到标题化合物(2.34g)，产率78%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm-0.01(s，9H)，0.89-0.93(m，2H),1.46(s，9H)，2.82-2.92(m，4H)，3.54-3.66(m,6H)，5.16(s，2H)。
LCMS:m/z494M+H+。
制备30
2-[6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4,5,7,8-四氢-1H-咪唑并[4,5-d]氮杂-6-甲酸叔丁酯
向6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-3-三甲基锡烷基-1H-吲唑(制备18，735mg，1.53mmol)于甲苯(6mL)中的溶液中添加2-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4,5,7,8-四氢-1H-咪唑并[4,5-d]氮杂-6-甲酸叔丁酯(制备29，829mg，1.68mmol)、碘化亚铜(I)(60mg，310μmol)及四(三苯基膦)钯(0)(173mg，150μmol)。用氮气对反应混合物进行除气，在100℃下加热18小时，冷却至室温且真空浓缩。通过硅胶柱色谱用含20%EtOAc的甲苯洗脱来纯化残余物，得到呈泡沫状的标题化合物(633mg)，产率57%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm-0.13(s，9H)，0.80-0.84(m，2H)，1.09(t，3H)，1.50(s，9H)，1.65-1.84(m，3H)，2.10-2.18(m，2H)，2.56(q，2H)，2.58-2.64(m，1H)，2.91-3.08(m，4H)，3.50-3.54(m，2H)，3.63-3.76(m，SH)，3.95(s,3H)，3.99-4.04(m，1H)，5.74(dd，1H)，5.83-5.88(m，1H),5.97-6.03(m，1H)，6.90(d，1H)，7.03(d，1H)，7.18(dd,1H)，7.45(s，1H)，8.40-8.43(m，1H)。
LCMS：m/z720M+H+。
制备31
2-[6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,5,6,7,8-六氢-咪唑并[4,5-d]氮杂三盐酸盐
向2-[6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4,5,7,8-四氢-1H-咪唑并[4,5-d]氮杂-6-甲酸叔丁酯(制备30，633mg，879μmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加浓盐酸(12M，8mL)且在60℃下加热所得溶液18小时。再添加一定量的浓盐酸(12M，4mL)且在60℃下再加热反应混合物18小时。使反应混合物冷却至室温且真空浓缩，得到标题化合物(410mg)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.07(t，3H)，2.60(q,2H)，3.35-3.37(m，4H)，3.62-3.63(m，4H)，3.93(s，3H),6.99(d，1H)，7.07(d，1H)，7.35(d，1H)，7.59(s，1H)，8.24(m，1H)。
LCMS:m/z406M+H+。
制备32
5-乙基-2-氟-4-[3-{1,4,5,6,7,8-六氢-咪唑并[4,5-d]氮杂-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氢溴酸盐
在0℃下将三溴化硼的DCM1M溶液(3.18mL，3.18mmol)逐滴添加至2-[6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,5,6,7,8-六氢-咪唑并[4,5-d]氮杂(制备31,410mg，796μmol)于DCM(10mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得溶液18小时。通过过滤收集沉淀的固体，用tBME洗涤，接着用EtOAc湿磨，得到标题化合物(380mg)，产率75%。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.05(t，3H)，2.52(q,2H)，3.36-3.39(m，4H)，3.63-3.66(m，4H)，6.89-6.96(m,2H)，7.34(d，1H)，7.57(s，1H)，8.22(d，1H)。
LCMS：m/z392M+H+。
制备33
(2-溴-4-氟-5-甲氧基-苯基)-甲醇
向(4-氟-3-甲氧基-苯基)-甲醇(10.0g，64.04mmol)于MeCN(160mL)中的溶液中添加NBS(11.4g，64.04mmol)于MeCN(50mL)中的溶液且在室温下搅拌所得混合物18小时。真空浓缩反应混合物且使残余物悬浮于乙醚(200mL)中。通过过滤移除固体物质且再用乙醚洗涤。用水(200mL)及盐水(100mL)洗涤滤液，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(14.4g)，产率96%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.94(t，1H)，3.90(s,3H)，4.70(d，2H)，7.14(d，1H)，7.27(d，1H)。
制备34
1-溴-2-溴甲基-5-氟-4-甲氧基-苯
在0℃下将三溴化磷(11.56mL，122.5mmol)添加至(2-氟-4-氟-5-甲氧基-苯基)-甲醇(制备33，14.4g，61.26mmol)于DCM(235mL)中的溶液中。使反应物升温至室温且在那个温度下搅拌18小时。使反应混合物冷却至0℃且通过缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液进行淬灭直至起泡中止。分离各层且用DCM(2×100mL)萃取水层，将合并的有机层经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(17.48g)，产率96%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm3.89(s，3H)，4.55(s,2H)，7.04(d，1H)，7.29(d，1H)。
制备35
1-溴-5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯
向1-溴-2-溴甲基-5-氟-4-甲氧基-苯(制备34，10.84g，36.4mmol)于DMF(80mL)中的溶液中添加碘化亚铜(I)(1.746g，9.09mmol)且用氮气对溶液进行除气。向此溶液中添加二氟-氟磺酰基-乙酸甲酯(11.57mL，90.9mmol)且在120℃下加热所得反应混合物4小时。使反应混合物冷却至0℃，用EtOAc(60mL)稀释且在0℃下搅拌10分钟。逐滴添加氢氧化铵溶液(60mL)且在混合物经20分钟由0℃升温至室温时进行搅拌。添加乙酸乙酯(200mL)及水(100mL)且分离各层。再用EtOAc(2x100mL)萃取水层。用水(100mL)及盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过硅胶柱色谱用含20%EtOAc的庚烷洗脱来纯化粗残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.356g)，产率70%，
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm3.56(q，2H)，3.89(s,3H)，6.94(d，1H)，7.32(d，1H)。
LCMS：m/z288M+H+。
制备36
2-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2]二氧杂环戊硼烷
向1-溴-5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯(制备35，7.07g，26.82mmol)于二噁烷(100mL)中的溶液中添加4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']联[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](8.17g，32.18mmol)及KOAc(7.9g，80.46mmol)，用氮气对混合物进行除气，随后添加[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(2.3g，2.68mmol)。在110℃下搅拌反应混合物18小时，接着冷却至室温且真空浓缩。将残余物溶解于甲醇中且经由过滤，用甲醇洗涤。真空浓缩滤液且接着分配于EtOAc(200mL)与水(200mL)之间。再用EtOAc（2×100mL）)萃取水层。用水(200mL)及盐水(150mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈油状的标题化合物(8.96g)，产率100%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.31(s，12H)，3.78(q,2H)，3.95(s，3H)，6.85(d，1H)，7.53(d，1H)。
制备37
6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲腈
向6-溴-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲腈(制备2，3.99g，13.03mmol)及2-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(制备36，7.46g，15.63mmol)于二噁烷(60mL)中的溶液中添加磷酸钾(18.8g，39.09mmol)于水(12mL)中的溶液。用氮气对混合物进行除气，用四(三苯基膦)钯(0)(3.01g，2.6mmol)处理且在110℃下加热18小时。真空浓缩反应混合物且将残余物再溶解于EtOAc(500mL)中且经由过滤，用EtOAc(2×500mL)洗涤。用水(300mL)洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到棕色油状物。通过硅胶柱色谱用含25%EtOAc的庚烷洗脱来纯化残余物，得到标题化合物(1.737g)，产率31%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.68-1.80(m，3H)，2.11-2.17(m，2H)，2.45-2.53(m，1H)，3.27-3.41(m，3H)，3.74(m，1H)，3.96(s，3H)，5.80(dd，1H)，7.06(m，2H)，7.24(m,1H)，7.84(s，1H)，7.87(d，1H)。
制备38
6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲亚胺酸甲酯
向6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基}-苯基]-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲腈(制备37，1.737g，4.00mmol)于甲醇(40mL)中的溶液中添加甲醇钠(648mg，12.0mmol)且在室温下搅拌反应混合物18小时。使反应混合物分配于EtOAc(50mL)与水(50mL)之间，且再用EtOAc（2×50mL)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈油性固体状的标题化合物(1.64g)，产率88%。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.63-1.78(m，3H)，2.07-2.18(m，2H)，2.53-2.61(m，1H)，3.28-3.42(m,3H)，3.96(s，3H)，4.00-4.04(m，1H)，4.07(s，3H)，5.74(dd，1H)，7.05(d，1H)，7.09(d，1H)，7.14(dd，1H)，7.52(s，1H)，8.10(d,1H)。
制备38
2-{6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1H-吲唑-3-基}-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶三盐酸盐
向6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲亚胺酸甲酯(制备37，1.64g，3.78mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中添加3-氨基-4,4-二乙氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(US-2004/0229862，1.15g，3.97mmol)于乙醇(7.5mL)中的溶液，添加乙酸(430μL，7.56mmol)且在50℃下加热反应混合物18小时，且接着真空浓缩，得到棕色油状物。将油状物溶解于乙醇(15mL)中且用浓盐酸(12M，4.75mL，56.7mmol)处理所得溶液，且接着在80℃下加热18小时。真空移除溶剂，得到标题化合物(2.03g)，产率97%。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm3.20-3.26(m，2H)，3.40-3.54(m，2H)，3.66-3.75(m，2H)，3.80(s，3H)，4.51-4.55(m，2H)，7.15(d，1H)，7.24(d，1H)，7.33(d，1H)，7.62(s,1H)，8.27(d，1H)。
LCMS:m/z446M+H+。
制备39
2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚二氢溴酸盐
在0℃下将三溴化硼(750μL，7.83mmol)逐滴添加至2-{6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1H-吲唑-3-基}-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶三盐酸盐(制备38，2.03g，3.66mmol)于DCM(25mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得溶液18小时。再逐滴添加三溴化硼(2mL，20.7mmol)且在室温下使反应混合物搅拌18小时。通过过滤收集沉淀的固体，用DCM洗涤且用EtOAc湿磨，得到呈二氢溴酸盐形式的标题化合物(1.56g)，产率67%。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm3.24(dd，2H)，3.41(q,2H)，3.75(dd，2H)，4.58(s，2H)，7.05-7.09(m，2H)，7.34(d，1H)，7.60(s，1H)，8.26(d，1H)。
LCMS：m/z432M+H+。
制备40
5-羟基-吡嗪-2-甲酸甲酯
在-20℃下将亚硫酰氯(152mL，2.08mol)逐滴添加至甲醇(5L)中。添加完成之后，在此温度下搅拌混合物30分钟。接着添加5-羟基-吡嗪-2-甲酸(100g，714mmol)，且在回流下加热混合物2小时。真空浓缩反应混合物，且自甲醇(400mL)再结晶残余物，得到71g(464mmol)标题化合物，产率65%。
制备41
5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯
在回流下加热5-羟基-吡嗪-2-甲酸甲酯(制备40，50g，324mmol)与POCl3(500mL，5.36mol)的混合物1.5小时，且接着倾倒于冰上。用乙醚(4×500mL)萃取所得混合物。真空浓缩有机层，且自甲苯再结晶残余物，得到标题化合物(30.8g)，产率55%。
制备42
5-哌啶-1-基-吡嗪-2-甲酸甲酯
向5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(制备41,85g，492mmol)于DMF(365mL)中的溶液中添加DIPEA(129mL，738mmol)及哌啶(58.4mL，591mmol)且在室温下搅拌所得溶液18小时。将反应混合物倾倒于水(4L)上且通过过滤收集所得沉淀物，得到呈白色固体状的标题化合物(85.12g)，产率78%。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.50-1.56(m，4H),1.60-1.62(m，2H)，3.68-3.73(m，4H)，3.80(s，3H)，8.35(s,1H)，8.60(s，1H)。
制备43
5-哌啶-1-基-吡嗪-2-甲酸
将5-哌啶-1-基-吡嗪-2-甲酸甲酯(制备42，85.1g，384mmol)添加至氢氧化钠(61.5g，1.53mol)于水(760mL)中的溶液中。在室温下机械搅拌混合物1小时，添加THF(300mL)且持续搅拌3小时。真空移除挥发性溶剂且将剩余水溶液调节至pH4。于冰上冷却混合物以诱导产物沉淀。通过过滤收集所得固体且真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(56g)，产率70%。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.43-1.61(m，6H),3.60-3.70(m，4H)，8.28(s，1H)，8.58(s，1H)，12.59(brs,1H)。
LCMS:m/z208[M+H]+。
制备44
5-(2-氟-苯氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
在氯化钙干燥管下将2-氟苯酚(21.6g，233mmol)溶解于DMF(250mL)中。使溶液冷却至0℃，且接着以小份添加含60%NaH的石蜡油(9.3g，233mmol)，主要部分NaH溶解之后，添加5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(制备41,40.2g，233mmol)。回流混合物1小时，且接着倾入水(1L)中。用乙醚(3×300mL)萃取混合物水溶液，且用2%氢氧化钠水溶液(400mL)洗涤合并的有机层且经由硅胶层(40/60μm)过滤。真空浓缩滤液，得到标题化合物，其未经进一步纯化即可使用。
制备45
5-(2-氟-苯氧基)-吡嗪-2-甲酸
将5-(2-氟-苯氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(制备44，57.9g，233mmol)添加至KOH(15g，267mmol)于78%乙醇(330mL)中的溶液中。在室温下搅拌溶液18水时，且通过过滤收集所形成的沉淀物。将所得固体溶解于水(200mL)中，且用盐酸水溶液酸化该溶液。通过过滤收集所形成的沉淀物，干燥且自41%乙醇(265mL)再结晶，得到标题化合物(28.3g,120.8mmol)，产率51.8%。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.29-7.48(m，4H),8.75(s，2H)，13.51(s，1H)。
LCMS:m/z235.1[M+Hl+。
制备46
6-氰基-烟酰氯
使6-氰基-烟酸(120mg，810μmol)悬浮于甲苯(1mL)中且逐滴添加亚硫酰氯(119μL，1.62mmol)，随后添加一滴DMF回流反应混合物2.5小时，且接着冷却至室温维持18小时。真空移除溶剂且使残余物与甲苯共沸，得到呈棕色油状的标题化合物(134mg)，其未经纯化即可用于其他实验中。
LCMS：m/z167.02M+H+。
可在以下分析中评估式(I)化合物的活性。
制备47
(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
向5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚制备25(500mg，1.326mmol)及7(209.54mg，1.326mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(0.65ml，3.978mmol)及T3P(2.38ml，3.978mmol)且在室温下搅拌反应混合物1小时。TLC&LCMS显示产物形成。真空蒸发反应混合物，添加冰水形成固体沉淀物，用水、饱和碳酸氢钠及戊烷洗涤，得到棕色固体(460mg，67.08%)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):1.04(t，3H)，2.66-2.81(m，2H)，3.72(m，1H)，4.04(t，1H)，4.57(s，1H)，4.74(s，1H)，6.89-6.92(m,1H)，6.98-7.13(m，2H)，7.36(d，1H),8.31(d，1H)，8.75(d，1H)，8.86-8.87(m，1H)，9.82(s，1H),12.55(s，1H)，13.21(s，1H);
LCMS:Rt=2.89min;m/z518.4[M+H]+。
JAK3分离酶高ATP测径器终点分析
制备4mM测试化合物的储备溶液且用100%DMSO序列稀释。还制备使用最高浓度为4mM的PF-00956980-00的标准曲线。高百分比效应(HPE)通过500μMPF-00956980-00定义且0%效应(ZPE)通过100%DMSO定义。制备含有400nl序列稀释化合物、标准物及HPE/ZPE的Greiner384孔培养盘。当分析稀释因子为50时，最终最高分析浓缩为80μM。
用无菌水将JAK3酶(Invitrogen)储备溶液制成4.1μM。用含有2mMDTT的分析缓冲液(10mMHEPES游离酸pH7.5、10mMHEPES游离碱pH7.5、10mMMgCl2、0.0005%Tween-20，0.01%BSA)(所有均由Sigma供应)将JAK3酶储备液稀释至2nM。用无菌水将ATP制成10mM储备液且用分析缓冲液稀释至800μM。用100%DMSO将肽(Americanpeptidecompany)制成30mM且用分析缓冲液稀释至3μM。中止缓冲液包含140mMHEPES、22.5mMEDTA(Sigma)及0.15%涂布试剂(CaliperLifeSciences)。
在Greiner聚丙烯384孔培养盘中进行分析。在制备化合物之后，使用MultidropMicro向培养盘内添加10μl于含有DTT的分析缓冲液中的酶。酶的最终分析浓度为1nM。在室温下使用低蒸发性的盖子预先培育化合物及酶60分钟，随后使用MultidropMicro添加10μl于分析缓冲液中的ATP/肽混合物。最终分析浓度为400μMATP及1.5μM肽。将培养盘用箔片密封且在室温下再培育60分钟。使用MultidropMicro将中止溶液添加至培养盘(20微升/孔)中，且将培养盘装载于CaliperEZReaderII上。通过芯片内电泳，由非磷酸化肽底物及磷酸化产物的迁移率的变化产生数据，且经由LED诱导的荧光来检测。使用LabChipEZReader软件分析数据，由此计算底物及产物峰的相对高度，且以产物/产物加底物峰的比率表示。随后将测试化合物数据以各培养盘中以HPE及ZPE值定义的抑制百分比表示。将测试化合物存在下的抑制百分比对化合物浓度以对数标度绘图，以从所得S形曲线测定IC50。
JAK1分离酶高ATP浏径规终点分析
制备4mM测试化合物的储备溶液且用100%DMSO序列稀释。还使用最高浓度为4mM的PF-00956980(可购自SigmaAldrich)制备标准曲线。由500μMPF-00956980定义高百分比效应(HPE)，且由100%DMSO定义0%效应(ZPE)。制备含有400n1序列稀释化合物、标准物及HPE/ZPE的Greiner384孔培养盘。当分析稀释因子为50时，最终最高分析浓度为80μM。
用无菌水将JAK1酶(Invitrogen)储备溶液制成5.2μM。用含有2mMDTT的分析缓冲液(10mMHEPES游离酸pH7.5、10mMHEPES游离碱pH7.5，10mMMgCl2、0.0005%Tween-20，0.01%BSA)(所有均由Sigma供应)将JAK1酶储备液稀释至20nM，其中每25ml缓冲液添加一个蛋白酶片剂(Roche)。用无菌水将ATP制成10mM储备液且用分析缓冲液稀释至5mM。用100%DMSO将肽H236(CaliperLifeSciences)制成1.5mM且用分析缓冲液稀释至3μM。中止缓冲液包含140mMHEPES、22.5mMEDTA(Sigma)及0.15%涂布试剂(CaliperLifeSciences)。
在Greiner聚丙烯384孔培养盘中进行分析。在制备化合物之后，使用MultidropMicro向培养盘内添加10μ1于含有DTT的分析缓冲液中的酶。酶的最终分析浓度为10nM。在室温下使用低蒸发性的盖子预先培育化合物及酶30分钟，随后使用MultidropMicro添加10μl于分析缓冲液中的ATP/肽混合物。最终分析浓度为2.5mMATP及1.5μM肽。将培养盘用箔片密封且在室温再培育120分钟。使用MultidropMicro将中止溶液添加至培养盘(20微升/孔)中且将培养盘装载于CaliperEZReaderII上。通过芯片内电泳，由非磷酸化肽底物及磷酸化产物的迁移率的变化产生数据，且经由LED诱导的荧光来检测。使用LabChipEZReader软件分析数据，由此计算底物及产物峰的相对高度且以产物/产物加底物峰的比率表示。随后将测试化合物数据以各培养盘中的HPE及ZPE值定义的抑制百分比表示。将测试化合物存在下的抑制百分比对化合物浓度以对数标度绘图，以从所得S形曲线测定IC50。
下表显示上文所述JAK-1及JAK-3分离酶高ATP测径器终点分析中对于实施例1至31可获得的IC50数据。
作为比较化合物，测试WO-2001/002369的实施例24(c)。其得到在JAK-3分析中IC50为119nM且在JAK-1分析中IC50为120nM。
JAK1/3全细胞报告基因分析
制备4mM测试化合物的储备溶液且用100%DMSO序列稀释。还制备使用最高浓度为10mM的PF-00956980的标准曲线。高百分比效应(HPE)通过10mMPF-00956980定义且0%效应(ZPE)通过100%DMSO定义。通过使用MultidropCombi添加39μl分析培养基(含有100μMNEAA、10μM丙酮酸钠及100U青霉素/100μg链霉素(Invitrogen)的Optimem)稀释含有1μl序列稀释化合物、标准物及HPE/ZPE的培养盘。此将测试化合物稀释至最高浓度为100μM。当分析稀释因子为10时，最终最高分析浓度为10μM。最终DMSO浓度为0.25%。
CD40配位体为TNF超家族的成员且活化B细胞。用PBS减Ca2+、减Mg2+将CD40(Invitrogen)制备为0.1mg/ml。活化所需的CD40的浓度通过用细胞系进行CD40滴定来预先确定。将介白素-4(IL-4，Invitrogen)用作共活化剂且通过结合于IL-4受体复合物从而动员且活化JAK1及JAK3酪氨酸激酶来起作用。用无菌水将IL-4制备为1mg/ml，产生储备溶液。用分析培养基将此储备溶液进一步稀释至100ng/ml。在近似EC50浓度的IL-4存在下测量STAT6-β-内酰胺酶报导体响应的抑制作用。
β内酰胺酶染料试剂包含三种组分且通过添加1份CCF4染料、5份溶液B及77份LiveBlazer底物混合物制得。
在Greiner384孔黑色聚丙烯透明底培养盘中进行分析。将InvitrogenCellsensorSTAT6-b/a-RA-1细胞系解冻、计数且以1.88x106个细胞/毫升再悬浮。通过每1ml细胞悬浮液中添加5.56μl0.1mg/ml储备液，用CD40配位体刺激细胞。以60000个细胞/孔、32微升/孔将细胞接种培养盘中且在37℃，5%CO2下培育。18小时之后，使用PlatematePlus将4μl测试化合物添加至培养盘中。在37℃、5%CO2下使用低蒸发性的盖子培育培养盘60分钟，随后添加4μl浓度为100ng/ml的IL-4。在37℃、5%CO2下再培育培养盘5小时，随后添加10μlβ内酰胺酶染料。在添加试剂之后，在37℃、5%CO2下培育培养盘18小时，在460nm(蓝色)及530nm(绿色)下读取β内酰胺酶荧光信号，且使用Envision计算比率。将测试化合物数据表示为通过各培养盘的HPE及ZPE值定义的抑制百分比。将测试化合物存在下的抑制百分比对化合物浓度以对数标度绘图，以从所得S形曲线测定IC50。
实施例4得到此分析中IC50为140nM。
JAK1及JAK2PathHunter分析
制备4mM测试化合物的储备溶液且用100%DMSO序列稀释。还制备使用最高浓度为10mM的PF-00956980的标准曲线。高百分比效应(HPE)通过10mMPF-00956980定义且0%效应(ZPE)通过100%DMSO定义。通过使用MultidropCombi添加65μl化合物稀释剂(PBS减Ca2+、减Mg2+、及0.05%普洛尼克F127(pluronicF127))稀释含有1μl顺序稀释化合物、标准物及HPE/ZPE的培养盘。此将测试化合物稀释至最高浓度为60μM。当分析稀释因子为6时，最终最高分析浓度为10μM。最终DMSO浓度为0.25%。
催乳素(Peprotech)用于激动剂攻击。用化合物稀释剂将催乳素制备成40μM，产生储备溶液，且用化合物稀释剂进一步稀释至6μM。用化合物稀释剂制备标准曲线。还将催乳素稀释至浓度为15nM(2.5nM因子)。对于JAK1在大约EC80浓度且对于JAK2大约EC100的催乳素存在下，测量JAKI或JAK2催乳素响应的拮抗作用。
PathHunter检测试剂包含三种组分且通过添加1份GalactonStar、5份EmeraldII及19份细胞分析缓冲液制得。
在Greiner白色384孔培养盘中进行分析。使用OptiMEM(Invitrogen)以5000个细胞/孔、20微升/孔培养盘中接种表达细胞溶质酪氨酸激酶JAK1或JAK2及薄膜结合细胞因子受体催乳素的PathHunterU2OS细胞系，且在37℃、5%CO2下培育。18小时之后，使用PlatematePlus将5μl测试化合物添加至培养盘中。在37℃、5%CO2下培育培养盘60分钟，随后添加5μl浓度为15nM的催乳素。在室温下再培育培养盘180分钟，随后添加10μl检测试剂。试剂添加之后，盖上培养盘且在室温下培育60分钟。使用Envision读取发光信号。将测试化合物数据表示为通过各培养盘的HPE及ZPE值定义的抑制百分比。将测试化合物存在下的抑制百分比对化合物浓度以对数标度绘图，以从所得S形曲线测定IC50。
实施例4得到在此分析中JAK-1IC50为75nM且JAK-2IC50为176nM。
在人类分离PBMC中使用hrIL-2及haCD3刺激的IFNγ产生对JAK抑制效能进行功能评估
分离人类外周血单核细胞(PBMC)
将来自任一性别的健康志愿者的外周静脉血收集至含有1ml5mg/ml肝素(SigmaH3400)的蒸馏水溶液的50mL离心管(Corning)中。使用等体积的无菌达尔伯克氏磷酸盐缓冲盐水(Dulbeccosphosphatebufferedsaline)(PBS:Invitrogen14190)稀释肝素化血液，之后倾析于50m1Leucosep管(SigmaA0561)中。在室温下以400g离心Leucosep管30分钟，且将蔗聚糖：血浆界面(Ficoll:Plamsainterface)的暗黄色层收集至干净离心管中且使用PBS使体积达50mL且在室温下以200g离心10分钟。丢弃上清液，且对于IFNγ实验以每毫升2x106个淋巴细胞，对于pYSTAT5实验以每毫升1x106个淋巴细胞，将集结粒再悬浮于分析培养基(含有5%胎牛血清、100U/ml青霉素/100μg/ml链霉素(SigmaP4458)的达尔伯克氏改良的必需培养基(DulbeccosModifiedEssentia1Medium，DMEM:Invitrogen11971025))中。
hrIL2/haCD3刺激的IFNγ产生
将180μlPBMC细胞悬浮液添加至无菌96孔平底培养盘(Corning-Costar3598)的各孔中。在37℃下培育1小时之后，将10μl测试化合物稀释液(最终分析浓度范围为以半对数递增的0.3nM至1μM)或媒剂(含2%DMSO的汉克氏平衡盐溶液(HanksBalancedSaltSolution)(SigmaH8264))添加至适当孔中且在37℃下于95%O2/5%CO2中培育培养盘1小时。添加10μl含200ng/mlIL-2(R&Dsystems202-IL)：20μg/mlaCD3(BDBiosciences555329)(最终分析浓度分别为10ng/ml及1μg/ml)的分析缓冲液，且在37℃下于95%O2/5%CO2中培育培养盘18小时。自培育箱移出培养盘且在室温下以200g离心5分钟。收集100μl上清液，以1:4稀释且使用市售IFNγELISA试剂盒(InvitrogenCHC1233)根据制造商的说明书测定IFNγ含量。使用Spectramax190/250培养盘读取器(MolecularDevices)测量吸收度。测试孔的IFNγ浓度表示为在无测试化合物存在下暴露于IL-2/aCD3的孔中产生的IFNγ浓度百分比，且使用4参数曲线拟合测定IC50值。
实施例4得到此分析中IC50为70nM。
PBMC淋巴细胞中hrIL2/haCD3刺激的pYSTAT5
将90μlPBMC细胞悬浮液以及10μl测试化合物稀释液添加至96孔培养盘(Corning-Costar3598)的各孔中，得到最终分析浓度范围为以半对数递增的0.03nM至1μM。在37℃下于95%O2/5%CO2中培育培养盘1小时，随后将10μlrhIL2(最终分析浓度为3μg/ml)添加至适当孔中且在所述条件下再培育培养盘15分钟。将25μl20%甲醛(Tousimis)添加至所有孔中且在室温下静置培养盘10分钟，随后在室温下以400g离心4分钟。将200μlPBS添加至各孔中且如上所述重复离心。移除上清液且将50μl小鼠抗人类CD3(BDBiosciences555329)于0.1%BSA(SigmaA7906)/PBS中的1:50稀释液添加至各孔(对照孔除外)中，且在室温下在黑暗中培育培养盘30分钟。将150μl0.1%BSA/PBS添加至各孔中且以400g离心培养盘4分钟，随后丢弃上清液且添加100μ1冰冷PhosflowPerm缓冲液III(BDBiosciences612599)。使培养盘简短地涡动且在黑暗中于冰上培育30分钟，随后添加100μl0.1%BSA/PBS，且如上所述再离心培养盘。将20μ1AF647抗磷酸STAT5抗体(于PBS中)的1:20稀释液添加至孔(对照孔除外)中且在黑暗中在室温下培育30分钟，随后添加180μL0.1%BSA/PBS且如已经所述进行离心。一旦丢弃上清液，则使细胞再悬浮于100μl2%甲醛中且将培养盘储存于4℃下隔夜。第二天经FACSCanto(BectonDickinson)读取培养盘。淋巴细胞经PE免疫荧光闸控，且将AF647信号用作pYSTAT5表达的量度。在Excel中使用四参数曲线拟合产生IC50值。
实施例4得到此分析中IC50为45nM。
为测定化合物的作用时间(DoA)，用大约IC80浓度的化合物培育细胞1小时，随后通过离心且再悬浮于无化合物的分析培养基中进行洗涤。洗涤之后每隔一段固定时间，用IL-2:aCD3刺激细胞15分钟，且如上所述处理培养盘。100%抑制作用定义为pYSTAT5含量降至基础值。DoA计算为将抑制作用逆转50%所花费的时间(T50%)。
实施例4得到此分析中DoA>8.8小时。

Claims (10)

1.化合物，其为：
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(4-氟-苯基)-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-异噻唑-3-基-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(5-哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮；
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；
5-乙基-2-氟-4-{3-(5-(6-苯氧基-吡啶-3-磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；
(5-氯-吡啶-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氢-1H-咪唑并[4,5-d]氮杂-6-基}-甲酮；
2-{2-[6-{2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氢-1H-咪唑并[4,5-d]氮杂-6-羰基}-异烟腈；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氢-1H-咪唑并[4,5-d]氮杂-6-基}-(4-氟-苯基)-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氢-1H-咪唑并[4,5-d]氮杂-6-基}-异噻唑-3-基-甲酮；
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(4-氟-苯磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-氟-苯氧基)-吡嗪-2-基]-甲酮；
4-[3-(6-苯甲基-1,4,5,6,7,8-六氢-咪唑并[4,5-d]氮杂-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-乙基-2-氟-苯酚；
(5-氯-吡啶-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；
5-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基}-吡啶-2-甲腈；
5-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氢-1H-咪唑并[4,5-d]氮杂-6-羰基}-吡啶-2-甲腈；
5-乙基-2-氟-4-[3-(5-喹啉-6-基甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚；
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(4-羟基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(3-羟基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；
4-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基甲基}-吡啶-2-甲腈；
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(3-甲氧基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；
5-乙基-2-氟-4-[3-(5-喹啉-3-基甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚；
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-5'-基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；
3-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基甲基}-吡啶-2-甲腈；
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(4-氟-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基)-苯酚；
5-乙基-2-氟-4-[3-(5-[1,8]二氮杂萘-2-基甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚；
(2-{6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1H-吲唑-3-基}-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-(5-哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-甲酮；
(2-{6-[5-氟-4-羟基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1H-吲唑-3-基}-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-(4-氟-苯基)-甲酮；或
4-[3-(5-苯甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-氟-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；
或其药学上可接受的盐。
2.化合物，其为：
{5-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-基}-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-甲酮；
[5-(2-二甲氨基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；
[5-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-{5-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡嗪-2-基}-甲酮；
[5-((R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基]-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；
[5-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基]-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-哌嗪-1-基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(4-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡嗪-5'-基)-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(5-吗啉-4-基-吡嗪-2-基)-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(4-甲基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-甲酮；
(5-环戊氨基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-吡嗪-2-基]-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(4-异丙基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡嗪-5'-基)-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-基)-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-5-(乙基-甲基-氨基)-吡嗪-2-基]-甲酮；
(5-环己氨基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；
(5-二甲氨基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；
(5-氮杂环丁烷-1-基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；
2-氟-4-{3-[5-(4-氟-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；
2-氟-4-{3-[5-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-5'-基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；
2-氟-4-{3-[5-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；
2-氟-4-{3-[5-(4-甲氧基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；
2-氟-4-{3-[5-(4-羟基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；
2-氟-4-{3-[5-(3-甲氧基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；
2-氟-4-{3-[5-(3-羟基-苯甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；
2-氟-4-[3-(5-喹啉-6-基甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-{2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；
2-氟-4-[3-(5-喹啉-3-基甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；
2-氟-4-[3-(5-[1,8]二氮杂萘-3-基甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；
((3R，5S)-3,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡嗪-5'-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-((S)-3-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡嗪-5’-基)-甲酮；
((2S,5R)-2,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡嗪-5'-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；
{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡嗪-5'-基)-甲酮；
或其药学上可接受的盐。
3.一种药物组合物，其包含如权利要求1至2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、及药学上可接受的赋形剂。
4.如权利要求1至2中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物用于为需要治疗的受试者治疗需要JAK抑制剂的疾病或病症。
5.如权利要求1至2中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物在受试者中用于治疗选自以下的疾病或病症：过敏性鼻炎、鼻充血、鼻漏、常年性鼻炎、所有类型的哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、小气道阻塞、肺气肿、慢性嗜酸粒细胞性肺炎、成人呼吸窘迫综合征、继发于其他药物疗法的气道高反应性恶化、肺血管疾病、肺动脉性高血压、急性肺损伤、支气管扩张症、窦炎、过敏性结膜炎、特发性肺纤维化或异位性皮肤炎。
6.如权利要求1至2中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物在受试者中用于治疗慢性阻塞性肺病。
7.如权利要求1至2中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物在受试者中用于治疗选自以下的疾病或病症：神经发炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、全身性红斑狼疮性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、疼痛、发热、肺类肉瘤病、硅肺病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、血栓形成、充血性心脏衰竭及心脏缺血再灌注损伤、心肌病、中风、局部缺血、再灌注损伤、脑水肿、脑外伤、肝病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、视网膜炎、黄斑变性、青光眼、1型及2型糖尿病、糖尿病性神经病、肌痛、内毒素性休克、中毒性休克综合征、骨质疏松症、多发性硬化症、子宫内膜异位症、经期痉挛、阴道炎、念珠菌病、癌症、纤维化、肥胖、肌肉萎缩症、多发性肌炎、阿兹海默氏病、皮肤潮红、湿疹、银屑病、异位性皮肤炎及晒伤。
8.如权利要求1至2中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物在受试者中用于治疗银屑病。
9.如权利要求1至2中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物在受试者中用于治疗选自以下的疾病或病症：发炎。
10.如权利要求1至2中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物在受试者中用于治疗选自以下的疾病或病症：鼻炎、关节炎、心血管疾病、神经退行性病变、炎性肠病、视网膜病、病毒及细菌感染、和自体免疫疾病。
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