TWI754019B - 含有4員雜環醯胺之jak抑制劑 - Google Patents

Abstract

本發明提供適用作JAK激酶抑制劑之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，

Description

含有4員雜環醯胺之JAK抑制劑

本發明係針對適用作JAK激酶抑制劑之化合物。本發明亦針對包含此類化合物之醫藥組合物、使用此類化合物治療呼吸疾病之方法及適用於製備此類化合物之方法及中間物。

哮喘為氣管之慢性疾病，其無預防或治癒方法。該疾病之特徵在於氣管發炎、纖維化、高反應性及重構，其皆促成氣流限制。全世界估計有3億人罹患哮喘，且據估計，截至2025年，患有哮喘的人數將增長超過1億。在美國，約6%至8%之人口罹患哮喘，使其成為該國最常見的慢性疾病中的一種。雖然大多數患者可用吸入皮質類固醇實現對哮喘症狀之控制，該等吸入皮質類固醇可與白三烯修飾劑及/或長效β促效劑組合，但仍有一部分患有重度哮喘之患者之疾病不受習知療法控制。重度持續性哮喘定義為對吸入皮質類固醇之較高劑量保持不受控制的疾病。雖然估計重度哮喘患者佔所有哮喘患者之約5%，但其有高罹病率及死亡率風險且造成哮喘患者中健保資源利用之不相稱份額。仍需要新穎治療劑來治療此等患者。 細胞介素為細胞間信號傳導分子，其包括趨化因子、干擾素、介白素、淋巴介質及腫瘤壞死因子。細胞介素對於正常細胞生長及免疫性調節為關鍵的且亦驅動免疫介導之疾病且有助於惡性細胞生長。多種細胞介素之含量提高涉及哮喘發炎之病理學。舉例而言，已展示靶向介白素(IL)-5及13之基於抗體之治療劑以為重度哮喘患者子組提供臨床益處。在涉及哮喘發炎之細胞介素中，多種視經由轉錄因子之信號轉導與轉錄活化因子(STAT)家族傳導信號之酪胺酸激酶(JAK)之傑納斯(Janus)家族而定，經由信號傳導路徑起作用。涉及經由JAK-STAT路徑傳導信號之哮喘發炎之細胞介素包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-11、IL-13、IL-23、IL-31、IL-27、胸腺基質淋巴生成素(TSLP)、干擾素-γ (IFNγ)及粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)。 JAK家族包含四個成員JAK1、JAK2、JAK3及酪胺酸激酶2 (TYK2)。細胞介素結合至JAK依賴性細胞介素受體誘導受體二聚，其使得JAK激酶上酪胺酸殘基磷酸化，影響JAK活化。磷酸化JAK轉而結合且使各種STAT蛋白質磷酸化，該等蛋白質在單元細胞核中二聚、內化且直接調節基因轉錄，在其他作用中，導致與發炎疾病相關的下游作用。JAK通常與細胞介素受體成對締合作為均二聚體或雜二聚體。特定細胞介素與特定JAK配對締合。JAK家族之四個成員中之每一者涉及與哮喘發炎相關的細胞介素中之至少一者之信號傳導。因此，相對於JAK家族之所有成員，具有泛活性之化學抑制劑可調節有助於重度哮喘之寬範圍促炎性路徑。 然而，此類抑制劑之較寬消炎劑作用可抑制正常免疫細胞功能，潛在地導致感染風險提高。JAK抑制劑托法替尼(tofacitinib)觀測到感染風險提高的證據，該抑制劑經口投配以用於治療類風濕性關節炎。在哮喘中，發炎定位於呼吸道。除哮喘以外，氣管發炎為其他呼吸疾病所特有的。慢性阻塞性肺病(COPD)、囊腫性纖維化(CF)、肺炎、間質肺病(包括特發性肺纖維化)、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、支氣管炎、肺氣腫、阻塞性細支氣管炎及類肉瘤病亦為呼吸道疾病，其中咸信病理生理學與JAK信號傳導細胞介素相關。藉由吸入局部投與JAK抑制劑至肺臟提供藉由將有效抗細胞介素藥劑直接遞送至作用位點治療有效之可能性，限制全身暴露且因此限制不利的全身性免疫抑制之可能性。仍需要適用於局部投與至肺臟以便治療呼吸疾病之有效JAK抑制劑。 JAK信號傳導細胞介素亦在T細胞活化中起主要作用，T細胞為對許多免疫過程重要的免疫細胞亞類。病理性T細胞活化對於多種呼吸道疾病的病因至關重要。自身反應性T細胞在阻塞性細支氣管炎伴有組織性肺炎(亦稱為COS)中起作用。與COS類似，肺移植排斥反應的病因與移植供體肺的受體T細胞的異常T細胞活化有關。肺移植排斥反應可以早期以原發性移植物功能障礙(PGD)、組織性肺炎(OP)、急性排斥反應(AR)或淋巴細胞性細支氣管炎(LB)形式發生，或其可在肺移植後數年以慢性肺同種異體移植物功能障礙(CLAD)形式發生。CLAD先前稱為阻塞性細支氣管炎(BO)，但現在被認為係可以具有不同病理學表現的症候群，包括BO、限制性CLAD (rCLAD或RAS)以及嗜中性同種異體移植物功能障礙。慢性肺同種異體移植物功能障礙(CLAD)係肺移植受體長期管理中的主要挑戰，因為其導致移植肺逐漸失去功能(Gauthier等人, Curr Transplant Rep.,2016 , 3(3), 185-191)。CLAD對治療的反應差，且因此，仍需要能夠預防或治療此病症的有效化合物。諸如IFNγ及IL-5之若干JAK依賴性細胞介素在CLAD及肺移植排斥反應中上調(Berastegui等人,Clin Transplant . 2017 , 31, e12898)。此外，諸如CXCL9及CXCL10的在JAK依賴性IFN信號傳導下游的CXCR3趨化因子的高肺含量與肺移植患者的惡化結果有關(Shino等人,PLOS One ,2017 , 12 (7), e0180281)。全身性JAK抑制已展示在腎臟移植排斥反應中有效(Vicenti等人,American Journal of Transplantation ,2012 , 12, 2446-56)。因此，JAK抑制劑有可能有效治療或預防肺移植排斥反應及CLAD。描述為肺移植排斥反應之基礎的類似T細胞活化事件亦視為造血幹細胞移植後可能發生的肺移植物抗宿主病(GVHD)的主要驅動因素。與CLAD類似，肺GVHD係一種慢性進行性疾病，其結果極差且目前尚未有批准之治療。95例接受全身性JAK抑制劑盧佐替尼(ruxolitinib)作為補救治療的患有類固醇難治癒的急性或慢性GVHD的患者的回溯性多中心調查研究表明，在大多數患者(包括患有肺GVHD的患者)中對盧佐替尼完全或部分反應(Zeiser等人,Leukemia ,2015 , 29, 10, 2062-68)。由於全身性JAK抑制與嚴重不良事件及小治療指數相關，因此仍需要吸入肺部定向的非全身性JAK抑制劑以預防及/或治療肺移植排斥反應或肺GVHD。

在一個態樣中，本發明提供具有作為JAK激酶抑制劑之活性之新穎化合物。 因此，本發明提供一種式(I)化合物：

其中： R¹ 係選自氫、C_{1 - 3} 烷基及C_{3 - 6} 環烷基，且X為-C(O)R² 其中 R² 係-NR¹³ R¹⁴ ，其中 R¹³ 及R¹⁴ 與其所附接之氮原子一起形成4員雜環基，其中該雜環基視情況經-NR⁵ R⁶ 及R⁷ 取代， R⁵ 及R⁶ 獨立地為C_{1 - 3} 烷基或R⁵ 及R⁶ 與其所附接之氮原子一起形成視情況包括氧原子的5或6員雜環基， R⁷ 係C_{1 - 3} 烷基，其視情況經含有一個氮原子的5或6員雜環基取代， 或其醫藥學上可接受之鹽。 如下文中所使用，除非另外指示，否則短語「式(I)化合物」意謂式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；亦即此短語意謂呈游離鹼形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的式(I)化合物。 本發明亦提供一種包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。 本發明亦提供一種治療哺乳動物之呼吸疾病，尤其哮喘之方法，該方法包含向哺乳動物投與治療有效量之化合物或本發明之醫藥組合物。在各別及不同態樣中，本發明亦提供本文所描述之合成方法及中間物，其適用於製備本發明化合物。 本發明亦提供一種如本文所描述之本發明化合物，其適用於醫學療法；以及本發明化合物用於製造供治療哺乳動物之呼吸疾病用之調配物或藥物的用途。

相關申請案之交叉引用 本申請案主張於2017年3月9日申請之美國臨時申請案第62/469,073號之權益，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。 在其他態樣中，本發明提供式(I)之JAK激酶抑制劑、其醫藥學上可接受之鹽，及用於製備其之中間物。以下取代基及值意欲提供本發明之各種態樣之代表性實例。此等代表值意欲進一步定義此類態樣且不打算排除其他值或限制本發明之範疇。 在一特定態樣中，R¹ 係選自氫、C_{1 - 3} 烷基及C_{3 - 6} 環烷基。 在另一特定態樣中，R¹ 係選自氫及C_{1 - 3} 烷基。在另一特定態樣中，R¹ 係C_{1 - 3} 烷基。 R¹ 之特定值包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基及異丙基。 在一特定態樣中，R¹ 係選自氫及C_{1 - 3} 烷基且X係-C(O)R² ，其中R² 係

，其中R⁵ 及R⁶ 獨立地係C_{1 - 3} 烷基或R⁵ 及R⁶ 一起形成-(CH₂ )_{4 - 5} -且R⁷ 係氫或C_{1 - 3} 烷基。 在另一特定態樣中，R¹ 係選自氫及C_{1 - 3} 烷基且X為-C(O)R² ，其中R² 為

，其中R⁵ 及R⁶ 皆為甲基或R⁵ 及R⁶ 一起形成-(CH₂ )₅ -；且R⁷ 為氫或甲基。 在另一態樣中，本發明提供一種式(II)化合物：

其中： R¹ 為C_{1 - 3} 烷基； R² 為

， 其中 R⁵ 及R⁶ 獨立地係C_{1 - 3} 烷基或R⁵ 與R⁶ 一起形成-(CH₂ )_{4 - 5} -，R⁷ 係氫或C_{1 - 3} 烷基， 或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一特定態樣中，R¹ 係C_{1 - 3} 烷基； R² 係

， 其中 R⁵ 及R⁶ 皆為甲基或R⁵ 及R⁶ 一起形成-(CH₂ )₅ -，且R⁷ 為氫或甲基。 在另一態樣中，本發明提供一種化合物，其中化合物為(S )-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)(5-乙基-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H -吲唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-3H -咪唑并[5,4-c]吡啶-6-基)甲酮，或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明提供一種化合物，其中該化合物為(S )-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)(5-乙基-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H -吲唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-3H -咪唑并[5,4-c]吡啶-6-基)甲酮。 在另一態樣中，本發明提供一種化合物，其中化合物為(S )-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁-1-基)(5-乙基-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H -吲唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-3H -咪唑并[5,4-c]吡啶-6-基)甲酮，或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明提供一種化合物，其中該化合物為(S )-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(5-乙基-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H -吲唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-3H -咪唑并[5,4-c]吡啶-6-基)甲酮。 在另一態樣中，本發明提供一種選自以下化合物之化合物： (S )-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H -吲唑-3-基)-5-異丙基-4,5,6,7-四氫-3H -咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)甲酮，(S )-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H -吲唑-3-基)-5-丙基-4,5,6,7-四氫-3H -咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)甲酮， (S )-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H -吲唑-3-基)-5-丙基-4,5,6,7-四氫-3H -咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)甲酮， 及其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明提供一種選自以下化合物之化合物： (S )-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H -吲唑-3-基)-5-異丙基-4,5,6,7-四氫-3H -咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)甲酮，(S )-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H -吲唑-3-基)-5-丙基-4,5,6,7-四氫-3H -咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)甲酮，以及 (S )-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H -吲唑-3-基)-5-丙基-4,5,6,7-四氫-3H -咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)甲酮。 在另一態樣中，本發明提供下式之(S )-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H -吲唑-3-基)-5-異丙基-4,5,6,7-四氫-3H -咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)甲酮

或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明提供一種下式式之化合物

。 在一個態樣中，本發明提供以下實例2、4、8及表1之化合物。 如ChemDraw軟體(PerkinElmer, Inc., Cambridge, MA)中所實施，本文中根據IUPAC公約命名化學結構。舉例而言，化合物：

命名為(S )-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H -吲唑-3-基)-5-異丙基-4,5,6,7-四氫-3H -咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)甲酮。 此外，在式(I)之結構中之四氫咪唑并吡啶部分之咪唑并部分以互變異構形式存在，如下文針對實例1之化合物之片段所說明

根據IUPAC公約，此等圖示產生咪唑部分原子的不同編號：2-(1H -吲唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c]吡啶(結構A)對比2-(1H -吲唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-3H -咪唑并[4,5-c]吡啶(結構B)。應理解，儘管結構係以具體的形式展示或命名，但本發明亦包括其互變異構體。 本發明化合物可含有一或多個對掌性中心且因此，此類化合物(及其中間物)可以外消旋混合物形式存在；純立體異構體(即對映異構體或非對映異構體)；立體異構體增濃之混合物及其類似物。除非另外指示，否則本文中展示或命名之在對掌性中心不具有確定立體化學之對掌性化合物意欲包括在未確定之立構中心的任何或所有可能的立體異構體變化形式。除非另外指示，否則具體立體異構體的描述或命名意指所指示的立構中心具有指定的立體化學，同時應理解為也可存在少量其它立體異構體，限制條件為所描繪或所命名的化合物的效用不因存在另一立體異構體的存在而消除。 式(I)化合物亦含有若干鹼基(例如胺基)且因此，此類化合物可以游離鹼或多種鹽形式存在，諸如單質子化鹽形式、二質子化鹽形式、三質子化鹽形式或其混合物。除非另外指明，否則所有此類形式都包括在本發明的範圍內。 本發明亦包括同位素標記之式(I)化合物，亦即一或多個原子置換為或增濃原子數相同但原子質量不同於在自然界中占絕大多數之原子質量的原子之式(I)化合物。可併入至式(I)化合物中的同位素之實例包括(但不限於)² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、¹³ N、¹⁵ N、¹⁵ O、¹⁷ O及¹⁸ O。尤其關注的為富含氚或碳14之式(I)化合物，該等化合物可用於例如組織分佈研究中。尤其關注的還有尤其在代謝部位富含氘的式(I)化合物，這些化合物預期具有較高代謝穩定性。另外，尤其關注的為富含諸如¹¹ C、¹⁵ O及¹³ N之正電子發射同位素之式(I)化合物，該等化合物可用於例如正電子發射斷層攝影法(PET)研究。定義 除非另外指明，否則當描述本發明(包括其各種個態樣及實施例)時，以下術語具有以下含義。 術語「烷基」意謂可為直鏈或分支鏈或其組合之單價飽和烴基。除非另外定義，否則此類烷基典型地含有1至10個碳原子。代表性烷基包括例如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(n-Pr)或(nPr)、異丙基(i-Pr)或(iPr)、正丁基(n-Bu)或(nBu)、第二丁基、異丁基、第三丁基(t-Bu)或(tBu)、正戊基、正己基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丁基、2,2-二甲基戊基、2-丙基戊基及其類似物。 當特定數目的碳原子意圖用於具體術語時，碳原子數目在術語前展示。舉例而言，術語「C_{1 - 3} 烷基」意謂具有1至3個碳原子之烷基，其中碳原子呈任何化學可接受之構形，包括直鏈或分支鏈構形。 術語「環烷基」意謂可為單環或多環之單價飽和碳環基。除非另外定義，否則此類環烷基典型地含有3至10個碳原子。代表性環烷基包括例如環丙基(cPr)、環丁基(cBu)、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基及其類似基團。 術語「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環(heterocycle)」、「雜環(heterocyclic)」或「雜環(heterocyclic ring)」意謂總共具有3至10個環原子的單價飽和或部分不飽和環狀非芳族基團，其中環含有2至9個碳環原子及1至4個選自氮、氧及硫之環雜原子。雜環基可為單環或多環(即稠合或橋連)。代表性雜環基包括例如吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、吲哚啉-3-基、2-咪唑啉基、四氫哌喃基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、奎寧環基、7-氮雜降莰烷基、降托烷基及其類似基團，其中連接點在任何可用之碳或氮環原子處。在上下文使得雜環基的連接點顯而易見的情況下，此類基團可替代地稱為非價物種，即吡咯啶、哌啶、哌嗪、咪唑、四氫哌喃等。 術語「鹵基」意謂氟基、氯基、溴基或碘基。 術語「治療有效量」意謂當投與至需要治療之患者時足以實現治療的量。 術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」意謂預防、改善或抑制患者(特定言之人類)中正在治療的醫學狀況、疾病或病症(例如呼吸道疾病)；或減輕醫學病況、疾病或病症的症狀。 術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂可接受用於向患者或哺乳動物(諸如人類)投與的鹽(例如對於給定劑量方案具有可接受的哺乳動物安全性的鹽)。代表性醫藥學上可接受之鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、馬尿酸鹽、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、萘-1,5-二磺酸鹽、萘-2,6-二磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽及羥萘甲酸鹽及其類似物。 術語「其鹽」意謂當酸之氫經陽離子(諸如金屬陽離子或有機陽離子及其類似陽離子)置換時所形成之化合物。舉例而言，陽離子可為式(I)化合物之質子化形式，亦即一或多個胺基由酸質子化之形式。通常，該鹽為醫藥學上可接受之鹽，但此這一點對於不意欲投與患者之中間化合物的鹽而言來說不係需要必需的。 術語「胺基保護基」意謂適合於防止在胺基氮處發生不當反應之保護基。代表性胺基保護基包括(但不限於)甲醯基；醯基，例如烷醯基，諸如乙醯基及三氟乙醯基；烷氧基羰基，諸如第三丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧基羰基，諸如苯甲氧基羰基(Cbz)及9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)；芳基甲基，諸如苯甲基(Bn)、三苯甲基(Tr)及1,1-二(4'-甲氧基苯基)甲基；矽烷基，諸如三甲基矽烷基(TMS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)、[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基(SEM)；及其類似基團。 術語「羥基-保護基」意謂適用於防止在羥基處之不當反應的保護基。代表性羥基-保護基包括(但不限於)烷基，諸如甲基、乙基及第三丁基；醯基，例如烷醯基，諸如乙醯基；芳基甲基，諸如苯甲基(Bn)、對甲氧基苯甲基(PMB)、9-茀基甲基(Fm)及二苯甲基(二苯甲基，DPM)；矽烷基，諸如三甲基矽烷基(TMS)及第三丁基二甲基矽烷基(TBS)；及其類似物。 許多保護基及其引入及移除描述於T. W. Greene及P.G.M. Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis , 第三版, Wiley, New York中。通用合成程序 本發明化合物及其中間物可根據以下通用方法及程序使用市售或常規製備之起始物質及試劑來製備。除非另外指示，否則以下流程中所用之取代基及變數(例如R¹ 、R² 等)具有與本文別處所規定之含義相同的含義。此外，除非另外指示，否則具有酸性或鹼性原子或官能基之化合物可用作或製造成鹽形式(在一些情況下，在特定反應中使用鹽將需要在進行反應之前使用常規程序將鹽轉化為非鹽形成，例如游離鹼)。 儘管可在以下程序中展示或描述本發明之特定實施例，但熟習此項技術者將認識到本發明之其他實施例或態樣亦可使用該等程序或藉由使用熟習此項技術者已知之其他方法、試劑及起始物質來製備。特定言之，應瞭解，本發明化合物可藉由多種製程途徑製備，其中反應物以不同次序組合以提供不同中間物烯途徑，以製備最終產物。 製備本發明之最終化合物(其中變數X定義為-C(O)R² 且R¹ 為C_{1 - 3} 烷基)的通用方法如流程1中通常所說明利用關鍵中間物1 及式2 之胺，且特定言之，例如其中R² 定義為

以專門例示式(II)之代表性醯胺最終產物。 流程1

為了製備式(II)之醯胺化合物，式1 之羧酸與胺2 根據典型醯胺鍵形成條件反應。通常，羧酸1 與約1至約4當量之胺2 在過量鹼存在下接觸。如下文實例中所示，醯胺鍵形成反應可利用偶合劑，諸如六氟磷酸N , N , N ', N ' -四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)

(HATU)或此項技術中已知的其他醯胺偶合劑。反應通常在室溫下進行，持續約2至約24小時，或直至反應實質上完成。 式1 之羧酸可如流程2中所述製備 流程2

其中Pg¹ 表示羥基-保護基且Pg² 、Pg³ 及Pg⁴ 表示不同胺基-保護基。如下文實例中所述，保護基的適用選擇係苯甲基或甲基作為Pg¹ 、四氫吡喃基(THP)作為Pg² 、第三丁氧羰基(Boc)或苯甲基作為Pg³ ，以及[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基(SEM )作為Pg⁴ 。流程2的第一步驟係中間物3 與中間物4 的鈀催化之史帝爾偶合(Stille coupling)，其中苯基-吲唑中間物3 具有三甲基錫烷基部分且反應搭配物4 經碘取代。反應通常在高溫下進行，例如在約80℃至約180℃之間進行約10至約24小時，或直至反應實質上完成。 當苯甲基用作Pg¹ 時，在下一步驟中，中間物5 之甲酯藉由5 與苯甲醇之反應轉化成中間物6 中的苯甲酯。藉由鈀催化氫化方便地移除苯甲基保護基，以提供中間物7 ，其可藉由與酸(通常為鹽酸)反應而完全脫除保護基。在最終步驟中，藉由用試劑R^1a 對中間物8 進行還原性烷基化來添加取代基R¹ ，其中R^1a 為規定之醛或酮使得在還原時，產生R¹ 。舉例而言，為了添加甲基取代基R¹ ，使用甲醛作為試劑R^1a ，為了添加異丙基部分作為取代基R¹ ，使用丙酮作為試劑R^1a 。反應通常在諸如氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉或其類似物之還原劑存在下，在環境溫度下進行約10至約24小時或直至反應實質上完成之時間段。 中間物3 及4 可由市售或容易製備的如下文詳細描述之起始物質製備。特定言之，製備中間物3 (其中Pg¹ 係苯甲基且Pg² 係THP)的方法使用化合物9 與化合物10 的鈴木-宮浦偶合(Suzuki-Miyaura coupling)，隨後進行常規反應以添加三甲基錫烷基。

中間物4 可由化合物11 製備，其以外消旋及立體特異性形式市售且亦可由組胺酸製備。 因此，在一個方法態樣中，本發明提供一種製備式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，該方法包含使式1 化合物與式2 化合物如流程1中所述反應，提供式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一方法態樣中，本發明提供一種製備式1 化合物之方法，該方法包含使式8 之化合物與R^1a 在還原劑存在下反應，其中R^1a 為規定之醛或酮使得當取代基R¹ 還原性烷基化時，其中R¹ 為C_{1 - 3} 烷基，連接至式8 之化合物以提供式1 化合物。 在一個額外方法態樣中，本發明提供一種製備式8 之化合物的方法，該方法包含將式7 之化合物脫除保護基。 在另一態樣中，本發明提供一種式1 化合物及式7 及8 化合物，其適用於製備式1 化合物。醫藥組合物 本發明之化合物及其醫藥學上可接受之鹽通常以醫藥組合物或調配物之形式使用。此類醫藥組合物可有利地藉由吸入向患者投與。另外，可藉由任何可接受的投與途徑投與醫藥組合物，包括(但不限於)經口、經直腸、經鼻、局部(包括經皮)及非經腸投與模式。 因此，在其一個組合物方面，本發明係針對一種醫藥組合物，其包含藥學上可接受的載劑或賦形劑和式(I)化合物，其中如上所定義「式(I)化合物」意指式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。視情況而言，必要時此類醫藥組合物可含有其他治療劑及/或調配劑。當論述組合物和其用途時，「本發明的化合物」在本文中亦可稱作「活性劑」。如本文所用，術語「本發明化合物」打算包括式(I)涵蓋之所有化合物以及以式(II)及(III)具體化之物種及其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之醫藥組合物典型地含有治療有效量之本發明化合物。然而，熟習此項技術者將瞭解，醫藥組合物可含有超過治療有效量，即主體組合物，或小於治療有效量，即設計用於多次投與以實現治療有效量的個別單位劑量。 通常，此類醫藥組合物將含有約0.01至約95重量%之活性劑；包括例如約0.05至約30重量%；及約0.1重量%至約10重量%之活性劑。 任何習知載劑或賦形劑可用於本發明之醫藥組合物中。選擇特定載劑或賦形劑，或載劑或賦形劑之組合將視用於治療特定患者或特定類型之醫學病狀或疾病病況的投藥模式而定。就此而言，對於特定模式模式，適合醫藥組合物之製備很好地在熟習醫藥技術者之範疇內。另外，本發明之醫藥組合物中所使用之載劑或賦形劑市售可得。作為進一步說明，習知調配技術描述於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000)；以及H.C. Ansel等人, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第7版, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999)。 可充當醫藥學上可接受之載劑之材料的代表性實例包括(但不限於)以下：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素，諸如微晶纖維素，及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；以及用於醫藥組合物之其他無毒相容物質。 典型地藉由將活性劑與醫藥學上可接受之載劑及一或多種視情況選用之成分充分且緊密地混合或摻合來製備醫藥組合物。隨後可使用習知程序及設備將所得均勻摻合之混合物成形為錠劑、膠囊、丸劑及其類似物或裝載至其中。 在一個態樣中，醫藥組合物適用於吸入投與。用於吸入投與之醫藥組合物典型地呈氣霧劑或散劑形式。此類組合物一般使用吸入劑遞送裝置投與，諸如乾燥粉末吸入器(DPI)、定量吸入器(MDI)、噴霧器吸入器或類似遞送裝置。 在一特定實施例中，醫藥組合物藉由吸入，使用乾燥粉末吸入器投與。此類乾燥粉末吸入器通常以在吸氣期間分散於患者之氣流中之自由流動粉末形式投與醫藥組合物。為了獲得自由流動粉末組合物，治療劑典型地以諸如乳糖、澱粉、甘露糖醇、右旋糖、聚乳酸(PLA)、聚乳酸交酯-共-乙交酯(PLGA)或其組合之適合的賦形劑調配。通常，使治療劑微粉化且與適合的載劑組合以形成適用於吸入之組合物。 適用於乾燥粉末吸入器之代表性醫藥組合物包含呈微粉化形式之乳糖及本發明化合物。此類乾燥粉末組合物可例如藉由將乾燥研磨乳糖與治療劑組合，且隨後乾摻合組分製得。隨後典型地將組合物裝載至乾燥粉末施配器中或與乾燥粉末遞送裝置一起使用之吸入套筒或膠囊中。 適用於藉由吸入投與治療劑之乾燥粉末吸入器遞送裝置描述於此項技術中且此類裝置之實例為可商購的。舉例而言，代表性乾燥粉末吸入劑遞送裝置或產物包括Aeolizer (Novartis)；Airmax (IVAX)；ClickHaler (Innovata Biomed)；Diskhaler (GlaxoSmithKline)；Diskus/Accuhaler (GlaxoSmithKline)；Ellipta (GlaxoSmithKline)；Easyhaler (Orion Pharma)；Eclipse (Aventis)；FlowCaps (Hovione)；Handihaler (Boehringer Ingelheim)；Pulvinal (Chiesi)；Rotahaler (GlaxoSmithKline)；SkyeHaler/Certihaler (SkyePharma)；Twisthaler (Schering-Plough)；Turbuhaler (AstraZeneca)；Ultrahaler (Aventis)；及其類似物。 在另一特定實施例中，醫藥組合物藉由吸入，使用定量吸入器投與。此類定量吸入器典型地使用壓縮推進劑氣體，排出量量測之治療劑。因此，使用定量吸入器投與之醫藥組合物典型地包含治療劑於液化推進劑中之溶液或懸浮液。可採用任何適合的液化推進劑，包括氫氟烷烴(HFA)，諸如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)及1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷(HFA 227)；及氯氟碳化物，諸如CCl₃ F。在一特定實施例中，推進劑為氫氟烷烴。在一些實施例中，氫氟烷烴調配物含有共溶劑，諸如乙醇或戊烷；及/或界面活性劑，諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸、卵磷脂及丙三醇。 適用於定量吸入器之代表性醫藥組合物包含約0.01重量%至約5重量%本發明化合物；約0重量%至約20重量%乙醇；及約0重量%至約5重量%界面活性劑；其中剩餘部分為HFA推進劑。此類組合物典型地藉由向含有治療劑、乙醇(若存在)及界面活性劑(若存在)之適合的容器中添加經冷卻或經加壓之氫氟烷烴來加以製備。為製備懸浮液，將治療劑微米尺寸化，且隨後與推進劑合併。隨後將組合物裝載至氣霧劑罐中，其典型地形成定量吸入器裝置的一部分。 適用於藉由吸入投與治療劑之定量吸入器裝置描述於此項技術中且此類裝置之實例為可商購的。舉例而言，代表性定量吸入器裝置或產物包括AeroBid吸入器系統(Forest Pharmaceuticals)；Atrovent吸入氣霧劑(Boehringer Ingelheim)；Flovent (GlaxoSmithKline)；Maxair吸入器(3M)；Proventil吸入器(Schering)；Serevent吸入氣霧劑(GlaxoSmithKline)；及其類似物。 在另一特定態樣中，醫藥組合物藉由吸入，使用噴霧器吸入器投與。此類噴霧器裝置通常產生使醫藥組合物噴霧成進入患者之呼吸道之霧狀物的高速空氣流。因此，當適用於噴霧器吸入器調配時，可使治療劑溶解於適合的載劑中以形成溶液。或者，治療劑可經微米尺寸化或奈米研磨且與適合的載劑組合以形成懸浮液。 適用於噴霧器吸入器之代表性醫藥組合物包含溶液或懸浮液，其包含約0.05 μg/mL至約20 mg/mL本發明化合物及與霧化調配物相容之賦形劑。在一個實施例中，溶液具有約3至約8之pH。 適用於藉由吸入投與治療劑之噴霧器裝置描述於此項技術中且此類裝置之實例為可商購的。舉例而言，代表性噴霧器裝置或產品包括Respimat Softmist吸入器(Boehringer Ingelheim)；AERx肺部遞送系統(Aradigm Corp.))PARI LC Plus可再用噴霧器(Pari GmbH)；及其類似物。 在又一態樣中，本發明之醫藥組合物可替代地以打算用於經口投與之劑量形式製備。用於經口投與之適合醫藥組合物可呈膠囊、錠劑、丸劑、口含錠、扁囊劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒形式；或呈於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液形式；或呈水包油或油包水液體乳液形式；或呈酏劑或糖漿形式；及其類似形式；各自含有預定量之本發明化合物作為活性成份。 當以固體劑量形式打算用於經口投與時，本發明之醫藥組合物將典型地包含活性劑及一或多種醫藥學上可接受之載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣。視情況或替代地，此類固體劑量形式亦可包含：填充劑或增量劑、黏合劑、保濕劑、溶液阻滯劑、吸收加速劑、濕潤劑、吸附劑、潤滑劑、著色劑及緩衝劑。釋放劑、濕潤劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於本發明之醫藥組合物中。 替代調配物亦可包括控制釋放調配物、用於經口投與之液體劑量形式、經皮貼片及非經腸調配物。製備此類替代調配物之習知賦形劑及方法描述於例如上文雷明頓參考文獻中。以下非限制性實例說明了本發明的代表性醫藥組合物。乾燥粉末組合物 將微米尺寸化式(I)化合物(1 g)與經研磨之乳糖(25 g)摻合。隨後將此摻合混合物以每劑量足以提供約0.1 mg至約4 mg之間的式I化合物的量裝載至可剝離泡殼封裝之單獨泡殼中。使用乾燥粉末吸入器投與泡殼之內含物。乾燥粉末組合物 將微米尺寸化式(I)化合物(1 g)與經研磨之乳糖(20 g)摻合以形成化合物與經研磨之乳糖之重量比為1:20的主體組合物。將摻合組合物封裝於每劑量能夠遞送約0.1 mg至約4 mg式I化合物的乾燥粉末吸入裝置中。定量吸入器組合物 微米尺寸化式(I)化合物(10 g)分散於藉由使卵磷脂(0.2 g)溶解於去礦物質水(200 mL)中製備之溶液中。噴霧乾燥所得懸浮液，且隨後經微米尺寸化以形成包含平均直徑小於約1.5 μm之粒子的微米尺寸化之組合物。隨後將微米尺寸化組合物裝載至以當藉由定量吸入器投與時每劑量足以提供約0.1 mg至約4 mg式I化合物的量含有加壓1,1,1,2-四氟乙烷之定量吸入器套筒中。噴霧器組合物 使式(I)化合物(25 mg)溶解於含有1.5-2.5當量鹽酸之溶液中，隨後添加氫氧化鈉以將pH調整至3.5至5.5及3重量%之甘油。充分攪拌溶液直至所有組分溶解為止。使用每劑量提供約0.1 mg至約4 mg式I化合物之噴霧器裝置投與溶液。效用 本發明之JAK抑制劑已經設計用於治療呼吸道之發炎性及纖維化疾病。特定而言，化合物已經設計以使得能夠將有效抗細胞介素試劑直接遞送至肺臟中之呼吸疾病作用位點，同時限制全身性暴露量。 已展示本發明化合物為酶之JAK家族：JAK1、JAK2、JAK3及TYK2之強效抑制劑。另外，化合物已表明在細胞分析中未展現細胞毒性之情況下有效抑制促炎性及促纖維化細胞介素。已認識到，JAK抑制劑之較寬消炎劑作用可抑制正常免疫細胞功能，潛在地導致感染風險提高。本發明化合物因此最佳化以限制自肺臟至血漿中之吸收，因此使免疫抑制風險減至最小。 如以下實驗部分中所描述，典型化合物之吸收及分佈已在臨床前分析中描繪。在小鼠中測試之所選化合物同時展示肺臟組織中之高濃度及血漿中之低吸收。小鼠中測試之化合物展現比血漿中之暴露量大一至兩個數量級之肺臟中之暴露量。化合物亦展現小鼠肺臟中之顯著滯留，如大於約5小時之肺臟半衰期所證明。重要的是，小鼠肺臟中之測試化合物之濃度已展示與JAK酶抑制之所預測的藥效動力學作用相關。本發明化合物已展示抑制小鼠肺臟組織中之促炎性細胞介素IL-13之作用。具體而言，化合物已表明肺臟組織中IL-13-誘導之STAT6磷酸化之劑量及濃度依賴性抑制，其提供活體內局部肺臟JAK靶向參與之證據。當在投與測試化合物之後4小時投與促炎性細胞介素IL-13時觀測到此作用，提供肺臟中之顯著滯留之其他證據。 所測試之化合物已表明，在肺臟組織中之細胞水準及顯著滯留方面，展現兩個有效抑制活性。本發明者廣泛研究測定，儘管有可能鑑別在細胞水準下有效之化合物或展示肺臟中之顯著滯留之化合物，發現同時展現兩個所需特徵之化合物更加困難。 JAK抑制劑之消炎活性已在哮喘之臨床前模型中穩固地證明(Malaviya等人,Int Immunopharmacol , 2010 , 10 , 829,-836；Matsunaga等人,Biochem and Biophys Res Commun , 2011 , 404 , 261-267；Kudlacz等人,Eur J Pharmacol ,2008 ,582 , 154-161.)。因此，本發明化合物預期適用於治療發炎性呼吸道病症，特定言之哮喘。肺部發炎及纖維化的特徵在於除了慢性阻塞性肺病(COPD)、囊腫性纖維化(CF)、肺炎、間質性肺病(包括特發性肺纖維化)、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、支氣管炎、肺氣腫、阻塞性細支氣管炎及類肉瘤病之外的其他呼吸道疾病。因此，本發明化合物亦預期適用於治療慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、肺炎、間質性肺病(包括特發性肺纖維化)、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、支氣管炎、肺氣腫、阻塞性細支氣管炎，及類肉瘤病。 本發明的化合物已證實抑制人類T細胞活化，抑制與發炎有關的細胞介素，以及對人類嗜伊紅血球及嚙齒動物肺部嗜伊紅血球增多症模型的活性。因此，本發明化合物可能適用於治療特定特異性呼吸道疾病。 嗜伊紅血球呼吸道發炎統稱為嗜伊紅血球肺病的疾病典型特徵(Cottin等人,Clin . Chest . Med . ,2016 , 37(3), 535-56)。嗜伊紅血球疾病已與IL-4、IL-13及IL-5信號傳導有關。嗜伊紅血球性肺病包括感染(尤其蠕蟲感染)、藥物誘發性肺炎(例如由抗生素、苯妥英或L-色胺酸等治療藥物引起)、真菌誘發之肺炎(例如過敏性支氣管肺麴菌病)、過敏性肺炎及伴隨多血管炎之嗜伊紅血球肉芽腫(先前稱為徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome))。未知病源學之嗜伊紅血球性肺病包括特發性急性嗜伊紅血球肺炎、特發性慢性嗜伊紅血球肺炎、嗜伊紅白血球增多症候群及洛弗勒症候群(Löffler syndrome)。已顯示本發明之化合物顯著降低嚙齒動物呼吸道模型中的肺嗜伊紅血球增多症，且在細胞分析中有效抑制IL-13、IL-4及IL-2信號傳導。另外，實例2之化合物已證實有效抑制IL-5介導之人類嗜伊紅血球存活率。 IL-6基因中的多態現象與IL-6含量升高及發生肺動脈高血壓(PAH)之風險增加有關(Fang等人,J Am Soc Hypertens . ,2017 , 11(3), 171-177)。確證IL-6於PAH中之作用，IL-6受體鏈gp130的抑制改善PAH大鼠模型中之疾病(Huang等人,Can J Cardiol . ,2016 , 32(11), 1356.e1-1356.e10)。實例2之化合物已顯示抑制IL-6信號傳導。 諸如IFNγ、IL-12及IL-6的細胞介素已涉及於一定範圍之非過敏性肺病，諸如類肉瘤病及淋巴血管平滑肌增生症中(El-Hashemite等人,Am . J . Respir . Cell Mol . Biol . ,2005 , 33, 227-230，及El-Hashemite等人,Cancer Res . ,2004 , 64, 3436-3443)。實例2之化合物亦已顯示抑制IL-6及IFNγ信號傳導。 支氣管擴張及浸潤性肺病為與慢性嗜中性白血球發炎有關的疾病。實例2之化合物已顯示抑制與嗜中性白血球發炎有關的細胞介素(例如IL-6、IFNγ)。 病理性T細胞活化對於多種呼吸道疾病的病因至關重要。自身反應性T細胞在阻塞性細支氣管炎伴有組織性肺炎(亦稱為COS)中起作用。與COS類似，肺移植排斥反應的病因與移植供體肺的受體T細胞的異常T細胞活化有關。肺移植排斥反應可以早期以原發性移植物功能障礙(PGD)、組織性肺炎(OP)、急性排斥反應(AR)或淋巴細胞性細支氣管炎(LB)形式發生，或其可在肺移植後數年以慢性肺同種異體移植物功能障礙(CLAD)形式發生。CLAD先前稱為阻塞性細支氣管炎(BO)，但現在被認為係可以具有不同病理學表現的症候群，包括BO、限制性CLAD (rCLAD或RAS)以及嗜中性同種異體移植物功能障礙。慢性肺同種異體移植物功能障礙(CLAD)係肺移植受體長期管理中的主要挑戰，因為其導致移植肺逐漸失去功能(Gauthier等人, Curr Transplant Rep.,2016 , 3(3), 185-191)。CLAD對治療的反應差，且因此，仍需要能夠預防或治療此病症的有效化合物。諸如IFNγ及IL-5之若干JAK依賴性細胞介素在CLAD及肺移植排斥反應中上調(Berastegui等人,Clin Transplant . 2017 , 31, e12898)。此外，諸如CXCL9及CXCL10的在JAK依賴性IFN信號傳導下游的CXCR3趨化因子的高肺含量與肺移植患者的惡化結果有關(Shino等人,PLOS One ,2017 , 12 (7), e0180281)。全身性JAK抑制已展示在腎臟移植排斥反應中有效(Vicenti等人,American Journal of Transplantation ,2012 , 12, 2446-56)。因此，JAK抑制劑有可能有效治療或預防肺移植排斥反應及CLAD。描述為肺移植排斥反應之基礎的類似T細胞活化事件亦視為造血幹細胞移植後可能發生的肺移植物抗宿主病(GVHD)的主要驅動因素。與CLAD類似，肺GVHD係一種慢性進行性疾病，其結果極差且目前尚未有批准之治療。95例接受全身性JAK抑制劑盧佐替尼(ruxolitinib)作為補救治療的類固醇難治癒的急性或慢性GVHD的回溯性多中心調查研究表明，在大多數患者(包括患有肺GVHD的患者)中對盧佐替尼完全或部分反應(Zeiser等人,Leukemia ,2015 , 29, 10, 2062-68)。由於全身性JAK抑制與嚴重不良事件及小治療指數相關，因此需要吸入肺部定向的非全身性JAK抑制劑以預防及/或治療肺移植排斥反應或肺GVHD。本發明之化合物具有滿足此需要所需之特徵。近年來，免疫檢查點抑制劑誘發之肺炎係隨著免疫檢查點抑制劑的使用增加而出現的另一種T細胞介導之肺病。在用此等T細胞刺激劑處理之癌症患者中，可能產生致死性肺炎。已顯示實例2之化合物抑制自活化的人類外周血分離的T細胞中抗CD3及IL-2誘發之IFNγ釋放及呼吸道上皮細胞中的CXCL9及CXCL10產生，且因此可能為此等未得到充分服務之嚴重呼吸道疾病提供新的治療方法。 因此，在一個態樣中，本發明提供一種治療哺乳動物(例如人類)之呼吸道疾病之方法，該方法包含向哺乳動物投與治療有效量的本發明化合物或包含醫藥學上可接受之載劑及本發明化合物的醫藥組合物。 在一個態樣中，呼吸道疾病為哮喘、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊腫性纖維化(CF)、肺炎、間質性肺病(包括特發性肺纖維化)、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、支氣管炎、肺氣腫、阻塞性細支氣管炎或類肉瘤病。在另一態樣中，呼吸疾病為哮喘或慢性阻塞性肺病。 在一個態樣中，呼吸道疾病係肺部感染、嗜伊紅血球疾病、蠕蟲感染、肺動脈高血壓、類肉瘤病、淋巴血管平滑肌增生症、支氣管擴張、浸潤性肺病、藥物誘發性肺炎、真菌誘發之肺炎、過敏性支氣管肺麴菌病、過敏性肺炎、伴隨多血管炎之嗜伊紅血球肉芽腫、特發性急性嗜伊紅血球肺炎、特發性慢性嗜伊紅血球肺炎、嗜伊紅白血球增多症候群、洛弗勒症候群、阻塞性細支氣管炎伴有組織性肺炎、急性及慢性肺移植排斥反應(包括PGD、OP、LB、AR以及CLAD、BO、限制性CLAD及嗜中性同種異體移植功能障礙)、肺移植物抗宿主病阻塞性細支氣管炎伴有組織性肺炎、肺動脈高血壓、支氣管擴張或免疫檢查點-抑制劑誘發之肺炎。 本發明進一步提供一種治療哺乳動物之哮喘之方法，該方法包含向哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物或包含醫藥學上可接受之載劑及本發明化合物之醫藥組合物。 當用於治療哮喘時，本發明化合物通常將以單次日劑量或每天多個劑量形式投與，但可使用其他投與形式。每劑量投與之活性劑的量或每天投與之總量通常將由醫師根據以下確定：相關環境，包括待治療之病況、選擇之投與途徑、投與之實際化合物及其相對活性、個別患者之年齡、體重及反應，患者症狀的嚴重程度及其類似物。 本發明進一步提供一種治療哺乳動物之呼吸道疾病(包括(但不限於)本文所述之疾病)的方法，該方法包含向哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物或包含醫藥學上可接受之載劑及本發明化合物的醫藥組合物。 當用於治療呼吸道疾病(包括(但不限於)本文所述之疾病)時，儘管可使用其他形式之投與，但本發明之化合物通常將以單次每日劑量或每天多個劑量投與。每劑量投與之活性劑的量或每天投與之總量通常將由醫師根據以下確定：相關環境，包括待治療之病況、選擇之投與途徑、投與之實際化合物及其相對活性、個別患者之年齡、體重及反應，患者症狀的嚴重程度及其類似物。 作為JAK抑制劑，本發明化合物亦可適用於多種其他疾病。本發明化合物可適用於多種胃腸發炎適應症，包括(但不限於)發炎性腸病、潰瘍性結腸炎(直腸乙狀結腸炎、全結腸炎、潰瘍性直腸炎及左半結腸炎)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、白塞氏病(Behcet's disease)、乳糜瀉、免疫檢查點抑制劑誘發之結腸炎、迴腸炎、嗜伊紅血球食道炎、移植物抗宿主病相關之結腸炎及感染性結腸炎。潰瘍性結腸炎(Reimund等人,J Clin Immunology , 1996 ,16 , 144-150)、克羅恩氏病(Woywodt等人,Eur J Gastroenterology Hepatology ,1999 ,11 , 267-276)、膠原性結腸炎(Kumawat等人,Mol Immunology ,2013 ,55 , 355-364)、淋巴細胞性結腸炎(Kumawat等人,2013 )、嗜伊紅血球食道炎(Weinbrand-Goichberg等人,Immunol Res ,2013 ,56 , 249-260)、移植物抗宿主病相關之結腸炎(Coghill等人,Blood ,2001 ,117 , 3268-3276)、感染性結腸炎(Stallmach等人,Int J Colorectal Dis ,2004 ,19 , 308-315)、白塞氏病(Zhou等人,Autoimmun Rev ,2012 ,11 , 699-704)、乳糜瀉(de Nitto等人,World J Gastroenterol ,2009 ,15 , 4609-4614)、免疫檢查點抑制劑誘發之結腸炎(例如CTLA-4抑制劑誘發之結腸炎；(Yano等人,J Translation Med ,2014 ,12 , 191)、PD-1-或PD-L1-抑制劑誘發之結腸炎)，以及迴腸炎(Yamamoto等人,Dig Liver Dis ,2008 ,40 , 253-259)特徵為特定促炎性細胞介素含量升高。由於許多促炎性細胞介素經由JAK活化來傳導信號，故本申請案中所描述之化合物能夠減輕發炎且提供征狀緩解。特定言之，本發明化合物適用於誘發且維持潰瘍性結腸炎之緩解，且用於治療克羅恩氏病、免疫檢查點抑制劑誘發之結腸炎及移植物抗宿主病中之胃腸不良效應。因此，在一個態樣中，本發明提供一種治療哺乳動物(例如人類)之胃腸發炎性疾病的方法，該方法包含向哺乳動物投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含醫藥學上可接受之載劑及本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。 異位性皮炎及其他發炎性皮膚病與依賴於JAK-STAT路徑的促炎性細胞介素的升高有關。因此，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可能有益於許多皮膚炎或瘙癢病況，其包括(但不限於)異位性皮炎、斑禿、白斑病、牛皮癬、皮肌炎、皮膚T細胞淋巴瘤(Netchiporouk等人,Cell Cycle .2014 ;13 , 3331-3335)及亞型(塞紮萊症候群(Sezary syndrome)、蕈樣黴菌病、佩吉特樣網狀細胞增多症(pagetoid reticulosis)、肉芽腫性鬆弛皮膚、淋巴瘤樣丘疹病、慢性苔蘚樣糠疹、急性痘瘡樣苔癬樣糠疹、CD30+ 皮膚T細胞淋巴瘤、繼發性皮膚CD30+大細胞淋巴瘤、非蕈樣黴菌病CD30-皮膚大T細胞淋巴瘤、多形性T細胞淋巴瘤、林內特淋巴瘤(Lennert lymphoma)、皮下T細胞淋巴瘤、血管中心性淋巴瘤、母細胞性NK細胞淋巴瘤)、結節性癢疹、扁平苔蘚、原發性局部皮膚澱粉樣變性、大皰性類天疱瘡、移植物抗宿主病的皮膚表現、類天疱瘡、盤狀狼瘡、環狀肉芽腫、慢性單純性苔癬、外陰/陰囊/肛周瘙癢症、硬化性苔癬、帶狀疱疹後神經痛癢、扁平苔蘚及脫髮性毛囊炎。特定言之，異位性皮炎(Bao等人,JAK - STAT ,2013 ,2 , e24137)、斑禿(Xing等人,Nat Med .2014 ,20 , 1043-1049)、白斑病(Craiglow等人,JAMA Dermatol .2015 ,151 , 1110-1112)、結節性癢疹(Sonkoly等人,J Allergy Clin Immunol . 2006 ,117 , 411-417)、扁平苔癬(Welz-Kubiak等人,J Immunol Res .2015 , ID:854747)、原發性局部皮膚澱粉樣變性(Tanaka等人,Br J Dermatol .2009 ,161 , 1217-1224)、大皰性類天疱瘡(Feliciani等人,Int J Immunopathol Pharmacol .1999 ,12 , 55-61)以及移植物抗宿主病之皮膚表現(Okiyama等人,J Invest Dermatol . 2014 ,134 , 992-1000)的特徵在於經JAK活化信號傳導之特定細胞介素升高。因此，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可能能夠減輕由此等細胞介素驅動的相關皮膚炎或瘙癢症。特定言之，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可預期適用於治療異位性皮炎及其他發炎性皮膚病。因此，在一個態樣中，本發明提供一種治療哺乳動物(例如人類)之發炎性皮膚病之方法，該方法包含向哺乳動物之皮膚施加包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥載劑的醫藥組合物。在一個態樣中，發炎性皮膚病為異位性皮炎。 許多眼部疾病已顯示與依賴於JAK-STAT路徑的促炎性細胞介素升高有關。因此，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可適用於治療許多眼部疾病，包括(但不限於)葡萄膜炎、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫、乾眼病、年齡相關性黃斑變性以及異位性角膜結膜炎。特定言之，葡萄膜炎(Horai及Caspi,J Interferon Cytokine Res ,2011 ,31 , 733-744)、糖尿病性視網膜病變(Abcouwer,J Clin Cell Immunol ,2013 ,增刊 1 , 1-12)，糖尿病性黃斑水腫(Sohn等人,American Journal of Opthamology ,2011 , 152 , 686-694)、乾眼病(Stevenson等人,Arch Ophthalmol , 2012 ,130 , 90-100)以及年齡相關性黃斑變性(Knickelbein等人,Int Ophthalmol Clin ,2015 ,55 ( 3 ) , 63-78)的特徵在於經JAK-STAT路徑信號傳導之特定促炎性細胞介素升高。因此，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可能能夠減輕相關眼部發炎且逆轉疾病進展或提供症狀緩解。因此，在一個態樣中，本發明提供一種治療哺乳動物之眼部疾病的方法，該方法包含向哺乳動物之眼部投與包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥載劑的醫藥組合物。在一個態樣中，眼部疾病係葡萄膜炎、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫、乾眼病、年齡相關之黃斑變性或異位性角膜結膜炎。在一個態樣中，該方法包含藉由玻璃體內注射投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可與一或多種適用於眼部疾病之化合物組合使用。 本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可適用於治療其他疾病，諸如其他發炎疾病、自體免疫疾病或癌症。本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療以下中之一或多者：關節炎、類風濕性關節炎、青少年類風濕性關節炎、移植排斥反應、乾眼症、牛皮癬性關節炎、糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、運動神經元疾病、骨髓發育不良症候群、疼痛、肌肉減少症、惡病質、敗血性休克、全身性紅斑性狼瘡症、白血病、慢性淋巴細胞性白血病，慢性骨髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病、僵直性脊椎炎、骨髓纖維化、B細胞淋巴瘤、肝細胞癌、霍奇金氏病、乳癌、多發性骨髓瘤、黑素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、卵巢透明細胞癌、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、真性紅血球增多症、休格連症候群(Sjoegrens syndrome)、軟組織肉瘤、肉瘤、脾腫大、T細胞淋巴瘤以及重型地中海貧血。組合療法 本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與藉由相同機制或不同機制作用來治療疾病的一或多種試劑組合使用。不同試劑可在分開之組合物或同一組合物中依序或同時投與。用於組合療法之有用類別的試劑包括(但不限於)β2腎上腺素受體促效劑、蕈毒鹼受體拮抗劑、糖皮質激素促效劑、G蛋白偶合受體-44拮抗劑、白三烯D4拮抗劑、蕈毒鹼M3受體拮抗劑、組織胺H1受體拮抗劑、免疫球蛋白E拮抗劑、PDE 4抑制劑、IL-4拮抗劑、蕈毒鹼M1受體拮抗劑、組織胺受體拮抗劑、IL-13拮抗劑、IL-5拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、β腎上腺素受體促效劑、CCR3趨化因子拮抗劑、CFTR刺激劑、免疫球蛋白調節劑、介白素33配位體抑制劑、PDE 3抑制劑、磷酸肌醇-3激酶δ抑制劑、凝血脂素A2拮抗劑、彈性蛋白酶抑制劑、Kit酪胺酸激酶抑制劑、白三烯E4拮抗劑、白三烯拮抗劑、PGD2拮抗劑、TNF α配位體抑制劑、TNF結合劑、互補序列級聯抑制劑、伊紅趨素配位體抑制劑、麩胱甘肽還原酶抑制劑、組織胺H4受體拮抗劑、IL-6拮抗劑、IL2基因刺激劑、免疫球蛋白γFc受體IIB調節劑、干擾素γ配位體、介白素13配位體抑制劑、介白素17配位體抑制劑、L-選擇素拮抗劑、白血球彈性蛋白酶抑制劑、白三烯C4拮抗劑、白三烯C4合成酶抑制劑、膜銅胺氧化酶抑制劑、金屬蛋白酶-12抑制劑、金屬蛋白酶-9抑制劑、蟎過敏原調節劑、蕈毒鹼受體調節劑、菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑、核因子κB抑制劑、p-選擇素拮抗劑、PDE 5抑制劑、PDGF受體拮抗劑、磷酸肌醇-3激酶γ抑制劑、TLR-7促效劑、TNF拮抗劑、Abl酪胺酸激酶抑制劑、乙醯膽鹼受體拮抗劑、酸性哺乳動物殼質酶抑制劑、ACTH受體促效劑、肌動蛋白聚合調節劑、腺苷A1受體拮抗劑、腺苷酸環化酶刺激劑、腎上腺素受體拮抗劑、促腎上腺皮質激素配位體、醇脫氫酶5抑制劑、α1抗胰蛋白酶刺激劑、α1蛋白酶抑制劑、雄激素受體調節劑、血管收縮素轉化酶2刺激劑、ANP促效劑、Bcr蛋白質抑制劑、β1腎上腺素受體拮抗劑、β2腎上腺素受體拮抗劑、β2腎上腺素受體調節劑、β澱粉樣蛋白調節劑、BMP10基因抑制劑、BMP15基因抑制劑、鈣通道抑制劑、組織蛋白酶G抑制劑、CCL26基因抑制劑、CCR3趨化因子調節劑、CCR4趨化因子拮抗劑、細胞黏附分子抑制劑、伴侶蛋白刺激劑、殼質酶抑制劑、膠原蛋白I拮抗劑、互補序列C3抑制劑、CSF-1拮抗劑、CXCR2趨化因子拮抗劑、細胞介素受體普通β鏈調節劑、細胞毒性T淋巴細胞蛋白質-4刺激劑、去氧核糖核酸酶I刺激劑、去氧核糖核酸酶刺激劑、二肽基肽酶I抑制劑、DNA旋轉酶抑制劑、DP前列腺素受體調節劑、E-選擇素拮抗劑、EGFR家族酪胺酸激酶受體抑制劑、彈性蛋白調節劑、內皮素ET-A拮抗劑、內皮素ET-B拮抗劑、環氧化物水解酶抑制劑、FGF3受體拮抗劑、Fyn酪胺酸激酶抑制劑、GATA 3轉錄因子抑制劑、葡糖神經醯胺酶調節劑、麩胺酸受體調節劑、GM-CSF配位體抑制劑、鳥苷酸環化酶刺激劑、H+ K+ ATP酶抑制劑、血紅蛋白調節劑、肝素促效劑、組蛋白脫乙醯酶抑制劑、組蛋白脫乙醯酶-2刺激劑、HMG CoA還原酶抑制劑、I-κ B激酶β抑制劑、ICAM1基因抑制劑、IL-17拮抗劑、IL-17受體調節劑、IL-23拮抗劑、IL-4受體調節劑、免疫球蛋白G調節劑、免疫球蛋白G1促效劑、免疫球蛋白G1調節劑、免疫球蛋白ε Fc受體1A拮抗劑、免疫球蛋白γ Fc受體IIB拮抗劑、免疫球蛋白κ調節劑、胰島素敏化劑、干擾素β配位體、白介素1樣受體拮抗劑、介白素18配位體抑制劑、介白素受體17A拮抗劑、介白素-1β配位體抑制劑、介白素-5配位體抑制劑、介白素-6配位體抑制劑、KCNA電位閘控鉀通道-3抑制劑、Kit配位體抑制劑、層黏連蛋白-5促效劑、白三烯CysLT1受體拮抗劑、白三烯CysLT2受體拮抗劑、LOXL2基因抑制劑、Lyn酪胺酸激酶抑制劑、MARCKS蛋白質抑制劑、MDR相關蛋白質4抑制劑、金屬蛋白酶-2調節劑、金屬蛋白酶-9調節劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、蕈毒鹼M2受體拮抗劑、蕈毒鹼M4受體拮抗劑、蕈毒鹼M5受體拮抗劑、利尿鈉肽受體A促效劑、天然殺手細胞受體調節劑、菸鹼ACh受體α7子單元刺激劑、NK細胞受體調節劑、核因子κB調節劑、類鴉片生長因子受體促效劑、P-醣蛋白抑制劑、P2X3嘌呤受體拮抗劑、p38 MAP激酶抑制劑、肽酶1調節劑、磷脂酶A2抑制劑、磷脂酶C抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑1抑制劑、血小板活化因子受體拮抗劑、PPARγ促效劑、前列環素促效劑、蛋白質酪胺酸激酶抑制劑、SH2結構域肌醇磷酸酶1刺激劑、信號轉導抑制劑、鈉通道抑制劑、STAT-3調節劑、幹細胞抗原-1抑制劑、超氧化物歧化酶調節劑、T細胞表面醣蛋白CD28抑制劑、T細胞表面醣蛋白CD8抑制劑、TGFβ促效劑、TGFβ拮抗劑、凝血脂素合成酶抑制劑、胸腺基質淋巴蛋白配位體抑制劑、胸腺素促效劑、胸腺素β4配位體、TLR-8促效劑、TLR-9促效劑、TLR9基因刺激劑、拓樸異構酶IV抑制劑、肌鈣蛋白I快速骨骼肌刺激劑、肌鈣蛋白T快速骨骼肌刺激劑、I型IL-1受體拮抗劑、II型TNF受體調節劑、離子通道調節劑、子宮珠蛋白刺激劑以及VIP促效劑。 可與本發明JAK抑制劑化合物組合使用的特定試劑包括(但不限於)乙酸玫瑰酯、蕪地溴銨、塞庫金單抗(secukinumab)、乙酸米特法林、十三酸乙酸酯、丙酸氟替卡松、α-環糊精穩定化蘿蔔硫素、特齊普單抗(tezepelumab)、糠酸莫米松、BI-1467335、杜普魯單抗(dupilumab)、阿地銨(aclidinium)、福莫特羅、AZD-1419、HI-1640V、瑞維潘瑟(rivipansel)、CMP-001、甘露糖醇、ANB-020、奧馬珠單抗(omalizumab)、曲加力單抗(tregalizumab)、Mitizax、苯納珠單抗(benralizumab)、戈利木單抗(golimumab)、羅氟司特(roflumilast)、伊馬替尼(imatinib)、REGN-3500、馬賽替尼(masitinib)、阿普司特(apremilast)、RPL-554、阿克姆(Actimmune)、阿達木單抗(adalimumab)、盧帕他定(rupatadine)、帕羅格列(parogrelil)、MK-1029、二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)、反丁烯二酸福莫特羅、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、塞曲司特(seratrodast)、UCB-4144、內米拉里布(nemiralisib)、CK-2127107、非維蘭特(fevipiprant)、達尼日辛(danirixin)、波生坦(bosentan)、阿巴西普(abatacept)、EC-18、杜維力絲(duvelisib)、多西帕斯特(dociparstat)、環丙沙星、沙丁胺醇HFA、厄多司坦(erdosteine)、PrEP-001、奈多羅米、CDX-0158、沙丁胺醇、恩博沙(enobosarm)、R-TPR-022、朗齊魯單抗(lenzilumab)、糠酸氟替卡松、三氟甲磺酸威蘭特羅、丙酸氟替卡松、沙美特羅、PT-007、PRS-060、瑞梅斯特西-L(remestemcel-L)、瓜胺酸、RPC-4046、一氧化氮、DS-102、吉列姆單抗(gerilimzumab)、Actair、糠酸氟替卡松、蕪地溴銨(umeclidinium)、威蘭特羅(vilanterol)、AG-NPP709、Gamunex、英利昔單抗(infliximab)、Ampion、阿修匹莫德(acumapimod)、康納單抗(canakinumab)、INS-1007、CYP-001、思魯庫單抗(sirukumab)、丙酸氟替卡松、美泊利單抗(mepolizumab)、匹伐他汀(pitavastatin)、索利黴素(solithromycin)、依那西普(依那西普)、艾維卡福(ivacaftor)、阿那白滯素(anakinra)、MPC-300-IV、格隆溴銨(glycopyrronium bromide)、阿地溴銨(aclidinium bromide)、FP-025、里森基單抗(risankizumab)、格隆銨(glycopyrronium)、反丁烯二酸福莫特羅、Adipocell、YPL-001、噻托溴銨、格隆溴銨、順丁烯二酸茚達特羅、安德卡利單抗(andecaliximab)、奧達特羅(olodaterol)、埃索美拉唑(esomeprazole)、塵蟎疫苗、艾蒿花粉過敏原疫苗、瓦莫隆(vamorolone)、gefapixant、revefenacin、吉非替尼(gefitinib)、ReJoin、泰魯斯特(tipelukast)、貝多拉君(bedoradrine)、SCM-CGH、SHP-652、RNS-60、布羅達單抗(brodalumab)、BIO-11006、蕪地溴銨、三氟甲磺酸威蘭特羅(vilanterol trifenatate)、異丙托溴銨、塔羅金單抗(tralokinumab)、PUR-1800、VX-561、VX-371、奧洛他定(olopatadine)、妥布特羅(tulobuterol)、反丁烯二酸福莫特羅(formoterol fumarate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、瑞利珠單抗(reslizumab)、羥萘甲酸沙美特羅、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)、反丁烯二酸福莫特羅(formoterol fumarate)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、利格列珠單抗(ligelizumab)、RUTI、柏替木單抗(bertilimumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、格隆溴銨、SENS-111、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、CHF-5992、LT-4001、茚達特羅、格隆溴銨、糠酸莫米松、菲索芬那定(fexofenadine)、格隆溴銨、阿奇黴素(azithromycin)、AZD-7594、福莫特羅、CHF-6001、貝特芬特羅(batefenterol)、OATD-01、奧達特羅(olodaterol)、CJM-112、羅格列酮(rosiglitazone)、沙美特羅(salmeterol)、塞替匹蘭特(setipiprant)、吸入干擾素β、AZD-8871、普卡那肽(plecanatide)、氟替卡松(fluticasone)、沙美特羅(salmeterol)、二十碳五烯酸單甘油酯、雷布瑞奇單抗(lebrikizumab)、RG-6149、QBKPN、糠酸莫米松、茚達特羅、AZD-9898、丙酮酸鈉、齊留通(zileuton)、CG-201、咪達那新(imidafenacin)、CNTO-6785、CLBS-03、莫米松(mometasone)、RGN-137、丙卡特羅(procaterol)、福莫特羅(formoterol)、CCI-15106、POL-6014、茚達特羅、倍氯米松、MV-130、GC-1112、Allergovac儲槽、MEDI-3506、QBW-251、ZPL-389、烏地那非(udenafil)、GSK-3772847、左旋西替利嗪(levocetirizine)、AXP-1275、ADC-3680、替馬匹蘭特(timapiprant)、阿貝迪特羅(abediterol)、AZD-7594、異丙托溴銨、硫酸沙丁胺醇、塔德基寧α(tadekinig alfa)、ACT-774312、鏈道酶α、伊洛前列素(iloprost)、巴特芬特羅(batefenterol)、糠酸氟替卡松、阿利卡弗森(alicaforsen)、環索奈德(ciclesonide)、艾美醯胺(emeramide)、阿福莫特羅(arformoterol)、SB-010、Ozagrel、BTT-1023、德科特單抗(Dectrekumab)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、普魯司特(pranlukast)、玻尿酸、GSK-2292767、福莫特羅(Formoterol)、NOV-14、魯西坎特(Lucinactant)沙丁胺醇、潑尼龍、依巴司汀(ebastine)、地塞米松培酯(dexamethasone cipecilate)、GSK-2586881、BI-443651、GSK-2256294、VR-179、VR-096、hdm-ASIT+、布地奈德、GSK-2245035、VTX-1463、依美斯汀(Emedastine)、右旋普拉克索(dexpramipexole)、左旋沙丁胺醇、N-6022、地塞米松磷酸鈉、PIN-201104、OPK-0018、TEV-48107、蘇法塔斯特(suplatast)、BI-1060469、吉米盧卡斯特(Gemilukast)、干擾素γ、達拉紮肽(dalazatide)、吡拉斯汀(bilastine)、丙酸氟替卡松、沙美特羅昔萘酸酯、RP-3128、苯環喹溴銨、瑞利珠單抗(reslizumab)、PBF-680、CRTH2拮抗劑、普魯司特(Pranlukast)、羥萘甲酸沙美特羅、丙酸氟替卡松、單水合噻托溴銨、馬斯魯卡司特(masilukast)、RG-7990、多索茶鹼、阿貝迪特羅(abediterol)、格隆溴銨、TEV-46017、ASM-024、丙酸氟替卡松、格隆溴銨、羥萘甲酸沙美特羅、沙丁胺醇、TA-270、氟尼縮松、色甘酸鈉(sodium chromoglycate)、Epsi-gam、ZPL-521、沙丁胺醇、阿肽地爾(aviptadil)、TRN-157、紮魯司特(Zafirlukast)、司特佩西(Stempeucel)、哌羅來斯鈉(pemirolast sodium)、納多洛爾(nadolol)、丙酸氟替卡松+羥萘甲酸沙美特羅、RV-1729、硫酸沙丁胺醇、二氧化碳+全氟碘代辛烷、APL-1、迪克特單抗(dectrekumab) + VAK-694、乙醯基水楊酸離胺酸、齊留通(zileuton)、TR-4、來源於人類同種異體脂肪組織之間充質祖細胞治療、MEDI-9314、PL-3994、HMP-301、TD-5471、NKTT-120、哌羅來斯(pemirolast)、二丙酸倍氯米松、川丁特羅(trantinterol)、α流明諾單鈉、IMD-1041、AM-211、TBS-5、ARRY-502、塞曲司特(seratrodast)、重組迷笛薩酶(recombinant midismase)、ASM-8、地夫可特(deflazacort)、班布特羅(bambuterol)、RBx-10017609、異丙托銨 + 非諾特羅、氟替卡松 + 福莫特羅、依匹斯汀、WIN-901X、VALERGEN-DS、OligoG-COPD-5/20、妥布特羅、奧克斯都保(oxis Turbuhaler)、DSP-3025、ASM-024、咪唑司汀、布地奈德 + 沙美特羅、LH-011、AXP-E、組織胺人類免疫球蛋白、YHD-001、茶鹼、胺溴素 + 厄多司坦、雷馬曲班、孟魯司特、普魯司特、AG-1321001、妥布特羅、異丙托銨 + 沙丁胺醇、曲尼司特、磺庚甲潑尼龍、考福辛達羅帕特(colforsin daropate)、瑞吡司特以及多索茶鹼。 本文亦提供醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他治療劑。治療劑可選自上文規定之試劑類別及上文所述之特定試劑的清單。在一些實施例中，醫藥組合物適於傳遞至肺。在一些實施例中，醫藥組合物適於吸入或噴霧投與。在一些實施例中，醫藥組合物為乾燥粉末或液體組合物。 另外，在一個方法態樣中，本發明提供一種治療哺乳動物之疾病或病症的方法，包含向哺乳動物投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種其他治療劑。 當用於組合療法中時，藥劑可調配成單一醫藥組合物，或藥劑可提供在各別組合物中，此等各別組合物同時或在不同時間藉由相同或不同的投與途徑投與。此類組合物可分開封裝或可作為套組共同封裝。套組中兩種或兩種以上治療劑可藉由相同投與途徑或藉由不同投與途徑投與。 本發明化合物已表明為酶結合分析中之JAK1、JAK2、JAK3及TYK2酶之有效抑制劑以具有有效官能活性，而無細胞分析中之細胞毒性，且在臨床前模型中發揮JAK抑制之藥效動力學作用，如以下實例中所描述。實例 提供以下合成及生物實例以說明本發明，且不以任何方式解釋為限制本發明之範疇。除非另外指示，否則在以下實例中，以下縮寫具有以下含義。以下未定義之縮寫具有其一般可接受之含義。 ACN = 乙腈 DCM = 二氯甲烷 DIPEA =N,N -二異丙基乙胺 DMF =N ,N -二甲基甲醯胺 EtOAc = 乙酸乙酯 h = 小時 HATU = 六氟磷酸N , N , N ', N ' -四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)

IPA = 異丙醇 IPAc = 乙酸異丙酯 MeOH = 甲醇 min = 分鐘 Pd(PPh₃ )₄ =肆(三苯基膦)鈀(0) RT = 室溫 TFA = 三氟乙酸 THF = 四氫呋喃 雙(頻哪醇根基)二硼 = 4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼雜環戊基] 試劑及溶劑購自商業供應商(Aldrich、Fluka、Sigma等)且不經進一步純化即使用。藉由薄層層析(TLC)、分析型高效液相層析(anal. HPLC)及質譜分析監測反應混合物之進展。如在各反應中尤其描述來處理反應混合物；通常藉由萃取及其他純化方法(諸如溫度依賴性及溶劑依賴性結晶及沈澱)來純化反應混合物。另外，藉由管柱層析或藉由製備型HPLC，通常地使用C18或BDS管柱填充物及習知溶離劑來常規純化反應混合物。下文描述典型的製備型HPLC條件。 藉由質譜及¹ H-NMR光譜常規進行反應產物之表徵。對於NMR分析，樣品溶解於氘化溶劑(諸如CD₃ OD、CDCl₃ 或d ₆ -DMSO)中，且在標準觀測條件下用瓦里安(Varian) Gemini 2000儀器(400 MHz)獲得¹ H-NMR光譜。藉由電噴霧電離法(ESMS)用耦接至自動純化系統之Applied Biosystems (Foster City, CA)型號API 150 EX儀器或Waters (Milford, MA) 3100儀器，來進行化合物之質譜鑑定。製備型 HPLC 條件 管柱： C18, 5 μm. 21.2 × 150 mm或C18, 5 μm 21 × 250或C14, 5 μm 21×150 mm 管柱溫度： 室溫 流動速率： 20.0 mL/min 移動相： A = 水 + 0.05% TFA B = ACN + 0.05 % TFA， 注射體積： (100-1500 µL) 偵測器波長： 214 nm 粗化合物以約50 mg/mL溶解於1:1水:乙酸中。使用2.1×50 mm C18管柱進行4分鐘分析規模之測試操作，繼而使用100 µL注射液，使用基於分析規模之測試操作的B滯留%，進行15或20分鐘製備型規模操作。準確之梯度視樣品而定。用21×250 mm C18管柱及/或21×150 mm C14管柱檢驗具有緊密操作雜質的樣品以進行最佳分離。藉由質譜分析鑑定含有所期望產物之溶離份。製備 1 ： 2-(4-( 苯甲氧基 )-2- 乙基 -5- 氟苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 (9)

(a) 1-(苯甲氧基)-4-溴-5-乙基-2-氟苯(21) 向4-溴-5-乙基-2-氟苯酚(20 ) (20 g，910.32 mmol)於ACN (250 mL)中之溶液中添加K₂ CO₃ (31.55 g，228.3 mmol)，隨後逐滴添加苯甲基溴(13.10 mL，109.58 mmol)。在80℃下攪拌所得反應混合物2小時。水層用EtOAc萃取(三次)，合併且用鹽水洗滌。有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且減壓蒸發獲得呈淺黃色油性液體狀之標題中間物(25 g，89%產率)。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.48 - 7.30 (m, 5H), 7.27 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.66 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。 (b) 2-(4-(苯甲氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(9 ) 向先前步驟之產物(21 ) (12.5 g，40.45 mmol)於二噁烷(100 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(15.40 g，60.67 mmol)及KOAc (11.9 g，121.35 mmol)。反應混合物用氮氣吹掃15分鐘，隨後添加與二氯甲烷錯合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1.65 g，2.023 mmol)。所得反應混合物攪拌且在110℃下加熱3小時，經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌殘餘物。濾液用過量EtOAc (200 mL)稀釋且用水(100 mL)，隨後鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮獲得粗產物，其藉由用3-5% EtOAc:溶離之矽膠管柱層析(100-200)純化獲得呈灰白色固體狀之所要產物(9.50 g，66 %產率)。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.54 - 7.27 (m, 6H), 6.81 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.84 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (s, 12H), 1.14 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。製備 2 ： 6-(4-( 苯甲氧基 )-2- 乙基 -5- 氟苯基 )-1-( 四氫 -2H - 哌喃 -2- 基 )-3-( 三甲基錫烷基 )-1H - 吲唑 (3')

(a) 6-(4-(苯甲氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑(22 ) 向6-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(10 ) (50 g，178.57 mmol)及2-(4-(苯甲氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(9 ) (76.3 g，214.29 mmol)於DMF:H₂ O (480:120 mL)中之溶液中添加K₃ PO₄ (94.64 g，446.86 mmol)。反應混合物經氮氣脫氣15分鐘，接著添加Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ 催化劑(6.26 g，8.93 mmol)且混合物再次經氮氣脫氣5分鐘，攪拌且在100-110℃下加熱5小時。經矽藻土過濾反應混合物，且用EtOAc洗滌殘餘物。濾液用EtOAc稀釋，用冷水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮提供粗產物，其藉由急驟管柱層析純化獲得呈白色固體狀之標題中間物(65 g，86%產率)。C₂₇ H₂₇ FN₂ O₂ 之(m/z ): [M+H]⁺ 計算值431.21實驗值431.46。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.70 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 5H), 7.08 (dd,J = 809.6, 8.3 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.76 - 5.64 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.04 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 3.72 (t,J = 9.7 Hz, 1H), 2.52 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.22 - 2.02 (m, 3H), 1.80 - 1.71 (m, 3H), 1.06 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。 (b) 6-(4-(苯甲氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1H -吲唑(23 ) 向先前步驟之產物(22 ) (65 g，151.16 mmol)於甲醇(700 mL)中之溶液中添加濃HCl (120 mL)且所得溶液在60-65℃下加熱3小時，冷卻至室溫，且真空濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和NaHCO₃ 水溶液及水洗滌。有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥且真空濃縮獲得呈白色固體狀之標題中間物(52 g，99% (粗產物))。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.13 (s, 1H), 7.77 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.30 (m, 6H), 7.10 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.53 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.05 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。 (c) 6-(4-(苯甲氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-3-碘-1H -吲唑(24 ) 向6-(4-(苯甲氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1H-吲唑(23 ) (56 g，161.18 mmol)於DMF (400 mL)中之溶液中添加KOH (36.2 g，647.39 mmol)且攪拌混合物5分鐘。在0℃下緩慢添加碘(82.2 g，323.69 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液且在室溫下攪拌30分鐘，用水(3 × 150 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。有機層用偏亞硫酸氫鈉飽和水溶液(3 × 200 mL)及水(400 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮獲得粗產物，其藉由急驟管柱層析純化獲得呈淺褐色半固體狀之標題中間物(64 g，84%產率)。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 10.49 (s, 1H), 7.57 - 7.32 (m, 7H), 7.16 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.51 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 1.04 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。 (d) 6-(4-(苯甲氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-3-碘-1-(四氫-2H -pyran-2-基)-1H -吲唑(25 ) 向先前步驟之產物(24 ) (60 g，127.12 mmol)於DCM (700 mL)中之冰冷之溶液中添加對甲苯磺酸(4.84 g，25.423 mmol)，隨後逐滴添加3,4-二氫-2H -哌喃(17.43 mL，190.68 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，用DCM稀釋且用NaHCO₃ 飽和水溶液及鹽水洗滌。有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮獲得粗產物，其藉由急驟層析(矽膠)純化獲得呈灰白色固體狀之標題中間物(64 g，91%產率)。C₂₇ H₂₆ FIN₂ O₂ 之(m/z ): [M+H]⁺ 計算值557.10實驗值557.30。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.56 - 7.31 (m, 7H), 7.14 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.68 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 2.50 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 - 1.97 (m, 3H), 1.81 - 1.68 (m, 3H), 1.06 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。 (e) 6-(4-(苯甲氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-3-(三甲基錫烷基)-1H -吲唑(3' ) 向6-(4-(苯甲氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(25 ) (20 g，35.97 mmol)於甲苯(150 mL)中之溶液中添加六甲基二錫(9.2 mL，43.17 mmol)。反應混合物經氮氣脫氣20分鐘，隨後添加肆(2.0 g，1.80 mmol)，接著在100℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌殘餘物。濃縮濾液且藉由用2-5% EtOAc:己烷溶離之管柱層析(經中性氧化鋁)純化獲得標題化合物(17.50 g，82%產率)。C₂₇ H₂₆ FIN₂ O₂ 之(m/z ): [M+H]⁺ 計算值557.10實驗值557.30。C₃₀ H₃₅ FN₂ O₂ Sn之(m/z ): [M+H]⁺ 計算值595.17, 593.17實驗值595.49, 593.55。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.68 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.29 (m, 6H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.81 - 5.68 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 1H), 2.54 (q,J = 7.3 Hz, 2H), 2.23 - 2.00 (m, 2H), 1.87 - 1.59 (m, 4H), 1.08 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 0.47 (s, 9H)。製備 3 ： (S )-2- 碘 -3-((2- 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-3,4,6,7- 四氫 -5H - 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5,6- 二甲酸 5-( 第三丁酯 ) 6- 甲酯 (4')

(a) (S )-4,5,6,7-四氫-3H -咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸(11 ) 在0℃下，向L-組胺酸(26 ) (50 g，322.24 mmol)於水(420 mL)中之攪拌懸浮液逐滴添加濃HCl (29 mL)，隨後在0℃下一次性添加甲醛(55 mL，676.72 mmol)。攪拌所得反應混合物30分鐘，接著在75℃下加熱6小時且濃縮。所得粗產物與乙醚一起攪拌2小時，過濾且用IPA:THF (100:300 mL)洗滌提供呈灰白色固體狀之標題中間物的HCl鹽(75 g 99%產率(粗))。C₇ H₉ N₃ O₂ 之計算值(m/z ): [M+H]⁺ 168.07實驗值168.17。(b) (S )-4,5,6,7-四氫-3H -咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(27 ) 在0℃下，向先前步驟之產物( 11 ) (75.0 g，312.5 mmol)於甲醇(1500 mL)中之經攪拌的溶液中逐滴添加SOCl₂ (45.6 mL，625 mmol)且在室溫下攪拌16小時，接著加熱直至回流(70℃)1小時。藉由蒸餾移除溶劑且粗產物用甲醇，隨後乙醚濕磨，獲得呈灰白色固體狀之標題中間物的粗HCl鹽(80 g粗)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.05 (s, 1H), 4.71 (dd,J = 9.4, 5.2 Hz, 1H), 4.36 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 4.30 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.44 - 3.21 (m, 2H)。 (c) (S)-3,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c]吡啶-5,6-二甲酸5-(第三丁酯) 6-甲酯 (28 ) 在0℃下，向先前步驟之產物(27 ) (80.0 g，314.96 mmol)於甲醇(1000 mL)中之經攪拌的溶液添加DIPEA (282 mL，1574 mmol)，隨後二碳酸二第三丁酯(172 mL，787.48 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時，接著添加液體NH₃ (150 mL，水中25%)且在室溫下再攪拌反應混合物16小時，藉由蒸餾移除甲醇且在DCM (3 × 200 mL)中萃取殘餘物。經合併之有機萃取物經無水Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由用5% MeOH:DCM溶離之急驟層析(100-200目矽膠)純化獲得標題中間物(41 g, 46 %產率)。C₁₃ H₁₉ N₃ O₄ 之(m/z ): [M+H]⁺ 計算值282.14 實驗值282.21。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.85 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.18 (dd,J = 49.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 (t,J = 14.2 Hz, 1H), 4.09 (dd,J = 43.9, 16.1 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.08 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 2.94 (d,J = 15.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H)。 (d) (S )-2-碘-3,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c]吡啶-5,6-二甲酸5-(第三丁酯) 6-甲酯 (29 ) 在0℃下，向先前步驟之產物(29 ) (41.0 g，145.9 mmol)於THF (500 mL)中之溶液中添加N -碘代丁二醯亞胺(66.0 g，291.8 mmol)且在室溫下攪拌4小時，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機部分用10%硫代硫酸鈉溶液(3×200 mL)洗滌。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮獲得標題化合物60 g (粗)，其未經進一步純化即用於下一步驟。C₁₃ H₁₈ IN₃ O₄ 之(m/z ): [M+H]⁺ 計算值408.03 實驗值408.31。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.48 (s, 1H), 5.34 - 4.97 (m, 1H), 4.67 - 4.35 (m, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.14 - 2.82 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。 (e) (S )-2-碘-3-((2-三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)- 3,4,6,7-四氫 -5H -咪唑并[4,5-c]吡啶-5,6-二甲酸5-(第三丁酯) 6-甲酯(4' ) 在0℃下，向(S)-2-碘-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5,6-二甲酸5-(第三丁酯) 6-甲酯(29 ) (40 g，0.098 mol)於DMF (150 mL)中之經攪拌的溶液添加DIPEA (35.1 mL，0.19 mol)。攪拌反應混合物10分鐘，接著在0℃下逐滴添加2-(三甲基矽烷基)-乙氧基甲基氯(19.1 mL，0.10 mol)。在室溫下攪拌所得反應混合物3小時。4小時之後，添加冷卻水且反應混合物用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由用20-35% EtOAc:己烷溶離之急驟管柱層析純化，獲得呈淺黃色黏稠液體狀之標題產物(27 g)。C₁₉ H₃₂ IN₃ O₅ Si之(m/z ): [M+H]⁺ 計算值 538.12實驗值538.42。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 5.33 - 5.04 (m, 3H), 4.79 - 4.56 (m, 1H), 4.54 - 4.14 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.47 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.16 (m, 1H), 2.97 (t,J = 18.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.92 - 0.74 (m, 2H), -0.03 (s, 9H)。製備 4 ： (6S )-5-( 第三丁氧羰基 )-2-(6-(2- 乙基 -5- 氟 -4- 羥基苯基 )-1-( 四氫 -2H - 哌喃 -2- 基 )-1H - 吲唑 -3- 基 )-3-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4,5,6,7- 四氫 -3H - 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -6- 甲酸 (7')

(a) (6S )-2-(6-(4-(苯甲氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)-3-((2-(三甲基矽烷基) 乙氧基) 甲基)-3,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c]吡啶-5,6-二甲酸5-(第三丁酯) 6-甲酯(5' ) 向(S )-2-碘-3-((2-三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5,6-二甲酸5-(第三丁酯) 6-甲酯 (4 ' ) (17.0 g，31.65 mmol)於甲苯(500 mL)中之經攪拌的溶液添加6-(4-(苯甲氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三甲基錫烷基)-1H-吲唑(3 ' ) (20 g，34.82 mmol)。反應混合物用氬氣淨化15分鐘，添加Pd(PPh₃ )₄ (3.6 g，3.16 mmol)及碘化銅(1.20 g, 6.33 mmol)且在120℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物經矽藻土過濾，在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(Redisep 80 g管柱，用DCM溶離10 min，接著含15-20% EtOAc之己烷溶離)純化獲得呈黃色固體狀之標題中間物(15.10 g，58%產率)。C₄₆ H₅₈ FN₅ O₇ Si之(m/z ): [M+H]⁺ 計算值 840.41實驗值840.54。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.43 (s, 1H), 7.54 - 7.33 (m, 6H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.09 - 5.69 (m, 3H), 5.59 - 5.36 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.97 - 4.80 (m, 1H), 4.12 - 3.90 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.40 (d, 1H), 3.21 - 3.05 (m, 1H), 2.74 - 2.34 (m, 4H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 1.94 - 1.65 (m, 4H), 1.54 (s, 9H), 1.12 - 0.99 (m, 3H), 0.91 - 0.75 (m, 2H), -0.12 (s, 9H)。 (b) (6S )-2-(6-(4-(苯甲氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-3,4,6,7-四氫-5H -咪唑并[4,5-c]吡啶-5,6-二甲酸6-苯甲酯5-(第三丁基)酯 (6' ) 向圓底燒瓶添加先前步驟之產物(5 ' ) (15.0 g，17.85 mmol)於甲苯(400 mL)、苯甲醇(46.3 mL)及Ti(OEt)₄ (7.15 mL，35.70 mmol)且反應混合物劇烈回流(140℃)持續48小時，用水稀釋且用DCM萃取。過濾懸浮液，濾液經Na₂ SO₄ 乾燥，減壓濃縮且藉由矽膠管柱層析(Redisep 80 g管柱，含0-5% EtOAc之己烷)純化20分鐘移除過量苯甲醇，接著用含10-15% EtOAc之己烷)溶離獲得標題中間物。¹ H NMR與結構相符。C₅₂ H₆₂ FN₅ O₇ Si之計算值(m/z ): [M+H]⁺ 916.44實驗值916.86。(c) (6S )-5-(第三丁氧羰基)-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑-3-基)-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-3H -咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸(7' ) 向先前步驟之產物(6 ' ) (21.0 g，22.92 mmol)於1:1 IPA:THF (400 mL))中之經攪拌的溶液添加Pd(OH)₂ (5.0 g)。在室溫下，在氫氣氣球下攪拌反應混合物16小時，經矽藻土過濾，減壓濃縮且藉由矽膠管柱層析(Redisep 80 g管柱，用含25-40% EtOAc之己烷溶離)純化獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(6.1 g，8.29 mmol)。C₃₈ H₅₀ FN₅ O₇ Si之(m/z ): [M+H]⁺ 計算值 736.35實驗值736.5。¹ H NMR與結構相符。C₃₈ H₅₀ FN₅ O₇ Si之(m/z ): [M+H]⁺ 計算值736.35實驗值736.5。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.94 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.34 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.20 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 6.11 - 5.77 (m, 3H), 5.33 - 5.06 (m, 1H), 4.87 - 4.56 (m, 1H), 4.52 - 4.14 (m, 1H), 3.97 - 3.69 (m, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 3.11 - 2.93 (m, 1H), 2.47 - 2.44 (m, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.68 (d,J = 70.9 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.02 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 0.86 - 0.68 (m, 2H), -0.17 (s, 9H)。製備 5 ： (S )-2-(6-(2- 乙基 -5- 氟 -4- 羥基苯基 )-1H - 吲唑 -3- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -3H - 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -6- 甲酸 (8')

在0℃下，向(6S )-5-(第三丁氧基羰基)-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)-甲基)-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸(7 ' ) (5.7 g，7.75 mmol)於5:1二噁烷:水(60 mL)中之經攪拌的溶液逐滴添加濃HCl (20 mL)。使反應混合物升溫且在90℃下攪拌16小時且真空蒸餾獲得粗殘餘物，將其依序用冷藏之乙醚及乙腈濕磨獲得呈淡褐色固體狀之標題化合物之HCl鹽(3.6 g，95%產率)。C₂₂ H₂₀ FN₅ O₃ 之(m/z ): [M+H]⁺ 計算值422.16實驗值422.24。¹ H NMR (400 MHz, D₂ 0/DMSO-d ₆ ) δ 8.22 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.19 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 6.99 (d,J = 11.9 Hz, 1 H), 6.91 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.36 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 4.30 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.4 - 2.55 (m, 2H), 0.97 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。製備 6 ： (S )-2-(6-(2- 乙基 -5- 氟 -4- 羥基苯基 )-1H - 吲唑 -3- 基 )-5- 丙基 -4,5,6,7- 四氫 -3H - 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -6- 甲酸

向(S )-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸，HCl (400 mg，0.874 mmol) (8 ' )及丙醛(0.095 mL，1.310 mmol)於DMF (7 mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(165 mg，2.62 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加硼氫化鈉(33 mg，0.874 mmol)，濃縮溶液，且藉由製備型HPLC純化獲得標題化合物之TFA鹽(179 mg，37%產率)。C₂₅ H₂₆ FN₅ O₃ 之(m/z ): [M+H]⁺ 計算值 464.20實驗值464.5。製備 7 ： (S )-2-(6-(2- 乙基 -5- 氟 -4- 羥基苯基 )-1H - 吲唑 -3- 基 )-5 異丙基 -4,5,6,7- 四氫 -3H - 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -6- 甲酸

向(S )-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸，HCl (8 ' ) (400 mg，0.874 mmol)、丙酮(0.192 mL，2.62 mmol)及乙酸(0.150 mL，2.62 mmol)於DMF (7 mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(274 mg，4.37 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加硼氫化鈉(33 mg，0.874 mmol)，濃縮溶液，且藉由製備型HPLC純化獲得標題化合物的TFA鹽(115 mg，23%產率)。C₂₅ H₂₆ FN₅ O₃ 之(m/z ): [M+H]⁺ 計算值 464.20實驗值464.5。製備 8 ： (S )-2-(6-(2- 乙基 -5- 氟 -4- 羥基苯基 )-1H - 吲唑 -3- 基 )-5- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -3H - 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -6- 甲酸

向(S )-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸，HCl (8 ' ) (300 mg，0.655 mmol)及含37重量%甲醛之水(0.059 mL，0.786 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(165 mg，2.62 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加硼氫化鈉25 mg，0.655 mmol)，濃縮溶液且藉由急驟層析(100 g管柱，5-75% ACN/水)純化，獲得標題化合物之TFA鹽(85 mg，24%產率)。C₂₃ H₂₂ FN₅ O₃ 之(m/z ): [M+H]⁺ 計算值 436.17實驗值436.45。製備 9 ： (S )-5- 乙基 -2-(6-(2- 乙基 -5- 氟 -4- 羥基苯基 )-1H - 吲唑 -3- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -3H - 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -6- 甲酸

向(S )-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸，HCl (8 ' ) (450 mg，0.983 mmol)及乙醛(0.083 mL，1.474 mmol)於DMF (7 mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(247 mg，3.93 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加硼氫化鈉(112 mg，2.95 mmol)，濃縮溶液，溶解於1:1乙酸:水+300 μL TFA (7 mL)中且藉由急驟層析(100 g管柱，5-65% ACN/水)純化獲得標題化合物之TFA鹽(165 mg，0.293 mmol，30%產率)。C₂₄ H₂₄ FN₅ O₃ 之(m/z ): [M+H]⁺ 計算值 450.19實驗值450。實例 2 ： (S )-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )(2-(6-(2- 乙基 -5- 氟 -4- 羥苯基 )-1H - 吲唑 -3- 基 )-5- 異丙基 -4,5,6,7- 四氫 -3H - 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -6- 基 ) 甲酮

向(S )-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-5-異丙基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸，TFA (179 mg，0.310 mmol)、N , N -二甲基氮雜環丁烷-3-胺，2 HCl (107 mg，0.465 mmol)及DIPEA (0.162 mL 0.930 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加HATU (177 mg，0.465 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加肼(5當量)，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化獲得標題化合物之TFA鹽(63 mg，26%產率)。C₃₀ H₃₆ FN₇ O₂ 之(m/z ): [M+H]⁺ 計算值 546.29實驗值546.7。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.90 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 1H), 4.11 - 3.94 (m, 1H), 3.94 - 3.73 (m, 3H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.87 - 2.66 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 6H), 1.07 (t, 3H), 1.03 - 0.93 (m, 6H)。實例 4 ： (S )-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )(2-(6-(2- 乙基 -5- 氟 -4- 羥苯基 )-1H - 吲唑 -3- 基 )-5- 丙基 -4,5,6,7- 四氫 -3H - 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -6- 基 ) 甲酮

向(S )-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-5-丙基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸，TFA (30 mg，0.052 mmol)、N , N -二甲基氮雜環丁烷-3-胺，2 HCl (27.0 mg，0.156 mmol)及DIPEA (0.064 mL，0.364 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加HATU (29.6 mg，0.078 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加肼(5當量)，在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，濃縮且藉由製備型HPLC純化獲得標題化合物之TFA鹽(29.6 mg，74%產率)。C₃₀ H₃₆ FN₇ O₂ 之(m/z ): [M+H]⁺ 計算值 546.29實驗值546.6。實例 8 ： (S )-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )(2-(6-(2- 乙基 -5- 氟 -4- 羥苯基 )-1H - 吲唑 -3- 基 )-5- 丙基 -4,5,6,7- 四氫 -3H - 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -6- 基 ) 甲酮

向(S )-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-5-丙基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸，TFA (30 mg，0.052 mmol)、N , N -3-三甲基氮雜環丁烷-3-胺，2 HCl (29.2 mg，0.156 mmol)及DIPEA (0.073 mL，0.416 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加HATU (29.6 mg，0.078 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加肼(5當量)，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化獲得標題化合物之TFA鹽(24.7 mg，60%產率)。C₃₁ H₃₈ FN₇ O₂ 之(m/z ): [M+H]⁺ 計算值 560.31實驗值560.2。實例 8-22 ： (S )-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )(5- 乙基 -2-(6-(2- 乙基 -5- 氟 -4- 羥苯基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -3H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -6- 基 ) 甲酮

將(S )-5-乙基-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸，TFA (30 mg，0.053 mmol)、N , N -二甲基氮雜環丁烷-3-胺(16 mg，0.16 mmol)及DIPEA (0.037 mL，0.213 mmol)溶解於DMF (1.0 ml)中，接著添加HATU (30.4 mg，0.080 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物6小時。添加肼(15 μL)，接著濃縮溶液且藉由製備型HPLC純化獲得標題偶合之TFA鹽(27 mg，66%產率)。C₂₉ H₃₄ FN₇ O₂ 之(m/z ): [M+H]+計算值532.6實驗值532.2。實例 8-23 ： (S )-(3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 基 )(5- 乙基 -2-(6-(2- 乙基 -5- 氟 -4- 羥苯基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -3H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -6- 基 ) 甲酮

將(S )-5-乙基-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸，TFA (30 mg，0.053 mmol)、N,N,3-三甲基氮雜環丁烷-3-胺(18 mg，0.16 mmol)及DIPEA (0.037 mL，0.213 mmol)溶解於DMF (1.0 ml)中，接著添加HATU (30.4 mg，0.080 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物6小時。添加肼(15 μL)，接著濃縮溶液且藉由製備型HPLC純化獲得標題偶合之TFA鹽(28 mg，68%產率)。C₃₀ H₃₆ FN₇ O₂ 之(m/z ): [M+H]+計算值546.7實驗值546.2。實例 8-14 ： (S )-(5- 乙基 -2-(6-(2- 乙基 -5- 氟 -4- 羥苯基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -3H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -6- 基 )(3-( 哌啶 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲酮， 2TFA

將(S )-5-乙基-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸，TFA (40 mg，0.071 mmol)、1-(3-氮雜環丁烷基)哌啶(29.9 mg，0.213 mmol)及DIPEA (0.050 ml，0.284 mmol)溶解於DMF (1.5 ml)中，接著添加HATU (40.5 mg，0.106 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加肼(0.011 ml，0.355 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。接著濃縮溶液，藉由製備型HPLC純化獲得標題化合物之TFA鹽(36 mg，63%產率)。C₃₂ H₃₈ FN₇ O₂ 之(m/z ): [M+H]+計算值572.7實驗值572.5。 使用類似合成方法，製備表1之化合物。在下表中，任一欄中之空白指示氫原子，表上結構中之*指示對掌性中心，且取代基前方的符號(R )或(S )表示連接取代基之碳原子構造。表 1

生物學分析 已在以下生物學分析中之一或多者中表徵本發明化合物。分析法 1 ： 生物化學 JAK 激酶分析 將四種LanthaScreen JAK生物化學分析之組(JAK1、2、3及Tyk2)載於常見激酶反應緩衝液(50 mM HEPES，pH 7.5，0.01% Brij-35，10 mM MgCl₂ ，及1 mM EGTA)中。重組GST標記之JAK酶及GFP標記之STAT1肽受質獲自Life Technologies。 在白色384孔微量培養盤(Corning)中在環境溫度下，使連續稀釋之化合物與四種JAK酶中之每一者及受質一起預培育1小時。隨後添加ATP，以10 μL總體積用1% DMSO起始激酶反應。JAK1、2、3及Tyk2的最終酶濃度分別為4.2 nM、0.1 nM、1 nM以及0.25 nM；所用之相應Km ATP濃度為25 μM、3 μM、1.6 μM以及10 μM；而全部四種分析法之受質濃度為200 nM。在環境溫度下使激酶反應進行1小時，隨後添加TR-FRET稀釋緩衝液(Life Technologies)中之EDTA (10 mM最終濃度)及Tb抗pSTAT1 (pTyr701)抗體(Life Technologies，2 nM最終濃度)的10 μl製劑。將培養盤在環境溫度下培育1小時，隨後在EnVision讀取器(Perkin Elmer)上讀取。記錄發射比信號(520 nm/495 nm)且用於計算基於DMSO及背景對照的抑制百分比值。 對於劑量反應分析，相較於化合物濃度繪製抑制百分比資料，且用Prism軟體(GraphPad Software)自4參數穩固擬合模型測定IC₅₀ 值。結果表示為pIC₅₀ (IC₅₀ 之負對數)，且隨後使用Cheng-Prusoff等式變換為pK_i (解離常數Ki之負對數)。 在四種JAK分析法之每一種中具有較低K_i 值或較高pK_i 值的測試化合物顯示對JAK活性之較大抑制。分析法 2 ：細胞 JAKI 效能分析 藉由量測BEAS-2B人類肺上皮細胞(ATCC)中介白素-13 (IL-13，R&D Systems)誘導之STAT6磷酸化來進行AlphaScreen JAKI細胞效能分析。將抗STAT6抗體(Cell Signaling Technologies)結合至AlphaScreen受體珠粒(Perkin Elmer)，同時使用EZ-Link Sulfo-NHS-生物素(Thermo Scientific)對抗pSTAT6 (pTyr641)抗體(Cell Signaling Technologies)進行生物素標記。 在5% CO₂ 含濕氣培育箱中在37℃下，在補充有10% FBS(Hyclone)、100 U/mL青黴素、100 μg/mL鏈黴素(Life Technologies)及2 mM GlutaMAX (Life Technologies)之50% DMEM/50% F-12培養基(Life Technologies)中，使BEAS-2B細胞生長。在分析第1天，在具有25 μL培養基之白色聚D離胺酸塗佈之384孔培養盤(Corning)中，以7,500個細胞/孔密度接種細胞，且在培育箱中使其黏附隔夜。在分析第2天，將培養基移除，且用含有測試化合物之劑量反應之12 μL分析緩衝液(漢克氏(Hank's)平衡鹽溶液/HBSS，25 mM HEPES及1 mg/ml牛血清白蛋白/BSA)替換。將化合物連續稀釋於DMSO中，且隨後在培養基中再稀釋1000倍，以使最終DMSO濃度達至0.1%。在37℃下使細胞與測試化合物一起培育1小時，且隨後添加12 μL預溫熱之IL-13 (80 ng/ml於分析緩衝液中)以用於刺激。在37℃下培育30分鐘後，移除分析緩衝液(含有化合物及IL-13)，及10 μL細胞溶解緩衝液(25 mM HEPES、0.1% SDS、1% NP-40、5 mM MgCl₂ 、1.3 mM EDTA、1 mM EGTA，且補充有Complete Ultra mini蛋白酶抑制劑及來自Roche Diagnostics之PhosSTOP)。在環境溫度下震盪培養盤30分鐘，隨後添加偵測試劑。首先添加生物素抗pSTAT6及抗STAT6結合之受體珠粒之混合物且在環境溫度下培育2小時，隨後添加抗生蛋白鏈菌素結合之供體珠粒(Perkin Elmer)。培育最少2小時後，在EnVision盤式讀取器上讀取分析培養盤。記錄AlphaScreen發光信號，且用於計算基於DMSO及背景對照之抑制百分比值。 對於劑量反應分析，相較於化合物濃度繪製抑制百分比資料，且用Prism軟體自4參數穩固擬合模型測定IC₅₀ 值。結果亦可表示為IC₅₀ 值之負對數，pIC₅₀ 。 在此分析法中具有較低IC₅₀ 值或較高pIC₅₀ 值之測試化合物顯示對IL-13誘導之STAT6磷酸化的較大抑制。活體外分析結果 所選本發明之化合物在四種JAK酶分析法；JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2，及上文所述之BEAS-2B細胞效能分析法中測試。如下表19中所示，觀測到JAK1酶效能預測BEAS-2B分析法中pan-JAK酶活性及細胞效能。因此，在JAK1酶分析及BEAS-2B細胞分析中測試製備之全部化合物，且大部分化合物亦在JAK3酶分析法中測試。全部化合物均顯現介於0.04 nM與0.6 nM之間的JAK1 K_i 值(pK_i 介於9.2與10.4之間)。JAK3酶分析法中測試之化合物展現介於0.08 nM與0.5 nM之間的K_i 值(pK_i 介於9.3與10.1之間)。測試之化合物展現在BEAS-2B分析法中介於3 nM與100 nM之間的IC₅₀ 值(pIC₅₀ 介於7與8.5之間)。表 2

分析法 3 ： 小鼠中血漿及肺中之藥物動力學 以下文方式測定測試化合物之血漿及肺含量及其比率。在分析中使用來自Charles River Laboratories之BALB/c小鼠。在20%丙二醇中，在pH 4檸檬酸鹽緩衝液中以0.2 mg/mL的濃度個別地調配測試化合物，且藉由經口抽吸將50 μL之給藥溶液引入小鼠之氣管中。在給藥後之多個時間點(典型地0.167、2、6、24小時)，經心臟穿刺移出血液樣品，且自小鼠切除完整肺臟。在4℃下以約12,000 rpm使血液樣品離心(Eppendorf centrifuge，5804R) 4分鐘以收集血漿。肺臟經填塞乾燥、稱取且在無菌水中以1:3倍稀釋比均質化。藉由LC-MS分析相對於在測試基質中構建成標準曲線之分析標準測定測試化合物之血漿及肺含量。肺與血漿比率測定為肺AUC (以µg hr/g為單位)與血漿AUC (以µg hr/mL為單位)之比率，其中AUC習知地定義為測試化合物濃度對比時間之曲線下面積。本發明化合物展現比小鼠之血漿之暴露量大一至兩個數量級之肺臟中之暴露量。此分析中剖析之所有化合物均展現介於約4.5與約14小時之間的半衰期。分析法 4 ： 肺組織中 IL - 13 誘導之 pSTAT6 誘導的鼠類 ( 小鼠 ) 模型 Il-13為哮喘之病理生理學潛在的重要細胞介素(Kudlacz等人Eur . J . Pharmacol ,2008 ,582 ,154-161)。IL-13與活化傑納斯激酶家族(JAK)之成員的細胞表面受體結合，接著磷酸化STAT6且隨後進一步活化轉錄路徑。在所描述之模型中，將IL-13之劑量局部遞送至小鼠肺中以誘導STAT6之磷酸化(pSTAT6)，其隨後量測為終點。 在分析中使用來自Harlan之成年balb/c小鼠。在研究當天，用異氟醚輕度麻醉動物且經由經口抽吸投與媒劑或測試化合物(1 mg/mL，50 μl總體積，經若干次呼吸)。在給藥後，將動物側臥放置且在返回其飼養籠之前監測自麻醉之完全恢復。四小時後，再次簡單麻醉動物且在監測自麻醉恢復及返回至其飼養籠之前經由經口抽吸用媒劑或IL-13 (0.03 μg總遞送劑量，50 μL總體積)進行刺激。在媒劑或IL-13投與之後一小時，針對使用抗pSTAT6 ELISA之兩個pSTAT6偵測(家兔mAb捕獲/包被抗體；小鼠mAb偵測/報導抗體：抗pSTAT6-pY641；二級抗體：抗小鼠IgG-HRP)收集肺臟且如上文分析3中所描述分析總藥物濃度。 在分析中測試本發明之經選擇化合物。相比於經媒劑處理、IL-13刺激之對照動物，5小時時經處理之動物之肺臟中存在之pSTAT6含量降低證明該模型中之活性。經媒劑處理、IL-13刺激之對照動物與經媒劑處理、媒劑刺激之對照動物之間的差異分別指示任何給定實驗中之0%及100%抑制性作用。在分析中測試本發明之例示性化合物，且展現在如下文所證明之IL-13刺激之後4小時的STAT6磷酸化抑制。 確認JAK-STAT路徑在氣道發炎中的相關性，隨後測試且證明在IL13誘導之pSTAT6小鼠模型中活體內靶向參與之化合物在過敏原誘導之嗜伊紅血球發炎的小鼠模型中有效。 活體內分析結果 在藥物動力學分析(分析法3)及藥效動力學分析(分析法4)中表徵所選本發明化合物。在給藥後類似時間點，在藥物動力學分析中與藥效動力學分析中測定之肺中之測試化合物濃度之間觀測到良好相關性。藥效動力學分析中之小鼠肺中之顯著化合物濃度的觀測結果確證，IL-13誘導之pSTAT6誘導之觀測到的抑制為測試化合物活性之結果。 在下表中，對於肺暴露量與血漿暴露量之比率(分析法3)，A表示比率100-200，B表示介於50與100之間的比率，且C表示介於20與50之間的比率。對於IL-13誘導之pSTAT6誘導(分析法4)之抑制百分比，A表示介於60%與80%抑制之間，B表示介於40%與60%抑制之間且C表示介於25%與40%抑制之間。表 3

分析法 5 ： 交鏈孢屬赤星病菌 ( Alternaria alternata ) 誘導之肺之嗜伊紅血球發炎的鼠類模型 氣道嗜伊紅血球增多症為人類哮喘之標誌。交鏈孢屬赤星病菌為可加重人類哮喘且在小鼠肺中誘導嗜伊紅血球發炎之真菌氣源性過敏原(Havaux等人Clin Exp Immunol .2005 年2月;139(2):179-88)。在小鼠中，已證實，交鏈孢屬間接活化肺中之組織留置2型先天性淋巴細胞，其作出反應(例如IL-2及IL-7)且釋放JAK依賴性細胞介素(例如IL-5及IL-13)且配位嗜伊紅血球發炎(Bartemes等人J Immunol .2012 年2月1日;188(3):1503-13)。 在研究中使用來自Taconic之七至九週齡雄性C57小鼠。在研究當天，用異氟醚輕度麻醉動物且經由口咽抽吸投與媒劑或測試化合物(0.03-1.0 mg/mL，50 μl總體積，經若干次呼吸)。在給藥後，將動物側臥放置且在返回其飼養籠之前監測自麻醉之完全恢復。一小時後，再次簡單麻醉動物且在監測自麻醉恢復及返回至其飼養籠之前經由口咽抽吸用媒劑或交鏈孢屬萃取物(200 μg總遞送萃取物，50 μL總體積)進行刺激。在交鏈孢屬投與四十八小時之後，收集支氣管肺泡灌洗液(BALF)且使用Advia 120 Hematology系統(Siemens)對BALF中之嗜伊紅血球進行計數。 在IL-13-pSTAT6藥效動力學分析法中證明活體內活性之所選本發明化合物在此交鏈孢屬分析法中進行測試。相比於經媒劑處理、交鏈孢屬刺激之對照動物，四十八小時時經處理之動物之BALF中存在之嗜伊紅血球含量降低證明該模型中之活性。數據表示為經媒劑處理、交鏈孢屬刺激之BALF嗜伊紅血球響應之抑制百分比。為了計算抑制百分比，將各條件之BALF嗜伊紅血球的數目轉化成平均經媒劑處理、交鏈孢屬刺激之BALF嗜伊紅血球之百分比且減去一百百分比。在分析中測試本發明之例示性化合物且展現在如下文所證明之交鏈孢屬刺激之後四十八小時的BALF嗜伊紅血球計數抑制。活體內分析結果 所測試之全部化合物均表明交鏈孢屬誘導之BALF嗜伊紅血球之抑制範圍(73%-93%)。下表反映經媒劑處理、交鏈孢屬刺激之嗜伊紅血球誘導水準之最大統計顯著抑制百分比。表 4

分析法 6 ： IL - 5 介導之嗜伊紅血球存活率分析法 在自人類全血(全細胞)分離之人類嗜伊紅血球中量測測試化合物對IL-5介導之嗜伊紅血球存活率的效能。因為IL-5經由JAK傳導信號，故此分析法提供JAK細胞效能之量度。 自健康供體之新鮮人類全血(全細胞)分離人類嗜伊紅血球。將血液與0.9%氯化鈉溶液(Sigma-Aldrich)中的4.5%葡聚糖(Sigma-Aldrich)混合。使紅血球沈降35分鐘。移除富含白血球的上層且在Ficoll-Paque(GE Healthcare)上分層且在600 g下離心30分鐘。移除血漿及單核細胞層，隨後將粒細胞層用水溶解以移除任何污染之紅血球。嗜伊紅血球使用人類嗜伊紅血球分離套組(Miltenyi Biotec)進一步純化。將一部分純化之嗜伊紅血球與抗CD16 FITC(Miltenyi Biotec)一起在暗處在4℃下培育10分鐘。使用LSRII流式細胞儀(BD Biosciences)分析純度。 將細胞在37℃，5% CO₂ 含濕氣培育箱中在補充有10%熱不活化之胎牛血清(FBS，Life Technologies)、2mM Glutamax(Life Technologies)、25 mM HEPES(Life Technologies)及1× Pen/Strep (Life Technologies)的RPMI 1640(Life Technologies)中培養。將細胞以10,000個細胞/孔接種於培養基(50 μL)中。培養盤在300g下離心5分鐘且移除清液層。將化合物連續稀釋於DMSO中，接著在培養基中再稀釋500倍達到2倍最終分析濃度。將測試化合物(50 μL/孔)添加至細胞中，且在37℃，5% CO₂ 下培育1小時，隨後在預溫熱之分析培養基(50 μL)中添加IL-5(R&D Systems；最終濃度1 ng/mL及10 pg/ml)持續72小時。 細胞介素刺激之後，將細胞以300g離心5分鐘，且用冷DPBS(Life Technologies)洗滌兩次。為了得到存活率及細胞凋亡，將細胞與碘化丙錠(Thermo Fisher Scientific)及APC磷脂結合蛋白V(BD Biosciences)一起培育且使用LSRII流式細胞儀(BD Biosciences)進行分析。藉由分析細胞存活率%對比化合物濃度之存活率曲線來測定IC₅₀ 值。數據表示為pIC₅₀ (負十進位對數IC₅₀ )值。實例2之化合物展現在10 pg/ml IL-5存在下7.6±0.5之pIC₅₀ 值及在1 ng/ml IL-5存在下6.2±0.1之pIC₅₀ 值。分析法 7 ： 人類 3D 呼吸道培養物中 IFNγ 及 IL - 27 誘導之趨化因子 CXCL9 及 CXCL10 的抑制 EpiAirway組織培養物獲自Mattek (AIR-100)。培養物來源於哮喘供體。在細胞培養插入物中，人類來源之氣管/支氣管上皮細胞在多孔膜載體上生長及分化，使得細胞下方的溫熱培養基與上述氣態測試氛圍具有氣液界面。在維持培養基(Mattek，AIR-100-MM)中在37℃，5% CO₂ 含濕氣培育箱中培養組織。測試四名供體。在第0天，組織培養物用10 μM、1 μM及/或0.1 μM測試化合物處理。化合物在二甲亞碸(DMSO，Sigma)中稀釋至最終濃度0.1%。0.1% DMSO用作媒劑對照組。將測試化合物與培養物一起在37℃，5% CO₂ 下培育1小時，隨後添加含有IFNγ (R&D Systems)或IL-27 (R&D Systems)的預溫熱培養基，最終濃度為100 ng/ml。組織培養物保留8天。每2天將培養基換為含有化合物及IFNγ或IL-27之新鮮培養基。在第8天，收集組織培養物及清液層用於分析。使用luminex分析(EMD Millipore)分析清液層樣品之CXCL10 (IP-10)及CXCL9 (MIG)。數據表示為抑制% +/- 標準差(±STDV)。藉由將針對IFNγ或IL-27誘導之CXCL10或CXCL9分泌的化合物抑制效能與媒劑處理之細胞比較來測定抑制百分比。數據為來自3或4名供體的平均值。與媒劑對照組相比時，實例2之化合物能夠將IFNγ誘導CXCL10分泌抑制101%±2.0(在10 μM下)、65%±29(在μM下)以及6%±11(在0.1 μM下)。當與媒劑比較時，實例2之化合物能夠將IFNγ誘導之CXCL9分泌抑制93% ±13 (在10 μM下)及24% ±49 (在1 μM下)。與媒劑對照組相比，實例2之化合物能夠將IL-27誘導之CXCL10分泌抑制108%±11(在10 μM下)、101%±6(在1 μM下)以及69%±10(在0.1 μM下)。與媒劑對照組相比，實例2之化合物能夠將IL-27誘導之CXCL9分泌抑制100%±0(在10 μM下)、97%±3.6(在1 μM下)以及57%±28(在0.1μM下)。分析法 8 ： 細胞 JAK 效能分析法 ： 抑制人類 PBMC 中 IL - 2 / 抗 CD3 刺激之 IFNγ 在自人類全血分離之人類周邊血液單核細胞(PBMC)(Stanford Blood Center)中量測測試化合物抑制介白素-2(IL-2)/抗CD3刺激之干擾素γ(IFNγ)的效能。因為IL-2經由JAK傳導信號，故此分析法提供JAK細胞效能之量度。(1) 使用ficoll梯度自健康供體之人類全血分離人類周邊血液單核細胞(PBMC)。將細胞在37℃，5% CO₂ 含濕氣培育箱中在補充有10%熱不活化之胎牛血清(FBS，Life Technologies)、2 mM Glutamax(Life Technologies)、25 mM HEPES(Life Technologies)及1× Pen/Strep (Life Technologies)的RPMI (Life Technologies)中培養。細胞以200,000個細胞/孔接種於培養基(50 μL)中且培養1小時。將化合物連續稀釋於DMSO中，接著在培養基中再稀釋500倍(達到2倍最終分析濃度)。將測試化合物(100 μL/孔)添加至細胞中，且在37℃，5% CO₂ 下培育1小時，隨後在預溫熱之分析培養基(50 μL)中添加IL-2(R&D Systems；最終濃度100 ng/mL)及抗CD3 (BD Biosciences；最終濃度1 μg/mL)持續24小時。 (2) 細胞介素刺激之後，細胞在500 g下離心5分鐘且移除清液層且在-80℃下冷凍。為了測定測試化合物回應於IL-2/抗CD3之抑制效能，經ELISA(R&D Systems)量測上清液IFNγ濃度。藉由分析IFNγ之濃度對比化合物濃度之抑制曲線來測定IC₅₀ 值。數據表示為pIC₅₀ (負十進位對數IC₅₀ )值。實例2之化合物在此分析法中展現約7.1之pIC₅₀ 值。分析法 9 ： 細胞 JAK 效能分析法 ： CD4 + T 細胞中 IL - 2 刺激之 pSTAT5 的抑制 使用流式細胞測量術在自人類全血分離之人類周邊血液單核細胞(PBMC)(Stanford Blood Center)中在CD4-陽性(CD4+) T細胞中量測測試化合物抑制介白素-2(IL-2)/抗CD3刺激之STAT5磷酸化的效能。因為IL-2經由JAK傳導信號，故此分析法提供JAK細胞效能之量度。使用藻紅蛋白(PE)結合之抗CD4抗體(純系RPA-T4，BD Biosciences)鑑別CD4+ T細胞，而使用Alexa Fluor 647結合之抗pSTAT5抗體(pY694，純系47，BD Biosciences)偵測STAT5磷酸化。(1) 遵照分析法8段落(1)之方案，不同之處在於用抗CD3的細胞介素刺激進行30分鐘而非24小時。 (2) 細胞介素刺激之後，將細胞用預溫熱之固定溶液(200 μL；BD Biosciences)在37℃，5% CO₂ 下固定10分鐘，用DPBS緩衝液(1 mL，Life Technologies)洗滌兩次，且在4℃下再懸浮於冰冷的彼爾姆緩衝液III(1000 μL，BD Biosciences)中30分鐘。細胞用含2% FBS之DPBS(FACS緩衝液)洗滌2次，接著在室溫下在暗處再懸浮於含有抗CD4 PE(1:50倍稀釋)及抗CD3抗CD3Alexa Fluor 647(1:5倍稀釋)之FACS緩衝液(100 μL)中持續60分鐘。培育之後，細胞在FACS緩衝液中洗滌兩次，隨後使用LSRII流式細胞儀(BD Biosciences)分析。為了測定測試化合物回應於IL-2/抗CD3之抑制效能，在CD4+ T細胞中量測pSTAT5之中位螢光強度(MFI)。藉由分析MFI對比化合物濃度之抑制曲線測定IC₅₀ 值。數據表示為pIC₅₀ (負十進位對數IC₅₀ )值。實例2之化合物在此分析法中展現約7.3之pIC₅₀ 值。分析法 10 ： 細胞 JAK 效能分析法 ： CD3 + T 細胞中 IL - 4 刺激之 pSTAT6 的抑制 使用流式細胞測量術在自人類全血分離之人類周邊血液單核細胞(PBMC)(Stanford Blood Center)中在CD3-陽性(CD3+) T細胞中量測測試化合物抑制介白素-4(IL-4)刺激之STAT6磷酸化的效能。因為IL-4經由JAK傳導信號，故此分析法提供JAK細胞效能之量度。使用藻紅蛋白(PE)結合之抗CD3抗體(純系UCHT1，BD Biosciences)鑑別CD3+ T細胞，而使用Alexa Fluor 647結合之抗pSTAT6抗體(pY641，純系18/P，BD Biosciences)偵測STAT6磷酸化。如分析法8及9中自健康供體之人類全血分離人類周邊血液單核細胞(PBMC)。將細胞以250,000個細胞/孔接種於培養基(200 μL)中，培養1小時，接著再懸浮於含有各種濃度之測試化合物的分析培養基(50 μL)(RPMI補充有0.1%牛血清白蛋白(Sigma)、2 mM Glutamax、25 mM HEPES及1× Penstrep)中。將化合物連續稀釋於DMSO中，接著在分析培養基中再稀釋500倍(達到2倍最終分析濃度)。將測試化合物(50 μL)與細胞一起在37℃，5% CO₂ 下培育1小時，隨後在預溫熱之分析培養基中添加IL-4(50 μL)(R&D Systems；最終濃度20 ng/mL)持續30分鐘。細胞介素刺激之後，將細胞用預溫熱之固定溶液(100 μL)(BD Biosciences)在37℃，5% CO₂ 下固定10分鐘，用FACS緩衝液(1 mL)(DPBS中2% FBS)洗滌兩次，且在4℃下再懸浮於冰冷的彼爾姆緩衝液III(1000 μL)(BD Biosciences)中30分鐘。細胞用FACS緩衝液洗滌兩次，接著在室溫下在暗處再懸浮於含有抗CD3 PE(1:50倍稀釋)及抗pSTAT6 Alexa Fluor 647 (1:5倍稀釋)的FACS緩衝液(100 μL)中60分鐘。培育之後，細胞在FACS緩衝液中洗滌兩次，隨後使用LSRII流式細胞儀(BD Biosciences)分析。 為了測定測試化合物回應於IL-4之抑制效能，在CD3+ T細胞中量測pSTAT6之中位螢光強度(MFI)。藉由分析MFI對比化合物濃度之抑制曲線測定IC₅₀ 值。資料表示為pIC₅₀ (負十進位對數IC₅₀ )。實例2之化合物在此分析法中展現7.9之pIC₅₀ 值。分析法 11 ： 細胞 JAK 效能分析法 ： CD3 + T 細胞中 IL - 6 刺激之 pSTAT3 的抑制 使用類似於分析法10之方案來測定測試化合物抑制介白素-6(IL-6)刺激之STAT3磷酸化的效能。Alexa Fluor 647結合之抗pSTAT3抗體(pY705，純系4/P，BD Biosciences)用於偵測STAT3磷酸化。 實例2之化合物在此分析法中展現7.2之pIC₅₀ 值。晶體結構 獲得實例2之化合物的共晶體結構，其以2.28 Å之解析度結合於人類JAK1。觀測到配位體結合於ATP結合位點中。基於供體與受體原子之間3.5Å或更小之距離鑑別出七個特異性氫鍵相互作用。尤其應注意，在實例2之化合物的環外醯胺的羰基與JAK1之Arg879的側鏈之間鑑別出氫鍵相互作用。在早期建模研究中，已提出此相互作用作為提供JAK1相對於其他酪胺酸激酶之選擇性的方式，否則密切相關之激酶(例如TRKA、VEGFR、ABL1)在同等位置不具有精胺酸殘基。晶體結構中氫鍵相互作用的觀測結果及與不具有環外醯胺之系列相比改良之激酶組選擇性驗證了此設計假設。 雖然本發明已參考其特定態樣或實施例進行描述，但一般技術人員應理解，可進行各種變化或可代入等效物，而不偏離本發明之真實精神及範疇。另外，在由適用之專利狀況及規定允許之程度上，本文中所引用之所有公開案、專利及專利申請案以全文引用之方式併入本文中，該引用之程度如同將各文件單獨地以引用之方式併入本文中一般。

Claims (30)

1. 一種式(I)化合物，

   

   其中：R¹係選自氫、C_1-3烷基及C_3-6環烷基，且X為-C(O)R²；R²係-NR¹³R¹⁴；R¹³及R¹⁴與其所附接之氮原子一起形成4員雜環基，其中該雜環基視情況經-NR⁵R⁶及R⁷取代；R⁵及R⁶獨立地為C_1-3烷基或R⁵及R⁶與其所附接之氮原子一起形成視情況包括氧原子的5或6員雜環基；且R⁷係C_1-3烷基，其視情況經含有一個氮原子的5或6員雜環基取代，或其醫藥學上可接受之鹽。
2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹為氫或C_1-3烷基。
3. 如請求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R¹³及R¹⁴與其所附接之氮原子一起形成4員雜環基，其中該雜環基視 情況經-NR⁵R⁶及R⁷取代，R⁵及R⁶獨立地為C_1-3烷基或R⁵及R⁶與其所附接之氮原子一起形成5或6員雜環基，且R⁷為C_1-3烷基，其視情況經吡咯啶基取代。
4. 一種式(II)化合物，

   

   其中：R¹係C_1-3烷基；且 R²係

   

   ，其中：R⁵及R⁶獨立地係C_1-3烷基或R⁵與R⁶一起形成-(CH₂)_4-5-，且R⁷係氫或C_1-3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
5. 如請求項4之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁵及R⁶為C_1-3烷基。
6. 如請求項4之化合物，其中該化合物為(S)-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)(5-乙基-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)- 4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[5,4-c]吡啶-6-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。
7. 如請求項4之化合物，其中該化合物為(S)-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(5-乙基-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[5,4-c]吡啶-6-基)甲酮或其醫藥學上可接受之鹽。
8. 如請求項4之化合物，其中該化合物係選自：(S)-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-5-異丙基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)甲酮，(S)-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-5-丙基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)甲酮，(S)-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羥苯基)-1H-吲唑-3-基)-5-丙基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)甲酮，及其醫藥學上可接受之鹽。
9. 一種下式化合物，

   

   ，或其醫藥學上可接受之鹽。
10. 一種下式化合物，

    
11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
12. 一種製備式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，

    

    其中R¹及R²如請求項4中所定義，該方法包含使式1化合物：

    

    與式2化合物反應：H-R² 2獲得式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
13. 如請求項1至10中任一項之化合物，其用於治療哺乳動物中的呼吸道 疾病。
14. 如請求項13之化合物，其中該呼吸道疾病為哮喘、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、肺炎、特發性肺纖維化、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、支氣管炎、肺氣腫、阻塞性細支氣管炎或類肉瘤病。
15. 如請求項13之化合物，其中該呼吸道疾病為哮喘或慢性阻塞性肺病。
16. 如請求項13之化合物，其中該呼吸道疾病係嗜伊紅血球疾病、蠕蟲感染、肺動脈高血壓、淋巴血管平滑肌增生症、支氣管擴張、浸潤性肺病、藥物誘發性肺炎、真菌誘發之肺炎、過敏性支氣管肺麴菌病、過敏性肺炎、伴隨多血管炎之嗜伊紅血球肉芽腫、特發性急性嗜伊紅血球肺炎、特發性慢性嗜伊紅血球肺炎、嗜伊紅白血球增多症候群、洛弗勒症候群(Löffler syndrome)、阻塞性細支氣管炎伴有組織性肺炎、肺移植物抗宿主病或免疫檢查點-抑制劑誘發之肺炎。
17. 如請求項1至10中任一項之化合物，其用於治療哺乳動物中的肺移植排斥反應。
18. 如請求項17之化合物，其中該肺移植排斥反應為原發性移植物功能障礙、組織性肺炎、急性排斥反應、淋巴細胞性細支氣管炎或慢性肺同種異體移植功能障礙。
19. 如請求項17之化合物，其中該肺移植排斥反應為急性肺移植排斥反應。
20. 如請求項17之化合物，其中該肺移植排斥反應係慢性肺同種異體移植功能障礙。
21. 如請求項17之化合物，其中該肺移植排斥反應係阻塞性細支氣管炎、限制性慢性肺同種異體移植功能障礙或嗜中性同種異體移植功能障礙。
22. 一種如請求項1至10中任一項之化合物之用途，其用於製造供治療哺乳動物之呼吸道疾病之藥物。
23. 如請求項22之用途，其中該呼吸道疾病為哮喘、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、肺炎、特發性肺纖維化、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、支氣管炎、肺氣腫、阻塞性細支氣管炎或類肉瘤病。
24. 如請求項23之用途，其中該呼吸道疾病為哮喘或慢性阻塞性肺病。
25. 如請求項22之用途，其中該呼吸道疾病係嗜伊紅血球疾病、蠕蟲感染、肺動脈高血壓、淋巴血管平滑肌增生症、支氣管擴張、浸潤性肺病、藥物誘發性肺炎、真菌誘發之肺炎、過敏性支氣管肺麴菌病、過敏性肺 炎、伴隨多血管炎之嗜伊紅血球肉芽腫、特發性急性嗜伊紅血球肺炎、特發性慢性嗜伊紅血球肺炎、嗜伊紅白血球增多症候群、洛弗勒症候群、阻塞性細支氣管炎伴有組織性肺炎、肺移植物抗宿主病或免疫檢查點-抑制劑誘發之肺炎。
26. 一種如請求項1至10中任一項之化合物之用途，其用於製造供治療哺乳動物之肺移植排斥反應之藥物。
27. 如請求項26之用途，其中該肺移植排斥反應為原發性移植物功能障礙、組織性肺炎、急性排斥反應、淋巴細胞性細支氣管炎或慢性肺同種異體移植功能障礙。
28. 如請求項26之用途，其中該肺移植排斥反應為急性肺移植排斥反應。
29. 如請求項26之用途，其中該肺移植排斥反應係慢性肺同種異體移植功能障礙。
30. 如請求項26之用途，其中該肺移植排斥反應係阻塞性細支氣管炎、限制性慢性肺同種異體移植功能障礙或嗜中性同種異體移植功能障礙。