KR20100135909A - 심혈관성 입원 또는 사망을 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 드로네다론의 용도 - Google Patents

심혈관성 입원 또는 사망을 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 드로네다론의 용도 Download PDF

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heart failure
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크리스토프 고댕
나세라 앙다니
다비드 라드지크
마틴 판 아이켈스
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사노피-아벤티스
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Abstract

본원에서는, 심혈관성 입원 또는 사망을 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

Description

심혈관성 입원 또는 사망을 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 드로네다론의 용도 {USE OF DRONEDARONE FOR THE PREPARATION OF A MEDICAMENT FOR USE IN THE PREVENTION OF CARDIOVASCULAR HOSPITALIZATION OR OF MORTALITY}
본 발명은 심혈관성 입원 및/또는 사망을 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
2-n-부틸-3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로폭시)벤조일]-5-메틸술폰아미도벤조푸란 또는 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 유럽 특허 EP 0 471 609 B1에 기재되어 있다.
드로네다론은 칼륨, 나트륨 및 칼슘 채널을 차단하고, 또한 항-아드레날린 특성을 갖는다.
드로네다론은 심방 세동 또는 심방 조동을 나타내는 환자에서 동 리듬(sinus rhythm)을 유지하는데 효과적인 항-부정맥제이다.
본 출원인은 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자에서 드로네다론이 그의 혈중 칼륨 수준 조정 능력을 통해 안전하고 효과적인 방식으로 심혈관성 입원 및/또는 사망을 유의하게 감소시킨다는 것을 임상적으로 입증하였다.
사실, 심근 경색 후에 좌심실 기능이 감소되고 항-부정맥제 처치를 필요로 하는 임의의 리듬 장애가 없는 환자에서 경색후 사망을 감소시키기 위해서 벤조푸란 유도체를 사용하는 것은 특허 출원 WO 98/40067 및 WO 97/34597에 공지되어 있다.
그러나, 이러한 출원은 드로네다론의 사용이 특히 그의 혈중 칼륨 수준 조정 능력을 통해 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자에서 심혈관성 입원 및 사망을 감소시킨다는 것은 개시하지도 않으며 이에 관해 시사하지도 못한다.
칼륨은 주된 세포내 이온이고, 생리에 있어서 필수적인 역할을 수행한다.
구체적으로, 이 이온은 주된 삼투 활성 세포내 이온이고, 세포내 부피의 조절에 있어서 중요한 역할을 수행한다.
일정하고 안정적인 칼륨 농도는 효소계의 기능 및 또한 양호한 성장 및 세포 분열에 필수적이다.
칼륨은 세포 막의 휴지 전위 수립에 기여하기 때문에, 특히 세포외 구획에서의 칼륨 농도 변화는 신경계, 근육계 및 심장계에서 세포 흥분성에 영향을 미친다.
칼륨 농도의 감소는 심실 수준에서 심장의 과다흥분성을 증가시키는 것으로 공지되어 있고, 이것은 심각한, 잠재적으로는 생명을 앗아가는 리듬 장애를 야기할 수 있다.
칼륨 농도 감소의 유해한 역할은 별개의 임상적 상황들에 대하여 문헌에 기재되어 있다.
예를 들어, 심부전을 앓고 있는 환자에서 칼륨 농도의 감소는 생명을 앗아가는 리듬 장애를 일으킬 수 있고, "칼륨 보존성" 효과를 갖는 이뇨제는 이 집단에서의 유익한 효과가 입증된 바 있다.
격렬한 신체적 운동을 갑자기 중단한 후에 발생하는 칼륨 농도의 급속한 감소 역시 특정 급사의 원인일 수 있다.
항-정신병제 처치를 받은 환자의 급사 및 또한 급성 알콜 금단 증후군에서 칼륨 농도의 감소가 원인일 수 있음이 언급된 바 있다.
칼륨 섭취가 감소된 식습관은, 심지어는 임의의 구조적인 심장 병리가 없는 소질적인 개체에서 급사를 일으킬 수 있다.
치명적인 심장 과다흥분성의 위험은 세포 재분극의 기간을 연장시키는 항-부정맥제, 예컨대 소탈롤 (소탈렉스(Sotalex)®) 처치를 받은 환자에서 특히 높다. 이러한 작용제는 사실상 다형성 심실 빈맥(torsade de pointe)을 유도할 수 있는데, 이것은 심각하고 잠재적으로는 생명을 앗아가는 심실 빈맥이다. 다형성 심실 빈맥은 칼륨 농도의 감소에 의해 일어날 수 있다.
마지막으로, 칼륨 농도의 감소는 심방 세동을 유도하는 것으로 나타난 바 있다 [Manoach M., J. Mol. Cell. Cardiol., 1998, 30(6): A4[8]].
잠재적으로 치명적인 심장 리듬 장애의 위험이 높은 또다른 임상적 상황은 이뇨제 처치를 받는 환자로 대표되는데, 이뇨제는 많은 적응증에서 널리 처방되고 가장 일반적으로는 동맥 고혈압에서 처방되지만 또한 심부전, 신부전, 신증후군, 경변 및 녹내장에서도 처방되는 약제로서, "칼륨 보존성" 이뇨제를 제외하고는 환자를 칼륨 농도의 감소 위험에 노출시킨다.
이뇨제 처치에 뒤따르는 칼륨 농도 감소의 합병증은, 특히 심장의 수축 기능의 장애 또는 좌심실 기능이상을 나타내거나 심근 경색 후의 환자에서 급사일 수 있다.
따라서, 칼륨 농도의 조절은 특히 항-부정맥제 처치 (심방 세동의 경우)가 필요하고 가능하게는 다른 위험 인자를 갖는 환자 집단에서 중요하고 유익한 역할을 수행할 수 있다.
현재, 어떠한 항-부정맥제도 현재까지의 요법에서 혈중 칼륨 수준의 조절과 관련이 있는 효과를 나타내지 못했다.
심방 세동 (AF)은 북아메리카의 약 230만명의 사람들과 유럽 연합의 450만명의 사람들에게 영향을 미치고, 집단의 노화로 인해 커지고 있는 공중 보건 관심사로서 부상하고 있다.
AF는 심장의 위쪽 챔버가 조직적이지 않고 체계적이지 못한 방식으로 박동하여 매우 불규칙하고 빠른 리듬을 생성하는 상태 (즉, 비정상적으로 불규칙한 심박동)이다. 혈액이 심장의 챔버 밖으로 완전히 펌핑되어 나가지 못하면, 이것이 모여서 응고될 수 있다. 심방에서 혈병이 형성되어 심장에서 나가 뇌의 동맥을 차단하는 경우에는 졸중이 발생한다. 따라서, 졸중의 약 15％는 AF로 인한 것이다.
AF는 노화 진행에 따라 점점 빈번해지고, 종종 심장에서의 노화-관련 변화, 신체적 또는 심리적 스트레스, 심장을 자극하는 작용제, 예컨대 카페인, 또는 심혈관 질환의 결과로 인해 야기된다. 그 수는 향후 20년 이내에 2배가 될 것으로 예상된다. 적절한 관리가 없다면, AF는 졸중 및 울혈성 심부전과 같은 심각한 합병증을 일으킬 수 있다.
심방 세동 자체는 전기적 리모델링이라고 공지된 심장의 전기적 파라미터에 있어서의 변화 및 환자가 정상적인 동 리듬을 다시 회복할 기회를 감소시키는 경향이 있는 구조적인 리모델링이라고 공지된 심장 챔버 구조에 있어서의 변화를 야기할 수 있다고 공지되어 있다. "심방 세동이 심방 세동을 야기"하는 이러한 악순환은 1990년대 이후에 충분히 기재된 바 있다 [Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R, Allessie MA. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation. 1995 Oct 1;92(7):1954-68.]. 이는, 환자가 오랜 기간 동안 심방 세동 상태로 있는 경우에 만성이 되는 이러한 부정맥으로부터 회복될 기회가 거의 없거나 전혀 없는 영구적인 심방 세동이 발생하는 이유를 설명한다.
따라서, 본 발명의 대상은 심혈관성 입원 및/또는 사망을 예방하는데 사용하기 위한 복용되는 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도이다.
심혈관성 입원 및/또는 사망의 상기 예방은 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자에게 제공된다.
따라서, 본 발명의 대상은 특히 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자에서 심혈관성 입원 및/또는 사망을 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도이다.
구체적으로, 본 발명의 대상은 특히 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자에서 혈중 칼륨 수준의 조절을 통해 심혈관성 입원 및/또는 사망을 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도이다.
심혈관성 사망, 더욱 특히 급작스런 심장사라고도 불리는 급사, 또는 심혈관 원인으로 인한 급사가 특히 언급될 수 있다.
본 발명의 대상은 또한 특히 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자에서 심혈관성 입원 및/또는 사망의 예방에 사용하기 위한, 식사와 함께 1일 2회 복용되는 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도이다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 대상은 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자에서 혈중 칼륨 수준을 조절함으로써 심혈관성 입원 및/또는 사망의 대략 24％를 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도이다.
본 발명의 대상은 또한 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자에서 혈중 칼륨 수준을 조절함으로써 심혈관성 입원 및/또는 심혈관성 사망의 대략 25％를 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도이다.
본 발명의 대상은 또한 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자에서 혈중 칼륨 수준을 조절함으로써 심혈관성 입원 및/또는 급사의 대략 26％를 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도이다.
본 발명의 대상은 또한 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자에서 하기를 위해 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도이다:
- 심혈관성 입원의 예방, 더욱 특히 심혈관성 입원의 대략 25％의 예방, 및/또는
- 사망의 예방, 특히 사망의 대략 15％, 더욱 특히 사망의 대략 16％의 예방, 및/또는
- 심혈관성 사망의 예방, 더욱 특히 심혈관성 사망의 대략 30％의 예방, 및/또는
- 부정맥성 사망의 예방, 더욱 특히 부정맥성 사망의 대략 45％의 예방, 및/또는
- 급사의 예방, 더욱 특히 급사의 대략 59％의 예방.
본 발명의 또다른 대상은 특히 영구적인 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 환자에서 심혈관성 입원 및/또는 사망을 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용가능한 염의 용도이다.
더욱 정확하게, 본 발명은 특히 영구적인 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 환자에서 심혈관성 입원 및/또는 사망의 약 33％를 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 대상은 특히 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖고 구조적 심장 질환, 특히 안정적 혈류역학 상태의 구조적 심장 질환을 갖는 환자에서 심혈관성 입원 및/또는 사망을 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용가능한 염의 용도이다.
더욱 정확하게, 본 발명은 특히 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖고 안정적 혈류역학 상태의 구조적 심장 질환을 갖는 환자에서 심혈관성 입원 및/또는 사망의 약 24％를 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
더욱 정확하게, 본 발명은 특히 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖고 안정적 혈류역학 상태의 구조적 심장 질환을 갖는 환자에서 심혈관성 입원의 약 24％를 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
더욱 정확하게, 본 발명은 특히 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖고 안정적 혈류역학 상태의 구조적 심장 질환을 갖는 환자에서 사망의 약 24％를 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
더욱 정확하게, 본 발명은 특히 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖고 안정적 혈류역학 상태의 구조적 심장 질환을 갖는 환자에서 심혈관성 사망의 약 33％를 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
상기 구조적 심장 질환은 관상동맥 심장 질환 및/또는 허혈성 확장성 심근병증 및/또는 비-허혈성 확장성 심근병증 및/또는 류마티스성 판막 심장 질환 및/또는 비-류마티스성 판막 심장 질환 및/또는 비대성 심근병증 및/또는 LVEF < 45％ 및/또는 예를 들어 NYHA 클래스 III 또는 0.35 미만의 감소된 좌심실 박출률로 규정될 수 있는 울혈성 심부전의 병력일 수 있다.
NYHA는 뉴욕 심장 학회(New York Heart Association)를 의미한다.
울혈성 심부전은 심부전의 하위군으로 언급될 수 있다.
따라서, 본 발명의 대상은 또한 특히 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖고 안정적 혈류역학 상태의 울혈성 심부전을 갖는 환자에서 심혈관성 입원 및/또는 사망을 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용가능한 염의 용도이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 특히 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖고 NYHA 클래스 III으로 규정된 안정적 혈류역학 상태의 울혈성 심부전을 갖는 환자에서 심혈관성 입원 및/또는 사망을 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용가능한 염의 용도이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 특히 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖고 0.35 미만의 감소된 좌심실 박출률로 규정된 안정적 혈류역학 상태의 울혈성 심부전을 갖는 환자에서 심혈관성 입원 및/또는 사망을 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용가능한 염의 용도이다.
더욱 정확하게, 본 발명은 특히 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖고 NYHA 클래스 III으로 규정된 안정적 혈류역학 상태의 울혈성 심부전을 갖는 환자에서 심혈관성 입원 및/또는 사망의 약 44％를 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
더욱 정확하게, 본 발명은 특히 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖고 0.35 미만의 감소된 좌심실 박출률로 규정된 안정적 혈류역학 상태의 울혈성 심부전을 갖는 환자에서 심혈관성 입원 및/또는 사망의 약 32％를 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 특히 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖고 안정적 혈류역학 상태의 울혈성 심부전을 갖는 환자에서 사망을 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
더욱 정확하게, 본 발명은 특히 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖고 NYHA 클래스 III으로 규정된 안정적 혈류역학 상태의 울혈성 심부전을 갖는 환자에서 사망의 약 34％를 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
더욱 정확하게, 본 발명은 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖고 좌심실 박출률 0.35 미만으로 규정된 안정적 혈류역학 상태의 울혈성 심부전을 갖는 환자에서 사망의 약 45％를 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 특히 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자에서 울혈성 심부전의 악화 또는 발생을 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
더욱 정확하게, 본 발명은 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자에서 울혈성 심부전 NYHA 클래스 IV의 악화 또는 발생의 약 22％를 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
안정적 혈류역학 상태의 심부전을 갖는 환자는 불안정한 혈류역학 상태의 심부전이 없는 환자로 규정될 수 있다.
일반적으로, 불안정한 혈류역학 상태의 심부전을 갖는 환자는 중증 심부전을 갖는 환자로 규정될 수 있고, 상기 중증 심부전은 하기 중 임의의 것으로 규정될 수 있다:
- 휴식시 또는 최소의 운동시 심부전의 증상 악화,
- 울혈성 심부전의 병력 또는 현재 휴식시 울혈성 심부전의 증상,
- 가장 최근의 1개월 이내에, 즉 처치 시작 전 1개월 이내에 최소의 운동시 심부전의 증상,
- 가장 최근의 1개월 이내에, 즉 처치 시작 전 1개월 이내에 심부전으로 인한 입원,
- NYHA 클래스 IV,
- 가장 최근 1개월 이내의 NYHA 클래스 III,
- 입원 또는 정맥내 요법, 예를 들어 정맥내 근수축제 또는 이뇨제 요법의 필요성으로 나타나는 최근의 대상부전, 또는
- 심부전 치료를 위한 입원 또는 정맥내 요법이 필요한 최근의 대상부전.
따라서, 본 발명은 또한 중증 심부전이 없는 환자에서 심방 세동 또는 조동의 치료에 사용하거나 또는 심혈관성 입원 및/또는 사망의 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 대상은 또한 중증 심부전이 없는 환자에서 심방 세동 또는 조동의 치료를 위한 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이고, 치료량의 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 중 하나 이상으로 나타나는 중증 심부전이 없는 환자에서 심방 세동 또는 조동을 치료하기 위한 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다:
a) 울혈성 심부전의 병력 또는 현재 울혈성 심부전의 증상,
b) 가장 최근의 1개월 이내에 최소의 운동시 심부전의 증상,
c) 가장 최근의 1개월 이내에 심부전으로 인한 환자의 입원,
d) NYHA 클래스 IV 심부전으로 인한 환자의 입원,
e) 가장 최근의 1개월 이내에 NYHA 클래스 III 심부전으로 인한 환자의 입원,
f) 입원 또는 정맥내 요법의 필요성으로 나타나는 최근의 대상부전을 갖는 심부전으로 인한 환자의 입원, 및
g) 심부전 치료를 위한 입원 또는 정맥내 요법이 필요한 최근의 대상부전을 갖는 심부전으로 인한 환자의 입원.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 NYHA 클래스 IV 심부전으로 인한 환자의 입원으로 나타나는 중증 심부전이 없는 환자에서 심방 세동 또는 조동의 치료를 위한 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 가장 최근의 1개월 이내에, 즉, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용가능한 염의 투여 전 1개월 이내에 NYHA 클래스 III 심부전으로 인한 환자의 입원으로 나타나는 중증 심부전이 없는 환자에서 심방 세동 또는 조동의 치료를 위한 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 대상은 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 이것이 심방 세동 또는 조동의 최근 병력을 갖거나 현재 심방 세동 또는 조동을 가지며 중증 심부전은 없는 환자에 적용된다는 것을 표시하는 정보와 함께 제공함으로써 수행된다.
한 실시양태에서, 상기 정보는 심방 세동 또는 조동이 비-영구적임을 표시한다. 또다른 실시양태에서, 상기 정보는 심방 세동 또는 조동이 하나 이상의 위험 인자와 관련이 있음을 표시한다. 또다른 실시양태에서, 상기 정보는 중증 심부전이 가장 최근의 1개월 이내에 최소의 운동시 심부전의 증상으로 나타난다는 것을 표시한다. 또다른 실시양태에서, 상기 정보는 중증 심부전이 가장 최근의 1개월 이내에 심부전으로 인한 입원으로 나타난다는 것을 표시한다. 또다른 실시양태에서, 상기 정보는 중증 심부전이 울혈성 심부전의 병력 또는 현재 휴식시 울혈성 심부전의 증상으로 나타난다는 것을 표시한다. 또다른 실시양태에서, 상기 정보는 중증 심부전이 NYHA 클래스 IV 심부전으로 인한 환자의 입원으로 나타난다는 것을 표시한다. 또다른 실시양태에서, 상기 정보는 중증 심부전이 가장 최근의 1개월 이내에 NYHA 클래스 III 심부전으로 인한 환자의 입원으로 나타난다는 것을 표시한다. 또다른 실시양태에서, 상기 정보는 중증 심부전이 입원 또는 정맥내 요법의 필요성으로 나타나는 최근의 대상부전을 갖는 심부전으로 인한 환자의 입원으로 나타난다는 것을 표시한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 상기 정보는 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 심방 세동 또는 조동의 최근 병력 또는 현재 심방 세동 또는 조동을 갖고 관련 위험 인자를 가지며 중증 심부전은 없는 환자에 적용된다는 것을 표시하는 인쇄물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 상기 인쇄물은 라벨이다.
용어 "제공"은 판매, 유통, 수송, 판매 제안(offering for sell), 수입 등을 포함한다.
"...의 치료를 위한 드로네다론"은 ...의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 드로네다론의 용도로 이해될 수 있음이 언급될 수 있다.
드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 사용한 심방 세동 또는 조동의 치료는 하기 중 임의의 것으로 나타나는 중증 심부전을 갖는 환자에서는 금지될 수 있다:
- 휴식시 또는 최소의 운동시 심부전의 증상 악화,
- 울혈성 심부전의 병력 또는 현재 휴식시 울혈성 심부전의 증상,
- 가장 최근의 1개월 이내에, 즉 처치 시작 전 1개월 이내에 최소의 운동시 심부전의 증상,
- 가장 최근의 1개월 이내에, 즉 처치 시작 전 1개월 이내에 심부전으로 인한 입원,
- NYHA 클래스 IV,
- 가장 최근 1개월 이내의 NYHA 클래스 III,
- 입원 또는 정맥내 요법, 예를 들어 정맥내 근수축제 또는 이뇨제 요법의 필요성으로 나타나는 최근의 대상부전, 또는
- 심부전 치료를 위한 입원 또는 정맥내 요법이 필요한 최근의 대상부전.
본 발명은 또한 심방 세동 또는 조동의 치료에 사용하거나 또는 심혈관성 입원 및/또는 사망의 예방에 사용하기 위한 것이지만 하기 중 임의의 것으로 나타나는 중증 심부전을 갖는 환자에서는 사용이 금지되는 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다:
- 휴식시 또는 최소의 운동시 심부전의 증상 악화,
- 울혈성 심부전의 병력 또는 현재 휴식시 울혈성 심부전의 증상,
- 가장 최근의 1개월 이내에, 즉 처치 시작 전 1개월 이내에 최소의 운동시 심부전의 증상,
- 가장 최근의 1개월 이내에, 즉 처치 시작 전 1개월 이내에 심부전으로 인한 입원,
- NYHA 클래스 IV,
- 가장 최근 1개월 이내의 NYHA 클래스 III,
- 입원 또는 정맥내 요법, 예를 들어 정맥내 근수축제 또는 이뇨제 요법의 필요성으로 나타나는 최근의 대상부전, 또는
- 심부전 치료를 위한 입원 또는 정맥내 요법이 필요한 최근의 대상부전.
본 발명은 또한 수용자에게 하기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 메세지를 전달하는 단계를 포함하는, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 사용을 촉진시키는 방법에 관한 것이다:
(a) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 중증 심부전으로 진단된 적이 없는 환자에게 처방되어야 함,
(b) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 울혈성 심부전의 병력 또는 현재 울혈성 심부전의 증상을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨,
(c) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 중증 심부전을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨,
(d) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 가장 최근의 1개월 이내에 최소의 운동시 심부전의 증상을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨,
(e) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 가장 최근의 1개월 이내에 심부전으로 인해 입원했던 환자에서는 사용이 금지됨,
(f) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 NYHA 클래스 IV 심부전으로 인해 입원했던 환자에서는 사용이 금지됨,
(g) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 가장 최근의 1개월 이내에 NYHA 클래스 III 심부전으로 인해 입원했던 환자에서는 사용이 금지됨,
(h) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 입원 또는 정맥내 요법, 예를 들어 정맥내 근수축제 또는 이뇨제 요법의 필요성으로 나타나는 최근의 대상부전을 갖는 심부전으로 인해 입원했던 환자에서는 사용이 금지됨, 및
(i) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 심부전 치료를 위한 입원 또는 정맥내 요법이 필요한 최근의 대상부전을 갖는 심부전으로 인해 입원했던 환자에서는 사용이 금지됨.
본 발명은 또한 수용자에게 하기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 메세지를 전달하는 단계를 포함하는, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 사용을 촉진시키는 방법에 관한 것이다:
a) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 1차 종료점은 심혈관의 이유로 인한 최초 입원 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시점이었음,
b) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 임의의 원인으로 인한 사망 시점이었음,
c) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시점이었음,
d) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 심혈관성 사망까지의 시점이었음,
e) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 심혈관의 이유로 인한 최초 입원까지의 시점이었음,
f) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 심방 세동 및 다른 심실상성 리듬 장애로 인한 최초 입원까지의 시점이었음,
g) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 심부전 악화로 인한 최초 입원까지의 시점이었음,
h) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 심근 경색으로 인한 최초 입원까지의 시점이었음,
i) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 심근 경색으로 인한 최초 입원까지의 시점이었음,
j) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 일과성 허혈 사건 또는 뇌졸중으로 인한 최초 입원까지의 시점이었음,
k) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 급사까지의 시점이었음,
l) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 심혈관성 입원 또는 임의의 원인으로 인한 사망의 조합 종료점을 약 24％ 감소시켰음,
m) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 심혈관성 입원 또는 임의의 원인으로 인한 사망의 조합 종료점을 24.2％ 감소시켰음,
n) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 심혈관성 입원 또는 임의의 원인으로 인한 사망의 조합 종료점을 심혈관성 입원에서의 감소로 인해 24.2％ 감소시켰음, 및
o) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구에 참여한 환자의 70％는 심부전이 없었음.
한 실시양태에서, 상기 메세지는 라벨 또는 패키지 삽입물에서 제공된다.
본 발명은 또한
a) 포장재,
b) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및
c) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 중증 심부전을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨을 표시하는 라벨 또는 포장재 내에 함유된 패키지 삽입물
을 포함하는 제조 용품에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 상기 포장재는 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 하기 중 하나 이상으로 나타나는 중증 심부전을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨을 표시한다:
a) 울혈성 심부전의 병력 또는 현재 울혈성 심부전의 증상,
b) 가장 최근의 1개월 이내에 최소의 운동시 심부전의 증상,
c) 가장 최근의 1개월 이내에 심부전으로 인한 환자의 입원,
d) NYHA 클래스 IV 심부전으로 인한 환자의 입원,
e) 가장 최근의 1개월 이내에 NYHA 클래스 III 심부전으로 인한 환자의 입원,
f) 입원 또는 정맥내 요법의 필요성으로 나타나는 최근의 대상부전을 갖는 심부전으로 인한 환자의 입원, 및
g) 심부전 치료를 위한 입원 또는 정맥내 요법이 필요한 최근의 대상부전을 갖는 심부전으로 인한 환자의 입원.
본 발명은 또한 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 예상 사용자에게 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 중증 심부전을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨을 알리는 인쇄된 설명서를 포함하는 라벨을 포함하는 패키지에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 상기 인쇄된 설명서는 예상 사용자에게 하기 중 하나 이상을 알린다:
a) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 울혈성 심부전의 병력 또는 현재 울혈성 심부전의 증상으로 나타나는 중증 심부전을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨,
b) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 가장 최근의 1개월 이내에 최소의 운동시 심부전의 증상으로 나타나는 중증 심부전을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨,
c) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 가장 최근의 1개월 이내에 심부전으로 인한 입원으로 나타나는 중증 심부전을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨,
d) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 NHYA 클래스 IV로 나타나는 중증 심부전을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨,
e) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 가장 최근의 1개월 이내에 NYHA 클래스 III으로 나타나는 중증 심부전을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨,
f) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 입원 또는 정맥내 요법, 예를 들어 정맥내 근수축제 또는 이뇨제 요법의 필요성으로 나타나는 최근의 대상부전으로 나타나는 중증 심부전을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨, 및
g) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 심부전 치료를 위한 입원 또는 정맥내 요법이 필요한 최근의 대상부전을 갖는 심부전으로 인해 입원했던 환자에서는 사용이 금지됨.
본 발명은 또한 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 하기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 메세지를 포함하는 라벨을 포함하는 패키지에 관한 것이다:
a) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 1차 종료점은 심혈관의 이유로 인한 최초 입원 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시점이었음,
b) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 임의의 원인으로 인한 사망 시점이었음,
c) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시점이었음,
d) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 심혈관성 사망까지의 시점이었음,
e) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 심혈관의 이유로 인한 최초 입원까지의 시점이었음,
f) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 심방 세동 및 다른 심실상성 리듬 장애로 인한 최초 입원까지의 시점이었음,
g) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 심부전 악화로 인한 최초 입원까지의 시점이었음,
h) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 심근 경색으로 인한 최초 입원까지의 시점이었음,
i) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 심근 경색으로 인한 최초 입원까지의 시점이었음,
j) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 일과성 허혈 사건 또는 뇌졸중으로 인한 최초 입원까지의 시점이었음,
k) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 급사까지의 시점이었음,
l) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 심혈관성 입원 또는 임의의 원인으로 인한 사망의 조합 종료점을 약 24％ 감소시켰음,
m) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 심혈관성 입원 또는 임의의 원인으로 인한 사망의 조합 종료점을 24.2％ 감소시켰음,
n) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 심혈관성 입원 또는 임의의 원인으로 인한 사망의 조합 종료점을 심혈관성 입원에서의 감소로 인해 24.2％ 감소시켰음, 및
o) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구에 참여한 환자의 70％는 심부전이 없었음.
본 발명의 또다른 방법은 심방 세동 또는 조동의 최근 병력을 갖거나 현재 심방 세동 또는 조동을 갖고 중증 심부전은 갖지 않는 환자에게 치료 유효량의 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 환자는 하기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상으로 나타나는 중증 심부전을 갖지 않는다:
a) 울혈성 심부전의 병력 또는 현재 휴식시 울혈성 심부전의 증상,
b) 가장 최근의 1개월 이내에 최소의 운동시 심부전의 증상,
c) 가장 최근의 1개월 이내에 심부전으로 인한 입원,
d) NYHA 클래스 IV,
e) 가장 최근 1개월 이내의 NYHA 클래스 III,
f) 입원 또는 정맥내 요법, 예를 들어 정맥내 근수축제 또는 이뇨제 요법의 필요성으로 나타나는 최근의 대상부전, 및
g) 심부전 치료를 위한 입원 또는 정맥내 요법이 필요한 최근의 대상부전.
본 발명의 또다른 방법은 심방 세동 또는 조동의 최근 병력을 갖거나 현재 심방 세동 또는 조동을 갖고 중증 심부전은 갖지 않는 환자에게 치료 유효량의 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 심혈관성 입원 또는 사망의 위험을 감소시켜서 환자를 변화시키는 것에 관한 것이다.
본 발명의 대상은 심혈관성 입원 또는 사망의 위험을 감소시킬 필요가 있고 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖고 중증 심부전은 갖지 않는 환자에게 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 1일 2회 식사와 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 심혈관성 입원 또는 사망의 위험을 감소시키는 방법이다.
임상 연구의 관점에서, "심혈관성 입원 또는 사망" 또는 "심혈관성 입원 또는 심혈관성 사망" 또는 "심혈관성 입원 또는 급사"의 예방은 복합적인 기준 또는 조합 종료점으로 지칭되는 것을 구성한다.
상기에 주어진 모든 백분율(％)은 평균 값에 상응한다.
이뇨제는 다양한 상태, 예컨대 동맥 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 신증후군, 경변 또는 녹내장의 치료에 있어서의 효능으로 인해 널리 처방된다.
칼륨 보존성 이뇨제를 제외한 이뇨제를 기재로 하는 처치의 주요 결과 중 하나는 저칼륨혈증을 야기할 수 있는 칼륨 배출의 증가이다.
현재, 저칼륨혈증은 심장 흥분성을 증가시키는 것으로 공지되어 있고, 일부 환자에서는 심실 부정맥 및 급사를 야기한다 [Cooper et al., Circulation, 1999, 100, pages 1311-1315].
유리하게는, 본 발명의 대상은 또한 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖고 이뇨제-기재의 처치, 특히 비-칼륨 보존성 이뇨제를 기재로 하는 처치를 받는 환자에서 심혈관성 입원 및/또는 사망을 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도이다.
본 발명의 대상은 또한 특히 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자 및/또는 이뇨제-기재의 처치, 특히 비-칼륨 보존성 이뇨제를 기재로 하는 처치를 받는 환자에서 혈중 칼륨 수준을 조절하기 위한, 특히 저칼륨혈증의 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도이다.
상기 이뇨제는 1 mg/일 내지 2 g/일에서 선택된 치료 활성 용량으로 투여된다.
드로네다론의 제약상 허용가능한 염으로서 히드로클로라이드를 언급할 수 있다.
용어 "비-칼륨 보존성 이뇨제"는 칼륨 배출을 증가시키는 이뇨제를 의미한다.
용어 "심혈관성 입원"은 하기 병리 중 하나 이상으로 인한 입원을 의미한다 [Hohnloser et al., Journal of cardiovascular electrophysiology, January 2008, vol. 19, No. 1, pages 69-73]:
- 아테롬성동맥경화증 관련,
- 심근 경색 또는 불안정형 협심증,
- 안정형 협심증 또는 비전형적 흉부통,
- 실신,
- 일과성 허혈 사건 또는 뇌졸중 (두개내 출혈 제외),
- 심방 세동 및 다른 심실상성 리듬 장애,
- 치명적이지 않은 심정지,
- 심실 부정맥,
- 심장 이식을 제외한 심혈관 수술,
- 심장 이식,
- 심장 자극기 (심장 박동기), 이식형 제세동기 ("ICD") 또는 또다른 심장 장치의 이식,
- 경피적 관상동맥, 뇌혈관 또는 말초혈관 중재술,
- 동맥압의 변동 (저혈압, 고혈압 (실신 제외)),
- 심혈관 감염,
- 대출혈/출혈 (둘 이상의 혈액 세포 펠렛 또는 임의의 두개내 출혈이 요구됨),
- 폐 색전증 또는 심정맥 혈전증, 및
- 급성 폐 부종 또는 심장 원인으로 인한 호흡곤란을 포함하는 울혈성 심부전의 악화.
따라서, 심혈관성 입원의 예방은 상기 언급한 병리 중 하나 이상으로 인한 심혈관성 입원의 예방으로 이해될 수 있다.
심방 세동 및/또는 다른 심실상성 리듬 장애로 인한 심혈관성 입원의 예방을 언급할 수 있다.
또한, 일과성 허혈 사건 또는 뇌졸중으로 인한 심혈관성 입원의 예방을 언급할 수 있다.
따라서, 본 발명의 대상은 또한 심방 세동 및/또는 다른 심실상성 리듬 장애 및/또는 졸중과 같은 상기 언급한 병리 중 하나 이상으로 인한 심혈관성 입원의 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도이다.
용어 "사망" 또는 "죽음"은 동등하고, 심혈관 원인 또는 비-심혈관 원인 또는 미지의 원인이든 간에 임의의 원인으로 인한 사망을 포함한다.
본 발명의 내용에서, 용어 "심혈관성 사망"은 임의의 심혈관 원인으로 인한 사망 (비-심혈관 원인으로 인한 사망을 제외한 임의의 사망), 특히 부정맥성 사망이라고도 불리는 부정맥성 원인으로 인한 사망, 및 더욱 특히 급사 또는 급작스런 심장사라고도 불리는 심혈관 원인으로 인한 급사를 포함한다.
심혈관성 사망은 예를 들어 다음으로 인한 것일 수 있다:
- 대동맥 절개/동맥류,
- 심장 압전,
- 심인성 쇼크,
- 울혈성 심부전,
- 심혈관 경피 중재 시술 또는 심혈관 수술적 개입 동안의 사망,
- 출혈 (심장 압전 제외),
- 심근 경색 또는 불안정형 협심증 (부정맥을 제외한 심근 경색의 합병증 포함),
- 폐 또는 말초 색전증,
- 졸중,
- 급작스런 심장사 (예를 들어, 확증이 없는 사망 또는 기록된 부전수축),
- 다형성 심실 빈맥, 심실 기외수축, 심실 세동, 심실 빈맥 (비-지속성 및 지속성 심실 빈맥) 또는 기타 심실 부정맥으로 하위분류되는 심실 부정맥, 및
- 미지의 원인.
일반적으로, 용어 "급사"는 새로운 증상이 나타난지 한 시간 내에 또는 1시간 미만으로 발생하는 사망 또는 경고 없이 발생하는 예상치못한 사망을 지칭한다.
또한, 표현 "심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자", "심방 세동 또는 조동의 병력을 갖거나 현재 심방 세동 또는 조동을 갖는 환자" 또는 "심방 세동 또는 조동의 최근 병력을 갖거나 현재 심방 세동 또는 조동을 갖는 환자" 또는 "발작성 또는 지속성 심방 세동 또는 조동을 갖는 환자" 또는 "발작성 또는 지속성 심방 세동 또는 조동의 병력을 갖거나 현재 발작성 또는 지속성 심방 세동 또는 조동을 갖는 환자" 또는 "발작성 또는 지속성 심방 세동 또는 조동의 최근 병력을 갖거나 현재 발작성 또는 지속성 심방 세동 또는 조동을 갖는 환자" 또는 "발작성 또는 간헐성 심방 세동 또는 심방 조동을 갖고 심방 세동 또는 심방 조동의 최근 에프소드를 가지며 동 리듬이 있거나 심율동전환될 환자" 또는 "발작성 또는 지속성 심방 세동 또는 심방 조동을 갖고 심방 세동 또는 심방 조동의 최근 에프소드를 가지며 동 리듬이 있거나 심율동전환될 환자"는 과거에 심방 세동 또는 조동의 하나 이상의 에피소드를 나타냈고/냈거나 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 사용되는 시점에서 심방 세동 또는 심방 조동을 앓고 있는 환자를 의미한다는 것이 명확할 것이다. 더욱 특히, 상기 표현은 처치 시작에 앞서 지난 6개월 이내에 심방 세동 또는 조동과 동 리듬이 둘다 있었다는 기록을 갖는 환자를 의미한다. 환자는 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 처치가 개시되는 시점에 동 리듬 또는 심방 세동 또는 조동이 있을 수 있다.
용어 "지속성" 및 "간헐성"이 동등하다는 것도 명확할 것이다.
"영구적인 심방 세동 또는 조동"을 갖는 환자는 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 투여되는 기간 전체에 걸쳐서 이러한 리듬에서의 ECG가 모두 스케쥴이 잡혀 있는 환자이다.
용어 "관상동맥 질환" 또는 "관상동맥 심장 질환"은 다음을 지칭한다:
1) 관상 동맥 질환: 급성 심근 경색 및/또는 유의한 (≥70％) 관상 동맥 협착의 병력의 기록이 있고/있거나 혈관재생 시술 (경피 경관 관상동맥 혈관성형술, 관상 동맥에서의 스텐트 이식, 관상 동맥 우회로 이식술 등)의 병력의 기록이 있고/있거나 긍정적인 운동 시험 및/또는 심장 관류의 긍정적인 핵 스캔의 기록이 있음,
2) 허혈성 확장성 심근병증: 관상 동맥 질환에 부차적인, 임상적으로 유의한 좌심실 확장.
물론, "심혈관성 입원 및/또는 사망의 예방"으로 심혈관성 입원 및/또는 사망의 위험이 감소되거나 심혈관성 입원의 필요성 및/또는 사망이 감소된다는 것을 이해할 수 있다.
심방 세동 또는 심방 조동의 최근 병력을 갖거나 현재 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 환자로는, 비-영구적인 심방 세동 또는 조동의 최근 병력을 갖거나 현재 비-영구적인 심방 세동 또는 조동을 갖는 환자를 언급할 수 있다.
환자, 특히 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자로는, 또한 하기 위험 인자 중 하나 이상을 나타내는 환자 역시 언급될 수 있다:
- 특히 70세 이상의 연령, 또는 심지어는 75세 초과의 연령,
- 고혈압,
- 당뇨병,
- 뇌졸중 또는 전신성 색전증의 병력, 즉 이전의 뇌혈관 사고,
- 예를 들어 심장초음파검사로 측정한 50 mm 이상의 좌심방 직경, 및
- 예를 들어 2차원 초음파검사로 측정한 40％ 미만의 좌심실 박출률.
드로네다론의 심혈관성 입원 또는 사망 감소 효능은 이제 상기 언급한 관련 위험 인자를 갖는 환자에서 임상적으로 입증된다.
상기 언급한 위험 인자는 심방 세동과 관련이 있는 심혈관성 위험 인자로 규정될 수 있다.
환자, 특히 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자로는, 또한 추가의 위험 인자, 즉
- 고혈압,
- 근본적인 구조적 심장 질환,
- 빈맥,
- 관상동맥 질환,
- 비-류마티스성 심장 판막 질환,
- 허혈성 기원의 확장성 심근병증,
- 심방 세동 또는 조동의 절제, 예를 들어 카테터 절제 또는 심내막심근 절제,
- 심방 세동 또는 조동 이외의 심실상성 빈맥,
- 심장 판막 수술의 병력,
- 비-허혈성 확장성 심근병증,
- 비대성 심근병증,
- 류마티스성 판막 질환,
- 지속성 심실 빈맥,
- 선천적 심장병증,
- 심방 세동 또는 조동 이외의 빈맥을 위한 절제, 예를 들어 카테터 절제, 및
- 심실 세동
의 병리 중 하나 이상을 나타내고/내거나
- 심장 자극기, 및
- 이식형 제세동기 ("ICD")
로부터 선택된 하나 이상의 심장 장치를 갖는 환자 역시 언급될 수 있다.
표현 "혈중 칼륨 수준의 조절"은 상기 수준에서의 감소 또는 가능한 증가의 예방을 의미한다.
비-칼륨 보존성 이뇨제의 주요 부류는 다음과 같다:
- 티아지드 이뇨제,
- 루프 이뇨제,
- 근위 이뇨제 (삼투압 조절제, 탄산 탈수효소 억제제).
드로네다론 및 그의 제약상 허용가능한 염은 그의 치료 용도를 위해서 일반적으로 제약 조성물에 도입된다.
이러한 제약 조성물은 유효 용량의 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 또한 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 함유한다.
상기 제약 조성물은 식품과 함께 1일 당 1회 또는 2회 제공될 수 있다.
1일 당 경구 투여되는 드로네다론의 용량은 1회 이상, 예를 들어 1회 또는 2회의 섭취로 복용하여 800 mg에 도달할 수 있다.
더욱 구체적으로, 투여되는 드로네다론의 용량은 음식과 함께 복용될 수 있다.
더욱 구체적으로, 1일 당 경구 투여되는 드로네다론의 용량은 식사와 함께 2회 섭취로 복용하여 800 mg에 도달할 수 있다.
1일 당 경구 투여되는 드로네다론의 용량은 식사, 예를 들어 아침 식사 및 저녁 식사와 함께 1일 당 2회의 비율로 복용될 수 있다.
더욱 구체적으로, 2회 섭취는 동량의 드로네다론을 포함할 수 있다.
더 높거나 더 낮은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있으며, 이러한 투여량이 본 발명의 내용에서 벗어나는 것은 아니다. 통상의 관례에 따라, 각 환자에게 적절한 투여량은 투여 방법, 상기 환자의 체중, 병리, 체표면적, 심박출량 및 반응에 따라 전문의가 결정한다.
상기 부형제는 원하는 제약 형태 및 투여 방법에 따라 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하(舌下), 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여용의 상기 제약 조성물에서, 드로네다론 또는 그의 염은 상기 언급한 경우에서 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서 동물 및 인간에게 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
적합한 단위 투여 형태는 경구 투여를 위한 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐제, 산제, 과립제 및 경구 용액제 또는 현탁액제, 설하, 협측(頰側), 기관내, 안내(眼內) 또는 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 이식물을 포함한다. 국소 적용을 위해서, 드로네다론 및 그의 제약상 허용가능한 염은 크림제, 겔제, 연고제 또는 로션제로 사용될 수 있다.
예로서, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 정제 형태의 단위 투여 형태는 하기 예 중 하나에 상응할 수 있다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004

본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한가지 방법은 환자에게 유효량의 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 음식과 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 사망, 심장 관련 입원 또는 이것들의 조합의 위험을 감소시키는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 사망은 심혈관성 사망이다. 한 실시양태에서, 사망은 급사이다.
본 발명의 또다른 방법은 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖거나 현재 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 환자에게 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 음식과 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 혈중 칼륨 수준 조절 방법이다.
본 발명에 따른 상기 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 심방 세동 또는 조동의 병력을 갖거나 현재 심방 세동 또는 조동을 갖는다. 본 발명에 따른 상기 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 발작성 또는 지속성 심방 세동 또는 심방 조동의 최근 병력을 갖거나 현재 발작성 또는 지속성 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는다. 본 발명에 따른 상기 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 비-영구적인 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖거나 현재 비-영구적인 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는다. 본 발명에 따른 상기 방법의 일부 실시양태에서, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여는 심혈관성 입원을 예방한다. 본 발명에 따른 상기 방법의 일부 실시양태에서, 상기 환자는 영구적인 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는다. 본 발명에 따른 상기 방법의 일부 실시양태에서, 상기 환자는 구조적 심장 질환을 갖는다. 본 발명에 따른 상기 방법의 일부 실시양태에서, 상기 환자는 안정적 혈류역학 상태의 울혈성 심부전을 갖는다. 본 발명에 따른 상기 방법의 일부 실시양태에서, 상기 환자는 NYHA 클래스 III으로 규정된 안정적 혈류역학 상태의 울혈성 심부전을 갖는다. 본 발명에 따른 상기 방법의 일부 실시양태에서, 상기 환자는 0.35 미만의 감소된 좌심실 박출률로 규정된 안정적 혈류역학 상태의 울혈성 심부전을 갖는다. 본 발명에 따른 상기 방법의 일부 실시양태에서, 상기 환자는 또한 상기 언급한 관련 위험 인자 중 하나 이상을 나타낸다.
본 발명의 또다른 방법은 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖거나 현재 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 환자에게 치료 유효량의 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 관상동맥 질환의 예방 방법이다. 한 실시양태에서, 상기 환자에게 이뇨제-기재의 처치를 추가로 실시한다. 한 실시양태에서, 상기 환자에게 비-칼륨 보존성 이뇨제 처치를 추가로 실시한다. 일부 실시양태에서, 상기 환자는 또한 상기 언급한 관련 위험 인자 중 하나 이상을 나타낸다.
[도면의 간단한 설명]
본 발명은 다음과 같은 첨부 도면을 언급하면서 하기에서 데이타로 예시된다:
도 1은 30개월의 기간에 걸쳐 임의의 원인으로 인한 입원 또는 사망의 누적률을 표시한 카플란 마이어(Kaplan Meier) 곡선을 나타낸다.
도 2는 30개월의 기간에 걸쳐 입원 또는 심혈관성 사망의 누적률을 표시한 카플란 마이어 곡선을 나타낸다.
도 3은 30개월의 기간에 걸쳐 입원 또는 급사의 누적률을 표시한 카플란 마이어 곡선을 나타낸다.
도 4는 30개월의 기간에 걸쳐 입원의 누적률을 표시한 카플란 마이어 곡선을 나타낸다.
도 5는 30개월의 기간에 걸쳐 임의의 원인으로 인한 사망의 누적률을 표시한 카플란 마이어 곡선을 나타낸다.
도 6은 30개월의 기간에 걸쳐 심혈관성 사망의 누적률을 표시한 카플란 마이어 곡선을 나타낸다.
도 7은 30개월의 기간에 걸쳐 급사의 누적률을 표시한 카플란 마이어 곡선을 나타낸다.
도 8은 30개월의 기간에 걸쳐 첫번째 투여와 마지막 투여 사이의 칼륨의 평균 편차를 나타낸다.
도 9는 30개월의 기간에 걸쳐 임의의 원인으로 인한 입원 또는 사망의 누적률을 표시한 카플란 마이어 곡선을 나타낸다.
도 10은 NYHA 클래스 III 울혈성 심부전을 갖는 환자에서 30개월의 기간에 걸쳐 임의의 원인으로 인한 입원 또는 사망의 누적률을 표시한 카플란 마이어 곡선을 나타낸다.
심혈관성 입원 또는 사망의 예방에 있어서 드로네다론 및 그의 제약상 허용가능한 염의 위약 대비 효능을 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자의 2개 처치군 (드로네다론 히드로클로라이드 처치군 및 위약 처치군)에서 드로네다론 히드로클로라이드를 사용하여 무작위 분포를 갖는 전향적, 다국적, 다중심, 이중 맹검 임상 연구로 입증하였다.
I. 환자 선별
환자는 심방 세동 또는 조동의 병력을 가져야 했고/했거나 정상적인 동 리듬을 갖거나 심방 세동 또는 조동을 갖는 사람을 포함시킬 수 있었다.
환자 모집은 다음과 같은 포함 기준을 고려하여 실시하였다:
포함 기준:
1) 하기하는 위험 인자 중 하나를 나타내야 함:
- 70세 이상의 연령,
- 고혈압 (2종 이상의 상이한 부류의 항-고혈압제 복용),
- 당뇨병,
- 뇌졸중 (일과성 허혈 사건 또는 완전 뇌졸중) 또는 전신성 색전증의 병력,
- 심장초음파검사로 측정한 50 mm 이상의 좌심방 직경,
- 2차원 초음파검사로 측정한 40％ 미만의 좌심실 박출률,
- 70세 이상, 또는 심지어는 75세 초과의 연령으로, 가능하게는 하기 위험 인자 중 하나 이상과 조합됨:
○ 고혈압 (2종 이상의 상이한 부류의 항-고혈압제 복용),
○ 당뇨병,
○ 뇌졸중 (일과성 허혈 사건 또는 완전 뇌졸중) 또는 전신성 색전증 병력,
○ 심장초음파검사로 측정한 50 mm 이상의 좌심방 직경,
○ 2차원 초음파검사로 측정한 40％ 미만의 좌심실 박출률.
2) 심방 세동 또는 조동의 존재 또는 이것의 병력을 입증할, 지난 6개월 동안 수행한 심전도가 이용가능함.
3) 정상적인 동 리듬의 존재 또는 부재를 입증할, 지난 6개월 동안 수행한 심전도가 이용가능함.
제외 기준:
일반적 기준:
- 연구 참가를 위한 사전 동의 제공의 거부 또는 제공 불가.
- 참여가 불가능할 수 있게 하거나 생존을 심각하게 제한할 수 있는 임의의 비-심혈관성 질병 또는 장애, 예를 들어 전이를 갖는 암 및 면역 저해가 요구되는 장기 이식.
- 임산부 (임신 테스트가 음성이어야 함) 또는 적절한 산아 제한 계획이 없는 가임 여성: 오직 매우 효과적인 피임 방법 ([경구] 피임 또는 자궁내 장치 (IUD))을 사용하는 여성 또는 불임 여성만을 무작위화할 수 있음.
- 모유수유 여성.
- 조사 약물 (개발 중) 또는 조사 장치를 사용한 또다른 실험에 이전 (최근 2개월)에 참여한 적이 있거나 현재 참여하고 있는 자.
- 본 실험에 이전에 참여한 적이 있는 자.
심장 상태에 관한 기준:
- 영구적인 심방 세동을 갖는 환자.
- 불안정한 혈류역학 상태의 환자, 예를 들어 연구물질 투약 시작 전 12시간 이내의 급성 폐 부종, 심인성 쇼크, IV 혈압상승제 처치, 인공호흡기 사용 환자, 지난 4주 이내의 단계 NYHA IV의 울혈성 심부전, 치료되지 않은 혈류역학적으로 유의한 원발성 폐쇄성 판막 질환, 혈류역학적으로 유의한 폐쇄성 심근병증, 무작위화 전 4주 이내의 심장 수술 또는 혈관재생 시술을 받은 환자.
- 중요한 비-심장 또는 심장 수술 또는 시술이 계획되어 있는 환자, 예를 들어 판막 심장 질환을 위한 수술, 관상 동맥 우회로 이식술 (CABG), 경피적 관상동맥 개입술 (PCI)이 계획되어 있거나 또는 긴급 심장 이식 목록에 올라 있는 환자.
- 급성 심근염 또는 교착성 심낭염.
- 마지막 12-유도 ECG에서 서맥 < 50 bpm 및/또는 PR-간격 ≥ 0.28초.
- 유의한 동 결절 질환 (3초 이상의 정지가 기록됨) 또는 심장 박동기 미사용시 2도 또는 3도의 방실 차단 (AV-차단).
동시 투약에 관한 기준:
본 연구에서는 계획된 연구 기간 동안 연구 약물을 사용할 수 없게 하는 바우한 윌리암스(Vaughan Williams) 클래스 I 및 III 항-부정맥 약물 등의 동시 투약을 금지할 필요가 있으며, 즉, 환자는 다른 항-부정맥제, 예컨대 바우한 윌리암스 클래스 I 및 III 항-부정맥 약물, 예를 들어 아미오다론, 플레카이니드, 프로파페논, 퀴니딘, 디소피라미드, 도페틸리드, 솔라톨의 사용을 중단해야 한다.
비정상적인 실험값에 관한 기준:
- 혈장 칼륨 < 3.5 mmol/L (항-부정맥 약물은 저칼륨혈증 환자에서 부정맥을 유발할 수 있기 때문에, 이것은 무작위화 전에 보정되어야 함).
- 콕크로프트 가울트(Cockroft Gault) 식 (GFR [mL/분] = (140 - 연령 [세] * 체중 [킬로그램] * 상수/크레아티닌 [μmol/L] (여기서, 상수는 남성의 경우에는 1이고 여성의 경우에는 0.85임))을 사용하여 계산한 기저수준의 GFR < 10 mL/분.
추가로, 그레이프프루트 주스 및 CYP3A4의 모든 강력한 억제제, 예컨대 케토코나졸의 동시 사용이 금지되었다.
II . 기간 및 처치
위약 또는 드로네다론 400 mg에 상응하는 양의 드로네다론 히드로클로라이드를 함유하는 정제를 사용하여, 아침 식사 및 저녁 식사와 함께 1일 2회의 비율, 더욱 구체적으로는 아침에는 조식 동안 또는 조식 직후에 정제 1개 및 저녁에는 석식 동안 또는 석식 직후에 정제 1개의 비율로 처치를 개시하였다.
예상되는 처치 기간은 각 환자가 연구에 포함되는 시점에 따라 달라졌고, 마지막에 포함시킨 환자의 경우 최소 12개월 내지 최대로는 전체 연구 기간에 상응하는 기간 (12개월 + 포함 기간), 즉, 처음에 포함시킨 환자의 경우 대략 30개월의 범위일 수 있었다.
III . 결과
본 실험에서 얻은 결과를 카플란 마이어 방법으로 분석하여 도면에 나타냈고, 상대 위험도 (RR)는 콕스 비례-효과 회귀(Cox's proportional-effect regression) 모델을 이용하여 추정하였다.
상대 위험도 (RR)는 위약 처치 환자 대비 드로네다론 처치 환자 중의 입원 또는 사망 발생률의 비율이다.
주어진 사건 (입원, 사망, 심혈관성 사망 등)의 감소율(％) x는 다음과 같은 방법으로 계산된다:
x = 1 - 상대 위험도.
III .1. 심혈관성 입원 및 사망 (주된 판단 기준)에 대한 결과
연구에 포함시킨 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
위약군에서는 917건의 사건이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 734건이 기록되었다.
상대 위험도 계산치는 0.758 (p = 2×10-8)이었고, 즉 드로네다론 히드로클로라이드 사용시에 심혈관성 입원 및 사망의 감소율이 24.2％였으며, 이 결과는 매우 유의하였다.
도 1은 얻어진 결과를 재현하는 것으로, 처치 시작 직후 2개의 누적 곡선이 명백히 분리됨을 보여주며, 이러한 분리는 연구 기간 전체 시간에 걸쳐 지속되었다.
III .2. 심혈관성 입원 및 심혈관성 사망에 대한 결과
연구에 포함시킨 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
위약군에서는 892건의 사건이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 701건이 기록되었다.
상대 위험도 계산치는 0.745 (p = 45×10-10)였고, 즉 드로네다론 히드로클로라이드 사용시에 심혈관성 입원 및 심혈관성 사망의 감소율이 25.5％였으며, 이 결과는 매우 유의하였다.
도 2는 얻어진 결과를 재현하는 것으로, 처치 시작 직후 2개의 누적 곡선이 명백히 분리됨을 보여주며, 이러한 분리는 연구 기간 전체 시간에 걸쳐 지속되었다.
III .3. 심혈관성 입원 및 급사에 대한 결과
연구에 포함시킨 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
위약군에서는 873건의 사건이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 684건이 기록되었다.
상대 위험도 계산치는 0.743 (p = 48×10-10)이었고, 즉 드로네다론 히드로클로라이드 사용시에 심혈관성 입원 및 급사의 감소율이 25.5％였으며, 이 결과는 매우 유의하였다.
도 3은 얻어진 결과를 재현하는 것으로, 처치 시작 직후 2개의 누적 곡선이 명백히 분리됨을 보여주며, 이러한 분리는 연구 기간 전체 시간에 걸쳐 지속되었다.
III .4. 심혈관성 입원에 대한 결과
연구에 포함시킨 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
위약군에서는 859건의 사건이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 675건이 기록되었다.
상대 위험도 계산치는 0.745 (p = 9×10-9)였고, 즉 드로네다론 히드로클로라이드 사용시에 심혈관성 입원의 감소율이 25.5％였다.
도 4는 얻어진 결과를 재현하는 것으로, 처치 시작 직후 2개의 누적 곡선이 명백히 분리됨을 보여주며, 이러한 분리는 연구 기간 전체 시간에 걸쳐 지속되었다.
III .5. 심방 세동 또는 심실상성 부정맥으로 인한 심혈관성 입원에 대한 결과
연구에 포함시킨 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
위약군에서는 457건의 사건이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 296건이 기록되었다.
상대 위험도 계산치는 0.616이었고, 즉 심방 세동으로 인한 심혈관성 입원의 감소율이 38.4％였다.
III .6. 일과성 허혈 사건 또는 졸중으로 인한 심혈관성 입원에 대한 결과
연구에 포함시킨 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
위약군에서는 61건의 사건이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 43건이 기록되었다.
상대 위험도 계산치는 0.66 (p = 0.027)이었고, 즉 드로네다론 히드로클로라이드 사용시에 일과성 허혈 사건 또는 졸중으로 인한 심혈관성 입원의 감소율이 34％였다.
III .7. 임의의 원인으로 인한 사망에 대한 결과
연구에 포함시킨 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
위약군에서는 139건의 사망이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 116건이 기록되었다.
상대 위험도 계산치는 0.844 (p = 0.1758)였고, 즉 드로네다론 히드로클로라이드 사용시에 사망의 감소율이 15.6％였다.
도 5는 얻어진 결과를 재현하는 것으로, 처치 시작 직후 2개의 누적 곡선이 명백히 분리됨을 보여주며, 이러한 분리는 연구 기간 전체 시간에 걸쳐 지속되었다.
III .8. 심혈관성 사망에 대한 결과
연구에 포함시킨 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
위약군에서는 94건의 심혈관성 사망이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 65건이 기록되었다.
상대 위험도 계산치는 0.698 (p = 0.0252)이었고, 즉 드로네다론 히드로클로라이드 사용시에 심혈관성 사망의 감소율이 30.2％였다.
도 6은 얻어진 결과를 재현하는 것으로, 처치 시작 직후 2개의 누적 곡선이 명백히 분리됨을 보여주며, 이러한 분리는 연구 기간 전체 시간에 걸쳐 지속되었다.
III .9. 부정맥성 사망에 대한 결과
연구에 포함시킨 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
위약군에서는 48건의 부정맥성 사망 (심장 부정맥으로 인한 사망)이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 26건이 기록되었다.
상대 위험도 계산치는 0.55 (p = 0.001)였고, 즉 드로네다론 히드로클로라이드 사용시에 부정맥성 사망의 감소율이 45％였다.
III .10. 급사에 대한 결과
연구에 포함시킨 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
위약군에서는 35건의 급사가 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 14건이 기록되었다.
상대 위험도 계산치는 0.405 (p = 0.0031)였고, 즉 드로네다론 히드로클로라이드 사용시에 급사의 감소율이 59.5％였다.
도 7은 얻어진 결과를 재현하는 것으로, 처치 시작 직후 2개의 누적 곡선이 명백히 분리됨을 보여주며, 이러한 분리는 연구 기간 전체 시간에 걸쳐 지속되었다.
III .11. 혈중 칼륨 수준의 조절
연구 기간 전체에 걸쳐서 정기적으로 채취한 혈액 샘플을 생체 파라미터를 모니터링하여 분석한 결과에 의해 칼륨 농도-조정 효과가 본 연구에서 명백하게 입증되었다.
연구 약제의 첫번째 투여와 마지막 투여 사이의 칼륨 편차 (mmol/L)는 도 8에 포함되어 있고, 여기서 B는 기저 수준을 나타내고 D는 일수를 나타내며 M은 개월수를 나타낸다.
제24개월 이후 연구 동안의 출발 값을 고려할 때, 혈중 칼륨 수준 변화의 공분산 분석은 위약에 비해 드로네다론에 유리한 유의한 차이를 보여준다 (p < 0.0001).
따라서, 드로네다론은 혈중 칼륨 수준을 조절할 수 있게 한다.
III .12. 이뇨제-기재의 처치를 추가로 받는 연구에서의 환자에 대한 결과
본 연구의 임상 결과는, 특히 이뇨제 처치 투여로 악화되는 칼륨 감소의 위험에 노출된 환자에서 칼륨의 조정이 급사의 위험도를 감소시킨다는 가설을 입증한다. 위약 대비 드로네다론에 의한 급사 위험도의 감소, 즉 급사의 예방은 이뇨제 처치 환자에서는 70.4％였고, 이뇨제 처치가 없는 환자에서는 34％였다.
추가로, 위험도 감소는 이뇨제 처치에 감수성이 있는 환자군에서 더 높았고, 예를 들어 고혈압이 없는 환자에서 관찰된 45.5％의 감소율에 비해 고혈압 환자에서는 위험도 감소율이 62％였다.
III .13. "영구적인 심방 세동 / 조동 "이 발생한 환자에서 심혈관성 입원 및 사망에 대한 결과
연구에 포함시킨 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
영구적인 심방 세동/조동이 발생한 환자는 위약 처치군에서는 294명인 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 이러한 환자 수가 178명이었다 (p < 0.001).
위약군에서는 74건의 사건이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 29건이 기록되었다.
상대 위험도 계산치는 0.67 (p = 0.06)이었고, 즉 드로네다론 히드로클로라이드 사용시에 영구적인 심방 세동/조동을 갖는 환자에서 심혈관성 입원 및 사망의 감소율이 33％였다.
도 9는 얻어진 결과를 재현하는 것으로, 처치 시작 직후 2개의 누적 곡선이 명백히 분리됨을 보여주며, 이러한 분리는 연구 기간 전체 시간에 걸쳐 지속되었다.
III .14. 구조적 심장 질환을 갖는 환자에서 심혈관성 입원 또는 사망의 예방에 대한 결과
실험에 포함시킨 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
위약군에서는 629건의 사건이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 486건이 기록되었다.
상대 위험도 계산치는 0.76이었고, 즉 심혈관성 입원 또는 사망의 감소율이 24％였다.
III .15. 구조적 심장 질환을 갖는 환자에서 심혈관성 입원의 예방에 대한 결과
실험에 포함시킨 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
위약군에서는 583건의 사건이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 452건이 기록되었다.
상대 위험도 계산치는 0.76이었고, 즉 심혈관성 입원의 감소율이 24％였다.
III .16. 구조적 심장 질환을 갖는 환자에서 사망의 예방에 대한 결과
실험에 포함시킨 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
위약군에서는 106건의 사건이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 77건이 기록되었다.
상대 위험도 계산치는 0.76이었고, 즉 사망의 감소율이 24％였다.
III .17. 구조적 심장 질환을 갖는 환자에서 심혈관성 사망의 예방에 대한 결과
실험에 포함시킨 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
위약군에서는 75건의 사건이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 48건이 기록되었다.
상대 위험도 계산치는 0.67이었고, 즉 심혈관성 사망의 감소율이 33％였다.
III .18. NYHA 클래스 III 으로 규정된 안정적 혈류역학 상태의 울혈성 심부 전윽 갖는 환자에서 심혈관성 입원 및 사망의 예방에 대한 결과
실험에 포함시킨 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
무작위화시에, 안정적 혈류역학 상태의 NYHA 클래스 III 울혈성 심부전을 갖는 환자 109명이 위약군 부분이었고, 안정적 혈류역학 상태의 NYHA 클래스 III 울혈성 심부전을 갖는 환자 91명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
위약군에서는 71건의 사건이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 40건이 기록되었다.
상대 위험도 계산치는 0.56이었고, 즉 심혈관성 입원 또는 사망의 감소율이 44％였다.
도 10은 드로네다론의 효과가 초기에 나타나고 시간에 따라 증가한다는 것을 보여준다.
III .19. 0.35 미만의 감소된 좌심실 박출률로 규정된 안정적 혈류역학 상태의 울혈성 심부전을 갖는 환자에서 심혈관성 입원 및 사망의 예방에 대한 결과
실험에 포함시킨 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
무작위화시에, 0.35 미만의 감소된 좌심실 박출률로 규정된 안정적 혈류역학 상태의 울혈성 심부전을 갖는 환자 87명이 위약군 부분이었고, 0.35 미만의 감소된 좌심실 박출률로 규정된 안정적 혈류역학 상태의 울혈성 심부전을 갖는 환자 92명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
위약군에서는 47건의 사건이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 39건이 기록되었다.
상대 위험도 계산치는 0.68이었고, 즉 심혈관성 입원 또는 사망의 감소율이 32％였다.
III .20. NYHA 클래스 III 로 규정된 울혈성 심부전을 갖는 환자에서 사망의 예방에 대한 결과
실험에 포함시킨 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
무작위화시에, 안정적 혈류역학 상태의 NYHA 클래스 III 울혈성 심부전을 갖는 환자 109명이 위약군 부분이었고, 안정적 혈류역학 상태의 NYHA 클래스 III 울혈성 심부전을 갖는 환자 91명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
위약군에서는 21건의 사건이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 12건이 기록되었다.
상대 위험도 계산치는 0.66이었고, 즉 사망의 감소율이 34％였다.
III .21. 0.35 미만의 감소된 좌심실 박출률로 규정된 안정적 혈류역학 상태의 울혈성 심부전을 갖는 환자에서 사망의 예방에 대한 결과
실험에 포함시킨 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
무작위화시에, 0.35 미만의 감소된 좌심실 박출률로 규정된 안정적 혈류역학 상태의 울혈성 심부전을 갖는 환자 87명이 위약군 부분이었고, 0.35 미만의 감소된 좌심실 박출률로 규정된 안정적 혈류역학 상태의 울혈성 심부전을 갖는 환자 92명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
위약군에서는 16건의 사건이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 10건이 기록되었다.
상대 위험도 계산치는 0.55였고, 즉 사망의 감소율이 45％였다.
III .22. NYHA 클래스 III 및 0.35 미만의 감소된 좌심실 박출률로 규정된 안정적 혈류역학 상태의 울혈성 심부전을 갖는 환자에서 사망의 예방에 대한 결과
Figure pct00005

III .23. 울혈성 심부전 (즉, 울혈성 심부전이 발생한 환자의 경우)과 관련이 있는 입원의 예방에 대한 결과
실험에 포함시킨 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
위약군에서는 132건의 사건이 기록된 반면,드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 112건이 기록되었다.
상대 위험도 계산치는 0.855였고, 즉 울혈성 심부전과 관련이 있는 심혈관성 입원의 감소율이 14.5％였다.
III .24. 클래스 IV 울혈성 심부전 (즉, 울혈성 심부전이 발생한 환자의 경우)과 관련이 있는 입원의 예방에 대한 결과
실험에 포함시킨 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
위약군에서는 54건의 사건이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 42건이 기록되었다.
상대 위험도 계산치는 0.78이었고, 즉 클래스 IV 울혈성 심부전과 관련이 있는 심혈관성 입원의 감소율이 22％였다.
III .25. 관상동맥 심장 질환을 갖는 환자에서 심혈관성 입원 또는 사망의 예방에 대한 결과
실험에 포함시킨 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
무작위화시에, 관상동맥 심장 질환을 갖는 환자 737명이 위약군 부분이었고, 관상동맥 심장 질환을 갖는 환자 668명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
위약군에서는 350건의 사건이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 252건이 기록되었다.
상대 위험도 계산치는 0.733이었고, 즉 관상동맥 심장 질환을 갖는 환자에서 심혈관성 입원 또는 사망의 감소율이 27％였다 (P = 0.0002).
III .26. 관상동맥 심장 질환을 갖는 환자의 경우에 있어서 심혈관성 입원의 예방에 대한 결과
실험에 포함시킨 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
무작위화시에, 관상동맥 심장 질환을 갖는 환자 737명이 위약군 부분이었고, 관상동맥 심장 질환을 갖는 환자 668명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
위약군에서는 321건의 사건이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 233건이 기록되었다.
상대 위험도 계산치는 0.740이었고, 즉 관상동맥 심장 질환을 갖는 환자의 경우에 심혈관성 입원의 감소율이 26％였다 (P = 0.0005).
III .27. 관상동맥 심장 질환을 갖는 환자의 사망 예방에 대한 결과
실험에 포함시킨 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
무작위화시에, 관상동맥 심장 질환을 갖는 환자 737명이 위약군 부분이었고, 관상동맥 심장 질환을 갖는 환자 668명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
위약군에서는 66건의 사건이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 39건이 기록되었다.
상대 위험도 계산치는 0.643이었고, 즉 관상동맥 심장 질환을 갖는 환자의 경우에 사망의 감소율이 36％였다 (P = 0.0273).
III .28. 관상동맥 심장 질환을 갖는 환자의 경우에 심혈관성 사망의 예방에 대한 결과
실험에 포함시킨 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
무작위화시에, 관상동맥 심장 질환을 갖는 환자 737명이 위약군 부분이었고, 관상동맥 심장 질환을 갖는 환자 668명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.
위약군에서는 47건의 사건이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 26건이 기록되었다.
상대 위험도 계산치는 0.602였고, 즉 심혈관성 사망의 감소율이 40％였다 (P = 0.0355).
III .29. 심혈관성 위험 인자를 갖는 환자에서 심혈관성 입원 및 사망의 예방에 대한 결과
Figure pct00006

따라서, 이러한 결과는 각각의 상기 심혈관성 위험 인자 중 하나 이상을 갖는 환자에서 심혈관성 입원 및 사망의 감소율이 각각 25％, 23％, 25％, 20％, 23％, 28％임을 보여준다.
III .30. 심혈관성 입원의 예방에 대한 결과
Figure pct00007
Figure pct00008

III .31. 심방 세동 또는 조동과 같은 심실상성 부정맥 이외의 이유로 인한 심혈관성 입원의 예방에 대한 결과
Figure pct00009

예를 들어, 드로네다론은 심실상성 부정맥 이외의 이유로 인한 심혈관성 최초 입원 위험의 14.5％ 감소와 관련이 있었다 (HR [95％ Cl] 0.855 [0.753 - 0.972]). 아래에서 나타낸 바와 같이, 드로네다론 사용시에 비-AF/AFL 입원의 수가 더 적은 것은 주로 심부전의 악화, MI 또는 불안정형 협심증, 또는 졸중 또는 TIA로 인한 입원이 더 적기 때문이었다.

Claims (76)

  1. 음식과 함께 복용되고 심혈관성 입원 및/또는 사망의 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자에서 혈중 칼륨 수준의 조절을 통해 심혈관성 입원 및/또는 사망을 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 심혈관성 입원 및/또는 사망의 상기 예방이 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖거나 현재 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 환자에게 제공되는 것인 용도.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 환자가 비-영구적인 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖거나 현재 비-영구적인 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서, 환자가 발작성 또는 지속성 심방 세동 또는 심방 조동의 최근 병력을 갖거나 현재 발작성 또는 지속성 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 심혈관성 입원을 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 용도.
  7. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 사망을 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 용도.
  8. 제2항 내지 제4항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 사망이 심혈관성 사망임을 특징으로 하는 용도.
  9. 제2항 내지 제4항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 사망이 급사임을 특징으로 하는 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 영구적인 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 것을 특징으로 하는 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 구조적 심장 질환을 갖는 것을 특징으로 하는 용도.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 안정적 혈류역학 상태의 울혈성 심부전을 갖는 것을 특징으로 하는 용도.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 안정적 혈류역학 상태의 상기 울혈성 심부전이 NYHA 클래스 III으로 규정되는 용도.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 안정적 혈류역학 상태의 상기 울혈성 심부전이 0.35 미만의 감소된 좌심실 박출률로 규정되는 용도.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자에서 울혈성 심부전의 악화 또는 발생을 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 용도.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 중증 심부전을 갖지 않는 것을 특징으로 하는 용도.
  17. 제1항에 있어서, 상기 약제가 하기 중 임의의 것으로 나타나는 중증 심부전을 갖는 환자의 경우에는 사용이 금지되는 것인 용도:
    - 휴식시 또는 최소의 운동시 심부전의 증상 악화,
    - 울혈성 심부전의 병력 또는 현재 휴식시 울혈성 심부전의 증상,
    - 가장 최근의 1개월 이내에, 즉 처치 시작 전 1개월 이내에 최소의 운동시 심부전의 증상,
    - 가장 최근의 1개월 이내에, 즉 처치 시작 전 1개월 이내에 심부전으로 인한 입원,
    - NYHA 클래스 IV,
    - 가장 최근 1개월 이내의 NYHA 클래스 III,
    - 입원 또는 정맥내 요법의 필요성으로 나타나는 최근의 대상부전, 또는
    - 심부전 치료를 위한 입원 또는 정맥내 요법이 필요한 최근의 대상부전.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 관상동맥 질환을 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 용도.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 이뇨제-기재의 처치를 실시하는 것을 특징으로 하는 용도.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 이뇨제가 비-칼륨 보존성 이뇨제인 것을 특징으로 하는 용도.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 또한 관련 위험 인자를 나타내는 것을 특징으로 하는 용도.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 또한 하기 위험 인자 중 하나 이상을 나타내는 것을 특징으로 하는 용도:
    - 연령,
    - 당뇨병,
    - 뇌졸중 또는 전신성 색전증의 병력,
    - 심장초음파검사로 측정한 50 mm 이상의 좌심방 직경, 및
    - 2차원 초음파검사로 측정한 40％ 미만의 좌심실 박출률.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 또한 추가의 위험 인자, 즉
    - 고혈압,
    - 근본적인 구조적 심장 질환,
    - 빈맥,
    - 관상동맥 질환,
    - 비-류마티스성 심장 판막 질환,
    - 허혈성 기원의 확장성 심근병증,
    - 심방 세동 또는 조동의 카테터 절제,
    - 심방 세동 또는 조동 이외의 심실상성 빈맥,
    - 판막 수술의 병력,
    - 비-허혈성 확장성 심근병증,
    - 비대성 심근병증,
    - 류마티스성 판막 질환,
    - 지속성 심실 빈맥,
    - 선천적 심장병증,
    - 심방 세동 또는 조동 이외의 빈맥을 위한 카테터 절제, 및
    - 심실 세동
    의 병리 중 하나 이상을 나타내고/내거나
    - 심장 자극기, 및
    - 이식형 제세동기 ("ICD")
    로부터 선택된 하나 이상의 심장 장치를 갖는 것을 특징으로 하는 용도.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 당 경구 투여되는 드로네다론의 용량이 1회 이상의 섭취로 복용하여 800 mg에 도달할 수 있는 것을 특징으로 하는 용도.
  25. 음식과 함께 복용되고 심혈관성 입원 및/또는 사망의 예방에 사용하기 위한, 유효 용량의 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 또한 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 갖는 제약 조성물.
  26. 음식과 함께 복용되고 심방 세동 또는 조동의 병력을 갖거나 현재 심방 세동 또는 조동을 갖는 환자에서 심방 세동/조동의 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  27. 음식과 함께 복용되고 관련 위험 인자를 갖는 환자에서 심방 세동 또는 조동의 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  28. 중증 심부전이 없는 환자에서 심방 세동 또는 조동의 치료를 위해 치료량으로 투여되는 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  29. 제28항에 있어서, 상기 중증 심부전이 하기 중 하나 이상으로 나타나는 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    a) 울혈성 심부전의 병력 또는 현재 울혈성 심부전의 증상,
    b) 가장 최근의 1개월 이내에 최소의 운동시 심부전의 증상,
    c) 가장 최근의 1개월 이내에 심부전으로 인한 환자의 입원,
    d) NYHA 클래스 IV 심부전으로 인한 환자의 입원,
    e) 가장 최근의 1개월 이내에 NYHA 클래스 III 심부전으로 인한 환자의 입원, 및
    f) 입원 또는 정맥내 요법의 필요성으로 나타나는 최근의 대상부전을 갖는 심부전으로 인한 환자의 입원.
  30. 제28항에 있어서, 상기 중증 심부전이 NYHA 클래스 IV 심부전으로 인한 환자의 입원으로 나타나는 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  31. 제28항에 있어서, 상기 중증 심부전이 가장 최근의 1개월 이내에 NYHA 클래스 III 심부전으로 인한 환자의 입원으로 나타나는 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  32. 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 이것이 심방 세동 또는 조동의 최근 병력을 갖거나 현재 심방 세동 또는 조동을 가지며 중증 심부전은 없는 환자에 적용된다는 것을 표시하는 정보와 함께 제공하는, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제공 방법.
  33. 제32항에 있어서, 정보가 심방 세동 또는 조동이 비-영구적임을 표시하는 것인 방법.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 정보가 심방 세동 또는 조동이 하나 이상의 위험 인자와 관련이 있음을 표시하는 것인 방법.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 정보가, 중증 심부전이 하기 중 하나 이상으로 나타남을 표시하는 것인 방법:
    a) 울혈성 심부전의 병력 또는 현재 울혈성 심부전의 증상,
    b) 가장 최근의 1개월 이내에 최소의 운동시 심부전의 증상,
    c) 가장 최근의 1개월 이내에 심부전으로 인한 환자의 입원,
    d) NYHA 클래스 IV 심부전으로 인한 환자의 입원,
    e) 가장 최근의 1개월 이내에 NYHA 클래스 III 심부전으로 인한 환자의 입원, 및
    f) 입원 또는 정맥내 요법의 필요성으로 나타나는 최근의 대상부전을 갖는 심부전으로 인한 환자의 입원.
  36. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 정보가, 중증 심부전이 NYHA 클래스 IV 심부전으로 인한 환자의 입원으로 나타남을 표시하는 것인 방법.
  37. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 정보가, 중증 심부전이 가장 최근의 1개월 이내에 NYHA 클래스 III 심부전으로 인한 환자의 입원으로 나타남을 표시하는 것인 방법.
  38. 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 정보가 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 심방 세동 또는 조동의 최근 병력 또는 현재 심방 세동 또는 조동을 갖고 관련 위험 인자를 가지며 중증 심부전은 없는 환자에 적용된다는 것을 표시하는 인쇄물을 포함하는 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 인쇄물이 라벨인 방법.
  40. 수용자에게 하기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 메세지를 전달하는 단계를 포함하는, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 사용을 촉진시키는 방법:
    (a) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 중증 심부전으로 진단된 적이 없는 환자에게 처방되어야 함,
    (b) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 울혈성 심부전의 병력 또는 현재 울혈성 심부전의 증상을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨,
    (c) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 중증 심부전을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨,
    (d) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 가장 최근의 1개월 이내에 최소의 운동시 심부전의 증상을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨,
    (e) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 가장 최근의 1개월 이내에 심부전으로 인해 입원했던 환자에서는 사용이 금지됨,
    (f) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 NYHA 클래스 IV 심부전으로 인해 입원했던 환자에서는 사용이 금지됨,
    (g) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 가장 최근의 1개월 이내에 NYHA 클래스 III 심부전으로 인해 입원했던 환자에서는 사용이 금지됨,
    (h) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 입원 또는 정맥내 요법의 필요성으로 나타나는 최근의 대상부전을 갖는 심부전으로 인해 입원했던 환자에서는 사용이 금지됨, 및
    (i) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 심부전 치료를 위한 입원 또는 정맥내 요법이 필요한 최근의 대상부전을 갖는 심부전으로 인해 입원했던 환자에서는 사용이 금지됨.
  41. a) 포장재,
    b) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및
    c) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 중증 심부전을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨을 표시하는 라벨 또는 포장재 내에 함유된 패키지 삽입물
    을 포함하는 제조 용품.
  42. 제41항에 있어서, 포장재가 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 하기 중 하나 이상으로 나타나는 중증 심부전을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨을 표시하는 용품:
    a) 울혈성 심부전의 병력 또는 현재 울혈성 심부전의 증상,
    b) 가장 최근의 1개월 이내에 최소의 운동시 심부전의 증상,
    c) 가장 최근의 1개월 이내에 심부전으로 인한 환자의 입원,
    d) NYHA 클래스 IV 심부전으로 인한 환자의 입원,
    e) 가장 최근의 1개월 이내에 NYHA 클래스 III 심부전으로 인한 환자의 입원,
    f) 입원 또는 정맥내 요법의 필요성으로 나타나는 최근의 대상부전을 갖는 심부전으로 인한 환자의 입원, 및
    g) 심부전 치료를 위한 입원 또는 정맥내 요법이 필요한 최근의 대상부전을 갖는 심부전으로 인한 환자의 입원.
  43. 제41항에 있어서, 포장재가 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 NYHA 클래스 IV 심부전으로 인한 환자의 입원으로 나타나는 중증 심부전을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨을 표시하는 용품.
  44. 제41항에 있어서, 포장재가 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 가장 최근의 1개월 이내에 NYHA 클래스 III 심부전으로 인한 환자의 입원으로 나타나는 중증 심부전을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨을 표시하는 용품.
  45. 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 예상 사용자에게 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 중증 심부전을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨을 알리는 인쇄된 설명서를 포함하는 라벨을 포함하는 패키지.
  46. 제45항에 있어서, 인쇄된 설명서가 예상 사용자에게 하기 중 하나 이상을 알리는 패키지:
    a) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 울혈성 심부전의 병력 또는 현재 울혈성 심부전의 증상으로 나타나는 중증 심부전을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨,
    b) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 가장 최근의 1개월 이내에 최소의 운동시 심부전의 증상으로 나타나는 중증 심부전을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨,
    c) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 가장 최근의 1개월 이내에 심부전으로 인한 입원으로 나타나는 중증 심부전을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨,
    d) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 NHYA 클래스 IV로 나타나는 중증 심부전을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨,
    e) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 가장 최근의 1개월 이내에 NYHA 클래스 III으로 나타나는 중증 심부전을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨,
    f) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 입원 또는 정맥내 요법의 필요성으로 나타나는 최근의 대상부전으로 나타나는 중증 심부전을 갖는 환자에서는 사용이 금지됨, 및
    g) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 심부전 치료를 위한 입원 또는 정맥내 요법이 필요한 최근의 대상부전을 갖는 심부전으로 인해 입원했던 환자에서는 사용이 금지됨.
  47. 환자에게 유효량의 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 음식과 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 사망, 심장 관련 입원 또는 이것들의 조합의 위험의 감소 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 환자가 심방 세동 또는 조동의 병력을 갖거나 현재 심방 세동 또는 조동을 갖는 것인 방법.
  49. 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖거나 현재 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 환자에게 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 음식과 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 혈중 칼륨 수준의 조절 방법.
  50. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 비-영구적인 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖거나 현재 비-영구적인 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 것인 방법.
  51. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 발작성 또는 지속성 심방 세동 또는 심방 조동의 최근 병력을 갖거나 현재 발작성 또는 지속성 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 것인 방법.
  52. 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여가 심혈관성 입원을 예방하는 것인 방법.
  53. 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 사망이 심혈관성 사망인 방법.
  54. 제47항 내지 제51항 및 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 사망이 급사인 방법.
  55. 제47항 내지 제49항 및 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 영구적인 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 것인 방법.
  56. 제47항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 구조적 심장 질환을 갖는 것인 방법.
  57. 제47항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 안정적 혈류역학 상태의 울혈성 심부전을 갖는 것인 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 울혈성 심부전이 NYHA 클래스 III으로 규정된 안정적 혈류역학 상태인 방법.
  59. 제57항에 있어서, 상기 울혈성 심부전이 0.35 미만의 감소된 좌심실 박출률로 규정된 안정적 혈류역학 상태인 방법.
  60. 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖거나 현재 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 환자에게 치료 유효량의 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 울혈성 심부전의 악화 또는 발생의 예방 방법.
  61. 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖거나 현재 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 환자에게 치료 유효량의 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 관상동맥 질환의 예방 방법.
  62. 제47항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게 이뇨제-기재의 처치를 추가로 실시하는 것인 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 이뇨제가 비-칼륨 보존성 이뇨제인 방법.
  64. 제47항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 또한 관련 위험 인자를 나타내는 것인 방법.
  65. 제47항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 또한 하기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 위험 인자를 나타내는 것인 방법:
    - 연령,
    - 당뇨병,
    - 뇌졸중 또는 전신성 색전증의 병력,
    - 심장초음파검사로 측정한 50 mm 이상의 좌심방 직경, 및
    - 2차원 초음파검사로 측정한 40％ 미만의 좌심실 박출률.
  66. 제47항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 또한
    - 고혈압,
    - 근본적인 구조적 심장 질환,
    - 빈맥,
    - 관상동맥 질환,
    - 비-류마티스성 심장 판막 질환,
    - 허혈성 기원의 확장성 심근병증,
    - 심방 세동 또는 조동의 카테터 절제,
    - 심방 세동 또는 조동 이외의 심실상성 빈맥,
    - 판막 수술의 병력,
    - 비-허혈성 확장성 심근병증,
    - 비대성 심근병증,
    - 류마티스성 판막 질환,
    - 지속성 심실 빈맥,
    - 선천적 심장병증,
    - 심방 세동 또는 조동 이외의 빈맥을 위한 카테터 절제, 및
    - 심실 세동
    으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 위험 인자를 나타내고/내거나
    - 심장 자극기, 및
    - 이식형 제세동기 ("ICD")
    로부터 선택된 하나 이상의 심장 장치를 갖는 것인 방법.
  67. 제47항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 당 경구 투여되는 드로네다론의 용량이 염기 형태로 결정하여 800 mg 이하이고 1회 이상의 섭취로 복용되는 것인 방법.
  68. 심방 세동 또는 조동의 최근 병력을 갖거나 현재 심방 세동 또는 조동을 가지며 중증 심부전은 갖지 않는 환자에게 치료 유효량의 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 중증 심장 질환이 하기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상으로 나타나는 것인 방법:
    a) 울혈성 심부전의 병력 또는 현재 휴식시 울혈성 심부전의 증상,
    b) 가장 최근의 1개월 이내에 최소의 운동시 심부전의 증상,
    c) 가장 최근의 1개월 이내에 심부전으로 인한 입원,
    d) NYHA 클래스 IV,
    e) 가장 최근 1개월 이내의 NYHA 클래스 III,
    f) 입원 또는 정맥내 요법의 필요성으로 나타나는 최근의 대상부전, 및
    g) 심부전 치료를 위한 입원 또는 정맥내 요법이 필요한 최근의 대상부전.
  70. 심방 세동 또는 조동의 최근 병력을 갖거나 현재 심방 세동 또는 조동을 갖고 중증 심부전은 갖지 않는 환자에게 치료 유효량의 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 심혈관성 입원 또는 사망의 위험을 감소시켜서 상기 환자를 변화시키는 방법.
  71. 심혈관성 입원 또는 사망의 위험을 감소시킬 필요가 있고 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖고 중증 심부전은 갖지 않는 환자에게 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 1일 2회 식사와 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 심혈관성 입원 또는 사망의 위험의 감소 방법.
  72. 수용자에게 하기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 메세지를 전달하는 단계를 포함하는, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 사용을 촉진시키는 방법:
    a) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 1차 종료점은 심혈관의 이유로 인한 최초 입원 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시점이었음,
    b) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 임의의 원인으로 인한 사망 시점이었음,
    c) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시점이었음,
    d) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 심혈관성 사망까지의 시점이었음,
    e) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 심혈관의 이유로 인한 최초 입원까지의 시점이었음,
    f) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 심방 세동 및 다른 심실상성 리듬 장애로 인한 최초 입원까지의 시점이었음,
    g) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 심부전 악화로 인한 최초 입원까지의 시점이었음,
    h) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 심근 경색으로 인한 최초 입원까지의 시점이었음,
    i) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 심근 경색으로 인한 최초 입원까지의 시점이었음,
    j) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 일과성 허혈 사건 또는 뇌졸중으로 인한 최초 입원까지의 시점이었음, 및
    k) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 급사까지의 시점이었음.
  73. 수용자에게 하기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 메세지를 전달하는 단계를 포함하는, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 사용을 촉진시키는 방법:
    a. 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 심혈관성 입원 또는 임의의 원인으로 인한 사망의 조합 종료점을 약 24％ 감소시켰음,
    b. 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 심혈관성 입원 또는 임의의 원인으로 인한 사망의 조합 종료점을 24.2％ 감소시켰음,
    c. 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 심혈관성 입원 또는 임의의 원인으로 인한 사망의 조합 종료점을 심혈관성 입원에서의 감소로 인해 24.2％ 감소시켰음,
    d. 총 입원 기간이 위약 사용시에 비해 드로네다론 사용시가 더 짧았음,
    e. 기저수준의 NYHA 클래스 III 심부전 환자가 심혈관성 입원 또는 사망의 감소를 나타냈음, 및
    f. 심부전으로 인한 입원의 위험이 위약군에 비해 드로네다론 군 또는 그의 제약상 허용가능한 염에서 더 낮았음.
  74. 제72항 또는 제73항에 있어서, 메세지가 라벨 또는 패키지 삽입물에서 제공되는 것인 방법.
  75. 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 하기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 메세지를 포함하는 라벨을 포함하는 패키지:
    a) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 1차 종료점은 심혈관의 이유로 인한 최초 입원 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시점이었음,
    b) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 임의의 원인으로 인한 사망 시점이었음,
    c) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시점이었음,
    d) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 심혈관성 사망까지의 시점이었음,
    e) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 심혈관의 이유로 인한 최초 입원까지의 시점이었음,
    f) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 심방 세동 및 다른 심실상성 리듬 장애로 인한 최초 입원까지의 시점이었음,
    g) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 심부전 악화로 인한 최초 입원까지의 시점이었음,
    h) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 심근 경색으로 인한 최초 입원까지의 시점이었음,
    i) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 심근 경색으로 인한 최초 입원까지의 시점이었음,
    j) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 일과성 허혈 사건 또는 뇌졸중으로 인한 최초 입원까지의 시점이었음, 및
    k) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 연구의 2차 종료점은 급사까지의 시점이었음.
  76. 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 하기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 메세지를 포함하는 라벨을 포함하는 패키지:
    a) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 심혈관성 입원 또는 임의의 원인으로 인한 사망의 조합 종료점을 약 24％ 감소시켰음,
    b) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 심혈관성 입원 또는 임의의 원인으로 인한 사망의 조합 종료점을 24.2％ 감소시켰음,
    c) 드로네다론 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 심혈관성 입원 또는 임의의 원인으로 인한 사망의 조합 종료점을 심혈관성 입원에서의 감소로 인해 24.2％ 감소시켰음,
    d) 총 입원 기간이 위약 사용시에 비해 드로네다론 사용시가 더 짧았음,
    e) 기저수준의 NYHA 클래스 III 심부전 환자가 심혈관성 입원 또는 사망의 감소를 나타냈음, 및
    f) 심부전으로 인한 입원의 위험이 위약군에 비해 드로네다론 군 또는 그의 제약상 허용가능한 염에서 더 낮았음.
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