TWI462922B - 吲唑 - Google Patents

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TWI462922B
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Jotham Wadsworth Coe
Christoph Martin Dehnhardt
Peter Jones
Steven Wade Kortum
Yogesh Anil Sabnis
Florian Michel Wakenhut
Gavin Alistair Whitlock
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Pfizer Ltd
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Description

吲唑
本發明係關於吲唑、包含該等化合物之醫藥組合物及其作為藥劑之用途。更特定言之，本發明提供6-苯基-1H-吲唑衍生物，其為傑納斯激酶(Janus Kinase，JAK)抑制劑且適用於治療過敏性及呼吸性病狀，尤其慢性阻塞性肺病。
慢性阻塞性肺病(COPD)在美國為死亡之第四大主要原因，且其特徵在於用支氣管擴張藥不可完全逆轉之氣流阻塞。氣流限制通常為進行性的且與肺對有害粒子或氣體，主要對香菸煙霧之異常發炎反應相關。症狀通常為呼吸相關之症狀(例如慢性咳嗽、運動性呼吸困難、吐痰及哮喘)。患者經歷病情穩定時期，中間穿插有發炎惡化，從而導致肺功能急劇下降且通常住院治療。
當前治療準則推薦支氣管擴張藥作為COPD藥物治療之主要依靠。然而，亦廣泛使用消炎吸入性皮質類固醇(ICS)及支氣管擴張藥/吸入性皮質類固醇組合產物。雖然吸入性皮質類固醇會對短期肺功能改善及惡化頻率提供一些益處，但其不會處理皮質類固醇難治癒之發炎，此情況為此疾病所特有且認為在疾病進展中起關鍵作用。在COPD中醫學上明確需要處理疾病之慢性發炎部分且最終提供症狀減輕、惡化頻率減小及惡化嚴重程度改善的消炎療法。
受體相關之酪胺酸激酶之傑納斯激酶(JAK)家族：JAK 1、JAK 2、JAK 3及酪胺酸激酶2(TYK2)涉及到與多種發炎性細胞激素相關之信號轉導。JAK激酶可充當雜二聚體或均二聚體，對調節發炎性基因轉錄之STAT轉錄因子進行磷酸化。口服JAK 1/JAK 3抑制劑(諸如CP-690550)在諸如類風濕性關節炎及牛皮癬之發炎疾病中顯示令人佩服的消炎活性。
認為許多JAK依賴性細胞激素在涉及諸如T淋巴細胞、嗜中性白血球、巨噬細胞及肺上皮細胞之多種發炎性細胞之相互作用的COPD病變中起關鍵作用。舉例而言，JAK 1/JAK 3雜二聚體在T淋巴細胞存活及活化中起關鍵作用，而認為JAK 2對於調節嗜中性白血球活化及細胞凋亡關健。JAK 1及JAK 2在巨噬細胞中IL-13介導之發炎性信號傳導中起重要作用，認為此情況將急性發炎性事件與慢性進行性疾病連接。重要的是JAK 1、JAK 2及TYK 2亦在IFNγ(即一種與COPD中觀測到之慢性發炎相關之細胞激素)介導之信號傳導中起重要作用，其調節T細胞、上皮細胞及巨噬細胞之活性，但不受皮質類固醇調節。
在COPD患者之肺中，細菌之巨噬細胞吞噬作用削弱，可能部分係歸因於局部IFNγ含量高。對於分離之患者細胞之活體外研究顯示在IFNγ存在下JAK抑制劑增加吞噬率(phagocytotic rate)。因此，JAK抑制劑既可發揮直接消炎作用，亦可增加肺維持無菌環境之能力。
因此JAK抑制劑在治療多種發炎疾病方面可具有效用，該等疾病包括肺病，諸如COPD、哮喘及肺部血管疾病。 詳言之，對多種傑納斯激酶具有寬抑制活性之化合物可具有有效消炎作用。然而，在全身循環化合物中該選擇性概況亦可導致不合乎需要的副作用，尤其與JAK 2抑制相關之貧血及嗜中性球減少症。對於肺病之治療而言，因此提供可藉由吸入投與且在肺中局部抑制傑納斯激酶而不具有顯著全身暴露的JAK抑制劑尤其有利。
因此，需要提供新穎JAK抑制劑，其為具有適當代謝穩定性及藥物動力學特性的傑納斯激酶之有效選擇性抑制劑，尤其為可藉由吸入投與且在肺組織中具有活性但全身穿透不良或全身不穩定性高之化合物。
因此，作為實施例E1，本發明提供一種式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其中：R1 為鹵基； R2 為視情況經一或多個氟原子取代之C1 -C6 烷基；X為一鍵、-CO-、-SO2 -或-CH2 -；R3 為芳基1 、Het1 或Het2 ，其各自視情況經1個取代基-Y-R4 及/或1至4個各自獨立地選自R5 之取代基取代；n為1或2；芳基1 為苯基或萘基；Het1 為(i)含有1至3個N原子之6員芳族雜環、或(ii)含有(a)1至4個N原子或(b)1個O或S原子及0至3個N原子之5員芳族雜環；Het2 為(i)含有1至4個N原子之10員雙環芳族雜環、或(ii)含有(a)1至4個N原子或(b)1個O或S原子及0至3個N原子之9員雙環芳族雜環、或(iii)含有(a)1至4個N原子或(b)1個O或S原子及1至3個N原子或(c)2個O或S原子及0至2個N原子之8員雙環芳族雜環；Y為一鍵或-O-；R4 為芳基2 或Het3 ；R5 為C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵基、-CN、-OR6 、-NR7 R8 、-SR6 、-SOR9 、-SO2 R9 、-COR6 、-OCOR6 、-COOR6 、-NR6 COR6 、-CONR7 R8 、-NR6 SO2 R9 、-SO2 NR7 R8 、-NR6 CONR7 R8 、-NR6 COOR9 或-NR6 SO2 NR7 R8 ；R6 為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基，該C1 -C6 烷基視情況經鹵素或C3 -C8 環烷基取代；R7 及R8 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基或連同其所連接之氮原子一起形成含有1至2個氮原子或1個氮原子及1個氧原子之4、5或6員飽和雜環，該雜環視情況經 一或多個C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基取代；R9 為C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基；芳基2 為苯基或萘基，該苯基及該萘基視情況經1至5個選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵基、-CN、-OR6 、-NR7 R8 、-SR6 、-SOR9 、-SO2 R9 、-COR6 、-OCOR6 、-COOR6 、-NR6 COR6 、-CONR7 R8 、-NR6 SO2 R9 、-SO2 NR7 R8 、-NR6 CONR7 R8 、-NR6 COOR9 及-NR6 SO2 NR7 R8 ；及Het3 為含有1或2個選自O及N之雜原子的3至8員飽和或部分不飽和單環雜環，該雜環視情況經1至5個選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵基、側氧基(oxo)、-OR6 、-NR7 R8 、-SR6 、-SOR9 、-SO2 R9 、-COR6 、-OCOR6 、-COOR6 、-NR6 COR6 、-CONR7 R8 、-NR6 SO2 R9 、-SO2 NR7 R8 、-NR6 CONR7 R8 、-NR6 COOR9 及-NR6 SO2 NR7 R8 。
作為實施例E2，本發明亦提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其中R2 、n、X及R3 係如實施例E1中所定義且R1 為氟。
作為實施例E3，本發明亦提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其中R1 係如實施例E1或E2中之任一者中所定義，n、X及R3 係如實施例E1中所定義且R2 為-CH2 CH3 或-CH2 CF3 。
作為實施例E4，本發明亦提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫 藥學上可接受之溶劑合物，其中R1 係如實施例E1或E2中之任一者中所定義，R2 係如實施例E1或E3中之任一者中所定義，X及R3 係如實施例E1中所定義且n為1。
作為實施例E5，本發明亦提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其中R1 係如實施例E1或E2中之任一者中所定義，R2 係如實施例E1或E3中之任一者中所定義，X及R3 係如實施例E1中所定義，且n為2。
作為實施例E6，本發明亦提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其中R1 係如實施例E1或E2中之任一者中所定義，R2 係如實施例E1或E3中之任一者中所定義，n係如實施例E1、E4或E5中之任一者中所定義，R3 係如實施例E1中所定義且X為一鍵。
作為實施例E7，本發明亦提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其中R1 係如實施例E1或E2中之任一者中所定義，R2 係如實施例E1或E3中之任一者中所定義，n係如實施例E1、E4或E5中之任一者中所定義，R3 係如實施例E1中所定義且X為-CO-。
作為實施例E8，本發明亦提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其中R1 係如實施例E1或E2中之任一者中所定義，R2 係如實施例E1或E3中之任一者中所定 義，n係如實施例E1、E4或E5中之任一者中所定義，R3 係如實施例E1中所定義且X為-CH2 -。
作為實施例E9，本發明亦提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其中R1 係如實施例E1或E2中之任一者中所定義，R2 係如實施例E1或E3中之任一者中所定義，n係如實施例E1、E4或E5中之任一者中所定義，R3 係如實施例E1中所定義且X為-SO2 -。
作為實施例E10，本發明亦提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其中R1 係如實施例E1或E2中之任一者中所定義，R2 係如實施例E1或E3中之任一者中所定義，n係如實施例E1、E4或E5中之任一者中所定義，X係如實施例E1、E6、E7、E8或E9中之任一者中所定義，且R3 為苯基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基、[1,8]啶基或吡啶基，其各自視情況經1個取代基-Y-R4 及1至4個各自獨立地選自R5 之取代基取代。
作為實施例E11，本發明亦提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其中R1 係如實施例E1或E2中之任一者中所定義，R2 係如實施例E1或E3中之任一者中所定義，n係如實施例E1、E4或E5中之任一者中所定義，X係如實施例E1、E6、E7、E8或E9中之任一者中所定義，且R3 為苯基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基、[1,8]啶基或吡 啶基，其各自視情況經1個選自哌啶基(piperdininyl)、(氟苯基)氧基、苯氧基及嗎啉基之取代基及1至2個各自獨立地選自氟、氯、氰基、甲氧基及羥基之取代基取代。
作為實施例E12，本發明亦提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其中R1 係如實施例E1或E2中之任一者中所定義，R2 係如實施例E1或E3中之任一者中所定義，n係如實施例E1、E4或E5中之任一者中所定義，X係如實施例E1、E6、E7、E8或E9中之任一者中所定義，且R3 為氟苯基、甲氧苯基、噻唑基、羥苯基、苯基、喹啉基、[1,8]啶基、(哌啶基)吡啶基、(哌啶基)嘧啶基、((氟苯基)氧基)嘧啶基、(苯氧基)吡啶基、(嗎啉基)吡啶基、氯吡啶基或氰基吡啶基。
作為實施例E13，本發明亦提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其中R1 係如實施例E1或E2中之任一者中所定義，R2 係如實施例E1或E3中之任一者中所定義，n係如實施例E1、E4或E5中之任一者中所定義，且-X-R3 為(氟苯基)羰基、(噻唑基)羰基、苯甲基、((哌啶基)嘧啶基)羰基、((苯氧基)吡啶基)羰基、((嗎啉基)吡啶基)磺醯基、((苯氧基)吡啶基)磺醯基、(氯吡啶基)羰基、(氰基吡啶基)羰基、(氟苯基)羰基、(噻唑基)羰基、(氟苯基)磺醯基、((氟苯氧基)嘧啶基)羰基、(喹啉基)甲基、(羥苯基)甲基、(氰基吡啶基)甲基、(甲氧苯基)甲基、((苯氧基) 吡啶基)甲基、((哌啶基)吡啶基)甲基、((氰基吡啶基)甲基、(氟苯基)甲基或([1,8]啶基)甲基。
作為實施例E14，本發明亦提供一種下式化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其中X係如實施例E1、E6、E7、E8或E9中之任一者中所定義，且R3 係如實施例E1、E10、E11或E12中之任一者中所定義，或-X-R3 係如實施例E13中所定義。
尤其較佳之式(I)化合物包括：{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(4-氟-苯基)-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-異噻唑-3-基-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-異噻唑-3-基-甲酮； {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(5-哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮；5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(6-苯氧基-吡啶-3-磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；(5-氯-吡啶-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氫-1H-咪唑并[4,5-d]氮呯-6-基}-甲酮；2-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氫-1H-咪唑并[4,5-d]氮呯-6-羰基}-異菸鹼腈；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氫-1H-咪唑并[4,5-d]氮呯-6-基}-(4-氟-苯基)-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氫-1H-咪唑并[4,5-d]氮呯-6-基}-異噻唑-3-基-甲酮；5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(4-氟-苯磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-氟-苯氧基)-吡嗪-2-基]-甲酮；4-[3-(6-苯甲基-1,4,5,6,7,8-六氫-咪唑并[4,5-d]氮呯-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-乙基-2-氟-苯酚； (5-氯-吡啶-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；5-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基}-吡啶-2-甲腈；5-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氫-1H-咪唑并[4,5-d]氮呯-6-羰基}-吡啶-2-甲腈；5-乙基-2-氟-4-[3-(5-喹啉-6-基甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚；5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(4-羥基-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(3-羥基-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；4-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基甲基}-吡啶-2-甲腈；5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(3-甲氧基-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；5-乙基-2-氟-4-[3-(5-喹啉-3-基甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚；5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-5'-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；3-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7- 四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基甲基}-吡啶-2-甲腈；5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(4-氟-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；5-乙基-2-氟-4-[3-(5-[1,8]啶-2-基甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚；(2-{6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1H-吲唑-3-基}-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-(5-哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-甲酮；(2-{6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1H-吲唑-3-基}-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-(4-氟-苯基)-甲酮；4-[3-(5-苯甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-氟-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。
其他較佳之式(I)化合物包括：{5-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-吡嗪-2-基}-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-吡咯啶-1-基-乙胺基)-吡嗪-2-基]-甲酮；[5-(2-二甲胺基-乙胺基)-吡嗪-2-基]-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡 啶-5-基}-甲酮；[5-(4-二甲胺基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-{5-[乙基-(2-羥基-乙基)-胺基]-吡嗪-2-基}-甲酮；[5-((R)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基)-吡嗪-2-基]-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；[5-((S)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基)-吡嗪-2-基]-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-哌啶-1-基-乙胺基)-吡嗪-2-基]-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-哌嗪-1-基-乙胺基)-吡嗪-2-基]-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(4-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基)-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(5-嗎啉-4-基-吡嗪-2-基)-甲 酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(4-甲基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-甲酮；(5-環戊胺基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-嗎啉-4-基-乙胺基)-吡嗪-2-基]-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(4-異丙基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基)-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(5-吡咯啶-1-基-吡嗪-2-基)-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(乙基-甲基-胺基)-吡嗪-2-基]-甲酮；(5-環己胺基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；(5-二甲胺基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲 酮；(5-氮雜環丁烷-1-基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；2-氟-4-{3-[5-(4-氟-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；2-氟-4-{3-[5-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-5'-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；2-氟-4-{3-[5-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；2-氟-4-{3-[5-(4-甲氧基-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；2-氟-4-{3-[5-(4-羥基-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；2-氟-4-{3-[5-(3-甲氧基-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；2-氟-4-{3-[5-(3-羥基-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；2-氟-4-[3-(5-喹啉-6-基甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚； 2-氟-4-[3-(5-喹啉-3-基甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；2-氟-4-[3-(5-[1,8]啶-3-基甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；((3R,5S)-3,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-((S)-3-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基)-甲酮；((2S,5R)-2,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基)-甲酮；或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。
最佳為{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(5-哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-甲酮或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。
本發明亦提供：一種治療需要該治療之個體之JAK抑制 劑適用之疾病的方法，其包含向個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物；式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療JAK抑制劑適用之疾病或病狀之藥劑；用作藥劑之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；用於治療JAK抑制劑適用之疾病或病狀的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物；包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物，及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物；用於治療JAK抑制劑適用之疾病或病狀之醫藥組合物，其包含式(I)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。
JAK抑制劑適用之疾病或病狀較佳為過敏性或呼吸性病狀，諸如過敏性鼻炎、鼻充血、鼻漏、常年性鼻炎、鼻炎、所有類型之哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣管阻塞、肺氣腫、慢性嗜伊紅血球性肺炎、成人呼吸窘迫症候群、繼發於其他藥物療法之氣管過度反應惡化、肺血管疾病(包括肺動脈性高血壓)、急性肺損傷、支氣管擴張症、竇炎、過敏性結膜炎、特發性肺纖維化或異位性皮膚炎，尤其哮喘或慢性阻塞性肺病，最尤其慢性阻塞性肺病。
所關注之其他疾病及病狀為發炎(包括神經發炎)、關節 炎(包括類風濕性關節炎、脊椎關節病、全身性紅斑狼瘡性關節炎、骨關節炎及痛風性關節炎)、疼痛、發熱、肺部類肉瘤病、矽肺病、心血管疾病(包括動脈粥樣硬化、心肌梗塞、血栓形成、充血性心臟衰竭及心臟再灌注損傷)、心肌病、中風、局部缺血、再灌注損傷、腦水腫、腦外傷、神經退化、肝病、發炎性腸病(包括克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、腎炎、視網膜炎、視網膜病、黃斑部變性、青光眼、糖尿病(包括1型及2型糖尿病)、糖尿病性神經病、病毒及細菌感染、肌痛、內毒素性休克、中毒性休克症候群、自體免疫疾病、骨質疏鬆症、多發性硬化症、子宮內膜異位症、痛經(menstrual cramps)、陰道炎、念珠菌病、癌症、纖維變性、肥胖、肌肉萎縮症、多發性肌炎、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、皮膚發紅、濕疹、牛皮癬、異位性皮膚炎及曬傷。
哮喘之類型包括特應性哮喘、非特應性哮喘、過敏性哮喘、特應性支氣管lgE介導之哮喘、支氣管哮喘、特發性哮喘(essential asthma)、真性哮喘(true asthma)、病理生理性紊亂所引起之內因性哮喘、環境因素所引起之外因性哮喘、未知病因或病因不明顯之特發性哮喘、支氣管哮喘、肺氣腫性哮喘、運動誘發性哮喘、過敏原誘發性哮喘、冷空氣誘發性哮喘、職業性哮喘、由細菌、真菌、原蟲或病毒感染引起之感染性哮喘、非過敏性哮喘、初期哮喘(incipient asthma)、喘鳴嬰兒症候群及細支氣管炎。
哮喘之治療包括對哮喘之症狀及病狀緩解性治療，該等症狀及病狀為諸如喘鳴、咳嗽、呼吸急促、胸緊、淺而快的呼吸、鼻扇(nasal flaring)(鼻孔尺寸隨呼吸而增加)、凹陷(頸部區域及肋骨之間或肋骨以下隨呼吸向內移動)、發紺(皮膚呈灰色或帶青色，在嘴巴周圍開始)、流鼻水或鼻塞，及頭痛。
本發明亦提供如上文所定義之用途、方法或組合物中之任一者，其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物與另一藥理學活性化合物，尤其下文所列舉之功能性定義之類別或特定化合物中之一者組合使用。一般而言，組合之化合物將與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑結合在一起以調配物形式投與。
適用於與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物之組合療法，尤其呼吸道疾病之治療的藥劑包括：5-脂肪加氧酶活化蛋白質(FLAP)拮抗劑；白三烯拮抗劑(LTRA)，諸如LTB4 、LTC4 、LTD4 、LTE4 、CysLT1 或CysLT2 之拮抗劑，例如孟魯司特(montelukast)或紮魯司特(zafirlukast)；組織胺受體拮抗劑，諸如組織胺1型受體拮抗劑或組織胺2型受體拮抗劑，例如氯雷他定(loratidine)、非索非那定(fexofenadine)、地氯雷他定(desloratidine)、左西替利嗪(levocetirizine)、美沙吡林(methapyrilene)或西替利嗪 (cetirizine)；α1-腎上腺素受體促效劑或α2-腎上腺素受體促效劑，例如苯腎上腺素(phenylephrine)、甲氧明(methoxamine)、羥甲唑啉(oxymetazoline)或甲基去甲腎上腺素(methylnorephrine)；蕈毒鹼M3受體拮抗劑，例如噻托銨(tiotropium)或異丙托銨(ipratropium)；雙重蕈毒鹼M3受體拮抗劑/β2促效劑；PDE抑制劑，諸如PDE3抑制劑、PDE4抑制劑或PDE5抑制劑，例如茶鹼(theophylline)、西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他達拉非(tadalafil)、異丁司特(ibudilast)、西洛司特(cilomilast)或羅氟司特(roflumilast)；色甘酸鈉(sodium cromoglycate)或奈多羅米鈉(sodium nedocromil)；環加氧酶(COX)抑制劑，諸如非選擇性抑制劑(例如阿司匹林(aspirin)或布洛芬(ibuprofen))或選擇性抑制劑(例如塞內昔布(celecoxib)或伐地考昔(valdecoxib))；糖皮類固醇，例如氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、地塞米松(dexamethasone)、潑尼龍(prednisolone)、布地奈德(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)或必可酮(beclamethasone)；消炎單株抗體，例如英利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、他尼珠單抗(tanezumab)、蘭尼單抗(ranibizumab)、貝伐單抗(bevacizumab)或美泊利單抗(mepolizumab)； β2促效劑，例如沙美特羅(salmeterol)、舒喘寧(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、非諾特羅(fenoterol)或福莫特羅(formoterol)，尤其長效β2促效劑；整合素拮抗劑，例如那他珠單抗(natalizumab)；黏著分子抑制劑，諸如VLA-4拮抗劑；激肽B1 或B2 受體拮抗劑；免疫抑制劑，諸如IgE路徑之抑制劑(例如奧馬珠單抗(omalizumab))或環孢靈(cyclosporine)；基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，諸如MMP-9或MMP-12之抑制劑；速激肽NK1 、NK2 或NK3 受體拮抗劑；蛋白酶抑制劑，諸如彈性蛋白酶、凝乳酶或組織蛋白酶G之抑制劑；腺苷A2a 受體促效劑；腺苷A2b 受體拮抗劑；尿激酶抑制劑；多巴胺受體促效劑(例如羅匹尼羅(ropinirole))，尤其多巴胺D2受體促效劑(例如溴麥角環肽(bromocriptine))；NFkB路徑之調節劑，諸如IKK抑制劑；細胞激素信號傳導路徑之另一調節劑，諸如JAK激酶、syk激酶、p38激酶、SPHK-1激酶、Rho激酶、EGF-R或MK-2之抑制劑；黏液溶解劑、黏液促動劑或鎮咳劑；抗生素； 抗病毒劑；疫苗；趨化因子；上皮鈉通道(ENaC)阻斷劑或上皮鈉通道(ENaC)抑制劑；核苷酸受體促效劑，諸如P2Y2促效劑；血栓素抑制劑；菸酸；5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制劑，例如齊留通(Zileuton)；黏著因子，諸如VLAM、ICAM或ELAM；CRTH2受體(DP2 )拮抗劑；前列腺素D2 受體(DP1 )拮抗劑；造血前列腺素D2合成酶(HPGDS)抑制劑；干擾素-β；可溶解人類TNF受體，例如依那西普(Etanercept)；HDAC抑制劑；磷酸肌醇3-激酶γ(PI3Kγ)抑制劑；磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制劑；CXCR-1或CXCR-2受體拮抗劑；IRAK-4抑制劑；及TLR-4或TLR-9抑制劑；包括特別指定之化合物之醫藥學上可接受之鹽及該等特別指定之化合物及鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。
除適用於人類治療之外，式(I)化合物亦適用於伴侶動物、野生動物(exotic animal)及家畜之獸醫治療。
當用於本申請案時，以下縮寫具有下文所述之含義：AcOH為乙酸；APCI(關於質譜分析)為大氣壓化學電離；BOP為六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻；Calc為計算值；CDCl3 為氘氯仿；CO2 Et為甲酸乙酯；DCC為N,N'-二環己基碳化二亞胺；DCM為二氯甲烷；DEA為二乙胺；DIAD為偶氮二甲酸二異丙酯；DIEA為N,N-二異丙基乙胺；DIPEA為N,N-二異丙基乙胺；DMA為N,N-二甲基乙醯胺；DMF為二甲基甲醯胺；DMSO-d6 為全氘化二甲亞碸；EDC/EDCI為N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；ES(關於質譜分析)為電噴霧；Et為乙基；EtOAc為乙酸乙酯；Ex為實例；h為小時； HATU為六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)；HBTU為六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)；HCl為鹽酸；1H NMR或1 H NMR為質子核磁共振；HOAt為1-羥基-7-氮雜苯并三唑；HOBt為1-羥基苯并三唑；HPLC為高效液相層析；H2 SO4 為硫酸；IPA為異丙醇；iPr為異丙基；K2 CO3 為碳酸鉀；KMnO4 為高錳酸鉀；KOH為氫氧化鉀；KOAc為乙酸鉀；LCMS為液相層析質譜分析；LRMS為低解析度質譜分析；NMM為4-甲基嗎啉；Me為甲基；MeCN為乙腈；MeOD-d4 為全氘化甲醇；MgSO4 為硫酸鎂；2-MeTHF為2-甲基四氫呋喃； min為分鐘；MS為質譜分析；NaCl為氯化鈉；NaH為氫化鈉；NBS為N-溴代丁二醯亞胺；NIS為N-碘代丁二醯亞胺；NMP為N-甲基吡咯啶；Obs為觀測值；Pd(OAc)2 為乙酸鈀(II)；RT為滯留時間；SEM-Cl為(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-矽烷；SPhos為2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯；STAB為(三乙醯氧基)硼氫化鈉；TBTU為四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲；TEA為三乙胺；TFA為三氟乙酸；THF為四氫呋喃；tBME為2-甲氧基-2-甲基-丙烷；p-TsOH為對甲苯磺酸。
除本文非另外定義，否則與本發明結合使用之科學及技術術語具有一般熟習此項技術者通常瞭解之含義。
片語「治療有效」意欲限定化合物或醫藥組合物之量，或在組合療法之狀況下限定活性成分之組合量。此量或組合量將達成治療相關病狀之目標。
本文用於描述本發明之術語「治療」除非另外限定，否則意謂投與化合物、醫藥組合物或組合以實現預防性、緩解性、支持性、恢復性或治癒性治療。術語治療涵蓋個體關於相關病狀或疾病之任何客觀或主觀改善。
本文用於描述本發明之術語「預防性治療」意謂將化合物、醫藥組合物或組合投與個體以抑制或中止相關病狀在個體體內，尤其明顯易患相關病狀之群體的個體或成員體內出現。
本文用於描述本發明之術語「緩解性治療」意謂將化合物、醫藥組合物或組合投與個體以醫冶病狀之病徵及/或症狀，而不必變更相關病狀之進程或潛在病因。
本文用於描述本發明之術語「支持性治療」意謂將化合物、醫藥組合物或組合作為療法方案之一部分投與個體，但該療法不限於化合物、醫藥組合物或組合之投與。除非另外明確規定，否則支持性治療可包含預防性、緩解性、恢復性或治癒性治療，在化合物或醫藥組合物與輔助性療法之另一組分組合時尤其如此。
本文用於描述本發明之術語「恢復性治療」意謂將化合物、醫藥組合物或組合投與個體以變更病狀之潛在進程或病因。非限制性實例包括肺病之第一秒用力呼氣量(FEV 1)增加、肺功能隨時間衰退之速率降低、進行性神經破壞之抑制、與疾病或病症相關及有關之生物標記減少、復發減少、生活品質改善、急性惡化事件期間在醫院中所花費之時間縮短及其類似物。
本文用於描述本發明之術語「治癒性治療」意謂將化合物、醫藥組合物或組合投與個體以達成使疾病或病症完全緩解，或使疾病或病症在該治療後偵測不到之目的。
術語「選擇性」在用以描述功能性定義之受體配位體或酶抑制劑時意謂與同一家族中之其他受體或酶亞型相比對所定義之受體或酶亞型具有選擇性。舉例而言，選擇性PDE5抑制劑為與任何其他PDE酶亞型相比，更有效地抑制PDE5酶亞型之化合物。該選擇性較佳為至少2倍(如使用習知結合分析法所量測)，更佳為至少10倍，最佳為至少100倍。
單獨或組合形式之術語「烷基」意謂式Cn H2n+1 之非環狀飽和烴基，其可為直鏈或分支鏈。該等基團之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基及己基。除非另作說明，否則烷基包含1至6個碳原子。
烷基及各種其他含烴部分之碳原子含量藉由指示部分中碳原子數下限及上限之字首表示，亦即字首Ci -Cj 表示包括整數「i」至包括整數「j」個碳原子之部分。因此，舉例而言，C1 -C6 烷基係指包括1至包括6個碳原子之烷基。
本文所用之術語「羥基」意謂OH基團。
Het3 為飽和或部分飽和(亦即非芳族)雜環且可經由環氮原子(當雜環連接至碳原子時)或環碳原子(在所有情況下)連接。同樣地，當取代時，取代基可位於環氮原子(若取代基經由碳原子接合)或環碳原子(在所有情況下)上。特定 實例包括環氧乙烷基、氮丙啶基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、1,4-二氧雜環己烷基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、氧雜氮雜環庚烷基及二氮呯基。
Het3 可完全飽和或部分不飽和，亦即可具有一或多個不飽和度，但可能並非完全芳族的。
Het1 為芳族雜環且可經由環碳原子(在所有情況下)或具有適當原子價之環氮原子(當雜環連接至碳原子時)連接。同樣地，當取代時，取代基可位於環碳原子(在所有情況下)或具有適當原子價之環氮原子(若取代基經由碳原子接合)上。特定實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。
Het2 為芳族雜環且可經由環碳原子(在所有情況下)或具有適當原子價之環氮原子(當雜環連接至碳原子時)連接。同樣地，當取代時，取代基可位於環碳原子(在所有情況下)或具有適當原子價之環氮原子(若取代基經由碳原子接合)上。Het2 為芳族的且因此必定為稠合雙環。特定實例包括咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、 吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、1,6-啶基、1,7-啶基、1,8-啶基、1,5-啶基、2,6-啶基、2,7-啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基及嘧啶并[4,5-d]嘧啶。
術語「環烷基」意謂式Cn H2n-1 之單環飽和烴基。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。除非另作說明，否則環烷基包含3到8個碳原子。
術語「側氧基」意謂雙鍵結氧。
術語「烷氧基」意謂包含鍵結至氧原子之烷基的基團，諸如甲氧基。該等基團之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基及第三丁氧基。
術語「鹵基」意謂氟、氯、溴或碘。
如本文所用，涉及式(I)化合物與一或多種其他治療劑之組合的術語「共同投與(co-administration)」、「共同投與(co-administered)」及「與...組合」包括以下：．當將式(I)化合物及另一治療劑一起調配成將該等組分實質上同時釋放至需要治療之患者之單一劑型時，向該患者同時投與該等組分之組合， ．當將式(I)化合物及另一治療劑彼此分開調配成需要治療之患者實質上同時服用之各別劑型時，向該患者實質上同時投與該等組分之組合，因此該等組分實質上同時釋放至該患者，．當將式(I)化合物及另一治療劑彼此分開調配成需要治療之患者在連續時間服用之各別劑型時，每次投與之間具有明顯的時間間隔，向該患者依序投與該等組分之組合，因此該等組分在實質上不同之時間釋放至該患者；及．當將式(I)化合物及另一治療劑一起調配成以控制方式釋放該等組分之單一劑型時，向需要治療之患者依序投與該等組分之組合。
本文使用術語「賦形劑」描述除式(I)化合物外之任何成分。賦形劑之選擇將在很大程度上視諸如特定投藥模式、賦形劑對溶解性及穩定性之影響及劑型性質之因素而定。術語「賦形劑」涵蓋稀釋劑、載劑或佐劑。
進行本發明之一種方法為投與呈前藥形式之式(I)化合物。因此，本身可能具有極少或無藥理學活性之式(I)化合物之某些衍生物在投與軀體中或軀體上時可例如藉由水解分裂、尤其酯酶或肽酶所促進之水解分裂轉換成具有所需活性之式(I)化合物。該等衍生物稱為『前藥』。關於使用前藥之其他資訊可見於『Pro-drugs as Novel Delivery Systems』，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及W.Stella)及『Bioreversible Carriers in Drug Design』， Pergamon Press,1987(E.B.Roche編，American Pharmaceutical Association)中。亦可參考Nature Reviews/Drug Discovery,2008,7 ,355及Current Opinion in Drug Discovery and Development,2007,10 ,550。
本發明之前藥例如可藉由將式(I)化合物中存在的適當官能基置換為熟習此項技術者已知為『前體部分』之某些部分(如例如『Design of Prodrugs』,H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)來製備。
因此，本發明之前藥為(a)式(I)化合物中羧酸之酯或醯胺衍生物；(b)式(I)化合物中羥基之酯、碳酸酯、胺基甲酸酯、磷酸酯或醚衍生物；(c)式(I)化合物中胺基之醯胺、亞胺、胺基甲酸酯或胺衍生物；(d)式(I)化合物中硫醇基之硫酯、硫代碳酸酯、硫代胺基甲酸酯或硫化物衍生物；或(e)式(I)化合物中羰基之肟或亞胺衍生物。
本發明之前藥之一些特定實例包括：(i)在式(I)化合物含有羧酸官能基(-COOH)之情況下，羧酸官能基之酯，諸如式(I)化合物之羧酸官能基之氫經C1 -C8 烷基(例如乙基)或(C1 -C8 烷基)C(=O)OCH2 -(例如t BuC(=O)OCH2 -)置換之化合物；(ii)在式(I)化合物含有醇官能基(-OH)之情況下，醇官能基之酯，諸如式(I)化合物之醇官能基之氫經-CO(C1 -C8 烷基)(例如甲基羰基)置換或醇用胺基酸酯化之化合物；(iii)在式(I)化合物含有醇官能基(-OH)之情況下，醇官能基之醚，諸如式(I)化合物之醇官能基之氫經(C1 -C8 烷 基)C(=O)OCH2 -或-CH2 OP(=O)(OH)2 置換之化合物；(iv)在式(I)化合物含有醇官能基(-OH)之情況下，醇官能基之磷酸酯，諸如式(I)化合物之醇官能基之氫經-P(=O)(OH)2 或-P(=O)(ONa)2 或-P(=O)(O- )2 Ca2+ 置換之化合物；(v)在式(I)化合物含有一級或二級胺基官能基(-NH2 或-NHR，其中R≠H)之情況下，一級或二級胺基官能基之醯胺，例如視情況而定式(I)化合物之胺基官能基之一個或兩個氫經(C1 -C10 )烷醯基、-COCH2 NH2 置換或胺基由胺基酸衍生之化合物；(vi)在式(I)化合物含有一級或二級胺基官能基(-NH2 或-NHR，其中R≠H)之情況下，一級或二級胺基官能基之胺，例如視情況而定式(I)化合物之胺基官能基之一個或兩個氫經-CH2 OP(=O)(OH)2 置換之化合物。
某些式(I)化合物本身可充當其他式(I)化合物之前藥。兩種式(I)化合物亦可能接合在一起形成前藥。在某些情況下，式(I)化合物之前藥可藉由式(I)化合物中之兩個官能基內部連接，例如藉由形成內酯而產生。
下文提及式(I)化合物包括化合物本身及其前藥。本發明包括該等式(I)化合物以及該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、及該等化合物及鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。
式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽及鹼鹽。
適當酸加成鹽由形成無毒鹽之酸形成。實例包括乙酸 鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、萘-1,5-二磺酸鹽及羥萘甲酸鹽(xinofoate salt)。
適當鹼鹽由形成無毒鹽之鹼形成。實例包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄星青黴素鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽(olamine)、鉀鹽、鈉鹽、緩血酸胺鹽及鋅鹽。
亦可形成酸及鹼之半鹽，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽。對於適當鹽之評述，參見Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,2002)。
式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽可藉由以下三種方法中之一或多者來製備：(i)使式(I)化合物與所需酸或鹼反應；(ii)藉由使用所需酸或鹼自式(I)化合物之適當前驅體移除 酸或鹼不穩定保護基或對於例如內酯或內醯胺之適當環狀前驅體進行開環；或(iii)藉由與適當酸或鹼反應或藉助於適當離子交換柱，將式(I)化合物之一種鹽轉化為另一種鹽。
所有三種反應通常在溶液中進行。所得鹽可沈澱出且藉由過濾來收集，或可藉由溶劑蒸發來回收。所得鹽中之電離程度可由完全電離變為幾乎不電離。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可以非溶合及溶合形式存在。本文使用術語『溶劑合物』描述包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇)之分子錯合物。當該溶劑為水時，可使用術語『水合物』。
當前所接受之有機水合物之分類系統為一種定義分隔位置、通道或金屬-離子配位水合物之系統-參見Polymorphism in Pharmaceutical Solids ,K.R.Morris(H.G.Brittain編，Marcel Dekker,1995)。分隔位置水合物為藉由有機分子插入而使水分子彼此分隔而不直接接觸的水合物。在通道水合物中，水分子處於晶格通道中，在該等通道中其緊挨著其他水分子。在金屬-離子配位水合物中，水分子與金屬離子結合。
當溶劑或水緊密結合時，錯合物將具有與濕度無關之意義明確的化學計量。然而當溶劑或水微弱結合時(如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中)，水/溶劑含量將視濕度及乾燥條件而定。在該等情況下，以非化學計量為準。
本發明之範疇內亦包括多組分錯合物(除鹽及溶劑合物外)，其中藥物及至少一種其他組分係以化學計量之量或非化學計量之量存在。此類型之錯合物包括籠形物(藥物-主體包合錯合物)及共晶體。後者通常定義為中性分子成分經由非共價相互作用結合在一起的晶體錯合物，但亦可為中性分子與鹽之錯合物。可藉由熔融結晶、藉由自溶劑中再結晶或藉由將組分以物理方式研磨在一起來製備共晶體-參見Chem Commun,17 ,1889-1896,O.Almarsson及M.J.Zaworotko(2004)。對於多組分錯合物之綜述，參見J Pharm Sci,64 (8),1269-1288,Haleblian(1975年8月)。
本發明化合物可以完全非晶形至完全結晶範圍內之固態連續體形式存在。術語『非晶形』係指一種狀態，在該狀態下物質在分子水準上缺乏長程有序性，且視溫度而定可呈現固體或液體之物理特性。該等物質通常不產生獨特X射線繞射圖案，且更正式地描述為液體(儘管呈現固體特性)。加熱時，固體特性即轉變為液體特性，此可由狀態變化，通常二階狀態變化(『玻璃轉變』)來表徵。術語『結晶』係指一種固相，在該固相下物質在分子水準上具有規則有序之內部結構且產生具有明確峰值的獨特X射線繞射圖案。該等物質在充分加熱時將亦呈現液體特性，但固體至液體之變化可由相變，通常一階相變(『熔點』)來表徵。
式(I)化合物在經歷適當條件時亦可以介晶態(中間相或液晶)存在。介晶態為介於真實結晶狀態與真實液體狀態 (熔融物或溶液)之間的中間態。因溫度變化所引起的介晶現象描述為『熱致性』，且因添加第二組分(諸如水或另一溶劑)所引起的介晶現象描述為『溶致性』。具有形成溶致性中間相之能力的化合物描述為『兩親媒性』且由具有離子(諸如-COO- Na+ 、-COO- K+ 或-SO3 - Na+ )極性頭部基團或非離子(諸如-N- N+ (CH3 )3 )極性頭部基團之分子組成。關於更多資訊，參見Crystals and the Polarizing Microscope ,N.H.Hartshorne及A.Stuart，第4版(Edward Arnold,1970)。
在下文中，所有提及式(I)化合物包括提及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多組分錯合物及液晶、及其醫藥學上可接受之鹽的溶劑合物、多組分錯合物及液晶。
式(I)化合物可展現多形現象及/或一或多種異構現象(例如光學異構現象、幾何異構現象或互變異構現象)。亦可同位素標記式(I)化合物。該變化對參考式(I)化合物之結構特徵以原樣定義之式(I)化合物不明顯且因此在本發明之範疇內。
含有一或多個不對稱碳原子之式(I)化合物可以兩種或兩種以上立體異體形式存在。在式(I)化合物含有烯基或伸烯基之情況下，可為順/反(或Z/E)幾何異構物。在結構異構體可經由低能障壁互相轉化之情況下，可存在互變異構現象(『互變現象』)。在含有例如亞胺基、酮基或肟基之式(I)化合物中，此異構體呈質子互變異構形式，或在含有芳族部分之化合物中可呈所謂價互變異構之形式。因此得出 結論單一化合物可展現一種以上類型之異構現象。
式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽亦可含有為光學活性(例如d-乳酸鹽或l-離胺酸)或外消旋(例如dl-酒石酸鹽或dl-精胺酸)的相對離子。
順/反異構體可藉由熟習此項技術者所熟知之習知技術(例如層析及分步結晶)來分離。
用於個別對映異構體之製備/分離的習知技術包括自適當光學純前驅體對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行解析。或者，可使外消旋物(或外消旋前驅物)與適當光學活性化合物(例如醇；或在其中式(I)化合物含有酸性或鹼性部分之狀況下之鹼或酸，諸如1-苯乙胺或酒石酸)反應。所得非對映異構混合物可藉由層析及/或分步結晶來分離，且藉由熟習此項技術者所熟知之手段使非對映異構體中之一者或兩者轉化為相應純對映異構體。可使用層析(通常為HPLC)在不對稱樹脂上用由烴(通常為庚烷或己烷)組成之移動相來獲得呈對映異構體富集形式之對掌性式(I)化合物(及其對掌性前驅體)，該移動相含有0至50體積%、通常為2至20體積%之異丙醇，及0至5體積%之烷基胺，通常為0.1體積%之二乙胺。濃縮溶離液得到富集之混合物。可採用使用亞臨界流體及超臨界流體之對掌性層析。用於本發明之一些實施例的對掌性層析用方法在此項技術中已知(參見例如Smith,Roger M.,Loughborough University,Loughborough,UK；Chromatographic Science Series (1998),75(Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns)，第223至249頁及其中所引用之參考文獻)。在本文之一些相關實例中，管柱係獲自Chiral Technologies,Inc,West Chester,Pennsylvania,USA，即Daicel® Chemical Industries,Ltd.,Tokyo,Japan之子公司。
當任何外消旋體結晶時，可能存在兩種不同類型的晶體。第一種類型為上文所提及之外消旋化合物(真實外消旋體)，其中產生含有等莫耳量之兩種對映異構體的一種均質形式晶體。第二種類型為外消旋混合物或聚結物，其中產生等莫耳量之各自包含單一對映異構體之兩種形式晶體。雖然存在於外消旋混合物中之兩種晶體形式具有相同物理特性，但與真實外消旋體相比，其可具有不同物理特性。外消旋混合物可由熟習此項技術者已知之習知技術來分離-參見例如Stereochemistry of Organic Compounds ,E.L.Eliel及S.H.Wilen(Wiley,1994)。
本發明包括所有式(I)之醫藥學上可接受之同位素標記化合物，其中一或多個原子經具有相同原子序數，但原子質量或質量數不同於在自然界中居主導之原子質量或質量數的原子置換。經同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由與在隨附實例及製備中描述之方法類似之方法，使用適當之經同位素標記之試劑替代先前採用之未標記試劑來製備。詳言之，氫原子可經氘原子置換，此係因為氘化化合物有時更具抗代謝性。
本發明之範疇內亦包括式(I)化合物之活性代謝物，亦即 投與藥物時在活體內通常藉由氧化或脫烷基化形成之化合物。本發明代謝物之一些實例包括：(i)在式(I)化合物含有甲基之情況下，其羥甲基衍生物(-CH3 ->-CH2 OH)；(ii)在式(I)化合物含有烷氧基之情況下，其羥基衍生物(-OR->-OH)；(iii)在式(I)化合物含有三級胺基之情況下，其二級胺基衍生物(-NRR' ->-NHR或-NHR' )；(iv)在式(I)化合物含有二級胺基之情況下，其一級衍生物(-NHR->-NH2 )；(v)在式(I)化合物含有苯基部分之情況下，其苯酚衍生物(-Ph->-PhOH)；及(vi)在式(I)化合物含有醯胺基之情況下，其羧酸衍生物(-CONH2 ->-COOH)。
對於投與人類患者而言，當然視投與方式而定，式(I)化合物之總日劑量通常在0.01 mg至500 mg之範圍內。在本發明之另一個實施例中，式(I)化合物之總日劑量通常在0.1 mg至300 mg之範圍內。在本發明之又一個實施例中，式(I)化合物之總日劑量通常在1 mg至30 mg之範圍內。總日劑量可以單次劑量或分次劑量投與，且根據醫師之判斷可能會超出本文所給出之典型範圍。此等劑量係基於具有約65 kg至70 kg體重之一般人類個體。醫師將能容易地確定體重超出該範圍之個體(諸如嬰兒及老人)的劑量。
在乾粉吸入器及氣溶膠之情況下，劑量單元藉助於預裝 填膠囊、泡殼或囊袋或藉由利用以重量分析方式饋料之給藥腔室之系統來確定。本發明之單元通常經配置以投與含有1至5000 μg藥物之定劑量或「一次噴射劑量(puff)」。總日劑量通常將在1 μg至20 mg之範圍內，其可以單次劑量投與，或更通常以分次劑量全天投與。
式(I)化合物可以本身或以醫藥組合物形式投與，其除習用醫藥學上無害之賦形劑及/或添加劑之外含有作為活性成分之有效劑量之至少一種本發明化合物。
適用於遞送本發明化合物之醫藥組合物及其製備方法對熟習此項技術者顯而易見。該等組合物及其製備方法可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences ，第19版(Mack Publishing Company,1995)中。
式(I)化合物可經口投與。經口投與可涉及吞服，以便化合物進入胃腸道中，或可使用經頰或舌下投藥，藉此化合物自口腔直接進入血流中。適用於經口投與之調配物包括固體調配物，諸如錠劑、含有顆粒、液體或粉末之膠囊、口含錠(包括充液型)、咀嚼劑、多顆粒及奈米顆粒、凝膠、固體溶液、脂質體、膜、卵形栓劑、噴霧；及液體調配物。
液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。該等調配物可用作軟膠囊或硬膠囊中之填充劑，且通常包含載劑(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適當油)及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。亦可藉由將例如來自藥囊之固體復原來製備液體調配物。
式(I)化合物亦可以快速溶解、快速崩解之劑型使用，諸如在Expert Opinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986,Liang及Chen(2001)中所述之劑型。
對於錠劑劑型而言，視劑量而定，藥物可佔劑型之1重量%至80重量%，更通常佔劑型之5重量%至60重量%。除藥物外，錠劑一般亦含有崩解劑。崩解劑之實例包括羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯普維酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經低碳烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉及海藻酸鈉。一般而言，崩解劑將佔1重量%至25重量%。在本發明之一個實施例中，崩解劑將佔劑型的5重量%至20重量%。黏合劑一般用以賦予錠劑調配物內聚性。適當黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然膠及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預糊化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥之單水合物、無水物及其類似物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及二水合磷酸氫二鈣。錠劑亦可視情況包含表面活性劑(諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80)及滑動劑(諸如二氧化矽及滑石)。若存在，則表面活性劑可佔錠劑之0.2重量%至5重量%，且滑動劑可佔錠劑之0.2重量%至1重量%。錠劑一般亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑一般佔0.25重量% 至10重量%。在本發明之一個實施例中，潤滑劑佔錠劑之0.5重量%至3重量%。其他可能存在之成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及掩味劑。
例示性錠劑含有多達約80重量%之藥物、約10重量%至約90重量%之黏合劑、約0重量%至約85重量%之稀釋劑、約2重量%至約10重量%之崩解劑及約0.25重量%至約10重量%之潤滑劑。
錠劑摻合物可直接或藉由滾輪壓縮形成錠劑。或者，可先由錠劑摻合物或摻合物之一部分進行濕式造粒、乾式造粒或熔融造粒、熔融凝結或擠壓後再製成錠劑。最終調配物可包含一或多個層且可經包衣或不經包衣；其甚至可經囊封。錠劑調配物論述於Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第1卷，H.Lieberman及L.Lachman(Marcel Dekker,New York,1980)中。
供人類或獸醫使用之可經口食用膜通常為柔軟的水溶性薄膜劑型或水膨脹性薄膜劑型，其可快速溶解或黏附黏膜且通常包含式(I)化合物、成膜聚合物、黏合劑、溶劑、保濕劑、增塑劑、穩定劑或乳化劑、黏度改良劑及溶劑。該調配物之一些組分可執行一種以上功能。成膜聚合物可選自天然多醣、蛋白質或合成水膠體，且通常在0.01至99重量%之範圍內，更通常在30至80重量%之範圍內。其他可能存在之成分包括抗氧化劑、著色劑、香料及香味增強劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、潤膚劑、增積劑、消泡劑、界面活性劑及掩味劑。本發明之 膜通常係藉由將塗佈於可剝離襯底支撐物或紙上之水性薄膜蒸發乾燥而製備。此舉可在乾燥烘箱或乾燥烘道(通常為組合式塗佈乾燥器)中進行，或藉由冷凍乾燥或抽真空進行。
用於經口投與之固體調配物可調配為立即及/或改進釋放的。改進釋放包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程控釋放。就本發明而言，適當之改進釋放調配物描述於美國專利第6,106,864號中。諸如高能分散液及滲透及經塗佈粒子之其他適當釋放技術之詳述可見於Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14,Verma等人(2001)中。使用口嚼錠實現控制釋放描述於WO-A-00/35298中。
亦可將式(I)化合物直接投與血流、肌肉或內臟器官中。該非經腸投與包括靜脈內投與、動脈內投與、腹膜內投與、鞘內投與、心室內投與、尿道內投與、胸骨內投與、顱內投與、肌肉內投與及皮下投與。適用於非經腸投與之裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸液技術。
本發明化合物亦可局部投與皮膚或黏膜，亦即表皮或經皮投與。
式(I)化合物亦可經鼻內或藉由吸入來投與，通常呈乾粉形式(單獨、呈混合物形式(例如與乳糖之乾燥摻合物)、或自乾粉吸入器呈混合組分顆粒形式(例如與諸如磷脂醯膽鹼之磷脂混合))投與，使用或不使用適當推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)自加壓容器、 泵、噴霧器、霧化器(較佳為使用電流體動力學產生精細薄霧之霧化器)或氣霧器呈氣溶膠噴霧形式投與或呈滴鼻劑形式投與。對於鼻內使用而言，粉末可包含生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。藉由吸入遞送為本發明化合物之較佳投藥途徑。
加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或氣霧器含有式(I)化合物之溶液或懸浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液或適用於化合物分散、增溶或延期釋放之替代劑、作為溶劑之推進劑及視情況存在之界面活性劑，諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。
在用於乾粉或懸浮液調配之前，將藥品微粉化至適用於藉由吸入遞送之大小(通常小於5微米)。此舉可藉由任何適當粉碎方法達成，諸如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、形成奈米粒子之超臨界流體加工、高壓均質化或噴霧乾燥。
用於吸入器或吹入器之膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素製成)、泡殼及藥筒可經調配以含有本發明化合物之粉末混合物、適當粉末受質(諸如乳糖或澱粉)及效能改質劑(諸如l-白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂)。乳糖可為無水物或呈單水合物形式，較佳為後者。其他適當賦形劑包括聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
適用於使用電流體動力學產生精細薄霧之霧化器的溶液調配物每次致動可含有1 μg至20 mg本發明化合物，且致 動體積可為1 μl至100 μl。典型調配物可包含式(I)化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可替代丙二醇使用之替代性溶劑包括甘油及聚乙二醇。
可將適當香料(諸如薄荷腦及左薄荷腦)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)添加至彼等預期用於鼻內投藥之本發明調配物中。可使用例如PGLA將用於鼻內投藥之調配物調配成立即釋放的及/或改經釋放的。改進釋放包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程控釋放。
式(I)化合物亦可通常以存於等張pH值經調節之無菌生理食鹽水中之微粉化懸浮液或溶液之滴劑形式直接投與眼腈或耳。
式(I)化合物可與可溶解巨分子實體(諸如環糊精及其適當衍生物或含有聚乙二醇之聚合物)組合，以在使用任一前述投與方式時改良其溶解性、溶解速率、味道、生物可用性及/或穩定性。舉例而言，發現藥物-環糊精錯合物一般適用於多數劑型及投藥途徑。包合錯合物與非包合錯合物均可使用。作為與藥物直接錯合之替代，環糊精可用作輔助添加劑，亦即用作載劑、稀釋劑或增溶劑。為達到此等目的最常使用的為α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精，其實例可見於國際專利公開案WO-A-91/11172、WO-A-94/02518及WO-A-98/55148中。
由於例如出於治療特定疾病或病狀之目的可能需要投與活性化合物之組合，所以在本發明範疇內，兩種或兩種以上醫藥組合物(其中至少一者含有式(I)化合物)宜以適用於 共同投與該等組合物之套組的形式組合。因此，本發明之套組包含兩種或兩種以上各別醫藥組合物，其中至少一者含有式(I)化合物，及分別保留該等組合物之構件，諸如容器、分開之瓶子或分開之箔封包。該套組之實例為用於封裝錠劑、膠囊及其類似物之熟知泡殼包裝。該套組尤其適用於投與不同劑型，例如經口及非經腸投與，以不同給藥時間間隔投與各別組合物或滴定彼此對抗之各別組合物。為促進順應性，該套組通常包含投藥說明書，且可能具有所謂之記憶輔助物。
所有式(I)化合物均可藉由下文所述的特定及通用實驗程序與熟習此項技術者之普通一般知識(common general knowledge)組合來製備(參見例如Comprehensive Organic Chemistry,Barton及Ollis編，Elsevier；Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations,Larock,John Wiley and Sons)。在隨後之通用方法中，除非另外說明，否則R1 、R2 、R3 、X及n具有上文所述實施例E1中提供之含義。
式(I)化合物可藉由使下式化合物： 與下式化合物反應來製備：R3 -X-LG1 (III)，其中LG1 為適當離去基，諸如鹵素原子。反應通常在適當惰性溶劑中在諸如二異丙基乙胺之鹼存在下進行。當X為-SO2 -時，可使用例如磺醯氯(LG1 =Cl)。在典型程序中，將式(II)化合物於DMF中之溶液用1當量磺醯氯及1當量二異丙基乙胺處理且在室溫下攪拌。當X為-CH2 -時，可使用烷基溴(LG1 =Br)。在典型程序中，將式(II)化合物於DMF中之溶液用1.1當量烷基溴及1.1當量二異丙基乙胺處理且在50℃下攪拌。當X為-CO-時，可使用酸氯化物(LG1 =Cl)。在典型程序中，將式(II)化合物於DMF中之溶液用1.1當量酸氯化物及1.1當量二異丙基乙胺處理且在室溫下攪拌。
在X為羰基之情況下，可藉由使用諸如HATU之縮合試劑自相應下式之羧酸在原位產生離去基LG1 ：R3 -CO2 H (IV)。 在典型程序中，將式(II)化合物於DMF中之溶液用1.1當量HATU及1.1當量二異丙基乙胺處理且在室溫下攪拌30分鐘。接著添加1當量式(IV)之酸。對於醯胺鍵形成之綜述，參見Chem.Soc.Rev.,2009,38(2),606-631。
或者，在X為-CH2 -之情況下，下式之醛：R3 -CHO (V)可在還原條件下與式(II)化合物縮合，以提供所需式(I)化合物。在典型程序中，將式(II)化合物於DMF中之溶液用1.5當量式(V)之醛、2當量二異丙基乙胺及1.5當量乙酸處理且在室溫下攪拌1小時。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.5當量)且在室溫下持續攪拌。
式(II)化合物可藉由連續芳基-雜芳基及雜芳基-雜芳基有機金屬偶合反應進行組裝。可能發生之反應序次之一個實例示於流程1中(PG=保護基，LG=離去基，M=金屬物質；其中顯示多個保護基，其可相同或不同)。在此等反應期間，一般需要保護游離NH基團。適當保護基、其引入及其移除均為熟習此項技術者之普通一般知識之一部分-參見例如『Protective Groups in Organic Chemistry』,Wuts及Greene(Wiley-Blackwell)。
流程1中製備化合物及使化合物一起反應所必需之各個步驟之適當反應條件可見於下文所列舉之特定製備中。對於有機金屬交叉偶合化學反應之綜述，參見『Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis』(第1卷)，Ei-ichi Negishi編(John Wiley & Sons)。
式(I)化合物亦可藉由將下式化合物： 用酸(例如濃鹽酸)處理來製備。PG1 為酸不穩定保護基，且C=Y為羰基或羰基之酸不穩定經保護形式(例如縮酮)。反應通常在適當惰性溶劑中在加熱下執行。
式(X)化合物可由下式之前驅體製成： 及
式(XI)化合物可使用以上所討論之芳基-雜芳基鍵形成反應進行組裝。
熟習此項技術者將瞭解，式(I)化合物可藉由官能基操縱而互變。
在多數情況下，進行上文所述方法所必需之起始物質可購得且可以其他方式描述於文獻中或以下製備中或可使用與文獻中或以下製備中所述程序類似之程序來製備。
補充上文提供之通用方法，以下實驗細節特定說明某些式(I)化合物可如何製備。所有實例均為式(I)化合物。製劑 為適用於合成式(I)化合物之中間物。
已使用以下HPLC方法表徵以下實例：
方法A
方法B
方法C
方法D
方法E
方法F
方法G
實例1 {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
向5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽(製備25，50 mg，80 μmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加HATU(32 mg，84 μmol)及DIPEA(56 μL，320 μmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。將4-氟-苯甲酸(11.2 mg，80 μmol)添加至反應混合物中且持續攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)添加至反應混合物中。藉由過濾收集所得固體，再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。藉由HPLC方法B純化粗物質，得到7.7 mg標題化合物。
LCMS(方法A)：RT 2.52 min(100面積%)，ES m/z 500.182[M+H]+ 。
實例2 {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-異噻唑-3-基-甲酮
使用與實例1中所述相同之方法由5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽(製備25，50 mg，80 μmol)及異噻唑-3-甲酸(11 mg，80 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法A純化粗物質，得到7.7 mg標題化合物。
LCMS(方法A)RT 2.39 min(100面積%)，ES m/z 489.143[M+H]+ 。
實例3 {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-異噻唑-3-基-甲酮
向N-(1-苯甲基-4,4-二乙氧基-哌啶-3-基)-6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲脒(製備9，6.06 g，9.41 mmol)於乙醇(34 mL)中之溶液中添加濃鹽酸(12 M，15.8 mL，189 mmol)。在65℃下加熱反應混合物18小時。真空濃縮反應混合物且再裝入新鮮乙醇(34 mL)及濃鹽酸(12 M，15.8 mL，189 mmol)。在65℃下再加熱反應混合物4小時。在65℃下將水(20 mL)添加至反應混合物中，且接著使反應物緩慢冷卻至室溫。真空移除溶劑且使殘餘物分配於2-MeTHF(200 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)之間。再用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)洗滌有機層。用2-MeTHF(250 mL)再萃取合併之水層。將合併之 有機層經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到棕色發泡體。將粗物質溶解於MeCN(150 mL)及乙醇(30 mL)中且在50℃下加熱2天。產物自此溶液中結晶且藉由過濾收集且真空乾燥，得到呈結晶白色固體狀之標題化合物(3.53 g)，產率為80%。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ ppm 1.04(t,3H),2.52(q,2H),2.81(t,2H),2.91(t,2H),3.62(s,2H),3.80(s,2H),6.87(d,1H),6.92(d,1H),7.11(d,1H),7.26-7.43(m,6H),8.22(d,1H)。
LCMS：m/z 468[M+H]+ ,466[M-H]- 。
實例4 {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(5-哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-甲酮
向5-哌啶-1-基-吡嗪-2-甲酸(製備43，10.7 g，51.8 mmol)於DMF(200 mL)中之溶液中添加DIPEA(24.6 mL，141 mmol)及HATU(21.5 g，56.5 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物10分鐘，隨後經30分鐘逐滴添加至5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚二鹽酸鹽(製備11，19.5 g，47.1 mmol)於DMF(200 mL)中之懸浮液中，再使用75 mL DMF洗滌容器。接著在室溫下攪拌反應混合物18小時。將另一份5-哌啶-1-基-吡嗪-2-甲酸(1.07 g，5.18 mmol)於DMF(40 mL)中之溶液用DIPEA(2.46 mL，14.1 mmol)處理且用HATU(2.15 g，5.65 mmol)活化，且在室溫下攪拌所得混合物10分鐘， 隨後添加至初始反應混合物中，接著在室溫下再攪拌4小時。將反應混合物傾倒於水(1.2 L)上且用氫氧化鈉溶液將pH值調節至7。在室溫下攪拌所得懸浮液30分鐘。藉由過濾收集沈澱物，用水(400 mL)洗滌且接著真空乾燥。將粗物質溶解於乙醇(113 mL)中且用1 M氫氧化鈉水溶液處理。在室溫下攪拌反應混合物18小時。藉由過濾收集沈澱物，用冷1：3 1 M氫氧化鈉：乙醇(100 mL)溶液洗滌，且真空乾燥，得到標題化合物之鈉鹽16.14 g。將此物質溶解於水(100 mL)中且用10%檸檬酸水溶液(10 mL)處理以將pH值調節至4。添加幾滴1 M氫氧化鈉溶液以使pH值達7。在室溫下攪拌所得懸浮液1小時，且藉由過濾收集固體，用水洗滌且接著真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(13.864 g)，產率為89%。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ ppm 0.94(t,3H),1.54-1.60(m,2H),1.60-1.67(m,2H),2.38(q,2H),2.71-2.83(m,2H),3.64-3.71(m,4H),3.85-3.98(m,4H),4.63-4.78(m,2H),6.66(d,1H),6.73(d,1H),7.00-7.08(m,1H),7.16-7.24(m,1H),816-8.25(m,1H),8.29(s,1H),8.37(s,1H)。
LCMS：m/z 567[M+H]+ ,565[M-H]- 。
實例5 {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮
使用實例1之方法由5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H- 咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽(製備25，50 mg，80 μmol)及6-苯氧基-菸鹼酸(17 mg，80 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法A純化粗物質，得到3.1 mg標題化合物。
LCMS(方法A)：RT 2.67 min(100面積%)，ES m/z 575.213[M+H]+ 。
實例6 5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚
向5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽(製備25，50 mg，80 μmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加6-嗎啉-4-基-吡啶-3-磺醯氯(21 mg，80 μmol)及DIPEA(56 μL，320 μmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)且藉由過濾收集所得固體，且再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。藉由HPLC方法A純化粗物質，得到18.7 mg標題化合物。
LCMS(方法A)：RT 2.58 min(100面積%)，ES m/z 602.206[M-H]- 。
實例7 5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(6-苯氧基-吡啶-3-磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚
使用實例6之方法由5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽 (製備25，50 mg，80 μmol)及6-苯氧基-吡啶-3-磺醯氯(22 mg，80 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法A純化粗物質，得到8.4 mg標題化合物。
LCMS(方法A)：RT 2.82 min(100面積%)，ES m/z 611.18[M+H]+ 。
實例8 (5-氯-吡啶-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氫-1H-咪唑并[4,5-d]氮呯-6-基}-甲酮
向5-氯-吡啶-2-甲酸(13.2 mg，85 μmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加HATU(32 mg，85 μmol)且在室溫下攪拌所得反應混合物30分鐘。添加5-乙基-2-氟-4-[3-(1,4,5,6,7,8-六氫-咪唑并[4,5-d]氮呯-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽(製備32，50 mg，80 μmol)及DIPEA(56 μL，320 μmol)且在室溫下持續攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)添加至反應混合物中。藉由過濾收集所得固體且再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。藉由HPLC方法A純化粗物質，得到20.5 mg標題化合物。
LCMS(方法A)：RT 2.76 min(100面積%)，ES m/z 531.163[M-H]- 。
實例9 2-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氫-1H-咪唑并[4,5-d]氮呯-6-羰基}-異菸鹼腈
使用實例8之方法由4-氰基-吡啶-2-甲酸(12.5 mg，85 μmol)及5-乙基-2-氟-4-[3-(1,4,5,6,7,8-六氫-咪唑并[4,5-d] 氮呯-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽(製備32，50 mg，80 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法B純化粗物質，得到6.5 mg標題化合物。
LCMS(方法A)：RT 2.66 min(100面積%)，ES m/z 522.198[M+H]+ 。
實例10 {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氫-1H-咪唑并[4,5-d]氮呯-6-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
使用實例8之方法由4-氟-苯甲酸(12.5 mg，85 μmol)及5-乙基-2-氟-4-[3-(1,4,5,6,7,8-六氫-咪唑并[4,5-d]氮呯-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽(製備32，50 mg，80 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法B純化粗物質，得到14.5 mg標題化合物。
LCMS(方法A)：RT 2.76 min(100面積%)，ES m/z 514.198[M+H]+ 。
實例11 {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氫-1H-咪唑并[4,5-d]氮呯-6-基}-異噻唑-3-基-甲酮
使用實例8之方法由異噻唑-3-甲酸(11 mg，85 μmol)及5-乙基-2-氟-4-[3-(1,4,5,6,7,8-六氫-咪唑并[4,5-d]氮呯-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽(製備32，50 mg，80 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法B純化粗物質，得到10.3 mg標題化合物。
LCMS(方法A)：RT 2.54 min(100面積%)，ES m/z 503.159 [M+H]+ 。
實例12 5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(4-氟-苯磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚
向5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽(製備25，50 mg，80 μmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加4-氟-苯磺醯氯(16 mg，80 μmol)及DIPEA(56 μL，320 μmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)添加至反應混合物中。藉由過濾收集所得固體且再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。藉由逆相層析(方法C)純化粗物質，得到7 mg標題化合物。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ ppm 1.02(t,3H),2.52(q,2H),3.78-3.81(m,2H),4.37-4.29(m,2H),6.88-6.96(m,2H),7.15(d,1H),7.32-7.36(m,2H),7.40(s,1H),7.89-7.95(m,2H),8.21(d,1H)。
LCMS：m/z 536[M+H]+ 。
實例13 {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-氟-苯氧基)-吡嗪-2-基]-甲酮
向5-(2-氟-苯氧基)-吡嗪-2-甲酸(製備45，19 mg，80 μmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加HBTU(32 mg，85 μmol)且在室溫下攪拌所得反應混合物30分鐘。添加5-乙 基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽(製備25，50 mg，80 μmol)及DIPEA(56 μL，320 μmol)且在室溫下持續攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)添加至反應混合物中。藉由過濾收集所得固體且再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。藉由HPLC方法B純化粗物質，得到8.3 mg標題化合物。
LCMS(方法A)：RT 2.97 min(100面積%)，ES m/z 594.199[M-H]- 。
實例14 4-[3-(6-苯甲基-1,4,5,6,7,8-六氫-咪唑并[4,5-d]氮呯-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-乙基-2-氟-苯酚
向5-乙基-2-氟-4-[3-(1,4,5,6,7,8-六氫-咪唑并[4,5-d]氮呯-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽(製備32，50 mg，80 μmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加苄基溴(14.4 mg，10 μL，85 μmol)及DIPEA(56 μL，320 μmol)。在50℃下加熱反應混合物18小時。接著使反應混合物冷卻至室溫，且分配於EtOAc(50 mL)與水(50 mL)之間。用鹽水(50 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到棕色油狀物。藉由逆相層析(方法C)純化粗物質，得到4mg標題化合物。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ ppm 1.02(t,3H),2.55(q,2H),3.08-3.11(m,4H),3.34-3.38(m,4H),4.23(s,2H),6.88-6.94(m,2H),7.18(d,1H),7.41-7.4(m,3H),7.52-7.55(m,2H),8.20(d,1H),8.39(br s,1H)。
LCMS：m/z 482[M+H]+ ,480[M-H]- 。
實例15 (5-氯-吡啶-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮
向5-氯-吡啶-2-甲酸(12 mg，80 μmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加HBTU(32 mg，85 μmol)且在室溫下攪拌所得反應混合物30分鐘。添加5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽(製備25，50 mg，80 μmol)及DIPEA(56 μL，320 μmol)且在室溫下持續攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)添加至反應混合物中。藉由過濾收集所得固體且再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。藉由逆相層析(方法C)純化粗物質，得到3.3 mg標題化合物。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ ppm 1.02(t,3H),2.52(q,2H),2.88-2.96(m,2H),3.79-3.82(m,2H),4.15-4.19(m,2H),6.82-6.96(m,2H),7.08-7.18(m,1H),7.39-7.41(m,1H),7.69-7.71(m,1H),7.99-8.01(m,1H),8.19-8.21(d,1H),8.38-8.42(m,1H)。
LCMS：m/z 517[M+H]+ ,515[M-H]- 。
實例16 5-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基}-吡啶-2-甲腈
向5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽(製備25，50 mg，80 μmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加6-氰基-菸鹼醯氯(製備46，17 mg，96 μmol)及DIPEA(56 μL，320 μmol)。在室溫下攪拌反應混合物72小時，且接著添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)。藉由過濾收集所得固體且再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。藉由逆相層析(方法C)純化粗物質，得到6.9 mg標題化合物。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ ppm 1.02(t,3H),2.52(q,2H),2.85-2.98(m,2H),3.75-3.79(m,2H),4.15-4.19(m,2H),6.82-6.96(m,2H),7.08-7.18(m,1H),7.38-7.40(m,1H),8.00(d,1H),8.15-8.20(m,2H),8.22(d,1H)。
LCMS：m/z 508[M+H]+ ,506[M-H]- 。
實例17 5-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氫-1H-咪唑并[4,5-d]氮呯-6-羰基}-吡啶-2-甲腈
向5-乙基-2-氟-4-[3-(1,4,5,6,7,8-六氫-咪唑并[4,5-d]氮呯-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽(製備32，28 mg，44 μmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加6-氰基-菸鹼醯氯(製備46，20.9 mg，141 μmol)及DIPEA(31 μL，176 μmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，且接著添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)。藉由過濾收集所得固體且再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。藉由HPLC方法A純化粗物質，得到10.3 mg標題化合物。
LCMS(方法A)：RT 2.69 min(100面積%)，ES m/z 522.198[M-H]- 。
實例18 5-乙基-2-氟-4-[3-(5-喹啉-6-基甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚
向5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽(製備25，50 mg，132 μmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加喹啉-6-甲醛(31 mg，198 μmol)、DIPEA(34 mg，46 μL，264 μmol)及AcOH(11.8 mg，11 μL，198 μmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加STAB(42 mg、198 μmol)且持續攪拌18小時。使反應混合物分配於EtOAc(10 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)之間。再用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×10 mL)洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮，得到棕色油狀物。藉由HPLC方法A純化粗物質，得到20.6 mg標題化合物。
LCMS(方法A)：RT 2.59 min(100面積%)，ES m/z 519.223[M-H]- 。
實例19 5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(4-羥基-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚
使用實例18之方法由4-羥基-苯甲醛(24.2mg，198μmol)及5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽(製備25，50 mg，132 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法A純化粗物質，得到31.4 mg標題化合物。
LCMS(方法A)：RT 2.32 min(100面積%)，ES m/z 482.207 [M-H]- 。
實例20 5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(3-羥基-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚
使用實例18之方法由3-羥基-苯甲醛(24.2 mg，198 μmol)及5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽(製備25，50 mg，132 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法A純化粗物質，得到39.6 mg標題化合物。
LCMS(方法A)：RT 2.39 min(100面積%)，ES m/z 484.207[M+H]+ 。
實例21 4-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基甲基}-吡啶-2-甲腈
使用實例18之方法由4-甲醯基-吡啶-2-甲腈(26 mg，198 μmol)及5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽(製備25，50 mg，132 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法B純化粗物質，得到16 mg標題化合物。
LCMS(方法B)：RT 1.75 min(100面積%)，ES m/z 494.203[M+H]+ 。
實例22 5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(3-甲氧基-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚甲酸鹽
向5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽(製備25，50 mg，132 μmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加3-甲氧基-苯甲醛(27 mg，198 μmol)、DIPEA(34 mg，46 μL，264 μmol)及AcOH(11.8 mg，11 μL，198 μmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加STAB(42 mg、198 μmol)且持續攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)添加至反應混合物中。藉由過濾收集所得固體且再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。藉由HPLC方法B純化粗物質，得到30.1 mg標題化合物。
LCMS(方法A)：RT 2.64 min(100面積%)，ES m/z 496.223[M-H]- 。
實例23 5-乙基-2-氟-4-[3-(5-喹啉-3-基甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚
使用實例22之方法由喹啉-3-甲醛(31 mg，198 μmol)及5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽(製備25，50 mg，132 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法B純化粗物質，得到14.3 mg標題化合物。
LCMS(方法A)：RT 2.59 min(100面積%)，ES m/z 519.223[M+H]+ 。
實例24 5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-4,5,6,7-四 氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚
使用實例22之方法由6-苯氧基-吡啶-3-甲醛(39 mg，198 μmol)及5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽(製備25，50 mg，132 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法A純化粗物質，得到24.7 mg標題化合物。
LCMS(方法B)：RT 2.53 min(100面積%)，ES m/z 561.234[M+H]+ 。
實例25 5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-5'-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚
使用實例22之方法由3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-5'-甲醛(38 mg，198 μmol)及5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽(製備25，50 mg，132 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法A純化粗物質，得到22.1 mg標題化合物。
LCMS(方法B)：RT 2.22 min(100面積%)，ES m/z 552.281[M+H]+ 。
實例26 3-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基甲基}-吡啶-2-甲腈
使用實例22之方法由3-甲醯基-吡啶-2-甲腈(26 mg，198 μmol)及5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽(製備25，50 mg，132 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法A純化粗物質，得到14.9 mg標題化合物。
LCMS(方法A)：RT 1.46 min(100面積%)，ES m/z 494.203[M+H]+ 。
實例27 5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(4-氟-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚
使用實例22之方法由4-氟-苯甲醛(25 mg，198 μmol)及5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽(製備25，50 mg，132 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法A純化粗物質，得到3.4 mg標題化合物。
LCMS(方法A)：RT 2.77 min(100面積%)，ES m/z 486.203[M+H]+ 。
實例28 5-乙基-2-氟-4-[3-(5-[1,8] 啶-2-基甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚
使用實例22之方法由[1,8]啶-2-甲醛(31 mg，198 μmol)及5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽(製備25，50 mg，132 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法B純化粗物質，得到22.5 mg標題化合物。
LCMS(方法B)：RT 2.28 min(100面積%)，ES m/z 520.218 [M+H]+ 。
實例29 (2-{6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1H-吲唑-3-基}-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-(5-哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-甲酮二乙胺鹽
使用實例8之方法由5-哌啶-1-基-吡嗪-2-甲酸(製備44，35 mg，168 μmol)及2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(製備39，100 mg，168 μmol)製備標題化合物。藉由HPLC方法A純化粗物質，得到29.0 mg呈二乙胺鹽形式之標題化合物。
LCMS(方法B)：RT 2.66 min(100面積%)，ES m/z 621.227[M+H]+ 。
實例30 (2-{6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1H-吲唑-3-基}-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-(4-氟-苯基)-甲酮二乙胺鹽
使用實例8之方法由4-氟-苯甲酸(24 mg，168 μmol)及2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(製備39，100 mg，168 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法A純化粗物質，得到33.3 mg標題化合物。
LCMS(方法B)：RT 2.62 min(100面積%)，ES m/z 554.154[M+H]+ 。
實例31 4-[3-(5-苯甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-氟-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚二乙胺鹽
向2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(製備39，100 mg，168 μmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加苄基溴(28.8 mg，20 μL，168 μmol)及DIPEA(120 μL，672 μmol)。在80℃下加熱反應混合物3小時。接著使反應混合物冷卻至室溫且添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)。藉由過濾收集所得固體且再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。藉由HPLC方法A純化粗物質，得到10.6 mg標題化合物。
LCMS(方法A)：RT 2.67 min(100面積%)，ES m/z 522.184[M+H]+ 。
實例32 {5-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-吡嗪-2-基}-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮
向(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(80 mg，0.154 mmol)於DMSO(1 mL)中之溶液中添加DIPEA(0.08 mL，0.463 mmol)及N,N,N-三甲基乙二胺(31.56 mg，0.308 mmol)且在室溫下攪拌混合物18小時。藉由製備型HPLC方法C純化粗反應物質，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(25 mg，28%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：1.01(t,3H),2.18(s,6H),2.44(m,4H),2.78(bs,2H),3.13(s,3H),3.70(t,3H),3.94(bs,2H),4.66-4.76(m,2H),6.90(d,1H),7.00(d,1H),7.09(d,1H),7.37(s,1H),8.12(s,1H),8.31(d,1H),8.38(d,1H),12.51(s,1H),13.21(s,1H)；LCMS：Rt=2.59 min；m/z 584[M+H]+。
實例33 {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-吡咯啶-1-基-乙胺基)-吡嗪-2-基]-甲酮
使用實例32之方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(50 mg，96 μmol)及2-(吡咯啶-1-基)乙胺(50 mg，132 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法E純化粗物質，得到(30 mg，52%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：0.98-1.01(t,3H),1.13(s,3H),1.22(bs,2H),1.68(bs,3H),1.90(s,1H),2.11(s,1H),2.60(t,2H),2.78(bs,3H),3.42(m,2H),3.91(bs,2H),4.64-4.68(m,2H),6.90(d,1H),7.00(d,1H),7.08(d,1H),7.36(s,1H),7.60(bs,1H),7.95(s,1H),8.29-8.33(m,2H),9.80(bs,1H),12.52(s,1H),13.22(s,1H)；LCMS：Rt=5.71 min；m/z 596.4[M+H]+ 。
實例34 [5-(2-二甲胺基-乙胺基)-吡嗪-2-基]-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4- 羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮
使用實例32之方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(100 mg，193 μmol)及N,N-二甲基乙二胺(34 mg，386 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法E純化粗物質，得到(50 mg，46%)呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：1.03(t,3H),2.18(s,6H),2.40-2.45(m,4H),2.77(bs,2H),2.93-2.98(m,H),3.16(s,3H),3.38-3.44(m,2H),3.78(m,2H),4.66(m,2H),6.90(d,1H),6.99(d,1H),7.09(d,1H),7.37(s,1H),7.53(bs,1H),7.96(s,1H),8.29(s,2H)：LCMS：Rt=2.53 min；m/z 570[M+H]+ 。
實例35 [5-(4-二甲胺基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮
使用實例32之方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(80 mg，154 μmol)及4-N,N-二甲胺基哌啶(40 mg，308 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法C純化粗物質，得到(60 mg，64%)呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：1.01(t,3H),1.39- 1.41(m,2H),1.83-1.86(m,2H),2.18(s,6H),2.32-2.38(m,2H),2.78(bs,2H),2.95-3.01(t,2H),3.90(s,2H),3.92-3.94(m,2H),4.42-4.45(m,2H),4.67-4.75(m,2H),6.87(d,1H),6.92(d,1H),7.03(bs,1H),7.37(s,1H),8.33-8.39(m,3H),12.50(bs,1H),13.22(bs,1H)；LCMS：Rt=5.46 min；m/z 610.4[M+H]+。
實例36 {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-{5-[乙基-(2-羥基-乙基)-胺基]-吡嗪-2-基}-甲酮
使用實例32之方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(120 mg，231 μmol)及N-乙胺基乙醇(41 mg，463 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法D純化粗物質，得到(60 mg，64%)呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：0.99-1.03(t,3H),1.13-1.16(t,3H),2.32-2.41(m,2H),2.78(bs,2H),2.94-2.97(m,,1H),3.61(bs,5H),3.94(m,2H),4.65-4.86(m,3H),6.90(d,1H),7.00(d,1H),7.09(bs,1H),7.36(s,1H),8.14(s,1H),8.31-8.38(m,2H),9.82(bs,1H),12.51(bs,1H),13.20(bs,1H)；LCMS：Rt=2.69 min；m/z 571.4[M+H]+ 。
實例37 [5-((R)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基)-吡嗪-2-基]-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮
使用實例32之方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(80 mg，154 μmol)及(R)-3-二甲胺基吡咯啶(35 mg，308 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法C純化粗物質，得到(35 mg，38%)呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：1.03(t,3H),1.75(m,2H),2.21(s,6H),2.79-2.81(m,3H),3.20(m,2H),3.41-3.47(m,2H),3.71(m,1H),3.77-3.81(m,1H),3.92(bs,2H),4.66-4.74(m,2H),6.90(d,1H),7.00(d,1H),7.09(d,1H),7.37(s,1H),7.98(s,1H),8.31(d,1H),8.39(m,1H),12.50(s,1H),13.21(s,1H)；LCMS：Rt=2.61 min；m/z 596.4[M+H]+ 。
實例38 [5-((S)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基)-吡嗪-2-基]-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮
使用實例32之方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(80 mg，154 μmol)及(S)-3-二甲胺基吡咯啶(35 mg，308 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法C純 化粗物質，得到(38 mg，40%)呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：1.03(t,3H),1.75-1.83(m,2H),2.21(s,6H),2.79-2.81(m,3H),3.18-3.23(m,2H),3.43-3.45(m,2H),3.69-3.77(m,1H),3.79-3.81(m,1H),3.90(bs,2H),4.66(m,2H),6.90(d,1H),7.00(d,1H),7.09(d,1H),7.37(s,1H),7.98(s,1H),8.32(m,1H),8.39(m,1H),12.51(s,1H),13.22(s,1H)；LCMS：Rt=2.61 min；m/z 596.4[M+H]+ 。
實例39 {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-哌啶-1-基-乙胺基)-吡嗪-2-基]-甲酮
使用實例32之方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(120 mg，231 μmol)及(2-(哌啶-1-基)乙胺(59 mg，463 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法G純化粗物質，得到(38 mg，27%)呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：1.09(t,3H),1.39(Brs,2H),1.39-1.50(m,3H),2.32(m,3H),2.43-2.54(m,4H),2.77(Brs,2H),3.33-3.42(m,2H),3.90(Brs,2H),4.68(m,2H),6.90-6.92(d,1H),7.00-7.03(d,1H),7.09(m,1H),7.37(s,1H),7.48(s,1H)7.94(s,1H),8.29-8.32(s, 2H)；LCMS：Rt=2.64 min；m/z 610.2[M+H]+ 。
實例40 {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-哌嗪-1-基-乙胺基)-吡嗪-2-基]-甲酮
使用實例32之方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(80 mg，154 μmol)及(2-(哌嗪基-1-基)乙胺(40 mg，309 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法D純化粗物質，得到(26 mg，28%)呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：0.97-1.00(t,3H),1.20(s,2H),2.40-2.43(m,2H),2.50(s,2H),2.76(Brs,2H),3.51-3.54(d,2H),3.64(Brs,4H),3.87-3.93(d,2H),4.41-4.42(m,1H),4.64-4.68(d,2H)6.87-6.89(d,1H),6.97-7.08(m,2H),7.34(s,1H),8.29(s,2H),8.37(s,1H),9.79(s,1H),12.48(s,1H),13.17(s,1H)；LCMS：Rt=2.59 min；m/z 612.4[M+H]+ 。
實例41 {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(4-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基)-甲酮
使用實例32之方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟- 4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(80 mg，154 μmol)及1-甲基-哌嗪(31 mg，309 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法D純化粗物質，得到(21 mg，23%)呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：0.90-1.03(m,6H),2.22(s,3H),2.40-2.49(m,4H),2.78(Brs,2H),3.67(s,3H),3.88(m,2H),4.66(m,2H),6.90-6.92(d,1H),7.00-7.03(d,2H),7.37(s,1H)8.32(s,3H),9.82(s,1H),12.50(s,1H),13.20(s,1H)；LCMS：Rt=2.63 min；m/z 582.6[M+H]+ 。
實例42 {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(5-嗎啉-4-基-吡嗪-2-基)-甲酮
使用實例32之方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(100 mg，154 μmol)及嗎啉(34 mg，386 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法F純化粗物質，得到(42 mg，38%)呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：0.99-1.03(t,3H),2.78(Brs,2H),3.65-3.72(q,8H),3.88(d,2H),4.67-4.77(m,2H),6.90(d,1H),2H)7.00-7.11(m,2H),7.37(s,1H),8.26(s,2H),8.42(s,1H),12.50(s,1H),13.20(s,1H)；LCMS：Rt=3.23 min；m/z 569.4[M+H]+ 。
實例43 {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(4-甲基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-甲酮
使用實例32之方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(100 mg，154 μmol)及4-甲基-哌啶(38 mg，386 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法F純化粗物質，得到(34 mg，30%)呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：0.92-0.93(d,3H),0.99-1.03(t,3H),1.10-1.16(m,2H),1.69-1.75(m,3H),1.85(s,1H),2.78(Brs,2H),2.91-2.98(t,2H),3.93(Brs,2H),4.42-4.45(d,2H),4.66-4.75(m,2H)6.90-6.92(d,1H),7.00-7.03(d,2H),7.37(s,1H),8.31-8.39(m,3H),12.51(s,1H),13.21(s,1H)；LCMS：Rt=3.11 min；m/z 581.4[M+H]+ 。
實例44 (5-環戊胺基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮
使用實例32之方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(90 mg，173 μmol)及環戊胺(30 mg，347 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法G純化粗物質，得到(28 mg，28%)呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：1.03(t,3H),1.45- 1.51(m,2H),1.56-1.57(m,2H),1.69(m,2H),1.93-1.95(m,2H),2.53(m,1H),2.78(Brs,2H),3.16(s,1H),3.91(Brs,2H),4.14-4.19(m 1H),4.64(m,2H),6.90-6.92(d,1H),7.00-7.03(d,1H),7.09(d,1H),7.37(s,1H),7.62(s,1H)7.88(s,1H),8.29(s,2H),；LCMS：Rt=2.98 min；m/z 567.6[M+H]+ 。
實例45 {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-嗎啉-4-基-乙胺基)-吡嗪-2-基]-甲酮
使用實例32之方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(100 mg，193 μmol)及2-嗎啉-4-基-乙胺(30 mg，347 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法F純化粗物質，得到(28 mg，28%)呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：0.99-1.03(t,3H),2.49-2.57(m,2H),2.77(Brs,2H),3.16(s,2H),3.32(s,3H),3.56-3.58(m,2H),2H)3.90(m,2H)4.69(m,2H)6.90-6.92(d,1H),7.00-7.03(d,1H),7.09(m,1H),7.37(s,1H),7.53(Brs,1H),7.95(s,1H),8.29(s,2H)；LCMS：Rt=5.89 min；m/z 612.4[M+H]+ 。
實例46 {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四 氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(4-異丙基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基)-甲酮
使用實例32之方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(80 mg，154 μmol)及1-異丙基-哌嗪(40 mg，308 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法D純化粗物質，得到(18 mg，19%)呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：0.95-1.03(m,9H),2.53(m,4H),2.68-2.78(m,3H),3.65(s,4H),3.89-3.95(m,2H),4.70(m,2H),6.90(d,1H),7.00(d,1H),7.09(d,1H),7.37(s,1H),8.31(m,2H),8.39(d,1H),9.82(bs,1H),12.51(s,1H),13.20(s,1H)；LCMS：Rt=6.52 min；m/z 610.4[M+H]+ 。
實例47 {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(5-吡咯啶-1-基-吡嗪-2-基)-甲酮
使用實例32之方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(80 mg，154 μmol)及吡咯啶(22 mg，308 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法D純化粗物質，得到(18 mg，19%)呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：1.01(t,3H),1.97(bs, 4H),2.78(bs,2H),3.50(s,4H),3.93(bs,2H),4.65-4.76(m,2H),6.90(d,1H),7.00(d,1H),7.08(d,1H),7.36(s,1H),7.96(s,1H),8.31(d,1H),8.39(s,1H),9.86(bs,1H),12.52(s,1H),13.22(s,1H)；LCMS：Rt=2.85 min；m/z 553.4[M+H]+ 。
實例48 {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(乙基-甲基-胺基)-吡嗪-2-基]-甲酮
使用實例32之方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(80 mg，154 μmol)及乙基-甲基胺(18 mg，308 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法E純化粗物質，得到(38 mg，46%)呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：1.01(t,3H),1.12(t,3H),2.78(m,2H),3.11(s,3H),3.65(m,2H),3.93(m,2H),4.76(m,2H),6.90(d,1H),7.00(d,1H),7.09(d,1H),7.37(s,1H),8.13(s,1H),8.31(m,1H),8.39(s,1H),9.84(bs,1H),12.51(s,1H),13.22(s,1H)；LCMS：Rt=2.85 min；m/z 541,6[M+H]+ 。
實例49 (5-環己胺基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮
使用實例32之方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟- 4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(126 mg，243 μmol)及環己胺(48 mg，487 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法D純化粗物質，得到(29 mg，20%)呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：0.99-1.04(m,3H),1.18-1.35(m,6H),1.62-1.84(m,6H),1.90-1.93(m,1H),2.78(m,2H),3.32(m,1H),3.76-3.91(m,2H),4.66-4.72(m,2H),6.90(d,1H),7.00(d,1H),7.09(d,1H),7.37(s,1H),7.51(bs,1H),7.88(s,1H),8.23(s,1H),12.50(bs,1H),13.22(bs,1H)；LCMS：Rt=3.06 min；m/z 581.6[M+H]+ 。
實例50 (5-二甲胺基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮
使用實例32之方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(80 mg，154 μmol)及二甲胺鹽酸鹽(25 mg，308 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法D純化粗物質，得到(17 mg，21%)呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：1.01(t,3H),2.79(m,2H),3.15(s,6H),3.93(m,2H),4.70(m,2H),6.90(d,1H),7.00(d,1H),7.01(d,1H),7.09(d,1H),7.37(s,1H),8.15(s,1H),8.31(m,1H),8.40(s,1H),9.84(bs,1H),12.51(s,1H),13.20(s,1H)； LCMS：Rt=2.81 min；m/z 527.4[M+H]+ 。
實例51 (5-氮雜環丁烷-1-基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮
使用實例32之方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(80 mg，154 μmol)及氮雜環丁烷鹽酸鹽(29 mg，308 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法D純化粗物質，得到(19 mg，23%)呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：1.03(t,3H),2.43-2.49(m,2H),2.78(bs,2H),3.37(m,2H),3.87-3.95(m,2H),4.13(t,4H),4.65-4.70(m,2H),6.90(d,1H),7.00(d,1H),7.09(d,1H),7.37(s,1H),7.83(s,1H),8.33-8.37(m,2H),9.84(bs,1H),12.52(s,1H),13.21(s,1H)；LCMS：Rt=2.78 min；m/z 539.4[M+H]+ 。
實例52 2-氟-4-{3-[5-(4-氟-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚
向2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(製備39，100 mg，0.21 mmol)及KOAc(22.75 mg，0.23 mmol)於MeOH(1 mL)中之溶液中添加4-氟苯甲醛(57.54 mg，0.46 mmol)， 且在室溫下攪拌混合物1小時，隨後經2小時逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(162.12 mg，0.76 mmol)。此後在室溫下攪拌混合物18小時。濃縮反應混合物且使殘餘物分配於飽和碳酸氫鈉溶液與乙酸乙酯之間。將有機相經硫酸鈉乾燥，真空蒸發，最初經二氧化矽且最終藉由製備型TLC(移動相：10% MeOH-DCM)純化，得到35 mg呈淺黃色固體狀之標題化合物，產率30.35%。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：2.66(m,2H),2.76-2.80(m,2H),3.44-3.56(m,4H),3.71(s,2H),7.07-7.10(m,2H),7.13-7.19(m,2H),7.36(s,1H),7.41-7.43(m,2H),8.29-8.36(m,1H),10.13(s,1H),12.21-12.34(m,1H),13.19(s,1H)；LCMS：Rt=3.17 min；m/z 540.4[M+H]+。
實例53 2-氟-4-{3-[5-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-5'-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚
使用實例51之方法由2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(100 mg，0.21 mmol)及3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-5'-甲醛(88.2 mg，0.46 mmol)來製備標題化合物。最初經二氧化矽且最終藉由製備型TLC(移動相：10% MeOH-DCM)純化粗物質，得到22 mg呈灰白色固體狀之標題化合物，產率16.99%。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：1.53(m,6H),2.64(m,2H),2.73-2.77(m,2H),3.41-3.57(m,10H),6.78(d,1H),7.02-7.10(m,2H),7.14-7.17(m,1H),7.36(s,1H),7.48(d,1H),8.03(s,1H),8.30-8.35(m,1H),10.15(s,1H),12.22-12.34(m,1H),13.20(s,1H)；LCMS：Rt=3.17 min；m/z 606.2[M+H]+。
實例54 2-氟-4-{3-[5-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚
使用實例51之方法由2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(100 mg，0.21 mmol)及6-苯氧基-吡啶-3-甲醛(92.3 mg，0.46 mmol)來製備標題化合物。最初經二氧化矽且最終藉由製備型TLC(移動相：10% MeOH-DCM)純化粗物質，得到31 mg呈灰白色固體狀之標題化合物，產率23.6%。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：2.67(m,2H),2.77(m,2H),3.45-3.56(m,4H),3.70(s,2H),6.78(d,1H),7.00-7.22(m,6H),7.36(s,1H),7.39-7.43(t,2H),7.84(d,1H),8.11(s,1H),8.30-8.35(m,1H),10.15(s,1H),12.24-12.36(m,1H),13.21(s,1H)；LCMS：Rt=3.20 min；m/z 615.4[M+H]+。
實例55 2-氟-4-{3-[5-(4-甲氧基-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚
使用實例51之方法由2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(100 mg，0.21 mmol)及4-甲氧基苯甲醛(63.1 mg，0.46 mmol)來製備標題化合物。最初經二氧化矽且最終藉由製備型TLC(移動相：10% MeOH-DCM)純化粗物質，得到26 mg呈灰白色固體狀之標題化合物，產率22.1%。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：2.65(m,2H),2.73-2.79(m,2H),3.37-3.47(m,2H),3.50-3.56(m,2H),3.64(s,2H),3.75(s,3H),6.90-6.92(m,2H),7.02-7.10(m,2H),7.13-7.16(m,1H),7.27-7.29(m,2H),7.36(s,1H),8.29-8.36(m,1H),10.13(s,1H),12.20-12.35(m,1H),13.19(s,1H)；LCMS：Rt=3.15 min；m/z 552.2[M+H]+。
實例56 2-氟-4-{3-[5-(4-羥基-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚
使用實例51之方法由2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(100 mg，0.21 mmol)及4-羥基苯甲醛(56.6 mg，0.46 mmol)來製備標題化合物。最初經二氧化矽且最終藉由製備型TLC(移動相：10% MeOH-DCM)純化粗物質，得到28 mg呈灰白色固體狀之標題化合物，產率24.4%。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：2.66(m,2H),2.73- 2.78(m,2H),3.40-3.43(m,2H),3.47-3.56(m,2H),3.59(s,2H),6.72-6.74(d,2H),7.02-7.10(m,2H),7.14-7.18(m,3H),7.36(s,1H),8.29-8.36(m,1H),9.27(s,1H),10.13(s,1H),12.20-12.32(m,1H),13.19(s,1H)；LCMS：Rt=2.86 min；m/z 538.2[M+H]+。
實例57 2-氟-4-{3-[5-(3-甲氧基-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚
使用實例51之方法由2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(100 mg，0.21 mmol)及3-甲氧基苯甲醛(63.1 mg，0.46 mmol)來製備標題化合物。最初經二氧化矽且最終藉由製備型TLC(移動相：10% MeOH-DCM)純化粗物質，得到25 mg呈灰白色固體狀之標題化合物，產率21.2%。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：2.66(m,2H),2.76-2.80(m,2H),3.45-3.56(m,4H),3.69(s,2H),3.75(s,3H),6.83-6.85(d,1H),6.94(m,2H),7.02-7.10(m,2H),7.14(d,1H),7.24-7.28(t,1H),7.36(s,1H),8.29-8.36(m,1H),10.15(s,1H),12.23-12.35(m,1H),13.20(s,1H)；LCMS：Rt=3.14 min；m/z 552[M+H]+。
實例58 2-氟-4-{3-[5-(3-羥基-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚
使用實例51之方法由2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(100 mg，0.21 mmol)及3-羥基苯甲醛(56.6 mg，0.36 mmol)來製備標題化合物。最初經二氧化矽且最終藉由製備型TLC(移動相：10% MeOH-DCM)純化粗物質，得到30 mg呈灰白色固體狀之標題化合物，產率26.1%。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：2.66(m,2H),2.76-2.81(m,2H),3.43-3.53(m,4H),3.63(s,2H),6.64-6.66(d,1H),6.76-6.81(m,2H),7.02-7.16(m,4H),7.36(s,1H),8.30-8.32(m,1H),9.28(d,1H),10.13(s,1H),12.21-12.33(m,1H),13.19(s,1H)；LCMS：Rt=2.90 min；m/z 538.2[M+H]+。
實例59 2-氟-4-[3-(5-喹啉-6-基甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚
使用實例51之方法由2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(100 mg，0.21 mmol)及喹啉-6-甲醛(72.9 mg，0.46 mmol)來製備標題化合物。最初經二氧化矽且最終藉由製備型TLC(移動相：10% MeOH-DCM)純化粗物質，得到28 mg呈灰白色固體狀之標題化合物，產率22.9%。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：2.67(m,2H),2.83.2.89(m,2H),3.49-3.55(m,4H),3.93(s,2H),7.01-7.17(m,3H),7.36(s,1H),7.51(m,1H),7.80(d,1H),7.95(s,1H),7.99(d,1H),8.29-8.38(m,2H),8.87(d,1H), 10.13(s,1H),12.21-12.33(m,1H),13.19(s,1H)；LCMS：Rt=2.90 min；m/z 573.6[M+H]+。
實例60 2-氟-4-[3-(5-喹啉-3-基甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚
使用實例51之方法由2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(100 mg，0.21 mmol)及喹啉-3-甲醛(72.9 mg，0.46 mmol)來製備標題化合物。最初經二氧化矽且最終藉由製備型TLC(移動相：10% MeOH-DCM)純化粗物質，得到34 mg呈灰白色固體狀之標題化合物，產率27.8%。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：2.67-2.70(m,2H),2.83.2.90(m,2H),3.47-3.58(m,4H),3.95(s,2H),7.01-7.17(m,3H),7.36(s,1H),7.59(t,1H),7.74(t,1H),8.02(t,2H),8.29-8.38(m,2H),8.93(d,1H),10.14(s,1H),12.23-12.36(m,1H),13.20(s,1H)；LCMS：Rt=2.97 min；m/z 573.6[M+H]+。
實例61 2-氟-4-[3-(5-[1,8] 啶-3-基甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚
使用實例51之方法由2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚(100 mg，0.21 mmol)及[1,8]啶-3-甲醛(146.1 mg，0.92 mmol)來製備標題化合物。最初經二氧化矽且最終藉由製 備型TLC(移動相：10% MeOH-DCM)純化粗物質，得到22 mg呈灰白色固體狀之標題化合物，產率9.0%。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：2.72(m,2H),2.89.2.92(m,2H),3.50-3.54(m,2H),3.60-3.63(m,2H),4.08(s,2H),7.02-7.17(m,3H),7.36(s,1H),7.61-7.64(m,1H),7.82-7.85(m,1H),8.29-8.38(m,2H),8.44-8.47(m,2H),9.06(m,1H),10.15(s,1H),12.26-12.39(m,1H),13.21(s,1H)；LCMS：Rt=2.86 min；m/z 574.2[M+H]+。
實例62 ((3R,5S)-3,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮
向正經攪拌之(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(150 mg，0.154 mmol)於DMSO(1.5 mL)中之溶液中添加DIPEA(0.143 mL，0.87 mmol)及(2R,6S)-2,6-二甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(124 mg，0.58 mmol)且在室溫下攪拌混合物18小時。藉由製備型HPLC方法F純化粗反應物質，得到呈灰白色固體狀之(3R,5S)-5'-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基}-3,5-二甲基-2,3,5,6-四氫-[1,2']聯吡嗪-4-甲酸第三丁酯(80 mg，40%)。
LCMS：Rt=3.18 min；m/z 696.6[M+H]+ 。
向正經攪拌之(3R,5S)-5'-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基}-3,5-二甲基-2,3,5,6-四氫-[1,2']聯吡嗪-4-甲酸第三丁酯(80 mg，0.114 mmol)於二噁烷(3 mL)中之溶液中添加10%二噁烷-HCl(2 mL)，且在室溫下攪拌混合物18小時。真空蒸發反應物質且用乙醚濕磨所得固體，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(鹽酸鹽)(62 mg，91%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：1.06(t,3H),1.22-1.34(s,6H),2.94(Brs,2H),3.01-3.07(t,2H),3.32(Brs,2H),3.97(m,2H),4.61-4.64(d,2H),4.84(s,2H),6.94(d,1H),7.03(d,1H),7.32(s,1H),7.58(s,1H),8.41-8.48(m,3H),9.27(m,1H),9.64(m,1H),9.79(s,1H),14.33(s,1H)；LCMS：Rt=2.65 min；m/z 596.4[M+H]+ 。
實例63 {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-((S)-3-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基)-甲酮
使用實例61之方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(200 mg，386 μmol)及(S)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(155 mg，773 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法E純化且使用HCl/二噁烷脫除保護基之後，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(58 mg，產率25%，經兩個步驟)(鹽酸鹽)。 1H NMR(400 MHz,DMSO)：0.82(t,3H),1.23-1.31(s,3H),2.93(Brs,2H),3.07-3.18(m,3H),3.97(Brs,2H),4.50-4.53(d,2H),4.83(s,2H),6.93-6.95(d,1H),7.03-7.06(d,1H),7.28-7.30(m,1H),7.57(s,1H),8.37(m,1H),8.44(s,1H),8.49(s,1H),9.24(s,1H),9.40(m,1H),9.94(s,1H),14.25(s,1H)；LCMS：Rt=2.61 min；m/z 582.4[M+H]+ 。
實例64 ((2S,5R)-2,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-ZH-[1,2']聯吡嗪-5'-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮
使用實例61之方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(100 mg，193 μmol)及(2S,5R)-2,5-二甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(84 mg，386 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法E純化且使用HCl/二噁烷脫除保護基之後，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(43 mg，產率37%，經兩個步驟)(鹽酸鹽)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：0.82(t,3H),1.33-1.34(m,6H),2.95(Brs,3H),3.11-3.14(d,1H),3.37(s,1H),3.51-3.62(m,5H),3.83(Brs,2H),4.01(m,1H),4.84(m,3H),6.94-6.96(d,1H),7.03-7.06(d,1H),7.31(Brs,1H),7.58(s,1H),8.36(s,2H),8.49(s,1H),9.33(m,1H),9.53(s,1H),14.33(s,1H)； LCMS：Rt=2.55 min；m/z 596.2[M+H]+ 。
實例65 {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基)-甲酮
使用實例61之方法由(5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(200 mg，386 μmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(144 mg，773 μmol)來製備標題化合物。藉由HPLC方法E純化且使用HCl/二噁烷脫除保護基之後，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(64 mg，產率29%，經兩個步驟)(鹽酸鹽)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：1.00-1.03(t,3H),2.94(Brs,2H),3.22(s,4H),3.93-3.95(m,6H),4.84(s,2H),6.94-6.96(d,1H),7.03-7.06(d,1H),7.30-7.33(m,1H),7.58(s,1H),8.42(s,2H),8.50(s,1H),9.29(Brs,2H),9.95(s,1H),14.30(s,1H)；LCMS：Rt=2.48 min；m/z 568.2[M+H]+ 。
製備1 6-溴-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲醛
向6-溴-1H-吲唑-3-甲醛(13.97 g，61.9 mmol)於DCM(150 mL)中之溶液中添加p-TsOH(2.36 g，12.4 mmol)且使混合物冷卻至0℃。將3,4-二氫-2H-哌喃(8.47 mL，92.8 mmol)逐滴添加至溶液中且在室溫下攪拌反應物隔夜。用 DCM(200 mL)稀釋反應混合物且用飽和碳酸氫鈉水溶液(500 mL)洗滌。用DCM(500 mL)再萃取水層且用鹽水(2×1 L)洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到黑色油狀物。粗物質於環己烷(20 mL)中回流且在加熱的同時過濾。真空濃縮濾液且殘餘物於庚烷中攪拌48小時。藉由過濾收集所得固體，得到標題化合物(13.87 g)，產率73%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.71-1.80(m,3H),2.10-2.20(m,2H),2.49-2.57(m,1H),3.76-3.82(m,1H),3.98-4.03(m,1H),5.78(dd,1H),7.46(dd,1H),7.87(d,1H),8.16(d,1H),10.22(s,1H)。
製備2 6-溴-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲腈
向6-溴-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲醛(製備1，60 g，194 mmol)於MeCN(1.5 L)中之溶液中添加三乙胺(68.5 mL，485 mmol)及羥胺鹽酸鹽(20 g，291 mmol)。在60℃下加熱反應物3小時。使反應物冷卻至0℃，再添加三乙胺(220 mL，1.55 mol)且逐滴添加TFAA(109 mL，776 mmol)。使反應物升溫至室溫，且攪拌2小時。將水(2 L)添加至反應混合物中且藉由過濾收集所得固體。將固體溶解於DCM(1 L)中且用水(2×500 mL)洗滌所得溶液。將有機層經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(58.59 g)，產率99%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.71-1.80(m,3H),2.08- 2.18(m,2H),2.43-2.50(m,1H),3.73-3.79(m,1H),3.92-3.96(m,1H),5.77(dd,1H),7.47(dd,1H),7.69(d,1H),7.93(d,1H)。
製備3 4-溴-5-乙基-2-氟-苯酚
向5-乙基-2-氟-苯酚(WO-2007/002313，76.36 g，545 mmol)於MeCN(2.5 L)中之溶液中添加溴化銅(I1)(361.5 g，1.619 mol)。在室溫下攪拌所得懸浮液隔夜。真空移除溶劑且使殘餘物懸浮於EtOAc(3 L)中且經由Arbocel® 墊過濾。用水(2 L)及鹽水(2 L)洗滌濾液，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到標題化合物(119 g)，產率100%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.19(t,3H),2.86(q,2H),5.20(s,1H),6.90(d,1H),7.25(d,1H)。
製備4 [2-(4-溴-5-乙基-2-氟-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-矽烷
向4-溴-5-乙基-2-氟-苯酚(製備3，80 g，365 mmol)於DCM(1 L)中之溶液中添加DIPEA(70 mL，401 mmol)及SEM-Cl(71 mL，401 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液18小時。用水(1 L)洗滌反應混合物，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到粗產物。藉由矽膠層析用含30% DCM之庚烷溶離純化此物質，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(109.8 g，86%)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 0.00(s,9H),0.92-0.97(m,2H),1.19(t,3H),2.67(q,2H),3.77-3.81(m,2H),5.22 (s,2H),7.08(d,1H),7.25(d,1H)。
製備5 2-[2-乙基-5-氟-4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
向[2-(4-溴-5-乙基-2-氟-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-矽烷(製備4，105 g，300.6 mmol)於二噁烷(1 L)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(76.4 g，300.6 mmol)及KOAc(88.5 g，902 mmol)。用氮氣對所得懸浮液進行除氣，添加Pd(dppf)Cl2 (24.54 g，30.1 mmol)且反應物在回流下加熱18小時。使反應物冷卻至室溫且真空移除溶劑。使所得黑色固體懸浮於EtOAc(2 L)中且經由Arbocel® 過濾，再同時用EtOAc洗滌。用水(1.5 L)及鹽水(1.5 L)洗滌濾液，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到呈黑色油狀之標題化合物(155.5 g，130%)，其以粗產物形式用於下一步驟。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 0.00(s,9H),0.93-0.97(m,2H),1.17(t,3H),1.32(s,12H),2.86(q,2H),3.73-3.82(m,2H),5.25(s,2H),7.01(d,1H),7.47(d,1H)。
製備6 6-[2-乙基-5-氟-4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲腈
向6-溴-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲腈(製備2，28.5 g，93 mmol)及2-[2-乙基-5-氟-4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼(製備5，73.8 g，112 mmol)於二噁烷(500 mL)中之溶液中添加 磷酸鉀(59.2 g，279 mmol)於水(120 mL)中之溶液。用氮氣對混合物進行除氣，且接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(10.8 g，9.3 mmol)。在110℃下加熱反應混合物18小時。真空濃縮反應混合物且將殘餘物再溶解於EtOAc(1 L)中且經由Arbocel® 過濾，用EtOAc(2×500 mL)洗滌。真空濃縮合併之有機相，得到棕色油狀物。藉由矽膠管柱層析用含10% EtOAc之庚烷溶離來純化殘餘物，得到呈黏性油狀之標題化合物(37.4 g)，產率81%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 0.00(s,9H),0.97(t,2H),1.06(t,3H),1.66-1.77(m,3H),2.05-2.17(m,2H),2.44-2.48(m,3H),3.67-3.73(m,1H),3.82(t,2H),3.90-3.94(m,1H),5.28(s,2H),5.77(dd,1H),6.95(d,1H),7.13(d,1H),7.25(d,1H),7.58(s,1H),7.80(d,1H)。
製備7 6-[2-乙基-5-氟-4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯亞胺酸甲酯
向6-[2-乙基-5-氟-4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲腈(製備6，37.42 g，75.6 mmol)於甲醇(700 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(12.21 g，226.8 mmol)且接著在室溫下攪拌反應混合物18小時。真空移除溶劑且使殘餘物分配於EtOAc(1 L)與水(500 mL)之間。用水(500 mL)洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到呈膠狀之標題化合物(37.26 g)，產率94%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 0.00(s,9H),0.97(t, 2H),1.06(t,3H),1.61-1.76(m,3H),2.03-2.15(m,2H),2.47-2.56(m,3H),3.67-3.72(m,1H),3.82(t,2H),3.97-4.01(m,1H),4.03(s,3H),5.28(s,2H),5.71(dd,1H),6.97(d,1H),7.12(d,1H),7.15(d,1H),7.46(s,1H),8.03(d,1H),8.45(s,1H)。
LCMS：m/z 528 M+H+ 。
製備8 N-(1-苯甲基-4,4-二乙氧基-哌啶-3-基)-6-[2-乙基-5-氟-4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲脒
向6-[2-乙基-5-氟-4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯亞胺酸甲酯(製備7，17.15 g，32.49 mmol)於乙醇(100 mL)中之溶液中添加1-苯甲基-4,4-二乙氧基-哌啶-3-基胺(Tetrahedron,1995,51,13447-13454；9.51 g，34.2 mmol)於乙醇(70 mL)中之溶液。添加乙酸(3.56 mL，62.1 mmol)且在50℃下加熱反應混合物18小時。真空濃縮反應混合物且使殘餘物分配於EtOAc(400 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(300 mL)之間。再用飽和碳酸氫鈉水溶液(300 mL)洗滌有機層。用EtOAc(400 mL)再萃取合併之水層。將合併之有機層經MgSO4 乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析用DCM：甲醇：氨水(80：20：2)溶離來純化粗產物，得到標題化合物(11.31 g)，產率45%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ,)δ ppm 0.00(s,9H),0.95-0.99 (m,2H),1.04-1.07(m,3H),1.11-1.19(m,6H),1.58-1.82(m,4H),1.84-1.93(m,2H),2.06-2.31(m,3H),2.46-2.55(m,2H),2.55-2.71(m,3H),2.71-2.85(m,1H),3.47-3.75(m,7H),3.80-3.84(m,2H),3.95-4.05(m,1H),5.27(s,2H),5.68-5.76(m,1H),6.98-7.01(m,1H),7.11-7.24(m,5H),7.29-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),8.11-8.28(m,1H)。
LCMS：m/z 774 M+H+ 。
製備9 N-(1-苯甲基-4,4-二乙氧基-哌啶-3-基)-6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲脒
向N-(1-苯甲基-4,4-二乙氧基-哌啶-3-基)-6-[2-乙基-5-氟-4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲脒(製備8，7.28 g，9.4 mmol)於乙醇(32 mL)中之溶液中添加濃鹽酸(12 M，3.92 mL，47 mmol)且在室溫下使所得溶液攪拌18小時。使反應混合物冷卻至0℃且藉由逐滴添加飽和碳酸氫鈉水溶液(150 mL)中和。用EtOAc(2×200 mL)萃取混合物。再用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到呈發泡體狀之標題化合物(6.06 g)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.01-1.05(m,3H),1.11-1.19(m,6H),1.58-1.82(m,3H),1.84-1.93(m,2H),2.06-2.22(m,2H),2.23-2.35(m,1H),2.43-2.49(m,2H),2.55-2.71(m,3H),2.79-2.89(m,1H),3.44-3.68(m,7H),3.95- 4.05(m,1H),4.17-4.26(m,1H),5.68-5.76(m,1H),6.87-6.95(m,2H),7.11-7.24(m,4H),7.29-7.36(m,2H),7.44-7.49(m,1H),8.13-8.24(m,1H)。
LCMS：m/z 644 M+H+ 。
製備10 4,4-二乙氧基-3-{[6-[2-乙基-5-氟-4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-伸亞胺醯基]-胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯
向6-[2-乙基-5-氟-4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯亞胺酸甲酯(製備7，31.4 g，59.5 mmol)於乙醇(140 mL)中之溶液中添加3-胺基-4,4-二乙氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(US-2004/229862，18.02 g，62.48 mmol)於乙醇(100 mL)中之溶液。添加乙酸(6.81 mL，119 mmol)且在50℃下加熱反應混合物18小時。真空濃縮反應混合物且與甲苯(100 mL)共沸，得到呈發泡體狀之標題化合物(54.7 g)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 ,)δ ppm 0.03(s,9H),0.96-1.00(m,2H),1.05-1.08(m,3H),1.17-1.31(m,6H),1.46(s,9H),1.69-1.75(m,2H),1.93-2.19(m,4H),2.52-2.58(m,2H),3.47-3.58(m,2H),3.59-3.70(m,4H),3.70-3.75(m,4H),3.84-3.88(m,2H),3.92-4.07(m,3H),5.32(s,2H),5.94-5.99(m,1H),7.01(d,1H),7.21(d,1H),7.27(d,1H),7.69(s,1H),8.10(s,1H)。
LCMS：m/z 784 M+H+ 。
製備11 5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚二鹽酸鹽
向4,4-二乙氧基-3-{[6-[2-乙基-5-氟-4-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-伸亞胺醯基]-胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備10，46.65 g，55.27 mmol)於乙醇(200 mL)中之溶液中添加濃鹽酸(12 M，100 mL，1.2 mol)且在室溫下攪拌所得溶液18小時。真空濃縮反應混合物且與甲苯(100 mL)及DCM(2×100 mL)共沸。真空乾燥所得膠狀物3小時。用MeCN(300 mL)濕磨粗物質且藉由過濾收集所得固體。將固體溶解於乙醇(250 mL)中且用濃鹽酸(12 M，77.2 mL，927 mmol)處理。在40℃下加熱所得溶液18小時，接著在50℃下加熱2小時。真空移除溶劑且用MeCN(200 mL)濕磨所得膠狀物。藉由過濾收集所形成之固體，再用MeCN(200 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈米色固體狀之標題化合物(23.5 g，產率88%，二鹽酸鹽)。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ ppm 1.05(t,3H),2.53(q,2H),3.22(t,2H),3.73(t,2H),4.55(s,2H),6.90-6.96(m,2H),7.35(d,1H),7.58(s,1H),8.21(d,1H)。
LCMS：m/z 378 M+H+ 。
製備12 1-溴-2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯
向4-乙基-1-氟-2-甲氧基-苯(WO-2010/090537，12.2 g， 79.1 mmol)於MeCN(150 mL)中之溶液中添加NBS(14.4 g，80.7 mmol)於MeCN(50 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液18小時。真空移除溶劑且用乙醚(150 mL)稀釋殘餘物。藉由過濾移除沈澱之固體且用亞硫酸鈉水溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌濾液，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(18 g)，產率97%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.21(t,3H),2.69(q,2H),3.87(s,3H),6.82(d,1H),7.24(d,1H)。
製備13 2-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
向1-溴-2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯(製備12，18.0 g，77.2 mmol)於二噁烷(100 mL)中之溶液中添加SPhos(4.12 g，10.0 mmol)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(14.8 g，116 mmol)及三乙胺(10.7 mL，77.2 mmol)。用氮氣對反應混合物進行除氣，隨後添加二氯雙(乙腈)鈀(II)(801 mg，3.09 mmol)。接著在110℃下加熱反應混合物18小時，冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾，同時用EtOAc洗滌。真空移除溶劑且將殘餘物再溶解於EtOAc(30 mL)中且用水(30 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。用甲醇濕磨粗物質且藉由過濾收集所得固體，得到呈米色固體狀之標題化合物(13.8 g)，產率64%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.18(t,3H),1.32(s,12H),2.87(q,2H),3.89(s,3H),6.76(d,1H),7.46(d, 1H)。
LCMS：m/z 281 M+H+ 。
製備14 6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑
向6-溴-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑(WO-2010/027500，2.25 g，8.0 mmol)及2-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼(製備13，2.24 g，8.0 mmol)於二噁烷(32 mL)中之溶液中添加磷酸鉀(5.1 g，24 mmol)於水(8 mL)中之溶液。用氮氣對反應混合物進行除氣，且用肆(三苯基膦)鈀(0)(1.85 g，1.6 mmol)處理。在110℃下加熱反應混合物18小時，冷卻至室溫且經由Arbocel® 墊過濾，用EtOAc(2×100 mL)洗滌。用水(100 mL)洗滌濾液，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析用含10% EtOAc之庚烷溶離來純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.024 g)，產率71%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.12(t,3H),1.62-1.81(m,3H),2.07-2.17(m,2H),2.54-2.63(m,3H),3.70-3.76(m,1H),3.95(s,3H),4.01-4.07(m,1H),5.71(dd,1H),6.90(d,1H),7.01(d,1H),7.09(dd,1H),7.46(s,1H),7.71(d,1H),8.05(s,1H)。
製備15 6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑
向6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(四氫-哌喃-2-基)- 1H-吲唑(製備14，1.8 g，5.07 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液中添加濃鹽酸(12 M)且在60℃下加熱所得溶液隔夜，冷卻至室溫且真空濃縮。將殘餘物再溶解於EtOAc(50 mL)中且用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到標題產物(1.465 g)，產率95%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.09(t,3H),2.56(q,2H),3.95(s,3H),6.90(d,1H),6.98(d,1H),7.10(dd,1H),7.38(s,1H),7.76(d,1H),8.14(br s,1H),10.69(br s,1H)LCMS：m/z 271 M+H+ 。
製備16 6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-3-碘-1H-吲唑
向6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑(製備15，1.46 g，5.4 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中添加KOH(1.14 g，20.3 mmol)且攪拌混合物5分鐘。緩慢添加碘(2.75 g，10.8 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應物30分鐘。用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(100 mL)萃取。用水(2×100 mL)及飽和偏亞硫酸氫鈉水溶液(100 mL)洗滌有機層，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到標題化合物(1.94 g)，產率91%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.08(t,3H),2.55(q,2H),3.95(s,3H),6.90(d,1H),6.97(d,1H),7.16(dd,1H),7.37(s,1H),7.52(d,1H),10.64(br s,1H)。
LCMS：m/z 397 M+H+ 。
製備17 6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-3-碘-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑
向6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-3-碘-1H-吲唑(製備16，1.94 g，4.9 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加p-TsOH(187 mg，982 μmol)且使混合物冷卻至0℃。將3,4-二氫-2H-哌喃(660 μL，7.4 mmol)逐滴添加至溶液中且在室溫下攪拌反應物隔夜。用DCM(5 ml)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到黑色油狀物。藉由管柱層析(Biotage SNAP 10 g)用含20% EtOAc之庚烷梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(2.09 g)，產率89%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.11(t,3H),1.60-1.64(m,1H),1.72-1.76(m,2H),2.02-2.10(m,2H),2.50-2.58(m,3H),3.69-3.73(m,1H),3.95(s,3H),4.01-4.05(m,1H),5.68(dd,1H),6.90(d,1H),7.10(d,1H),7.15(dd,1H),7.42-7.46(m,2H)。
LCMS：m/z 481 M+H+ 。
製備18 6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(四氫-哌喃-2-基)-3-三甲基錫烷基-1H-吲唑
向6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-3-碘-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑(製備17，2.09 g，4.35 mmol)於甲苯(24 mL) 中之溶液中依序添加1,1,1,2,2,2-六甲基-二錫烷(1 mL，4.79 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(100 mg，87 μmol)。用氮氣對反應混合物進行除氣且在100℃下加熱18小時。接著冷卻反應物至室溫且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析用含10% EtOAc之庚烷溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.47 g)，產率65%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 0.47(t,9H),1.12(t,3H),1.60-1.64(m,1H),1.73-1.78(m,2H),2.05-2.18(m,2H),2.57(q,2H),2.59-2.67(m,1H),3.70-3.76(m,1H),3.95(s,3H),4.06-4.09(m,1H),5.74(dd,1H),6.91(d,1H),7.00-7.06(m,2H),7.48(s,1H),7.68(s,1H)。
LCMS：m/z 519 M+H+ 。
製備19 6,7-二氫-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1,5-二甲酸二第三丁酯
向4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(21.3 g，109 mmol)於甲醇(250 mL)中之溶液中添加DIPEA(47.3 mL，272 mmol)及二碳酸二第三丁酯(59.3 g，272 mmol)於甲醇(130 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物18小時且真空濃縮，得到油狀物。將殘餘物再溶解於EtOAc(500 mL)中且用水(500 mL)洗滌所得溶液，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析用含30% EtOAc之DCM溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(26.85 g)，產率76%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.48(s,9H),1.60(s, 9H),2.61-2.92(m,2H),3.62-3.72(m,2H),4.59-4.65(m,2H),7.98(s,1H)。
製備20 1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯
向6,7-二氫-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1,5-二甲酸二第三丁酯(製備19，26.8 g，82.9 mmol)於甲醇(210 mL)中之溶液中添加1 M氫氧化鈉水溶液(170 mL，170 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。將反應混合物用10%檸檬酸水溶液(250 mL)稀釋，鹼化至pH 8且用DCM(2×500 mL)萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到呈棕色發泡體狀之標題化合物(18.5 g)，產率97%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.47(s,9H),2.64-2.72(m,2H),3.68-3.75(m,2H),4.43-4.53(m,2H),7.52(s,1H)。
製備21 2-碘-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯
向1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(製備20，18.g，80.62 mmol)於THF(300 mL)中之溶液中添加NIS(27.2 g，121 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物用EtOAc(800 mL)稀釋，用硫代硫酸鈉水溶液(3×700 mL)及鹽水(500 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(18.25 g)，產率64.8%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.46(s,9H),2.66-2.74 (m,2H),3.64-3.75(m,2H),4.42-4.54(m,2H)。
製備22 2-碘-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯
向2-碘-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(製備21，17.25 g，49.4 mmol)於THF(250 mL)中之溶液中添加NaH(60%石蠟油溶液，2.08 g，51.9 mmol)且在室溫下攪拌所得溶液1.5小時。使反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加SEM-Cl(9.18 mL，51.9 mmol)。在室溫下攪拌反應物18小時，冷卻至0℃且用水(500 mL)小心淬滅。用EtOAc(2×500 mL)萃取所得溶液且將合併之有機層經MgSO4 乾燥，經由二氧化矽墊過濾且真空濃縮，得到標題化合物(23.4 g)，產率99%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 0.00(s,9H),0.90-0.95(m,2H),1.47(s,9H),2.64-2.76(m,2H),3.54(t,2H),3.63-3.75(m,2H),4.43-4.57(m,2H),5.15(s,2H)。
製備23 2-[6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基]-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯
向6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(四氫-哌喃-2-基)-3-三甲基錫烷基-1H-吲唑(製備18，735 mg，1.53 mmol)於甲苯(6 mL)中之溶液中添加2-碘-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(製 備22，805 mg，1.68 mmol)、碘化銅(I)(60 mg，310 μmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(173 mg，150 μmol)。用氮氣對反應混合物進行除氣，在100℃下加熱18小時，冷卻至室溫且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析用含20% EtOAc之甲苯溶離來純化殘餘物，得到呈發泡體狀之標題化合物(801 mg)，產率74%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm -0.12(s,9H),0.81-0.90(m,2H),1.10(t,3H),1.50(s,9H),1.67-1.83(m,3H),2.12-2.20(m,2H),2.57(q,2H),2.58-2.60(m,1H),2.81-2.84(m,2H),3.49-3.56(m,2H),3.72-3.82(m,3H),3.95(s,3H),4.01-4.04(m,1H),4.60-4.63(m,2H),5.74-5.76(m,1H),5.83-5.86(m,1H),5.98-6.00(m,1H),6.90(d,1H),7.03(d,1H),7.19(dd,1H),7.46(s,1H),8.42(d,1H)。
LCMS：m/z 706 M+H+ 。
製備24 2-[6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶三鹽酸鹽
向2-[6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基]-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(製備23，801 mg，1.13 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加濃鹽酸(12 M，8 mL)且在60℃下加熱所得溶液18小時。使反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮，得到標題化合物(739 mg)。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ ppm 1.04(t,3H),2.55(q, 2H),3.25-3.26(m,2H),3.62-3.65(m,2H),3.89(s,3H),4.48-4.52(m,2H),6.94(d,1H),7.02(d,1H),7.30-7.32(m,1H),7.56(s,1H),8.27-8.29(m,1H)。
LCMS：m/z 392 M+H+ 。
製備25 5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽
在0℃下將1 M三溴化硼之DCM溶液(4.54 mL，4.54 mmol)逐滴添加至2-[6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(製備24，739 mg，1.13 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液18小時。再逐滴添加三溴化硼(4.54 mL，4.54 mmol)且在室溫下使反應物攪拌5小時。藉由過濾收集沈澱之固體，用tBME洗滌，接著用EtOAc濕磨，得到呈三氫溴酸鹽形式之標題化合物(665 mg)，產率94%。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ ppm 1.05(t,3H),2.52(q,2H),3.25-3.26(m,2H),3.75-3.76(m,2H),4.60-4.61(m,2H),6.89-6.96(m,2H),7.32-7.41(m,1H),7.58-7.59(m,1H),8.22-8.23(m,1H)。
LCMS：m/z 378 M+H+ 。
製備26 4,5,7,8-四氫-咪唑并[4,S-d]氮呯-1,6-二甲酸二第三丁酯
向1,4,5,6,7,8-六氫-咪唑并[4,5-d]氮呯(WO-2000/63208；5.0 g，23.5 mmol)於甲醇(60 mL)中之溶液中添加 DIPEA(5.6 mL，59.6 mmol)及BOC-酸酐(13.07 g，59.6 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物18小時且真空濃縮，得到油狀物。將殘餘物再溶解於DCM(250 mL)中且用水(100 mL)及飽和氯化銨水溶液(100 mL)洗滌所得溶液，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析用含50% EtOAc之庚烷溶離來純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(6.87 g)，產率85%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.40(s,9H),1.53(s,9H),2.84-2.87(m,2H),3.10-3.12(m,2H),3.50-3.62(m,4H),7.87(s,1H)。
製備27 4,5,7,8-四氫-1H-咪唑并[4,5-d]氮呯-6-甲酸第三丁酯
向4,5,7,8-四氫-咪唑并[4,5-d]氮呯-1,6-二甲酸二第三丁酯(製備26，6.87 g，20.37 mmol)於甲醇(60 mL)中之溶液中添加1 M氫氧化鈉水溶液(40.7 ml，40.7 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時且接著真空濃縮。使殘餘物分配於DCM(100 mL)與水(100 mL)之間。將有機層經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到呈棕色發泡體狀之標題化合物(4.8 g)，產率99%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.46(s,9H),2.78-2.83(m,4H),3.56-3.62(m,4H),7.40(s,1H)。
製備28 2-碘-4,5,7,8-四氫-1H-咪唑并[4,5-d]氮呯-6-甲酸第三丁酯
向4,5,7,8-四氫-1H-咪唑并[4,5-d]氮呯-6-甲酸第三丁酯 (製備27，4.8 g，20.23 mmol)於THF(60 mL)中之溶液中添加NIS(4.78 g，21.24 mmol)。在室溫下攪拌反應物18小時且接著真空移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc(200 mL)中且用硫代硫酸鈉溶液(150 mL)洗滌所得溶液。用EtOAc 150 mL)再萃取水層且用鹽水(150 mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到呈棕褐色固體狀之標題化合物(6.14 g)，產率84%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.46(s,9H),2.79-2.87(m,4H),3.53-3.59(m,4H)。
LCMS：m/z 364 M+H+ 。
製備29 2-碘-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-4,5,7,8-四氫-1H-咪唑并[4,5-d]氮呯-6-甲酸第三丁酯
向2-碘-4,5,7,8-四氫-1H-咪唑并[4,5-d]氮呯-6-甲酸第三丁酯(製備28，2.2 g，6.06 mmol)於THF(35 mL)中之溶液中添加NaH(60%石蠟油溶液，254 mg，6.36 mmol)且在室溫下攪拌所得溶液1.5小時。使反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加SEM-Cl(1.13 mL，6.36 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時且接著冷卻至0℃且用水(100 mL)小心淬滅。用EtOAc(2×100 mL)萃取所得溶液且將合併之有機層經MgSO4 乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析(Biotage SNAP 100 g)用含40% EtOAc之DCM溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(2.34 g)，產率78%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm -0.01(s,9H),0.89-0.93 (m,2H),1.46(s,9H),2.82-2.92(m,4H),3.54-3.66(m,6H),5.16(s,2H)。
LCMS：m/z 494 M+H+ 。
製備30 2-[6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基]-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-4,5,7,8-四氫-1H-咪唑并[4,5-d]氮呯-6-甲酸第三丁酯
向6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(四氫-哌喃-2-基)-3-三甲基錫烷基-1H-吲唑(製備18，735 mg，1.53 mmol)於甲苯(6 mL)中之溶液中添加2-碘-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-4,5,7,8-四氫-1H-咪唑并[4,5-d]氮呯-6-甲酸第三丁酯(製備29，829 mg，1.68 mmol)、碘化銅(I)(60 mg，310 μmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(173 mg，150 μmol)。用氮氣對反應混合物進行除氣，在100℃下加熱18小時，冷卻至室溫且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析用含20% EtOAc之甲苯溶離來純化殘餘物，得到呈發泡體狀之標題化合物(633 mg)，產率57%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm -0.13(s,9H),0.80-0.84(m,2H),1.09(t,3H),1.50(s,9H),1.65-1.84(m,3H),2.10-2.18(m,2H),2.56(q,2H),2.58-2.64(m,1H),2.91-3.08(m,4H),3.50-3.54(m,2H),3.63-3.76(m,5H),3.95(s,3H),3.99-4.04(m,1H),5.74(dd,1H),5.83-5.88(m,1H),5.97-6.03(m,1H),6.90(d,1H),7.03(d,1H),7.18(dd,1H),7.45(s,1H),8.40-8.43(m,1H)。
LCMS：m/z 720 M+H+ 。
製備31 2-[6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,5,6,7,8-六氫-咪唑并[4,5-d]氮呯三鹽酸鹽
向2-[6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基]-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-4,5,7,8-四氫-1H-咪唑并[4,5-d]氮呯-6-甲酸第三丁酯(製備30，633 mg，879 μmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加濃鹽酸(12 M，8 mL)且在60℃下加熱所得溶液18小時。再添加一定量之濃鹽酸(12 M，4 mL)且在60℃下再加熱反應混合物18小時。使反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮，得到標題化合物(410 mg)。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ ppm 1.07(t,3H),2.60(q,2H),3.35-3.37(m,4H),3.62-3.63(m,4H),3.93(s,3H),6.99(d,1H),7.07(d,1H),7.35(d,1H),7.59(s,1H),8.24(m,1H)。
LCMS：m/z 406 M+H+ 。
製備32 5-乙基-2-氟-4-[3-(1,4,5,6,7,8-六氫-咪唑并[4,5-d]氮呯-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚三氫溴酸鹽
在0℃下將1 M三溴化硼之DCM溶液(3.18 mL，3.18 mmol)逐滴添加至2-[6-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,5,6,7,8-六氫-咪唑并[4,5-d]氮呯(製備31，410 mg，796 μmol)於DCM(10 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌 所得溶液18小時。藉由過濾收集沈澱之固體，用tBME洗滌，接著用EtOAc濕磨，得到標題化合物(380 mg)，產率75%。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ ppm 1.05(t,3H),2.52(q,2H),3.36-3.39(m,4H),3.63-3.66(m,4H),6.89-6.96(m,2H),7.34(d,1H),7.57(s,1H),8.22(d,1H)。
LCMS：m/z 392 M+H+ 。
製備33 (2-溴-4-氟-5-甲氧基-苯基)-甲醇
向(4-氟-3-甲氧基-苯基)-甲醇(10.0 g，64.04 mmol)於MeCN(160 mL)中之溶液中添加NBS(11.4 g，64.04 mmol)於MeCN(50 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物18小時。真空濃縮反應混合物且使殘餘物懸浮於乙醚(200 mL)中。藉由過濾移除固體物質且再用乙醚洗滌。用水(200 mL)及鹽水(100 mL)洗滌濾液，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(14.4 g)，產率96%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.94(t,1H),3.90(s,3H),4.70(d,2H),7.14(d,1H),7.27(d,1H)。
製備34 1-溴-2-溴甲基-5-氟-4-甲氧基-苯
在0℃下將三溴化磷(11.56 mL，122.5 mmol)添加至(2-溴-4-氟-5-甲氧基-苯基)-甲醇(製備33，14.4 g，61.26 mmol)於DCM(235 mL)中之溶液中。使反應物升溫至室溫且在彼溫度下攪拌18小時。使反應混合物冷卻至0℃且藉 由緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液進行淬滅直至起泡中止。分離各層且用DCM(2×100 mL)萃取水層。將合併之有機層經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(17.48 g)，產率96%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 3.89(s,3H),4.55(s,2H),7.04(d,1H),7.29(d,1H)。
製備35 1-溴-5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯
向1-溴-2-溴甲基-5-氟-4-甲氧基-苯(製備34，10.84 g，36.4 mmol)於DMF(80 mL)中之溶液中添加碘化銅(I)(1.746 g，9.09 mmol)且用氮氣對溶液進行除氣。向此溶液中添加二氟-氟磺醯基-乙酸甲酯(11.57 mL，90.9 mmol)且在120℃下加熱所得反應混合物4小時。使反應混合物冷卻至0℃，用EtOAc(60 mL)稀釋且在0℃下攪拌10分鐘。逐滴添加氫氧化銨溶液(60 mL)且在混合物經20分鐘由0℃升溫至室溫時進行攪拌。添加乙酸乙酯(200 mL)及水(100 mL)且分離各層。再用EtOAc(2×100 mL)萃取水層。用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析用含20% EtOAc之庚烷溶離來純化粗殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(7.356 g)，產率70%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 3.56(q,2H),3.89(s,3H),6.94(d,1H),7.32(d,1H)。
LCMS：m/z 288 M+H+ 。
製備36 2-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2]二氧硼
向1-溴-5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯(製備35，7.07 g，26.82 mmol)於二噁烷(100 mL)中之溶液中添加4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧硼基](8.17 g，32.18 mmol)及KOAc(7.9 g，80.46 mmol)。用氮氣對混合物進行除氣，隨後添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)(2.3 g，2.68 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物18小時，接著冷卻至室溫且真空濃縮。將殘餘物溶解於甲醇中且經由Arbocel® 過濾，用甲醇洗滌。真空濃縮濾液且接著分配於EtOAc(200 mL)與水(200 mL)之間。再用EtOAc 2×100 mL)萃取水層。用水(200 mL)及鹽水(150 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈油狀之標題化合物(8.96 g)，產率100%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.31(s,12H),3.78(q,2H),3.95(s,3H),6.85(d,1H),7.53(d,1H)。
製備37 6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲腈
向6-溴-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲腈(製備2，3.99 g，13.03 mmol)及2-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼(製備36，7.46 g，15.63 mmol)於二噁烷(60 mL)中之溶液中添加磷酸鉀 (18.8 g，39.09 mmol)於水(12 mL)中之溶液。用氮氣對混合物進行除氣，用肆(三苯基膦)鈀(0)(3.01 g，2.6 mmol)處理且在110℃下加熱18小時。真空濃縮反應混合物且將殘餘物再溶解於EtOAc(500 mL)中且經由Arbocel® 過濾，用EtOAc(2×500 mL)洗滌。用水(300 mL)洗滌合併之有機相，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到棕色油狀物。藉由矽膠管柱層析用含25% EtOAc之庚烷溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(1.737 g)，產率31%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.68-1.80(m,3H),2.11-2.17(m,2H),2.45-2.53(m,1H),3.27-3.41(m,3H),3.74(m,1H),3.96(s,3H),5.80(dd,1H),7.06(m,2H),7.24(m,1H),7.84(s,1H),7.87(d,1H)。
製備38 6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯亞胺酸甲酯
向6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲腈(製備37，1.737 g，4.00 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(648 mg，12.0 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物18小時。使反應混合物分配於EtOAc(50 mL)與水(50 mL)之間，且再用EtOAc 2×50 mL)萃取水層。將合併之有機層經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到呈油性固體狀之標題化合物(1.64 g)，產率88%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.63-1.78(m,3H),2.07- 2.18(m,2H),2.53-2.61(m,1H),3.28-3.42(m,3H),3.96(s,3H),4.00-4.04(m,1H),4.07(s,3H),5.74(dd,1H),7.05(d,1H),7.09(d,1H),7.14(dd,1H),7.52(s,1H),8.10(d,1H)。
製備38 2-{6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1H-吲唑-3-基}-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶三鹽酸鹽
向6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯亞胺酸甲酯(製備37，1.64 g，3.78 mmol)於乙醇(5 mL)中之溶液中添加3-胺基-4,4-二乙氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(US-2004/0229862，1.15 g，3.97 mmol)於乙醇(7.5 mL)中之溶液。添加乙酸(430 μL，7.56 mmol)且在50℃下加熱反應混合物18小時，且接著真空濃縮，得到棕色油狀物。將油狀物溶解於乙醇(15 mL)中且用濃鹽酸(12 M，4.75 mL，56.7 mmol)處理所得溶液，且接著在80℃下加熱18小時。真空移除溶劑，得到標題化合物(2.03 g)，產率97%。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ ppm 3.20-3.26(m,2H),3.40-3.54(m,2H),3.66-3.75(m,2H),3.80(s,3H),4.51-4.55(m,2H),7.15(d,1H),7.24(d,1H),7.33(d,1H),7.62(s,1H),8.27(d,1H)。
LCMS：m/z 446 M+H+ 。
製備39 2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H- 吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚二氫溴酸鹽
在0℃下將三溴化硼(750 μL，7.83 mmol)逐滴添加至2-{6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1H-吲唑-3-基}-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶三鹽酸鹽(製備38，2.03 g，3.66 mmol)於DCM(25 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液18小時。再逐滴添加三溴化硼(2 mL，20.7 mmol)且在室溫下使反應混合物攪拌18小時。藉由過濾收集沈澱之固體，用DCM洗滌且用EtOAc濕磨，得到呈二氫溴酸鹽形式之標題化合物(1.56 g)，產率67%。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ ppm 3.24(dd,2H),3.41(q,2H),3.75(dd,2H),4.58(s,2H),7.05-7.09(m,2H),7.34(d,1H),7.60(s,1H),8.26(d,1H)。
LCMS：m/z 432 M+H+ 。
製備40 5-羥基-吡嗪-2-甲酸甲酯
在-20℃下將亞硫醯氯(152 mL，2.08 mol)逐滴添加至甲醇(5 L)中。添加完成之後，在此溫度下攪拌混合物30分鐘。接著添加5-羥基-吡嗪-2-甲酸(100 g，714 mmol)，且在回流下加熱混合物2小時。真空濃縮反應混合物，且自甲醇(400 mL)再結晶殘餘物，得到71 g(464 mmol)標題化合物，產率65%。
製備41 5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯
在回流下加熱5-羥基-吡嗪-2-甲酸甲酯(製備40，50 g， 324 mmol)與POCl3 (500 mL，5.36 mol)之混合物1.5小時，且接著傾倒於冰上。用乙醚(4×500 mL)萃取所得混合物。真空濃縮有機層，且自甲苯再結晶殘餘物，得到標題化合物(30.8 g)，產率55%。
製備42 5-哌啶-1-基-吡嗪-2-甲酸甲酯
向5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(製備41，85 g，492 mmol)於DMF(365 mL)中之溶液中添加DIPEA(129 mL，738 mmol)及哌啶(58.4 mL，591 mmol)且在室溫下攪拌所得溶液18小時。將反應混合物傾倒於水(4 L)上且藉由過濾收集所得沈澱物，得到呈白色固體狀之標題化合物(85.12 g)，產率78%。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.50-1.56(m,4H),1.60-1.62(m,2H),3.68-3.73(m,4H),3.80(s,3H),8.35(s,1H),8.60(s,1H)。
製備43 5-哌啶-1-基-吡嗪-2-甲酸
將5-哌啶-1-基-吡嗪-2-甲酸甲酯(製備42，85.1 g，384 mmol)添加至氫氧化鈉(61.5 g，1.53 mol)於水(760 mL)中之溶液中。在室溫下機械攪拌混合物1小時。添加THF(300 mL)且持續攪拌3小時。真空移除揮發性溶劑且將剩餘水溶液調節至pH 4。於冰上冷卻混合物以誘導產物沈澱。藉由過濾收集所得固體且真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(56 g)，產率70%。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.43-1.61(m,6H),3.60-3.70(m,4H),8.28(s,1H),8.58(s,1H),12.59(br s,1H)。
LCMS：m/z 208[M+H]+ 。
製備44 5-(2-氟-苯氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
在氯化鈣乾燥管下將2-氟苯酚(21.6 g，233 mmol)溶解於DMF(250 mL)中。使溶液冷卻至0℃，且接著以小份添加含60% NaH之石蠟油(9.3 g，233 mmol)。主要部分NaH溶解之後，添加5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(製備41，40.2 g，233 mmol)。回流混合物1小時，且接著傾入水(1 L)中。用乙醚(3×300 mL)萃取混合物水溶液，且用2%氫氧化鈉水溶液(400 mL)洗滌合併之有機層且經由矽膠層(40/60 μm)過濾。真空濃縮濾液，得到標題化合物，其未經進一步純化即可使用。
製備45 5-(2-氟-苯氧基)-吡嗪-2-甲酸
將5-(2-氟-苯氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(製備44，57.9 g，233 mmol)添加至KOH(15 g，267 mmol)於78%乙醇(330 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌溶液18小時，且藉由過濾收集所形成之沈澱物。將所得固體溶解於水(200 mL)中，且用鹽酸水溶液酸化該溶液。藉由過濾收集所形成之沈澱物，乾燥且自41%乙醇(265 mL)再結晶，得到標題化合物(28.3 g，120.8 mmol)，產率51.8%。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.29-7.48(m,4H),8.75(s,2H),13.51(s,1H)。
LCMS：m/z 235.1[M+H]+ 。
製備46 6-氰基-菸鹼醯氯
使6-氰基-菸鹼酸(120 mg，810 μmol)懸浮於甲苯(1 mL)中且逐滴添加亞硫醯氯(119 μL，1.62 mmol)，隨後添加一滴DMF。回流反應混合物2.5小時，且接著冷卻至室溫維持18小時。真空移除溶劑且使殘餘物與甲苯共沸，得到呈棕色油狀之標題化合物(134 mg)，其未經純化即可用於其他實驗中。
LCMS：m/z 167.02 M+H+ 。
可在以下分析中評估式(I)化合物之活性。
製備47 (5-氯吡嗪-2-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
向5-乙基-2-氟-4-[3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚製備25(500 mg，1.326 mmol)及7(209.54 mg，1.326 mmol)於無水DMF(10 mL)中之溶液中添加DIPEA(0.65 ml，3.978 mmol)及T3P(2.38 ml，3.978 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。TLC & LCMS顯示產品形成。真空蒸發反應混合物，添加冰水形成固體沈澱物，用水、飽和碳酸氫鈉及戊烷洗滌，得到棕色固體(460 mg，67.08%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：1.04(t,3H),2.66-2.81(m,2H),3.72(m,1H),4.04(t,1H),4.57(s,1H),4.74(s,1H),6.89-6.92(m,1H),6.98-7.13(m,2H),7.36(d,1H),8.31(d,1H),8.75(d,1H),8.86-8.87(m,1H),9.82(s,1H),12.55(s,1H),13.21(s,1H)；LCMS：Rt=2.89min；m/z 518.4[M+H]+ 。
JAK3分離酶高ATP測徑規終點分析
製備4 mM測試化合物之儲備溶液且用100% DMSO連續稀釋。亦製備使用最高濃度為4 mM之PF-00956980-00的標準曲線。高百分比效應(HPE)藉由500 μM PF-00956980-00定義且0%效應(ZPE)藉由100% DMSO定義。製備含有400 nl連續稀釋化合物、標準物及HPE/ZPE之Greiner 384孔培養盤。當分析稀釋因子為50時，最終最高分析濃縮為80 μM。
用無菌水將JAK3酶(Invitrogen)儲備溶液製成4.1 μM。用含有2 mM DTT之分析緩衝液(10 mM HEPES游離酸(pH 7.5)、10 mM HEPES游離鹼(pH 7.5)、10 mM MgCl2 、0.0005% Tween-20，0.01% BSA)(所有均由Sigma供應)將JAK3酶儲備液稀釋至2 nM。用無菌水將ATP製成10 mM儲備液且用分析緩衝液稀釋至800 μM。用100% DMSO將肽(American peptide company)製成30 mM且用分析緩衝液稀釋至3 μM。中止緩衝液包含140 mM HEPES、22.5 mM EDTA(Sigma)及0.15%塗佈試劑(Caliper Life Sciences)。
在Greiner聚丙烯384孔培養盤中進行分析。在製備化合 物之後，使用Multidrop Micro向培養盤內添加10 μl於含有DTT之分析緩衝液中的酶。酶之最終分析濃度為1 nM。在室溫下使用低蒸發性的蓋子預先培育化合物及酶60分鐘，隨後使用Multidrop Micro添加10 μl於分析緩衝液中的ATP/肽混合物。最終分析濃度為400 μM ATP及1.5 μM肽。將培養盤用箔片密封且在室溫下再培育60分鐘。使用Multidrop Micro將中止溶液添加至培養盤(20微升/孔)中，且將培養盤裝載於Caliper EZReader II上。藉由晶片內電泳，由非磷酸化肽受質及磷酸化產物之遷移率的變化產生數據，且經由LED誘導之螢光來偵測。使用LabChip EZReader軟體分析數據，由此計算受質及產物峰之相對高度，且以產物/產物加受質峰之比率表示。隨後將測試化合物數據以各培養盤中以HPE及ZPE值定義之抑制百分比表示。將測試化合物存在下之抑制百分比對化合物濃度以對數標度繪圖，以自所得S形曲線測定IC50 。
JAK1分離酶高ATP測徑規終點分析
製備4 mM測試化合物之儲備溶液且用100% DMSO連續稀釋。亦使用最高濃度為4 mM之PF-00956980(可購自Sigma Aldrich)製備標準曲線。由500 μM PF-00956980定義高百分比效應(HPE)，且由100% DMSO定義0%效應(ZPE)。製備含有400 nl連續稀釋化合物、標準物及HPE/ZPE之Greiner 384孔培養盤。當分析稀釋因子為50時，最終最高分析濃度為80 μM。
用無菌水將JAK1酶(Invitrogen)儲備溶液製成5.2 μM。 用含有2 mM DTT之分析緩衝液(10 mM HEPES游離酸(pH 7.5)、10 mM HEPES游離鹼(pH 7.5)、10 mM MgCl2 、0.0005% Tween-20，0.01% BSA)(所有均由Sigma供應)將JAK1酶儲備液稀釋至20 nM，其中每25 ml緩衝液添加一個蛋白酶錠劑(Roche)。用無菌水將ATP製成10 mM儲備液且用分析緩衝液稀釋至5 mM。用100% DMSO將肽H236(Caliper Life Sciences)製成1.5 mM且用分析緩衝液稀釋至3 μM。中止緩衝液包含140 mM HEPES、22.5 mM EDTA(Sigma)及0.15%塗佈試劑(Caliper Life Sciences)。
在Greiner聚丙烯384孔培養盤中進行分析。在製備化合物之後，使用Multidrop Micro向培養盤內添加10 μl於含有DTT之分析緩衝液中之酶。酶之最終分析濃度為10 nM。在室溫下使用低蒸發性的蓋子預先培育化合物及酶30分鐘，隨後使用Multidrop Micro添加10 μl於分析緩衝液中之ATP/肽混合物。最終分析濃度為2.5 mM ATP及1.5 μM肽。將培養盤用箔片密封且在室溫下再培育120分鐘。使用Multidrop Micro將中止溶液添加至培養盤(20微升/孔)中且將培養盤裝載於Caliper EZReader II上。藉由晶片內電泳，由非磷酸化肽受質及磷酸化產物之遷移率的變化產生數據，且經由LED誘導之螢光來偵測。使用LabChip EZReader軟體分析數據，由此計算受質及產物峰之相對高度且以產物/產物加受質峰之比率表示。隨後將測試化合物數據以各培養盤中之HPE及ZPE值定義之抑制百分比表示。將測試化合物存在下之抑制百分比對化合物濃度以對 數標度繪圖，以自所得S形曲線測定IC50 。
下表顯示上文所述JAK-1及JAK-3分離酶高ATP測徑規終點分析中對於實例1至31可獲得之IC50 數據。
作為比較化合物，測試WO-2001/002369之實例24(c)。得到在JAK-3分析中IC50 為119 nM且在JAK-1分析中IC50 為120 nM。
JAK1/3全細胞報導體基因分析
製備4 mM測試化合物之儲備溶液且用100% DMSO連續稀釋。亦製備使用最高濃度為10 mM之PF-00956980的標準曲線。高百分比效應(HPE)藉由10 mM PF-00956980定義且0%效應(ZPE)藉由100% DMSO定義。藉由使用Multidrop Combi添加39 μl分析培養基(含有100 μM NEAA、10 μM丙酮酸鈉及100 U青黴素/100 μg鏈黴素(Invitrogen)之Optimem)稀釋含有1 μl連續稀釋化合物、標準物及 HPE/ZPE之培養盤。此舉將測試化合物稀釋至最高濃度為100 μM。當分析稀釋因子為10時，最終最高分析濃度為10 μM。最終DMSO濃度為0.25%。
CD40配位體為TNF超家族之成員且活化B細胞。用PBS減Ca2+ 、減Mg2+ 將CD40(Invitrogen)製備為0.1 mg/ml。活化所需之CD40之濃度藉由用細胞株進行CD40滴定來預先確定。將介白素-4(IL-4，Invitrogen)用作共活化劑且藉由結合於IL-4受體複合物從而募集且活化JAK1及JAK3酪胺酸激酶來起作用。用無菌水將IL-4製備為1 mg/ml，產生儲備溶液。用分析培養基將此儲備溶液進一步稀釋至100 ng/ml。在近似EC50 濃度之IL-4存在下量測STAT6-β-內醯胺酶報導體反應之抑制作用。
β內醯胺酶染料試劑包含三種組分且藉由添加1份CCF4染料、5份溶液B及77份Live Blazer受質混合物製得。
在Greiner 384孔黑色聚丙烯透明底培養盤中進行分析。將Invitrogen Cellsensor STAT6-bla -RA-1細胞株解凍、計數且以1.88×106 個細胞/毫升再懸浮。藉由每1 ml細胞懸浮液中添加5.56 μl 0.1 mg/ml儲備液用CD40配位體刺激細胞。以60000個細胞/孔、32微升/孔接種細胞且在37℃、5% CO2 下培育。18小時之後，使用Platemate Plus將4 μl測試化合物添加至培養盤中。在37℃、5% CO2 下使用低蒸發性的蓋子培育培養盤60分鐘，隨後添加4 μl濃度為100 ng/ml之IL-4。在37℃、5% CO2 下再培育培養盤5小時，隨後添加10 μl β內醯胺酶染料。在添加試劑之後，在37℃、 5% CO2 下培育培養盤18小時。在460 nm(藍色)及530 nm(綠色)下讀取β內醯胺酶螢光信號，且使用Envision計算比率。將測試化合物數據表示為藉由各培養盤之HPE及ZPE值定義之抑制百分比。將測試化合物存在下之抑制百分比對化合物濃度以對數標度繪圖，以自所得S形曲線測定IC50 。
實例4得到此分析中IC50 為140 nM。
JAK1及JAK2 PathHunter分析
製備4 mM測試化合物之儲備溶液且用100% DMSO連續稀釋。亦製備使用最高濃度為10 mM之PF-00956980的標準曲線。高百分比效應(HPE)藉由10 mM PF-00956980定義且0%效應(ZPE)藉由100% DMSO定義。藉由使用Multidrop Combi添加65 μl化合物稀釋劑(PBS減Ca2+ 、減Mg2+ 、及0.05%普洛尼克F127(pluronic F127))稀釋含有1 μl連續稀釋化合物、標準物及HPE/ZPE之培養盤。此舉將測試化合物稀釋至最高濃度為60 μM。當分析稀釋因子為6時，最終最高分析濃縮為10 μM。最終DMSO濃度為0.25%。
促乳素(Peprotech)用於促效劑攻擊。用化合物稀釋劑將促乳素製備成40 μM，產生儲備溶液，且用化合物稀釋劑進一步稀釋至6 μM。用化合物稀釋劑製備標準曲線。亦將促乳素稀釋至濃度為15 nM(2.5 nM因子)。對於JAK1在近似EC80 濃度且對於JAK2大約EC100 之促乳素存在下，量測JAK1或JAK2促乳素反應之拮抗作用。
PathHunter偵測試劑包含三種組分且藉由添加1份 Galacton Star、5份Emerald II及19份細胞分析緩衝液製得。
在Greiner白色384孔培養盤中進行分析。使用OptiMEM(Invitrogen)以5000個細胞/孔、20微升/孔接種表現胞溶質酪胺酸激酶JAK1或JAK2及薄膜結合細胞激素受體促乳素之PathHunter U2OS細胞株，且在37℃、5% CO2 下培育。18小時之後，使用Platemate Plus將5 μl測試化合物添加至培養盤中。在37℃、5% CO2 下培育培養盤60分鐘，隨後添加5 μl濃度為15 nM之促乳素。在室溫下再培育培養盤180分鐘，隨後添加10 μl偵測試劑。試劑添加之後，蓋上培養盤且在室溫下培育60分鐘。使用Envision讀取發光信號。將測試化合物數據表示為藉由各培養盤之HPE及ZPE值定義之抑制百分比。將測試化合物存在下之抑制百分比對化合物濃度以對數標度繪圖，以自所得S形曲線測定IC50 。
實例4得到在此分析中JAK-1 IC50 為75 nM且JAK-2 IC50 為176 nM。
在人類分離PBMC中使用hrIL-2及haCD3刺激之IFNγ產生對JAK抑制效能進行功能評估 分離人類外周血單核細胞(PBMC)
將來自任一性別之健康志願者之外周靜脈血收集至含有1 ml 5 mg/ml肝素(Sigma H3400)之蒸餾水溶液的50 mL離心管(Corning)中。使用等體積之無菌達爾伯克氏磷酸鹽緩衝鹽水(Dulbeccos phosphate buffered saline)(PBS：Invitrogen 14190)稀釋肝素化血液，之後傾析於50 mL Leucosep管(Sigma AO561)中。在室溫下以400g離心Leucosep管30分鐘，且將聚蔗糖：血漿界面(Ficoll：Plamsa interface)之白血球層收集至乾淨離心管中且使用PBS使體積達50 mL且在室溫下以200 g離心10分鐘。丟棄上清液，且對於IFNγ實驗以每毫升2×106 個淋巴細胞且對於pYSTAT5實驗以每毫升1×106 個淋巴細胞將集結粒再懸浮於分析培養基(含有5%胎牛血清、100 U/ml青黴素/100 μg/ml鏈黴素(Sigma P4458)之達爾伯克氏改良之必需培養基(Dulbeccos Modified Essential Medium，DMEM：Invitrogen 11971025))中。
hrIL2/haCD3刺激之IFNγ產生
將180 μl PBMC細胞懸浮液添加至無菌96孔平底培養盤(Corning-Costar 3598)之各孔中。在37℃下培育1小時之後，將10 μl測試化合物稀釋液(最終分析濃度範圍為以半對數遞增之0.3 nM至1 μM)或媒劑(含2% DMSO之漢克氏平衡鹽溶液(Hanks Balanced Salt Solution)(Sigma H8264))添加至適當孔中且在37℃下於95% O2 /5% CO2 中培育培養盤1小時。添加10 μl含200 ng/ml IL-2(R&D systems 202-IL)：20 μg/ml aCD3(BD Biosciences 555329)(最終分析濃度分別為10 ng/ml及1 μg/ml)之分析緩衝液，且在37℃下於95% O2 /5% CO2 中培育培養盤18小時。自培育箱移出培養盤且在室溫下以200 g離心5分鐘。收集100 μl上清液，以1：4稀釋且使用市售IFNγ ELISA套組(Invitrogen CHC1233)根據製造商之說明書測定IFNγ含量。使用Spectramax 190/250培養盤讀取器(Molecular Devices)量測吸光度。測試孔之IFNγ濃度表示為在無測試化合物存在下暴露於IL-2/aCD3之孔中產生之IFNγ濃度百分比，且使用4參數曲線擬合測定IC50 值。
實例4得到此分析中IC50 為70 nM。
PBMC淋巴細胞中hrIL2/haCD3刺激之pYSTAT5
將90 μl PBMC細胞懸浮液以及10 μl測試化合物稀釋液添加至96孔培養盤(Corning-Costar 3598)之各孔中，得到最終分析濃度範圍為以半對數遞增之0.03 nM至1 μM。在37℃下於95% O2 /5% CO2 中培育培養盤1小時，隨後將10 μl rhIL2(最終分析濃度為3 μg/ml)添加至適當孔中且在所述條件下再培育培養盤15分鐘。將25 μl 20%甲醛(Tousimis)添加至所有孔中且在室溫下靜置培養盤10分鐘，隨後在室溫下以400 g離心4分鐘。將200 μl PBS添加至各孔中且如上所述重複離心。移除上清液且將50 μl小鼠抗人類CD3(BD Biosciences 555329)於0.1% BSA(Sigma A7906)/PBS中之1：50稀釋液添加至各孔(對照孔除外)中，且在室溫下在黑暗中培育培養盤30分鐘。將150 μl 0.1% BSA/PBS添加至各孔中且以400 g離心培養盤4分鐘，隨後丟棄上清液且添加100 μl冰冷Phosflow Perm緩衝液III(BD Biosciences 612599)。使培養盤簡短地渦動且在黑暗中於冰上培育30分鐘，隨後添加100 μl 0.1% BSA/PBS，且如上所述再離心培養盤。將20 μl AF647抗磷酸STAT5抗體(於PBS中)之1：20稀釋液添加至孔(對照孔除外)中且在黑暗中在室溫下培育 30分鐘，隨後添加180 μl 0.1% BSA/PBS且如業經所述進行離心。一旦丟棄上清液，則使細胞再懸浮於100 μl 2%甲醛中且將培養盤儲存於4℃下隔夜。第二天經FACS Canto (Becton Dickinson)讀取培養盤。淋巴細胞經PE免疫螢光閘控且將AF647信號用作pYSTAT5表現之量度。在Excel中使用四參數曲線擬合產生IC50 值。
實例4得到此分析中IC50 為45 nM。
為測定化合物之作用時間(DoA)，用近似IC80 濃度之化合物培育細胞1小時，隨後藉由離心且再懸浮於無化合物之分析培養基中進行洗滌。洗滌之後每隔一段固定時間，用IL-2：aCD3刺激細胞15分鐘，且如上所述處理培養盤。100%抑制作用定義為pYSTAT5含量降至基礎值。DoA計算為將抑制作用逆轉50%所花費之時間(T50% )。
實例4得到此分析中DoA>8.8小時。

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其中：R1 為鹵基；R2 為視情況經一或多個氟原子取代之C1 -C6 烷基；X為一鍵、-CO-、-SO2 -或-CH2 -；R3 為芳基1 、Het1 或Het2 ，其各自視情況經1個取代基-Y-R4 及/或1至4個各自獨立地選自R5 之取代基取代；n為1或2；芳基1 為苯基或萘基；Het1 為(i)含有1至3個N原子之6員芳族雜環或(ii)含有(a)1至4個N原子或(b)1個O或S原子及0至3個N原子之5員芳族雜環；Het2 為(i)含有1至4個N原子之10員雙環芳族雜環、或 (ii)含有(a)1至4個N原子或(b)1個O或S原子及0至3個N原子之9員雙環芳族雜環、或(iii)含有(a)1至4個N原子或(b)1個O或S原子及1至3個N原子或(c)2個O或S原子及0至2個N原子之8員雙環芳族雜環；Y為一鍵或-O-；R4 為芳基2 或Het3 ；R5 為C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵基、-CN、-OR6 、-NR7 R8 、-SR6 、-SOR9 、-SO2 R9 、-COR6 、-OCOR6 、-COOR6 、-NR6 COR6 、-CONR7 R8 、-NR6 SO2 R9 、-SO2 NR7 R8 、-NR6 CONR7 R8 、-NR6 COOR9 或-NR6 SO2 NR7 R8 ；R6 為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基，該C1 -C6 烷基視情況經鹵基或C3 -C8 環烷基取代；R7 及R8 (a)各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基，該C1 -C6 烷基視情況經-NR10 R11 取代，其中R10 及R11 為C1 -C6 烷基或連同其所連接之氮原子一起形成含有1至2個氮原子或1個氮原子及1個氧原子之4、5或6員飽和雜環，該雜環視情況經一或多個C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基取代；或(b)連同其所連接之氮原子一起形成含有1至2個氮原子或1個氮原子及1個氧原子之4、5或6員飽和雜環，該雜環視情況經一或多個C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基取代；R9 為C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基；芳基2 為苯基或萘基，該苯基及該萘基視情況經1至5個選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵 基、-CN、-OR6 、-NR7 R8 、-SR6 、-SOR9 、-SO2 R9 、-COR6 、-OCOR6 、-COOR6 、-NR6 COR6 、-CONR7 R8 、-NR6 SO2 R9 、-SO2 NR7 R8 、-NR6 CONR7 R8 、-NR6 COOR9 及-NR6 SO2 NR7 R8 ；及Het3 為含有1或2個選自O及N之雜原子的3至8員飽和或部分不飽和單環雜環，該雜環視情況經1至5個選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵基、側氧基(oxo)、-OR6 、-NR7 R8 、-SR6 、-SOR9 、-SO2 R9 、-COR6 、-OCOR6 、-COOR6 、-NR6 COR6 、-CONR7 R8 、-NR6 SO2 R9 、-SO2 NR7 R8 、-NR6 CONR7 R8 、-NR6 COOR9 及-NR6 SO2 NR7 R8 。
  2. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物，其中R1 為氟。
  3. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物，其中R2 為-CH2 CH3 或-CH2 CF3 。
  4. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物，其中n為1。
  5. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物，其中n為2。
  6. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物，其中X 為一鍵。
  7. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物，其中X為-CO-。
  8. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物，其中X為-SO2 -。
  9. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物，其中X為-CH2 -。
  10. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物，其中R3 為苯基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基、[1,8]啶基或吡啶基，其各自視情況經1個選自哌啶基、(氟苯基)氧基、苯氧基及嗎啉基之取代基及1至2個各自獨立地選自氟、氯、氰基、甲氧基及羥基之取代基取代。
  11. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其為：{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(4-氟-苯基)-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-異噻唑-3-基-甲酮； {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-異噻唑-3-基-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(5-哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮；5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(6-苯氧基-吡啶-3-磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；(5-氯-吡啶-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氫-1H-咪唑并[4,5-d]氮呯-6-基}-甲酮；2-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氫-1H-咪唑并[4,5-d]氮呯-6-羰基}-異菸鹼腈；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氫-1H-咪唑并[4,5-d]氮呯-6-基}-(4-氟-苯基)-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]- 4,5,7,8-四氫-1H-咪唑并[4,5-d]氮呯-6-基}-異噻唑-3-基-甲酮；5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(4-氟-苯磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-氟-苯氧基)-吡嗪-2-基]-甲酮；4-[3-(6-苯甲基-1,4,5,6,7,8-六氫-咪唑并[4,5-d]氮呯-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-乙基-2-氟-苯酚；(5-氯-吡啶-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；5-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基}-吡啶-2-甲腈；5-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-4,5,7,8-四氫-1H-咪唑并[4,5-d]氮呯-6-羰基}-吡啶-2-甲腈；5-乙基-2-氟-4-[3-(5-喹啉-6-基甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚；5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(4-羥基-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(3-羥基-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；4-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]- 1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基甲基}-吡啶-2-甲腈；5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(3-甲氧基-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；5-乙基-2-氟-4-[3-(5-喹啉-3-基甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚；5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-5'-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；3-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基甲基}-吡啶-2-甲腈；5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(4-氟-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-苯酚；5-乙基-2-氟-4-[3-(5-[1,8]啶-2-基甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-苯酚；(2-{6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1H-吲唑-3-基}-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-(5-哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-甲酮；(2-{6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1H-吲唑-3-基}-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-(4-氟-苯基)-甲酮；或 4-[3-(5-苯甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-氟-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。
  12. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其為：{5-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-吡嗪-2-基}-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-吡咯啶-1-基-乙胺基)-吡嗪-2-基]-甲酮；[5-(2-二甲胺基-乙胺基)-吡嗪-2-基]-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；[5-(4-二甲胺基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-{5-[乙基-(2-羥基-乙基)-胺基]-吡嗪-2-基}-甲酮；[5-((R)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基)-吡嗪-2-基]-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮； [5-((S)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基)-吡嗪-2-基]-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-哌啶-1-基-乙胺基)-吡嗪-2-基]-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-哌嗪-1-基-乙胺基)-吡嗪-2-基]-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(4-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基)-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(5-嗎啉-4-基-吡嗪-2-基)-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(4-甲基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-甲酮；(5-環戊胺基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(2-嗎啉-4-基-乙胺基)-吡嗪-2-基]-甲酮； {2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(4-異丙基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基)-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(5-吡咯啶-1-基-吡嗪-2-基)-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-[5-(乙基-甲基-胺基)-吡嗪-2-基]-甲酮；(5-環己胺基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；(5-二甲胺基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；(5-氮雜環丁烷-1-基-吡嗪-2-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；2-氟-4-{3-[5-(4-氟-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；2-氟-4-{3-[5-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-5'-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚； 2-氟-4-{3-[5-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；2-氟-4-{3-[5-(4-甲氧基-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；2-氟-4-{3-[5-(4-羥基-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；2-氟-4-{3-[5-(3-甲氧基-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；2-氟-4-{3-[5-(3-羥基-苯甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；2-氟-4-[3-(5-喹啉-6-基甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；2-氟-4-[3-(5-喹啉-3-基甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚；2-氟-4-[3-(5-[1,8]啶-3-基甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吲唑-6-基]-5-(2,2,2-三氟-乙基)-苯酚； ((3R,5S)-3,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-((S)-3-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基)-甲酮；((2S,5R)-2,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基)-{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-甲酮；{2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基)-甲酮；或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物、及醫藥學上可接受之賦形劑。
  14. 一種如請求項1至13中任一項之式(I)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物於製備供治療JAK抑制劑適用之疾病或病狀之藥物之用途。
  15. 一種如請求項1至13中任一項之式(I)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之 溶劑合物於製備供治療選自以下之疾病或病狀之藥物之用途：過敏性鼻炎、鼻充血、鼻漏、常年性鼻炎、鼻炎、所有類型之哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣管阻塞、肺氣腫、慢性嗜伊紅血球性肺炎、成人呼吸窘迫症候群、繼發於其他藥物療法之氣管過度反應惡化、肺血管疾病、肺動脈性高血壓、急性肺損傷、支氣管擴張症、竇炎、過敏性結膜炎、特發性肺纖維化或異位性皮膚炎。
  16. 一種如請求項1至13中任一項之式(I)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物於製備供治療慢性阻塞性肺病之藥物之用途。
  17. 一種如請求項1至13中任一項之式(I)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物於製備供治療選自以下之疾病或病狀之藥物之用途：發炎、神經發炎、關節炎、類風濕性關節炎、脊椎關節病、全身性紅斑狼瘡性關節炎、骨關節炎、痛風性關節炎、疼痛、發熱、肺部類肉瘤病、矽肺病、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、血栓形成、充血性心臟衰竭及心臟再灌注損傷、心肌病、中風、局部缺血、再灌注損傷、腦水腫、腦外傷、神經退化、肝病、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、腎炎、視網膜炎、視網膜病、黃斑部變性、青光眼、糖尿病(1型及2型)、糖尿病性神經病、病毒及細菌感染、肌痛、內毒素性休克、中毒性休克症候群、自體 免疫疾病、骨質疏鬆症、多發性硬化症、子宮內膜異位症、痛經(menstrual cramps)、陰道炎、念珠菌病、癌症、纖維變性、肥胖、肌肉萎縮症、多發性肌炎、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、皮膚發紅、濕疹、牛皮癬、異位性皮膚炎及曬傷。
  18. 一種如請求項1至13中任一項之式(I)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物於製備供治療牛皮癬之藥物之用途。
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