CN114007621A - 用于治疗慢性肺同种异体移植物功能障碍的jak1途径抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及JAK1途径抑制剂和其在治疗慢性肺同种异体移植物功能障碍，诸如例如闭塞性细支气管炎综合征中的用途。

Description

用于治疗慢性肺同种异体移植物功能障碍的JAK1途径抑制剂
技术领域
本公开涉及JAK1途径抑制剂和其在治疗慢性肺同种异体移植物功能障碍，例如闭塞性细支气管炎综合征中的用途。
背景技术
同种异体肺移植是用于治疗多种终末期肺病症，包括COPD、ILD、囊性纤维化等的有效疗法。2016年全球进行了超过4000例肺移植，这些中大约2300例在美国进行。(2018OPTN/SRTR Registry)。尽管移植后的1年和3年存活率有所提高，但移植后的长期存活率仍然停滞不前，其中位总存活期为6.1年(Chambers,D.等人JHLT,2017,第36卷,第10期)。术后1年肺移植导致死亡的最常见原因是慢性肺移植物功能障碍(chronic lungallograft dysfunction；CLAD)；CLAD的最常见的亚型是闭塞性细支气管炎综合征(bronchiolitis obliterans syndrome；BOS)。肺移植后BOS影响了大约50％的存活超过5年的患者，并且是移植后存活超过1年的患者的主要死亡原因(Chambers,D.等人JHLT,2017,第36卷,第10期)。肺移植后BOS的特征是同种异体反应性免疫浸润，最终导致进行性细支气管扩张、纤维化和最终器官衰竭(Boehler,A.等人Eur.Respir.J.第22卷,第6期1007-1018,2003)。尽管使用免疫抑制剂进行了预防性治疗，但肺移植后BOS的发生率保持不变。肺移植后BOS的治疗试验很少，并且目前FDA没有批准任何药剂用于预防或治疗肺移植后BOS。已在肺移植后BOS治疗中研究的干预措施包括阿奇霉素(azithromycin)、改变免疫抑制方案、依维莫司(everolimus)、孟鲁司特(montelukast)、雾化环孢素(cyclosporine)、雾化他克莫司(aerosolized tacrolimus)、阿仑单抗(aerosolizedalemtuzumab)、全淋巴照射、光分离置换法(photopheresis)和最终再移植。在这些中，对于符合条件的那些患者来说，进行性BOS的唯一确定性治疗是肺再移植。第二次移植后的存活率在2.6年时明显低于初次移植(Thomas,M.等人,Ann.Thorac.Surg.2015；100:452–7)。
因此，需要开发用于预防和治疗慢性肺同种异体移植物功能障碍，例如闭塞性细支气管炎综合征的新疗法。本申请解决了这个需求和其他需求。
发明内容
本文提供了用于治疗有需要的受试者的慢性肺同种异体移植物功能障碍(例如，闭塞性细支气管炎综合征)的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐。
本文提供了一种用于治疗有需要的受试者的慢性肺同种异体移植物功能障碍(例如，闭塞性细支气管炎综合征)的JAK1途径抑制剂。
本文提供了JAK1途径抑制剂在制造用于治疗有需要的受试者的慢性肺同种异体移植物功能障碍(例如，闭塞性细支气管炎综合征)的药物中的用途。
具体实施方式
本发明尤其提供了一种治疗有需要的受试者的慢性肺同种异体移植物功能障碍，例如闭塞性细支气管炎综合征的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的JAK1途径抑制剂(例如，JAK1/2抑制剂或JAK1抑制剂)或其药学上可接受的盐。
肺移植后BOS的诊断可以在临床上进行，并且可以通过FEV1测量的肺功能持续下降来定义。为了对肺移植后BOS进行诊断，移植后下降的其他原因包括急性排斥反应、感染、单肺接受者的原生肺问题、接受者体重过度增加、吻合功能障碍、呼吸肌功能障碍、积液或技术问题(诸如由于设备功能障碍导致的错误测量)以及其他原因可以被排除为肺移植物功能障碍的原因。(Meyer,K.C.,等人Eur.Respir.J.2014；44:1479–1503)。
BOS分类方案(公认的肺移植后BOS分级系统)可基于对FEV1持续下降至移植后基线FEV1≤80％的肺活量评价。基线可以定义为肺移植后功能恢复和稳定后相隔≥3周的两个最佳FEV1(或FEF25-75％)值的平均值。下面提供的最新更新包括一个新的分类0p级，添加所述分类是为了确保肺移植后BOS的早期诊断。(Meyer,K.C.,等人Eur.Respir.J.2014；44:1479–1503)。表1改编自Meyer,K.C.,等人Eur.Respir.J.2014；44:1479–1503，其在此通过引用以其整体并入。FEV1：1秒内用力呼气量；FEF25-75％：用力肺活量的25-75％时的用力呼气流量。
表1.BOS分类方案
Figure GDA0003445497100000031
Figure GDA0003445497100000041
BOS治疗没有标准的护理或共识治疗算法，并且很少有高质量的随机试验证明BOS患者有明显的益处(Meyer,K.C.,等人Eur.Respir.J.2014；44:1479–1503)。
本文描述的方法利用JAK1途径抑制剂，特别是JAK1/2和JAK1选择性抑制剂。JAK1在许多细胞因子和生长因子信号传导途径中起着核心作用，当这些途径失调时，可导致或促成疾病状态。已现实JAK1与其他JAK合作，以介导与许多炎性病症相关的许多炎性细胞因子的信号传导。
伊塔替尼(Itacitinib)(一种选择性JAK1途径抑制剂)目前正在进行临床研究，用于治疗急性和慢性HSCT后GVHD。慢性GVHD可以影响身体的任何器官，最常见的是皮肤、肝脏和肠道。慢性GVHD也会影响肺部，其临床表现与肺移植后BOS几乎相同。1995年首次描述了肺cGVHD与肺移植后BOS之间的相关性，所述研究收集了9名肺cGVHD和肺移植后BOS患者的临床数据和组织。两组都有相似的体征和症状，包括进行性呼吸困难和不可逆的阻塞模式，以及相似的结果和组织学，包括导致大支气管扩张的弥漫性炎症(Philit等人,Eur.Respir.J.1995,8:551-558)。
肺cGVHD在移植过程期间通过正常组织损伤的发展引发，导致组织损伤响应，其特征是细胞因子、toll样受体激动剂、中性粒细胞、血小板和血管炎症的释放(Cooke等人,Biol.Blood Marrow Transplant 2017,23:211-234)。将CD4和CD8细胞以及Th17细胞被募集到所述部位，然而，由于胸腺损伤或功能障碍，这些细胞的阴性选择受损，自体响应性T细胞克隆持续存在。此外，包括CNI在内的cGVHD中使用的必要免疫抑制方案导致Treg耗尽。最终，最初的T细胞响应导致活化多种先天性和适应性免疫细胞，包括T细胞、B细胞和NK细胞，以及到所述部位的APC，从而使得上调促炎细胞因子TGFβ、PDGFα、TNFα和IL17。这种慢性炎症和成纤维细胞募集以靶器官胶原沉积和持续功能障碍、纤维化结束(Cooke等人,Biol.Blood Marrow Transplant 2017,23:211-234)。
许多相同的生物学原理是肺移植后BOS所固有的。主要区别在于，在cGVHD中，免疫响应异常并导致移植的干细胞攻击宿主组织，而在肺移植BOS中，免疫响应在生理上是正常的，但其仍然导致患者的预后不佳。在肺移植后BOS中，同种异体反应性急性炎症阶段的诱发事件是明确的，即同种异体肺移植植入；然而，应该注意的是，与cGVHD类似，发生导致包括移植后的急性排斥反应、CMV感染以及其他组织损伤现象(诸如GERD和冷缺血时间)的移植物组织损伤事件的患者更有可能出现肺移植后BOS(Meyer,K.C.,等人Eur.Respir.J.2014；44:1479–1503)。cGVHD所见的胸腺功能障碍与肺移植后BOS无关，因为同种反应性T细胞不会被阴性选择。然而，重要的是，早期CD4、CD8和Th17细胞浸润的作用以及随后B细胞、NK细胞和APC的募集在肺移植后BOS中都有详细记录，即使这些在生理上是合适的(Boehler和Estenne,Eur.Respir.J.2003,22:1007-1018；Gupta等人,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.2017,56:708-715；Fukami等人,Am.J.Transplant,2012,12:867-876；Hodge等人,J.Heart Lung Transplant,2012,31:888-895；Leonard等人,Am.J.Respir.Crit.Care Med.2000,161:1349-1354)。与cGVHD类似，维持免疫抑制方案使用CNI引起Treg耗尽和抑制(Meyer,K.C.,等人Eur.Respir.J.2014；44:1479–1503)。最后，每种已知的细胞因子(包括TGFβ、PDGFα、TNFα和IL-17)以及异常组织修复的细胞介质在肺移植后BOS中都有记录。
此外，鼠类模型已经证明，在60毫克/公斤/天或120毫克/公斤/天的剂量下，伊塔替尼的预防性和治疗性给药引起GVHD评分的改善，从而表明在同种异体反应小鼠模型中的临床疗效。JAK抑制剂鲁索替尼(ruxolitinib)(一种JAK1/2抑制剂)和伊塔替尼已在急性GVHD(aGVHD)中显示出临床疗效；此外，鲁索替尼已在慢性GVHD(cGVHD)中产生临床疗效。
值得注意的是，在一项肺cGVHD研究中，5名患者中有4名具有FEV1响应，定义为FEV1增加≥10％。此外，一项在5名患有肺cGVHD的儿科患者(4名可评价)中检查鲁索替尼的使用的研究显示了2种响应，其中1名患者的FEV1增加了9％。五分之四的患者能够完全停用类固醇，并且最终患者能够将类固醇需求降低>50％(Schoettler等人,Bone MarrowTransplantation,2019,54:1158-1160。除了鲁索替尼，伊塔替尼在aGVHD患者中显示出明显的临床活性。最近的一项研究评价了2种剂量的伊塔替尼(200mg QD和300mg QD)在未经治疗或类固醇难治性aGVHD患者中的安全性和有效性。
因此，本文提供用于治疗受试者的慢性肺同种异体移植物功能障碍的方法，所述方法包括向受试者施用JAK1途径抑制剂(例如，JAK1/2抑制剂或选择性JAK1抑制剂)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，慢性肺同种异体移植物功能障碍是闭塞性细支气管炎综合征。
在一些实施方案中，受试者是肺移植接受者(例如，单肺移植接受者或双肺移植接受者)。
在一些实施方案中，受试者是双肺移植接受者。
在一些实施方案中，受试者患有由国际心肺移植学会(ISHLT)标准确定的0级、0p级、1级、2级或3级闭塞性细支气管炎综合征。
在一些实施方案中，受试者患有由国际心肺移植学会(ISHLT)标准确定的0p级、1级、2级或3级闭塞性细支气管炎综合征。
在一些实施方案中，受试者患有由国际心肺移植学会(ISHLT)标准确定的1级或2级闭塞性细支气管炎综合征。
在一些实施方案中，受试者的FEV1的分数下降至小于或约为移植后基线FEV1的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。这些值可用于定义一个范围，诸如从约50％到约75％。
在一些实施方案中，受试者的FEF25-75％值超过、小于或约为50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。这些值可用于定义一个范围，诸如从约60％到约80％。
在一些实施方案中，受试者患有0级闭塞性细支气管炎综合征，其中将0级闭塞性细支气管炎综合征定义为FEV1的分数下降至移植后基线FEV1的小于100％但大于90％，和/或FEF25–75％大于移植后基线的75％。
在一些实施方案中，受试者患有0p级闭塞性细支气管炎综合征，其中将0p级闭塞性细支气管炎综合征定义为FEV1的分数下降至移植后基线FEV1的81％至90％，和/或基线FEF25–75％小于或等于移植后基线的75％。
在一些实施方案中，受试者患有1级闭塞性细支气管炎综合征，其中将1级闭塞性细支气管炎综合征定义为FEV1的分数下降至移植后基线FEV1的66％至80％。
在一些实施方案中，受试者患有2级闭塞性细支气管炎综合征，其中将2级闭塞性细支气管炎综合征定义为FEV1的分数下降至移植后基线FEV1的51％至65％。
在一些实施方案中，受试者患有3级闭塞性细支气管炎综合征，其中将3级闭塞性细支气管炎综合征定义为FEV1的分数下降至小于或等于移植后基线FEV1的50％。
在一些实施方案中，治疗闭塞性细支气管炎综合征包括在首次施用JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐后约4周、8周、12周、3个月、4个月、5个月或6个月时FEV1增加约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。
在一些实施方案中，治疗闭塞性细支气管炎综合征包括在首次施用JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐后约4周、8周、12周、3个月、4个月、5个月或6个月时FEV1增加约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。
在一些实施方案中，治疗闭塞性细支气管炎综合征包括在首次施用JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐后约12周时FEV1增加约或大于约10％。
在一些实施方案中，治疗闭塞性细支气管炎综合征包括在首次施用JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐后十二周时FEV1增加约10％或更多。
本文还提供一种降低受试者的闭塞性细支气管炎综合征风险的方法，所述方法包括向受试者施用JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐。
本文还提供一种降低受试者肺再移植风险的方法，所述方法包括向受试者施用JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐
本文还提供了改善患有闭塞性细支气管炎综合征的受试者的FEV1的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐。
本文还提供一种改善患有闭塞性细支气管炎综合征的受试者的生活质量的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐。
本文还提供了一种在受试者中减少死亡、减少进行性细支气管扩张、减少器官衰竭、减少肺功能下降、增加肺移植后的恢复和稳定、减少住院治疗、减少医疗保健利用和/或降低再移植风险以及本文提供的其他潜在益处的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，受试者具有下文实施例1中列出的纳入标准中的一项或多项。在一些实施方案中，受试者具有下文实施例1中列出的纳入标准中的一项、两项、三项、四项、五项或六项。在一些实施方案中，受试者具有下文实施例1中列出的所有纳入标准。
在一些实施方案中，受试者具有下文实施例1中列出的排除标准中的四项、三项、两项、一项或没有。在一些实施方案中，受试者不具有下文实施例1中列出的任何排除标准。
在一些实施方案中，受试者具有所有纳入标准并且不具有任何排除标准，如下文实施例1中所列。
本文还提供了一种降低受试者住院风险的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述受试者：(a)被诊断患有闭塞性细支气管炎综合征；(b)在施用JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐之前的1至5年内进行过肺移植，以及(c)不会由于除闭塞性细支气管炎综合征以外的原因而导致FEV1降低。
在一些实施方案中，本公开可以涉及治疗有需要的受试者的非移植相关的闭塞性细支气管炎综合征的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的JAK1途径抑制剂或药学上可接受的其盐，例如，JAK1/2抑制剂或其药学上可接受的盐，或JAK1抑制剂或其药学上可接受的盐。
本文描述的方法利用JAK1途径抑制剂，即JAK1/2抑制剂或JAK1选择性抑制剂(其中任何一种都可以呈药学上可接受的盐的形式)。
I.JAK1/2抑制剂：
在一些实施方案中，JAK1/2抑制剂是巴瑞替尼(baricitinib)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，JAK1/2抑制剂是鲁索替尼或其药学上可接受的盐(参见例如，美国专利号7,598,257，其公开内容通过引用以其整体并入本文)。在一些实施方案中，盐是磷酸鲁索替尼(参见例如，美国专利号8,722,693，其公开内容通过引用以其整体并入本文)。
在一些实施方案中，JAK1/2抑制剂是鲁索替尼或其药学上可接受的盐，其中一个或多个氢原子被氘原子替代。在一些实施方案中，JAK1/2抑制剂是美国专利9249149(其通过引用以其整体并入本文)中的任何化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，JAK1/2抑制剂是CTP-543(化合物111)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，JAK1/2抑制剂是式I化合物：
Figure GDA0003445497100000111
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自H和D；
每个R2独立地选自H和D，条件是每个连接到共同碳上的R2是相同的；
每个R3独立地选自H和D，条件是每个连接到共同碳上的R3是相同的；
R4选自H和D；
每个R5相同并且选自H和D；和
R6、R7和R8各自独立地选自H和D；条件是当R1是H时，每个R2和每个R3是H，R4是H，每个R6、R7和R8是H，那么每个R5是D。
在一些实施方案中，JAK1/2抑制剂为选自下表中的下列化合物100-130(其中R6、R7和R8各自是H)的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，JAK1和/或JAK2抑制剂为选自下表中的下列化合物200-231(其中R6、R7和R8各自是D)的式I化合物或其药学上可接受的盐。
Figure GDA0003445497100000121
Figure GDA0003445497100000131
Figure GDA0003445497100000141
Figure GDA0003445497100000151
在一些实施方案中，JAK1/2抑制剂是巴瑞克替尼或其药学上可接受的盐，其中一个或多个氢原子被氘原子替代。在一些实施方案中，JAK1和/或JAK2抑制剂是美国专利9540367(其通过引用以其整体并入本文)中的任何化合物或其药学上可接受的盐。
II.JAK1选择性抑制剂
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂对JAK1的选择性高于JAK2、JAK3和TYK2(即，JAK1选择性抑制剂)。闭塞性细支气管炎综合征患者可能受益于选择性JAK1抑制。JAK1的选择性抑制剂可能是有效的，同时避免了抑制其他JAK激酶的不必要和潜在的不良效果。具体地说，在用选择性JAK1抑制剂(诸如化合物1)治疗后，保留JAK2抑制可能会降低肺移植后BOS患者出现血细胞减少的风险。
举例来说，与JAK2、JAK3和TYK2中的一种或多种相比，本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐优先抑制JAK1。在一些实施方案中，所述化合物优先抑制JAK1而不是JAK2(例如，JAK2/JAK1 IC50比>1)。在一些实施方案中，所述化合物或盐对JAK1的选择性比JAK2高约10倍。在一些实施方案中，如通过在1mM ATP下测量IC50所计算，所述化合物或盐对JAK1的选择性比JAK2高约3倍、约5倍、约10倍、约15倍或约20倍(例如，参见实施例A)。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂是表2的化合物或其药学上可接受的盐。表2中的化合物是选择性JAK1抑制剂(即，JAK1途径抑制剂，其比JAK2、JAK3和TYK2更具选择性)。在1mM ATP下通过实施例A的方法获得的IC50值如表2中所示。
表2
Figure GDA0003445497100000161
Figure GDA0003445497100000171
Figure GDA0003445497100000181
Figure GDA0003445497100000191
Figure GDA0003445497100000201
Figure GDA0003445497100000211
Figure GDA0003445497100000221
Figure GDA0003445497100000231
Figure GDA0003445497100000241
Figure GDA0003445497100000251
Figure GDA0003445497100000261
Figure GDA0003445497100000271
+表示<10nM(测定条件参见实施例A)
++表示≤100nM(测定条件参见实施例A)
+++表示≤300nM(测定条件参见实施例A)
a对映异构体1的数据
b对映异构体2的数据
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂是{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂是{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈己二酸盐。
{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酸基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的合成和制备可见于例如2011年3月9日提交的美国专利公开号2011/0224190、2012年9月6日提交的美国专利公开号2013/0060026和2014年3月5日提交的美国专利公开号2014/0256941中，其中的每一个通过引用以其整体并入本文。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂是4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-双吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂是4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-双吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺磷酸盐。
4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-双吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺和其磷酸盐的合成和制备可见于例如2014年5月16日提交的美国专利公开号2014/0343030中，其通过引用以其整体并入本文。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂是((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂是((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈一水合物。
((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈的合成以及其无水和一水合物形式的表征描述于2013年10月31日提交的美国专利公开号2014/0121198和2015年4月29日提交的美国专利公开号2015/0344497中，其中的每一个通过引用以其整体并入本文。
在一些实施方案中，表2的化合物通过描述于2011年3月9日提交的美国专利公开号2011/0224190、2014年5月16日提交的美国专利公开号2014/0343030、2013年10月31日提交的美国专利公开号2014/0121198、2010年5月21日提交的美国专利公开号2010/0298334、2010年8月31日提交的美国专利公开号2011/0059951、2011年11月18日提交的美国专利公开号2012/0149681、2011年11月18日提交的美国专利公开号2012/0149682、2012年6月19日提交的美国专利公开号2013/0018034、2012年8月17日提交的美国专利公开号2013/0045963和2013年5月17日提交的美国专利公开号2014/0005166中的合成程序来制备，其中的每一个通过引用以其整体并入本文。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂选自2011年3月9日提交的美国专利公开号2011/0224190、2014年5月16日提交的美国专利公开号2014/0343030、2013年10月31日提交的美国专利公开号2014/0121198、2010年5月21日提交的美国专利公开号2010/0298334、2010年8月31日提交的美国专利公开号2011/0059951、2011年11月18日提交的美国专利公开号2012/0149681、2011年11月18日提交的美国专利公开号2012/0149682、2012年6月19日提交的美国专利公开号2013/0018034、2012年8月17日提交的美国专利公开号2013/0045963和2013年5月17日提交的美国专利公开号2014/0005166的化合物或其药学上可接受的盐，其中的每一个通过引用以其整体并入本文。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂是式I化合物
Figure GDA0003445497100000301
或其药学上可接受的盐，其中：
X是N或CH；
L为C(＝O)或C(＝O)NH；
A是苯基、吡啶基或嘧啶基，其中的每一个任选地被1个或2个独立选择的R1基团取代；和
每个R1独立地是氟或三氟甲基。
在一些实施方案中，式I化合物是{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I化合物是4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I化合物是[3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂是式II化合物
Figure GDA0003445497100000311
或其药学上可接受的盐，其中：
R2是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-3烷基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-3烷基各自任选地被1个、2个或3个独立地选自氟、-CF3和甲基的取代基取代；
R3是H或甲基；
R4是H、F或Cl；
R5是H或F；
R6是H或F；
R7是H或F；
R8是H或甲基；
R9是H或甲基；
R10是H或甲基；和
R11是H或甲基。
在一些实施方案中，式II化合物是4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-双吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂是式III化合物
Figure GDA0003445497100000331
或其药学上可接受的盐，其中：
Cy4是四氢-2H-吡喃环，其任选地被1个或2个独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的基团取代，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选地被1个、2个或3个独立地选自F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基和C1-3烷基磺酰基的取代基取代；并且
R12是CH2-OH、-CH(CH3)-OH或-CH2-NHSO2CH3。
在一些实施方案中，式III化合物是((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂是同位素标记的化合物或其药学上可接受的盐。“同位素”或“放射性标记的”化合物是本公开的化合物，其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现(即，天然存在)的原子质量或质量数的原子替代。可以并入本公开的化合物中的合适放射性核素包括但不限于2H(对于氘也写作D)、3H(对于氚也写作T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。本公开的化合物中的一个或多个氢原子可以被氘原子替代，诸如-CD3取代-CH3)。
本文描述的化合物的一个或多个组成原子可用天然或非天然丰度的原子的同位素替代或取代。在一些实施方案中，化合物包括至少一个氘原子。在一些实施方案中，化合物包括两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，化合物包括1-2个、1-3个、1-4个、1-5个或1-6个氘原子。在一些实施方案中，化合物中的所有氢原子都可以被氘原子替代或取代。
将同位素包括到有机化合物中的合成方法是本领域已知的(Deut eriumLabeling in Organic Chemistry,Alan F.Thomas(New York,N.Y.,Appleton-Century-Crofts,1971；The Renaissance of H/D Exc hange,Jens Atzrodt,Volker Derdau,Thorsten Fey和Jochen Zimmer mann,Angew.Chem.Int.编2007,7744-7765；The OrganicChemis try of Isotopic Labelling,James R.Hanson,Royal Society of Chem istry,2011)。同位素标记的化合物可用于各种研究中，诸如NMR光谱、代谢实验和/或测定。
用更重的同位素(诸如氘)取代可能会因更高的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如，增加体内半衰期或减少剂量要求，并且因此在某些情况下可能是优选的。(参见例如，A.Kerekes等人J.Med.Chem.2011,54,201-210；R.Xu等人,J.LabelCompd.Radiopharm.2015,58,308-312)。特别地，在一个或多个代谢位点处的取代可以提供一种或多种治疗优势。
因此，在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂是化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物中的一个或多个氢原子被氘原子替代。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐以按游离碱计约50mg至约600mg的每日量施用。因此，在一些实施方案中，选择性JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐以按游离碱计约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg或约600mg的每日量施用。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐以按游离碱计约50mg的每日量施用。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐以按游离碱计约100mg的每日量施用。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐以按游离碱计约200mg的每日量施用。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐以按游离碱计约300mg的每日量施用。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐以按游离碱计约400mg的每日量施用。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐以按游离碱计约500mg的每日量施用。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐以按游离碱计约600mg的每日量施用。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐以按游离碱计约50mg的量每日一次施用。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐以按游离碱计约100mg的量每日一次施用。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐以按游离碱计约200mg的量每日一次施用。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐以按游离碱计约300mg的量每日一次施用。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐以按游离碱计约400mg的量每日一次施用。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐以按游离碱计约500mg的量每日一次施用。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐以按游离碱计约600mg的量每日一次施用。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐作为一种或多种缓释剂型施用，所述缓释剂型各自包含JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐。
本文提供了一种用于在受试者中治疗有需要的受试者的闭塞性细支气管炎综合征的方法，其包括向所述受试者施用按游离碱计约50mg至约600mg的日剂量的JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐作为一种或多种缓释剂型施用，所述缓释剂型包含JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐。
本文提供了一种用于在受试者中治疗有需要的受试者的闭塞性细支气管炎综合征的方法，其包括向所述受试者施用按游离碱计约100mg至约600mg的日剂量的JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐作为一种或多种缓释剂型施用，所述缓释剂型包含JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐作为一种或多种缓释剂型施用，所述缓释剂型各自包含JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐。
{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐(表2，化合物1)的缓释剂型可见于2014年8月6日提交的美国公开号2015-0065484中，其通过引用以其整体并入本文。还参见下文实施例B。
本文提供了一种用于在受试者中治疗有需要的受试者的闭塞性细支气管炎综合征的方法，其包括向所述受试者施用按游离碱计约100mg至约600mg的每日一次剂量的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐，其中{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐以一种或多种缓释剂型施用。
本文所述的实施方案旨在以任何合适的组合进行组合，就好像这些实施方案是多重从属权利要求一样(例如，与选择性JAK1途径抑制剂和其剂量相关的实施方案、与本文公开的化合物的任何盐形式相关的实施方案以及与组合物和/或施用相关的实施方案可以任何组合进行组合)。仅为了简洁起见，本文没有单独列出所有可能的组合。
本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，否则意指所有立体异构体，诸如对映异构体和非对映异构体。含有不对称取代碳原子的化合物可以光学活性或外消旋形式分离。关于如何从光学非活性起始物质制备光学活性形式的方法是本领域已知的，诸如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可存在于本文所描述的化合物中，并且所有这些稳定的异构体都涵盖在本发明中。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，可将其作为异构体的混合物或作为单独的异构体形式分离。
在一些实施方案中，化合物具有(R)-构型。在一些实施方案中，化合物具有(S)-构型。
化合物的外消旋混合物的拆分可通过本领域已知的多种方法中的任一种来进行。示例方法包括使用手性拆分酸进行分级重结晶，所述手性拆分酸是光学活性成盐有机酸。用于分级重结晶方法的合适拆分剂是例如光学活性酸，诸如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸，诸如β-樟脑磺酸。适用于分级结晶方法的其他拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基苄胺(例如，S和R形式，或非对映异构纯形式)、2-苯甘氨醇、去甲麻黄碱(norephedrine)、麻黄碱(ephedrine)、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。
外消旋混合物的拆分也可通过在填充有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上进行洗脱来进行。合适的洗脱溶剂组合物可以由本领域技术人员确定。
本文所描述的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键的交换以及质子的伴随迁移而产生。互变异构形式包括质子互变异构体，其为具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。质子互变异构体示例包括酮-烯醇对、酰胺-亚氨酸对、内酰胺-内酰胺对、烯胺-亚胺对以及其中质子可以占据杂环系统的两个或多个位置的环状形式，例如1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑，1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可处于平衡中或通过适当的取代而被空间锁定成一种形式。
本文所描述的化合物还可包括本公开的同位素标记的化合物。“同位素”或“放射性标记的”化合物是本公开的化合物，其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现(即，天然存在)的原子质量或质量数的原子替代。可以并入本公开的化合物中的合适的放射性核素包括但不限于2H(对于氘也写为D)、3H(对于氚也写为T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。举例来说，本公开的化合物中的一个或多个氢原子可以被氘原子替代(例如，式(I)、式(II)或式(III)的C1-6烷基的一个或多个氢原子或表2的化合物可以任选地被氘原子取代，诸如-CD3取代-CH3)。
除非所述名称指示特定立体异构体，否则如本文所用的术语“化合物”旨在包括所描述结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。除非另有说明，本文通过名称或结构鉴别为一种特定互变异构形式的化合物旨在包括其他互变异构形式。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物或其盐基本上是分离的。“基本上分离的”是指所述化合物与形成或检测到所述化合物的环境至少部分或基本上分离。部分分离可包括例如富含本文所描述化合物的组合物。基本上分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本文所描述化合物或其盐的组合物。分离化合物和其盐的方法是本领域的常规方法。
所有化合物及其药学上可接受的盐可与其他物质，诸如水和溶剂(例如，水合物和溶剂化物)一起存在或可被分离出来。当处于固态时，本文描述的化合物及其盐可以以各种形式存在，并且可以例如采用溶剂化物(包括水合物)的形式。化合物可呈任何固态形式，诸如多晶型物或溶剂化物，因此，除非另有明确说明，否则本说明书中对化合物及其盐的提及应理解为涵盖所描述化合物的任何固态形式。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在可靠的医学判断范围内的那些化合物、物质、组合物和/或剂型，其适合用于与人类和动物的组织接触，而无过量毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，并且与合理的效益/风险比相称。
本发明还包括本文所描述化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过将现有的酸或碱部分转化为其盐形式来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基，诸如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基，诸如羧酸的碱金属盐或有机盐；等等。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的无毒的盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，非水性介质(如乙醚)、乙酸乙酯、醇类(例如，甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)是优选的。合适的盐的清单可见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,(Mack Publishing Company,Easton,1985),第1418页,Berge等人,J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19,和Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)中。在一些实施方案中，本文所描述的化合物包括N氧化物形式。
术语“个体”、“患者”和“受试者”可以互换使用并且指任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其他啮齿类动物、兔、狗、猫、猪科动物、牛、羊、马或灵长类动物，并且最优选为人。
短语“治疗有效量”是指在研究人员、兽医、医生或其他临床医生寻求的组织、系统、动物、个体或人中引起生物学或医学响应的活性化合物或药剂的量。
术语治疗(treating)或治疗(treatment)是指以下中的一个或多个：(1)抑制疾病；例如，抑制正在经历或显示出疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体的疾病、病状或病症(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)；和(2)改善疾病；例如，改善正在经历或显示出疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体的疾病、病状或病症(即，逆转病理学和/或症状学)，诸如降低疾病的严重性。在一个实施方案中，治疗(treating)或治疗(treatment)包括预防或降低患上疾病的风险；例如，预防或降低可能易患闭塞性细支气管炎综合征(例如，在单肺或双肺移植后)但尚未经历或显示出疾病的病理学或症状学的个体患上闭塞性细支气管炎综合征的风险。
对于术语“例如(e.g.)”和“诸如(such as)”及其语法等价物，除非另有明确说明，否则应理解以下短语“且不限于”。
如本文所用，除非上下文中另外明确指示，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括复数个指示物。
如本文所用，术语“约(about)”是指“大约(approximately)”(例如，加或减指示值的大约10％)。
组合疗法
本文所描述的方法还可包括施用一种或多种另外的治疗剂。这些治疗剂包括抗炎剂、类固醇、免疫抑制剂或治疗性抗体。
对诊断为新发肺移植后BOS的患者进行评价，以确保其接受最佳免疫抑制，包括对处方药和所用免疫抑制剂的依从性。对于那些使用环孢素的患者，有证据指示从环孢素转换为他克莫司会引起预测的FEV1损失的减少(Sarahrudhi,K.等人JTCS,2004年4月,第127卷,第4期)。一旦免疫抑制方案得到最佳化，几乎没有任何显示功效的治疗选项。选项包括：
·阿奇霉素：在多项研究中，阿奇霉素已在大约35％至40％的患者中显示肺功能的改善，如FEV1增加≥10所定义。这种响应似乎与BAL液中中性粒细胞的存在有关(Vos,R.等人JHLT,2010,第29卷,第12期)。对阿奇霉素有FEV1响应的患者与没有响应的患者相比，使用阿奇霉素具有总体生存优势。此外，在肺移植后BOS中，预防性阿奇霉素与安慰剂相比的随机研究使得BOS病例减少，然后，总体生存率未受影响(Vos,R.等人Eur.Respir.J.2011,第37卷)。
·体外光分离置换法(ECP)：ECP在许多单一机构研究中显示出适度的活性，其中最大的一项研究招募了51名患者。在这项研究中，61％的患者患有长期稳定的疾病，其由维持超过6个月ECP前基线的-5至+5的FEV1定义(Benden,E.C.等人2008Transplantation,第86卷,第11期)。
·孟鲁司特：30名患者随机接受孟鲁司特与安慰剂。孟鲁司特对整个队列的肺功能下降没有影响。然而，在BOS 1级患者的事后亚组分析中，孟鲁司特在研究期间减弱了FEV1在绝对和预测FEV1中的进一步下降(Ruttens,D.等人Montelukast for bronchiolitisobliterans syndrome after lung transplantation:Arandomized controlledtrial.PLOS One 2018年4月6日)。
因此，在一些实施方案中，本文提供的方法包括施用JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐和环孢菌素或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供的方法包括施用JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐和阿奇霉素或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，阿奇霉素以约500mg的每日量施用一天或两天。
在一些实施方案中，本文提供的方法包括施用JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐和体外光分离置换法。
在一些实施方案中，本文提供的方法包括施用JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐和孟鲁司特或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，孟鲁司特以约4mg至约10mg的每日量(例如，约4mg、约5mg或约10mg的每日量)施用。
在一些实施方案中，本文提供的方法包括施用JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐和他克莫司或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，他克莫司以约0.075毫克/千克/天至约0.2毫克/千克/天的每日量施用。
在一些实施方案中，本文提供的方法包括施用JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐和霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，霉酚酸酯或其药学上可接受的盐以约500mg至1500mg的每日量，例如，约1440mg的每日量施用。
在一些实施方案中，本文提供的方法包括施用JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐和阿仑单抗。在一些实施方案中，阿仑单抗作为第一疗程和在第一疗程后十二个月的第二疗程施用，其中第一疗程包括连续五天施用约12毫克/天并且第二疗程治疗包括连续三天施用约12毫克/天。
在一些实施方案中，本文提供的方法包括施用JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐和甲氨蝶呤(methotrexate)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，甲氨蝶呤以约7.5mg至约30mg(例如，约7.5mg、约10mg、约12.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27.5mg或约30mg)的每周量施用。
在一些实施方案中，本文提供的方法包括施用JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐和皮质类固醇或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供的方法包括施用JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐和依维莫司或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，依维莫司以约2.5mg至约20mg的每日量(例如约2.5mg、约5mg、约10mg、约15mg或约20mg的每日量)施用。
当向受试者施用超过一种药剂时，其可以同时、依序或组合施用(例如，对于超过两种药剂)。
组合物
化合物可以药物组合物的形式施用。这些组合物可以制药领域众所周知的方式制备，并且可以通过多种途径施用，这取决于是局部治疗还是全身治疗以及待治疗的区域。施用可以是局部的(包括经皮、表皮、眼部和粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺部(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过雾化器；气管内或鼻内)、口服或肠胃外。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内肌内或注射或输注；或颅内，例如，鞘内或心室内施用。肠胃外施用可以是单次推注剂量的形式，或者可以是例如通过连续灌注泵。用于局部施用的药物组合物和配制物可包括透皮贴剂、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉剂。常规的药物载体、水、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必需的或期望的。
药物组合物可以含有作为活性成分的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)。在一些实施方案中，所述组合物适合于局部施用。在制造组合物时，活性成分通常与赋形剂混合、由赋形剂稀释或以例如胶囊、小袋、纸或其他容器的形式封装在此载体中。当赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体物质，其用作活性成分的赋形剂、载体或介质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的软膏剂、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装散剂。
在制备配制物时，活性化合物可在与其他成分混合之前被研磨以提供合适的粒度。如果活性化合物基本上不溶，那么可将其研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本上是水溶性的，那么可以通过研磨来调节粒度以在配制物中提供基本上均匀的分布，例如约40目。
可以使用已知的研磨程序(诸如湿磨)来研磨化合物以获得适合片剂形成和其他配制物类型的粒度。本发明化合物的细分(纳米颗粒)制剂可以通过本领域已知的方法来制备，参见例如WO2002/000196。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。配制物还可包括：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；和甜味剂和调味剂。本发明的组合物可以通过使用本领域已知的方法配制以在施用于患者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
用来配制药物组合物的组分优选地具有高纯度并且基本上不含潜在有害的污染物(例如，至少国家食品(National Food)级、通常至少分析级并且更通常至少药物级)。特别是对于人类消费，所述组合物优选地根据美国食品和药物管理局(U.S.Food and DrugAdministration)适用规定中定义的良好制造规范(Good Manufacturing Practice)标准制造或配制。举例来说，合适的配制物可以是无菌的和/或基本等渗的和/或完全符合美国食品和药物管理局的所有良好制造规范规定。
活性化合物可以在广泛的剂量范围内有效并且通常以治疗有效量施用。然而，应当理解，实际施用的化合物的量通常由医生根据相关情况确定，包括待治疗的病症、选择的施用途径、实际施用的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重性等。
本发明化合物的治疗剂量可根据例如进行治疗的特定用途、化合物的施用方式、患者的健康和状况以及处方医师的判断而变化。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度可以取决于许多因素而变化，包括剂量、化学特性(例如、疏水性)和施用途径。
为了制备固体组合物(诸如片剂)，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，活性成分通常均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可以容易地细分为同等有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。然后将所述固体预配制物细分为上述类型的单位剂型，其含有例如约0.1mg至约1000mg本发明的活性成分。
本发明的片剂或丸剂可以被包衣或以其他方式混合以提供获得延长作用优势的剂型。举例来说，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量组分，后者为在前者之上的包膜形式。这两种组分可以被肠溶层隔开，所述肠溶层用于抵抗胃中的崩解并允许内部成分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种物质可用于此类肠溶层或包衣，此类物质包括多种聚合酸以及聚合酸与如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的此类物质的混合物。
可并入本发明化合物和组合物以用于口服或通过注射施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水或油悬浮液以及具有食用油(诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的调味乳液，以及酏剂和类似的药用载体。
施用于患者的化合物或组合物的量将取决于所施用的内容、施用的目的(诸如预防或治疗)、患者的状态、施用方式等而变化。在治疗应用中，可以足以治愈或至少部分阻止疾病和其并发症的症状的量向已患有疾病的患者施用组合物。有效剂量将取决于所治疗的疾病状况以及主治医师的判断，所述判断取决于诸如疾病严重性、患者的年龄、体重和一般状况等的因素。
施用于患者的组合物可以是上述药物组合物的形式。这些组合物可以通过常规的灭菌技术进行灭菌，或者可以进行无菌过滤。水溶液可以原样包装或冻干使用，冻干制剂在施用前与无菌水性载体混合。化合物制剂的pH值通常在3与11之间，更优选为5至9，最优选为7至8。应当理解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂将导致形成药用盐。
试剂盒
本申请还包括有用的药物试剂盒，其包括一个或多个容器，所述容器含有包含治疗有效量的化合物或其任何实施方案的药物组合物。此类试剂盒可进一步包括一种或多种常规药物试剂盒组件，诸如例如具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、额外的容器等，这对本领域技术人员来说将是显而易见的。试剂盒中还包括说明书(作为插页或作为标签)，指示要施用的组分的数量；施用指南；和/或用于混合组分的指南。
实施例
将通过具体实施例更详细地描述本发明。以下实施例经提供用于说明目的，并不旨在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到可以改变或修改以产生基本上相同的结果的各种非关键参数。
实施例A：体外JAK激酶测定
根据Park等人,Analytical Biochemistry 1999,269,94-104中描述的以下体外测定，测试可用于治疗细胞因子相关疾病或病症的JAK1途径抑制剂对JAK靶标的抑制活性。带有N端His标签的人JAK1(a.a.837-1142)、JAK2(a.a.828-1132)和JAK3(a.a.781-1124)的催化结构域使用杆状病毒在昆虫细胞中表达并纯化。JAK1、JAK2或JAK3的催化活性通过测量生物素化肽的磷酸化来测定。通过均匀时间分辨荧光(homogenous time resolvedfluorescence；HTRF)来检测磷酸化的肽。在于含有100mM NaCl、5mM DTT和0.1mg/mL(0.01％)BSA的50mM Tris(pH 7.8)缓冲液中含有酶、ATP和500nM肽的40微升反应物中，针对每种激酶测量化合物的IC50。对于1mM IC50测量，反应物中的ATP浓度为1mM。反应在室温下进行1小时，然后用20μL含45mM EDTA、300nM SA-APC、6nM Eu-Py20的测定缓冲液(PerkinElmer,Boston,MA)终止反应。使与铕标记抗体的结合进行40分钟，并在Fusion读板器(Perkin Elmer,Boston,MA)上测量HTRF信号。在该测定中测试表2中的化合物，并显示出具有表2中的IC50值。
实施例B：化合物1的缓释配制物的制备
制备包含化合物1的缓释片剂，其中赋形剂的量如下表所示。方案A用于SR1片剂，方案B用于SR2片剂，方案C用于SR3片剂和25mg SR片剂，并且方案D用于SR4片剂。这些程序在美国专利公开号2015/0065484中公开，所述专利涉及化合物1的缓释剂型。
方案A：
步骤1.单独筛选化合物1的己二酸盐、微晶纤维素、羟丙甲纤维素(Methocel K100LV和Methocel K4M)和乳糖一水合物。
步骤2.将来自步骤1的所筛选物质转移到合适的掺合器并混合。
步骤3.将来自步骤2的掺合物转移到合适的造粒机并混合。
步骤4.在混合时添加纯化水。
步骤5.将来自步骤4的颗粒转移到合适的干燥器中并干燥，直到LOD小于3％。
步骤6.筛选来自步骤5的颗粒。
步骤7.在合适的掺合器中将筛选的硬脂酸镁与步骤6中的颗粒混合。
步骤8.在合适的旋转压片机上压缩步骤7中的最终掺合物。
方案B：
步骤1.单独筛选式I化合物的己二酸盐、微晶纤维素、羟丙甲纤维素和预胶化淀粉。
步骤2.将来自步骤1的所筛选物质转移到合适的掺合器并混合。
步骤3.将来自步骤2的掺合物转移到合适的造粒机并混合。
步骤4.在混合时添加纯化水。
步骤5.将来自步骤4的颗粒转移到合适的干燥器中并干燥，直到LOD小于3％。
步骤6.筛选来自步骤5的颗粒。
步骤7.单独筛选聚氧乙烯、丁基化羟基甲苯和胶体二氧化硅。
步骤8.将来自步骤6的颗粒和来自步骤7的物质转移到合适的掺合器中并混合。
步骤9.将筛选的硬脂酸镁添加至步骤8中的物质并继续掺合。
步骤10.在合适的旋转压片机上压缩步骤9中的最终掺合物。
方案C：
步骤1.通过合适的筛选器单独筛选乳糖一水合物、式I化合物的己二酸盐、微晶纤维素和羟丙甲纤维素。
步骤2.将来自步骤1的所筛选物质转移到合适的掺合器并混合。
步骤3.将来自步骤2的掺合物转移到合适的造粒机并混合。
步骤4.在混合时添加纯化水。
步骤5.通过合适的筛选器筛选湿颗粒。
步骤6.将来自步骤5的颗粒转移到合适的干燥器中并干燥，直到LOD小于3％。
步骤7.研磨来自步骤6的颗粒。
步骤8.在合适的掺合器中将筛选的硬脂酸镁与步骤7中的颗粒混合。
步骤9.在合适的旋转压片机上压缩步骤8中的最终掺合物。
方案D：
步骤1.通过合适的筛选器单独筛选预胶化淀粉、式I化合物的己二酸盐、羟丙甲纤维素和一部分所需的微晶纤维素。
步骤2.将来自步骤1的所筛选物质转移到合适的掺合器并混合。
步骤3.将来自步骤2的掺合物转移到合适的造粒机并混合。
步骤4.在混合时添加纯化水。
步骤5.通过合适的筛选器筛选湿颗粒。
步骤6.将来自步骤5的颗粒转移到合适的干燥器中并干燥，直到LOD小于3％。
步骤7.研磨来自步骤6的颗粒。
步骤8.筛选剩余部分的微晶纤维素和一半的碳酸氢钠。
步骤9.将来自步骤7的所研磨颗粒和来自步骤8的所筛选物质转移到合适的掺合器中并混合。
步骤10.筛选剩余部分的碳酸氢钠，并与步骤9中的掺合物混合。
步骤11.筛选硬脂酸镁并与步骤10中的掺合物混合。
步骤12.在合适的旋转压片机上压缩步骤11中的最终掺合物。
SR1：100mg缓释片剂的组成
Figure GDA0003445497100000531
Figure GDA0003445497100000541
a己二酸盐向游离碱的转化因数是0.7911
b造粒后添加
c在处理期间去除
SR2：100mg缓释片剂的组成
Figure GDA0003445497100000542
a己二酸盐向游离碱的转化因数是0.7911
b造粒后添加
c在处理期间去除
SR3(100mg)：100mg缓释片剂的组成
Figure GDA0003445497100000551
a己二酸盐向游离碱的转化因数是0.7911
b造粒后添加
c在处理期间去除
SR4：100mg缓释片剂的组成
Figure GDA0003445497100000552
Figure GDA0003445497100000561
a己二酸盐向游离碱的转化因数是0.7911
b造粒后添加
c在处理期间去除
d造粒前部分添加和造粒后部分添加
25mg SR：25mg缓释片剂的组成
Figure GDA0003445497100000562
Figure GDA0003445497100000571
a己二酸盐向游离碱的转化因数是0.7911
b造粒后添加
c在处理期间去除
实施例1：化合物1在患有肺移植后闭塞性细支气管炎综合征(BOS)的参与者中的安全性和功效的研究
这项1/2期研究将评价化合物1在患有肺移植后BOS的参与者中的安全性和功效。
表3：关键研究设计要素
Figure GDA0003445497100000572
Figure GDA0003445497100000581
1期是剂量选择试运行，其将采用部分随机化、开放标签、平行群组设计来评估安全性、耐受性、PK和PD并确定化合物1在患有肺移植后BOS的参与者中的推荐2期剂量(RP2D)。总共30名患有1级或2级BOS的参与者将被分配接受三种化合物1剂量水平中的一种中(每个n＝10)；关于化合物1剂量水平的额外详细信息，参见表5。在治疗开始时未同时服用唑类药剂或低至中度CYP3A4抑制性唑(例如，普沙康唑(posacoazole)或伊沙康唑(isovuconazle))的参与者将被随机分配至剂量水平1或2。在治疗开始时服用伊曲康唑(itraconazole)或伏立康唑(voriconazole)的参与者将接受剂量水平3。1期完成后，将进行中期无效分析，以确定治疗≥12周的所有参与者的ORR(总体响应率)。如果在选择为RP2D的剂量水平上观察到≥1次响应(定义为与基线相比，FEV1增加≥10％，通过间隔≥1周的2次连续呼吸量测定法评估确认)，那么研究将进入2期。呼吸量测定法评估的执行描述于本领域中；参见例如Miller,M.R.等人Eur.Respir.J.2005；26:319-338。
2期将采用单组、开放标签设计来评价化合物1在RP2D的功效并进一步表征化合物1在RP2D的安全性。化合物1治疗将继续，直到BOS进展(定义为FEV1从基线下降≥10％，通过间隔≥3周的2次连续呼吸量测定法评估确认)、不可接受的毒性或撤回同意。
关于研究药物和施用的信息在下文提供于表4中。
表4：研究治疗信息
Figure GDA0003445497100000591
表5：化合物1剂量水平
化合物1剂量水平呈现于下文表5中：
Figure GDA0003445497100000592
参与者可能会在治疗过程期间根据AE(不良事件)、临床评价、伴随药物的变化和实验室评估进行剂量减少或修改。
研究群体
本研究的纳入标准可包括：
·男性或女性，18岁或以上
·根据机构标准并遵守所有研究随访和程序的书面知情同意书和同意书(在适当时)
·筛选前1至5年内进行过双肺移植
·肺移植后功能恢复和稳定后记录的移植后基线FEV1(根据ISHLT标准至少间隔3周测量的2个最高值的平均值)。
·筛选1年内诊断的确诊1级或2级BOS(根据ISHLT 2002标准)
·1级BOS可定义为FEV1的分数下降至移植后基线FEV1的66-80％。
·2级BOS可定义为FEV1的分数下降至移植后基线FEV1的51-65％。
·注意：BOS等级可以通过至少间隔3周进行的2次测量的平均值来确定，而无需患者使用吸入性支气管扩张剂。
·服用阿奇霉素的参与者可能已在筛选前至少3个月开始治疗并应服用稳定剂量(例如，250毫克/天，每周至少3次)。
·注意：在阿奇霉素施用后，参与者应具有稳定或恶化的FEV1，如在开始使用化合物1治疗前至少间隔3周进行2次呼吸量测定法评估所评估。
·如果参与者正用皮质类固醇进行治疗，那么剂量应在筛选前稳定4周。
·愿意根据指定标准避免怀孕或生育孩子。
本研究的排除标准可包括：
·单肺移植、心肺移植、肺再移植或任何其他实体器官移植史。
·接受EBV供体IgG阳性肺的EBV阴性参与者(在移植时)
·根据ISHLT 2002诊断标准，≥3级BOS
·FEV1下降可归因于除BOS以外的一个或多个原因，肺同种异体移植物的炎性并发症，抗体介导的排斥反应，感染，气道功能障碍，同种异体移植物压迫，移植物膨胀受损，血管阻塞，移植适应症疾病复发，机化性肺炎等。
·曾接受过BOS的任何其他全身性治疗(阿奇霉素除外)，包括体外光分离置换法、孟鲁司特和阿仑单抗。
·筛选前4周免疫抑制方案有任何变化。
·未经治疗和/或有症状的GERD。
·严重的并存病，包括侵袭性真菌病、洋葱芽孢杆菌(B.Cepacia)、非TB分枝杆菌(Non-TB mycobacteria)或TB
·弥漫性肺泡出血(diffuse alveolar haemorrhage；DAH)病史
·当前或之前使用Janus激酶(JAK)抑制剂治疗。
·参与者在筛选时具有表6中定义的实验室值。
表6：排除实验室值
Figure GDA0003445497100000621
·需要治疗的活动性HBV或HCV感染，或处于HBV再活化(即，HBsAg阳性)的风险下。如果筛选时无法检测到HBV DNA，那么可以包括HBsAg阴性和总HBc抗体阳性的参与者。只有当PCR对HCV RNA呈阴性时，对HCV抗体呈阳性的参与者才有资格。免疫状态未知或不确定的参与者可以在参与前获得确认免疫状态的结果。先前的血清学结果可以接受用于确定资格。
·已知的HIV感染。
·筛选3年内有活动性恶性肿瘤病史，不包括皮肤浅表基底细胞癌和鳞状细胞癌以及经充分治疗的宫颈原位癌。
·怀孕或哺乳的妇女。
·在研究的第一年期间对活疫苗(包括减毒疫苗)的预期需求。
·在随机化后30天内或在研究产品的5个半衰期内(以较长者为准)，使用研究药物、程序或装置进行治疗。
·已知对任何研究药物、赋形剂或类似化合物的过敏、超敏反应或不耐受。
·研究人员认为参与者无法或不太可能遵守剂量计划和研究评价。
·根据研究者的判断，任何会干扰研究的全面参与的情况，包括研究药物/治疗的施用和参加所需的研究随访；对参与者构成重大风险；或干扰研究数据的解释。
·参与者(或合法授权代表)无法理解ICF(知情同意书)或不愿签署ICF。
根据上文的描述，除本文所描述的那些之外的对本发明的各种修改对于本领域的技术人员来说将是显而易见的。此类修改也旨在落在所附权利要求书的范围之内。本申请中引用的每个参考文献(包括所有专利、专利申请和出版物)通过引用以其整体并入本文。

Claims (21)

1.一种用于治疗受试者的慢性肺同种异体移植物功能障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述慢性肺同种异体移植物功能障碍是闭塞性细支气管炎综合征。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者是肺移植接受者。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者是双肺移植接受者。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述受试者患有如由国际心肺移植学会(ISHLT)标准确定的0p级、1级、2级或3级闭塞性细支气管炎综合征。
6.如权利要求2所述的方法，其中治疗闭塞性细支气管炎综合征包括在第一次施用所述JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐后十二周时FEV1增加约10％或更多。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐是JAK1/2抑制剂或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述JAK1/2抑制剂为鲁索替尼或其药学上可接受的盐，或者巴瑞替尼或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐对JAK1的选择性高于JAK2、JAK3和Tyk2。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述JAK1途径抑制剂为{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈，或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述JAK1途径抑制剂为{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈己二酸盐。
12.一种降低受试者的闭塞性细支气管炎综合征风险的方法，所述方法包括向所述受试者施用JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述受试者是肺移植接受者。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述受试者是双肺移植接受者。
15.如权利要求12-14中任一项所述的方法，其中所述JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐是JAK1/2抑制剂或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述JAK1/2抑制剂为鲁索替尼或其药学上可接受的盐，或者巴瑞替尼或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求12-14中任一项所述的方法，其中所述JAK1途径抑制剂对JAK1的选择性高于JAK2、JAK3和Tyk2。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述JAK1途径抑制剂为{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈，或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述JAK1途径抑制剂为{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈己二酸盐。
20.一种降低受试者的肺再移植风险的方法，所述方法包括向所述受试者施用JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐。
21.一种降低受试者的住院风险的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述受试者：(a)被诊断患有闭塞性细支气管炎综合征；(b)在施用所述JAK1途径抑制剂或其药学上可接受的盐之前的1至5年内进行过肺移植，以及(c)不会由于除闭塞性细支气管炎综合征以外的原因而导致FEV1降低。
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