CN102065855A - 决奈达隆在制备用于预防因心血管疾病住院或死亡的药物中的用途 - Google Patents
决奈达隆在制备用于预防因心血管疾病住院或死亡的药物中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102065855A CN102065855A CN2009801229246A CN200980122924A CN102065855A CN 102065855 A CN102065855 A CN 102065855A CN 2009801229246 A CN2009801229246 A CN 2009801229246A CN 200980122924 A CN200980122924 A CN 200980122924A CN 102065855 A CN102065855 A CN 102065855A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- patient
- heart failure
- dronedarone
- hospital
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N dronedarone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C12 ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 298
- 229960002084 dronedarone Drugs 0.000 title claims abstract description 298
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 66
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 title claims abstract description 41
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 195
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 262
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 165
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 131
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 110
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 102
- 231100000517 death Toxicity 0.000 claims description 102
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 claims description 95
- 238000011160 research Methods 0.000 claims description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 79
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 63
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims description 44
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims description 44
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 42
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 38
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 claims description 33
- 238000002642 intravenous therapy Methods 0.000 claims description 29
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 claims description 28
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 28
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 25
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 24
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 23
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 23
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 22
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 22
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 19
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 18
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 18
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 13
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 12
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 11
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 claims description 10
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 claims description 8
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 7
- 230000002688 persistence Effects 0.000 claims description 7
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims description 6
- 238000013153 catheter ablation Methods 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 5
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims 3
- 238000013155 cardiography Methods 0.000 claims 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 description 18
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 17
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 15
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 13
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 12
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 12
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 11
- 238000011863 diuretic therapy Methods 0.000 description 11
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 7
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 6
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 5
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 4
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 208000006017 Cardiac Tamponade Diseases 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 2
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- HFZZTHJMXZSGFP-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-amine Chemical compound C1=CC=C2OC(N)=CC2=C1 HFZZTHJMXZSGFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053164 Alcohol withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N Flecainide Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C(=O)NCC2NCCCC2)=C1 DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100035593 POU domain, class 2, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710084414 POU domain, class 2, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 206010034487 Pericarditis constrictive Diseases 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006193 Pulmonary infarction Diseases 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229940121792 Thiazide diuretic Drugs 0.000 description 1
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 1
- 241000677635 Tuxedo Species 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000005180 acute myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- -1 amino propoxyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 230000003130 cardiopathic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013131 cardiovascular procedure Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000000839 constrictive pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N disopyramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001066 disopyramide Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 210000001174 endocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000449 flecainide Drugs 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 210000003677 hemocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940000351 hemocyte Drugs 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 1
- 238000013152 interventional procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 210000001013 sinoatrial node Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N sotalol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于预防因心血管疾病住院或死亡的药物中的用途。
Description
本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐在用于制备预防因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途。
2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺酰氨基苯并呋喃，或决奈达隆，及其药学上可接受的盐在欧洲专利EP 0 471 609 B1中描述。
决奈达隆阻断钾、钠和钙通道，而且具有抗肾上腺素能性质。
决奈达隆为抗心律失常药，其有效维持出现心房纤维性颤动或心房扑动的患者的窦性心律。
本申请人已经在临床上证明了决奈达隆显著降低具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者的因心血管疾病住院和/或死亡，因为其以安全和有效的方式调节血钾水平的能力。
事实上，由专利申请WO 98/40067和WO 97/34597可知，苯并呋喃衍生物具有下述用途，其降低下述患者梗塞后的死亡且没有需要抗心律失常治疗的任何节律紊乱，所述患者为心肌梗塞后左心室功能降低的患者。
然而，这些申请未公开也未建议决奈达隆降低具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者的因心血管疾病住院和死亡的用途，特别是通过其调节血钾水平的能力。
钾是重要的细胞内离子，且在生理上起着重要的作用。
具体地，该离子为重要的具有渗透压活性的细胞内离子，并在调节细胞内容量方面起着重要的作用。
恒定和稳定的钾浓度对酶系统的功能、良好的生长和细胞分裂至关重要。
钾促进建立细胞膜的静息电位，因此，钾浓度的改变，尤其在细胞外室中钾浓度的改变，对在神经、肌肉和心系中细胞兴奋性具有作用。
已知钾浓度的降低将增加在心室水平的心脏兴奋性过度，其可导致严重的、可能致命的节律紊乱。
已经在不同的临床情况下证明了钾浓度降低的有害作用。
例如，在罹患心力衰竭的患者中，钾浓度的降低可导致致命的节律紊乱；已经证明具有″保钾″作用的利尿剂在该人群中的有益作用。
剧烈的体育锻炼的突然停止后而发生的快速钾浓度降低还可成为某些猝死的原因。
在使用抗精神病药治疗的患者的猝死中和在急性戒酒综合征中，已经提到了钾浓度降低的可能作用。
具有低钾摄入的饮食习惯可能导致易感个体猝死，甚至没有任何结构性心脏病状。
致命的心脏兴奋性过度的风险在接受抗心律失常药如索他洛尔(Sotalex
)治疗的患者中尤其显著，所述药物延长了细胞复极化的持续时间。这些药物可能事实上诱导扭转型室性心动过速(torsade de pointes)，其为严重的和可能致命的室性心动过速。扭转型室性心动过速通过钾浓度降低促发。
最后，已经显示钾浓度的降低诱导心房纤维性颤动(Manoach M.，J.MoI.Cell.Cardiol.，1998，30(6)：A4[8])。
使用了利尿剂治疗的患者代表了另一个可能致命的心脏节律紊乱的高风险临床情况，这些药物除了″保钾″利尿剂外，将患者暴露在钾浓度降低的风险中，且所述药物广泛处方用于许多适应症，最常见的为动脉高血压，还可见于心力衰竭、肾功能不全、肾病综合征、肝硬化和青光眼。
使用了利尿剂治疗而继发的钾浓度降低并发症可为猝死，尤其在心脏收缩功能受损或左心室功能紊乱或心肌梗塞后的患者中。
因此调节钾浓度起到重要的有益作用，尤其在需要抗心律失常治疗(用于心房纤维性颤动)和可能具有其它风险因子的患者人群中。
至今，治疗中尚无抗心律失常药显示调节血钾水平的作用。
心房纤维性颤动(AF)侵袭大约230万北美人群和450万欧盟人群，并因为人群的老龄化而成为紧迫的日益增长的公众健康关注点。
AF是这样的病症，其中心脏的上部心房跳动共济失调和紊乱，导致非常不规律和快速的节律(即不规则的心跳)。当血液不能完全泵出心房时，其可能蓄积和结块。如果在心房形成的血液结块离开心脏和阻断脑中动脉时，即导致中风。结果，大约15％的中风来自AF。
AF随着年龄增长愈加频繁，并通常由心脏中与年龄相关的变化、生理或心理压力、刺激心脏的药物如咖啡因导致，或作为心血管疾病的结果。患者数量预期在接下来20年内翻番。缺乏合适的管理，AF可导致严重的并发症，例如中风和充血性心力衰竭。
已知心房纤维性颤动自身可导致已知为电重构的心脏电参数改变，以及已知为结构重构的心室结构改变，其倾向于降低患者恢复正常窦性心律的机会。该恶性循环其中″心房纤维性颤动导致心房纤维性颤动″已经从1990年代起得到了充分证明(Wijffels MC，Kirchhof CJ，Dorland R，Allessie MA.Atrialfibrillation begets atrial fibrillation.A study in awake chronically instrumented goats.Circulation.1995 Oct 1；92(7)：1954-68)。其解释了为什么当患者长时间具有心房纤维性颤动时，会发展为永久性心房纤维性颤动，且很小机会或没有机会从该成为慢性的心律失常中恢复。
因此，本发明的一个主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐在用于制备药物中的用途，其中所述的药物用于预防因心血管疾病住院和/或死亡。
所述预防因心血管疾病住院和/或死亡是提供给具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者。
因此，本发明的一个主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于预防因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中。
本发明的一个主题特别为决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于通过调节血钾水平来预防因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中。
需要特别注意心血管病死亡，和更需要特别注意猝死，也称为心源性猝死或因心血管原因猝死。
本发明的一个主题还为决奈达隆或其药学上可接受的盐在用于制备药物中的用途，其每日两次，伴餐给药，用于预防死亡和/或因心血管疾病住院，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中。
更特别的，本发明的一个主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于通过调节血钾水平来预防具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中的大约24％的因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途。
本发明的一个主题还为决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备通过调节血钾水平来预防具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中的大约25％的因心血管疾病住院和/或心血管病死亡的药物中的用途。
本发明的一个主题还为决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备通过调节血钾水平来预防具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中的大约26％的因心血管疾病住院和/或猝死的药物中的用途。
本发明的一个主题还为决奈达隆或其药学上可接受的盐用于制备在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中预防以下情况的药物中的用途：
-预防因心血管疾病住院，更具体的预防大约25％因心血管疾病住院，和/或
-预防死亡，具体的预防大约15％死亡，更特别的预防大约16％死亡，和/或
-预防因心血管病死亡，更特别的预防大约30％因心血管病死亡，和/或
-预防因心律失常死亡，更特别的预防大约45％因心律失常死亡，和/或
-预防猝死，更特别的预防大约59％猝死。
本发明的另一个主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有永久性心房纤维性颤动或心房扑动的患者中。
更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约33％因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有永久性心房纤维性颤动或心房扑动的患者中。
本发明的另一个主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史和结构性心脏病(特别是在稳定的血液动力学情况下的结构性心脏病)的患者中。
更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约24％因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史和在稳定的血液动力学情况下的结构性心脏病的患者中。
更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约24％因心血管疾病住院的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史和在稳定的血液动力学情况下的结构性心脏病的患者中。
更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约24％死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史和在稳定的血液动力学情况下的结构性心脏病的患者中。
更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约33％心血管病死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史和在稳定的血液动力学情况下的结构性心脏病的患者中。
所述结构性心脏病可为冠心病和/或局部缺血扩张的心肌病和/或非-局部缺血扩张的心肌病和/或风湿性瓣膜心脏病和/或非-风湿性瓣膜心脏病和/或肥大性心肌病和/或LVEF＜45％和/或充血性心力衰竭病史，其中充血性心力衰竭可定义为例如NYHA III级或减少的左心室射血分数低于0.35。
NYHA是指纽约心脏病协会(New York Heart Association)。
请注意充血性心力衰竭为心力衰竭的亚群。
因此，本发明的主题还为决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史和在稳定的血液动力学情况下的充血性心力衰竭的患者中。
在一个实施方式中，本发明的主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史和在稳定的血液动力学情况下的定义为NYHA III级的充血性心力衰竭的患者中。
在一个实施方式中，本发明的主题为决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史和在稳定的血液动力学情况下的定义为减少的左心室射血分数低于0.35的充血性心力衰竭的患者中。
更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约44％因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史和在稳定的血液动力学情况下的定义为NYHA III级的充血性心力衰竭的患者中。
更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约32％因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史和在稳定的血液动力学情况下的定义为减少的左心室射血分数低于0.35的充血性心力衰竭的患者中。
在一个实施方式中，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史和在稳定的血液动力学情况下的充血性心力衰竭的患者中。
更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约34％死亡的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史和在稳定的血液动力学情况下的定义为NYHA III级的充血性心力衰竭的患者中。
更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防大约45％患者死亡的药物中的用途，所述患者具有心房纤维性颤动或心房扑动病史和在稳定的血液动力学情况下的定义为减少的左心室射血分数低于0.35的充血性心力衰竭。
在一个实施方式中，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防充血性心力衰竭恶化或发展的药物中的用途，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中。
更具体的，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一在制备用于预防具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中的大约22％的NYHA IV级充血性心力衰竭恶化或发展的药物中的用途。
在稳定的血液动力学情况下的心力衰竭患者可定义为在不稳定的血液动力学情况下不具有心力衰竭的患者。
一般而言，在不稳定的血液动力学情况下具有心力衰竭的患者可定义为具有严重的心力衰竭的患者，所述严重的心力衰竭可定义为以下任一项：
-在静息状态或最轻微活动时心力衰竭症状恶化，或
-具有在静息状态时充血性心力衰竭的病史或当前症状，或
-在上个月内即开始治疗前一个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状，或
-在上个月内即开始治疗前一个月内，因心力衰竭住院，
-NYHA IV级，
-上个月内NYHA III级，
-最近失代偿，其由通过需要住院或静脉内治疗来表示，例如静脉注射强心剂或利尿剂治疗，
-最近失代偿，其要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。
因此，本发明还涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于在不具有严重的心力衰竭的患者中治疗心房纤维性颤动或扑动或用于预防死亡和/或因心血管疾病住院的药物中的用途。
本发明的一个主题还涉及用于治疗在不具有严重的心力衰竭患者中的心房纤维性颤动或扑动的决奈达隆或其药学上可接受的盐之一，给予治疗量的决奈达隆或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗在不具有严重的心力衰竭患者中的心房纤维性颤动或扑动的决奈达隆或其药学上可接受的盐之一，所述严重的心力衰竭由以下一项或多项表示：
a)充血性心力衰竭病史或当前症状；
b)在上个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状；
c)在上个月内，患者因心力衰竭住院；
d)患者因NYHA IV级心力衰竭住院；
e)在上个月内，患者因NYHA III级心力衰竭住院，和
f)患者因心力衰竭住院，该心力衰竭伴随有最近失代偿，该失代偿由需要住院或静脉内治疗来表示，
g)患者因心力衰竭住院，该心力衰竭伴随有最近失代偿，该失代偿要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。
在另一个实施方式中，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一用于治疗在不具有严重的心力衰竭患者中的心房纤维性颤动或扑动，所述严重的心力衰竭由患者因NYHA IV级心力衰竭住院来表示。
在另一个实施方式中，本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐之一用于治疗在不具有严重的心力衰竭患者中的心房纤维性颤动或扑动，所述严重的心力衰竭由在上个月内(即给予决奈达隆或其药学上可接受的盐之一前的一个月内)患者因NYHA III级心力衰竭住院来表示。
本发明的另一个主题通过提供决奈达隆或其药学上可接受的盐而进行，其中所述的决奈达隆或其药学上可接受的盐与信息一起提供，所述信息指示，决奈达隆或其药学上可接受的盐适用于具有心房纤维性颤动或扑动病史或当前的心房纤维性颤动或扑动、并且不具有严重的心力衰竭的患者。
在一个实施方案中，所述信息指示，心房纤维性颤动或扑动是非永久性的。在另一个实施方式中，所述信息指示，心房纤维性颤动或扑动与至少一种风险因子相关。在另一个实施方式中，所述信息指示，严重的心力衰竭由在上个月内具有在最轻微活动时心力衰竭的症状来表示。在另一个实施方式中，所述信息指示，严重的心力衰竭由在上个月内因心力衰竭住院来表示。在另一个实施方式中，所述信息指示，严重的心力衰竭由具有在静息状态时充血性心力衰竭病史或当前症状来表示。在另一个实施方式中，所述信息指示，严重的心力衰竭由患者因NYHA IV级心力衰竭住院来表示。在另一个实施方式中，所述信息指示，严重的心力衰竭由患者在上个月内因NYHA III级心力衰竭住院来表示。在另一个实施方式中，所述信息指示，严重的心力衰竭由患者因心力衰竭住院来表示，所述心力衰竭伴随有最近失代偿，所述失代偿由需要住院或静脉内治疗所示。
在本发明的一个实施方式中，所述信息包括印刷品，该印刷品告知决奈达隆或其药学上可接受的盐适用于具有心房纤维性颤动或扑动的病史或当前的心房纤维性颤动或扑动的患者，所述患者伴随有风险因子但不具有严重的心力衰竭。在另一个实施方式中，所述印刷材料为标签。
术语″提供″包括销售、分配、运输、许诺销售、进口等。
请注意″用于治疗的决奈达隆″可理解为决奈达隆在制备用于治疗的药物中的用途。
使用决奈达隆或其药学上可接受的盐治疗心房纤维性颤动或扑动可能禁忌用于具有由以下任一项所示的严重的心力衰竭的患者：
-在静息状态或最轻微活动时心力衰竭症状恶化，或
-具有在静息状态时充血性心力衰竭的病史或当前症状，或
-在上个月内即开始治疗前一个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状，或
-在上个月内即开始治疗前一个月内，因心力衰竭住院，
-NYHA IV级，
-上个月内NYHA III级，
-最近失代偿，其由需要住院或静脉内治疗来表示，例如静脉注射强心剂或利尿剂治疗，
-最近失代偿，其要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。
本发明还涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于治疗心房纤维性颤动或扑动或用于预防死亡和/或因心血管疾病住院的药物中的用途，其中所述的药物禁忌用于具有由下述任一项所示的严重的心力衰竭的患者：
-在静息状态或最轻微活动时心力衰竭症状恶化，或
-具有在静息状态时充血性心力衰竭的病史或当前症状，或
-在上个月内即开始治疗前一个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状，或
-在上个月内即开始治疗前一个月内，因心力衰竭住院，
-NYHA IV级，
-上个月内NYHA III级，
-最近失代偿，由需要住院或静脉内治疗来表示，例如静脉注射强心剂或利尿剂治疗，
-最近失代偿，其要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。
本发明还涉及促进决奈达隆或其药学上可接受的盐的用途的方法，所述方法包括向接受者传达至少一个选自以下的信息的步骤：
(a)决奈达隆或其药学上可接受的盐应处方用于未被诊断为具有严重心力衰竭的患者；
(b)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有充血性心力衰竭病史或当前症状的患者；
(c)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者；
(d)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于在上个月内在最轻微活动时具有心力衰竭的症状的患者；和
(e)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于在上个月内因心力衰竭住院的患者，
(f)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于因NYHA IV级心力衰竭住院的患者，
(g)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于在上个月内因NYHA III级心力衰竭住院的患者，
(h)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于因心力衰竭住院的患者，所述心力衰竭伴随有最近失代偿，所述失代偿由需要住院或静脉内治疗来表示，例如静脉注射强心剂或利尿剂治疗，
(i)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于因心力衰竭住院的患者，所述心力衰竭伴随有最近失代偿，所述失代偿要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。
本发明还涉及促进决奈达隆或其药学上可接受的盐的用途的方法，所述方法包括向接受者传达至少一个选自以下的信息的步骤：
a)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的主要终点为至第一次心血管原因住院或因任何原因死亡的时间；和
b)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为因任何原因死亡；
c)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因任何原因死亡的时间；
d)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为因心血管疾病死亡的时间；
e)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心血管原因住院的时间；
f)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因心房纤维性颤动和其它室上性心律失常第一次住院的时间；
g)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为第一次因心力衰竭恶化住院的时间；
h)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心肌梗塞住院的时间；
i)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心肌梗塞住院的时间；
j)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因短暂性缺血事件或脑中风第一次住院的时间；和
k)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至猝死的时间；
l)决奈达隆或其药学上可接受的盐使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组合终点降低大约24％；
m)决奈达隆或其药学上可接受的盐使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组合终点降低24.2％；
n)决奈达隆或其药学上可接受的盐通过降低因心血管疾病住院，使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组合终点降低24.2％；和
o)在参加决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的患者中，有70％不具有心力衰竭。
在一个实施方案中，所述信息提供在标签或包装说明书中。
本发明还关注制造品，其包括
a)包装材料；
b)决奈达隆或其药学上可接受的盐，和
c)包含在包装材料中的标签或包装说明书，其指示，决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者。
在一些实施方式中，所述包装材料指示，决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有由以下一项或多项所示的严重的心力衰竭的患者：
a)充血性心力衰竭病史或当前症状；
b)在上个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状；
c)在上个月内，患者因心力衰竭住院；
d)患者因NYHA IV级心力衰竭住院；
e)在上个月内，患者因NYHA III级心力衰竭住院，和
f)患者因心力衰竭住院，所述心力衰竭伴随有最近失代偿，所述失代偿由需要住院或静脉内治疗来表示，
g)患者因心力衰竭住院，所述心力衰竭伴随有最近失代偿，所述失代偿需要用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。
本发明还涉及包括决奈达隆或其药学上可接受的盐和标签的药物包，所述标签包括印刷声明，该印刷声明告知预期的使用者，决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者。
在一些实施方式中，所述印刷材料告知预期的使用者以下一项或多项：
a)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，所述严重的心力衰竭由充血性心力衰竭病史或当前症状来表示；
b)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，所述严重的心力衰竭由在上个月内具有在最轻微活动时心力衰竭的症状来表示；和
c)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，所述严重的心力衰竭由在上个月内因心力衰竭住院来表示，
d)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，所述严重的心力衰竭由IV级NHYA来表示，
e)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，所述严重的心力衰竭由上个月内NYHA III级来表示，
f)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，所述严重的心力衰竭由最近失代偿来表示，所述失代偿由需要住院或静脉内治疗来表示，例如静脉注射强心剂或利尿剂治疗，
g)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于因心力衰竭住院的患者，所述心力衰竭伴随有最近失代偿，所述失代偿要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。
本发明还涉及包括决奈达隆或其药学上可接受的盐和标签的药物包，所述标签包括至少一个选自以下的信息：
a)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的主要终点为至第一次因心血管原因住院或因任何原因死亡的时间；和
b)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为因任何原因死亡；
c)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因任何原因死亡的时间；
d)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因心血管疾病死亡的时间；
e)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为第一次因心血管原因住院的时间；
f)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因心房纤维性颤动和其它室上性心律失常第一次住院的时间；
g)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心力衰竭恶化住院的时间；
h)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心肌梗塞住院的时间；
i)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心肌梗塞住院的时间；
j)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因短暂性缺血事件或脑中风第一次住院的时间；和
k)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至猝死的时间，
l)决奈达隆或其药学上可接受的盐使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组合终点降低大约24％；
m)决奈达隆或其药学上可接受的盐使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组合终点降低24.2％；
n)决奈达隆或其药学上可接受的盐通过降低因心血管疾病住院，使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组合终点降低24.2％；和
o)在参加决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的患者中，有70％不具有心力衰竭。
本发明的另一个方法包括治疗具有心房纤维性颤动或扑动最近病史的患者，或具有当前的心房纤维性颤动或扑动的患者，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的决奈达隆或其药学上可接受的盐，其中所述的患者不具有严重的心力衰竭。
在一个实施方案中，所述患者不具有由选自下述一项或多项所示的严重的心力衰竭：
a)在休息时具有充血性心力衰竭病史或最近的症状；
b)在上个月内具有在最轻微活动时心力衰竭的症状；和
c)在上个月内因心力衰竭住院，
d)NYHA IV级，
e)上个月内NYHA III级，
f)最近失代偿，由需要住院或静脉内治疗来表示，例如静脉注射强心剂或利尿剂治疗，
g)最近失代偿，其要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。
本发明的另一个方法涉及通过降低患者因心血管疾病住院或死亡的风险来来转变具有心房纤维性颤动或扑动最近病史的患者或具有当前的心房纤维性颤动或扑动的患者，其包括给予所述患者治疗有效量的决奈达隆或其药学上可接受的盐，其中所述的患者不具有严重的心力衰竭。
本发明的一个主题为在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中降低因心血管疾病住院或死亡的风险的方法，所述方法包括向需要的患者伴餐给予决奈达隆或其药学上可接受的盐，每日两次，其中所述的患者不具有严重的心力衰竭。
在临床研究的术语中，预防″因心血管疾病住院或死亡″或″因心血管疾病住院或因心血管病死亡″或″因心血管疾病住院或猝死″构成所谓的复合标准或组合终点。
上文给出的所有百分率对应于平均值。
由于利尿剂用于治疗各种病症有效，例如动脉高血压、充血性心力衰竭、肾功能不全、肾病综合征、肝硬化或青光眼，而广泛处方使用。
除了保钾利尿药外，根据利尿剂治疗的一个主要结果为钾排泄增加，其可导致低钾血症。
现在，已知低钾血症增加心脏兴奋性，导致某些患者中室性心律失常和猝死(Cooper et al.，Circulation，1999，100，pages 1311-1315)。
有利地，本发明的一个主题还为决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于预防因心血管疾病住院和/或死亡的药物中的用途，所述药物用于具有心房纤维性颤动或心房扑动病史并且接受利尿剂为基础的治疗的患者中，尤其基于非-保钾利尿药的治疗。
本发明的一个主题还为决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于调节血钾水平的药物中的用途，尤其用于预防低钾血症，特别在具有心房纤维性颤动或心房扑动的病史的患者和/或接受利尿剂为基础的治疗的患者中。尤其基于非-保钾利尿药的治疗。
所述利尿剂选自以1mg/天至2g/天的治疗有效剂量给予。
在决奈达隆的药学上可接受的盐之中，可注意其盐酸盐。
术语″非-保钾利尿药″意指增加钾排泄的利尿剂。
术语″因心血管疾病住院″是指通过至少一个以下病状导致的住院(Hohnloser et al.，Journal of cardiovascular electrophysiology，January 2008，vol.19，No.1，pages 69-73)：
-与动脉粥样硬化相关，
-心肌梗塞或不稳定型心绞痛，
-稳定型心绞痛或非典型胸痛，
-晕厥，
-短暂性缺血事件或脑中风(除了颅内出血)，
-心房纤维性颤动和其它室上性心律失常，
-非致命的心脏停搏，
-室性心律失常，
-心血管手术，除了心脏移植，
-心脏移植，
-植入心脏刺激器(起搏器)、可植入性除颤器(″ICD″)或其它心脏装置，
-经皮的冠状血管、脑血管或外周血管介入手术，
-动脉压的改变(低血压、高血压，除了晕厥)，
-心血管感染，
-大出血/出血(要求两个或更多血细胞块(blood cell pellets)或任何颅内出血)，
-肺栓塞或深部静脉血栓形成，
-充血性心力衰竭恶化，包括心源性急性肺水肿或呼吸困难。
因此，预防因心血管疾病住院可理解为预防因至少一个上述病状的心血管疾病住院。
可注意预防因心房纤维性颤动和/或其它室上性心律失常的心血管疾病住院。
还可注意预防因短暂性缺血事件或脑中风的心血管疾病住院。
因此，本发明的一个主题还为决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于预防因至少一个上述病状如心房纤维性颤动和/或其它室上性心律失常和/或中风的心血管疾病住院的药物中的用途。
术语″死亡(mortality)″或″死亡(death)″是等同的，并覆盖由于任何原因的死亡，不论是因心血管或非-心血管或未知的原因。
术语″因心血管病死亡″在本发明的上下文内覆盖由于任何心血管原因导致的死亡(除了由于非-心血管原因死亡的任何死亡)，尤其由心律失常原因的死亡，也称为心律失常死亡，且更特别地，由心血管原因的猝死，也称为猝死或心源性猝死。
因心血管病死亡可由于例如：
-主动脉壁夹层形成/动脉瘤
-心脏压塞
-心源性休克
-充血性心力衰竭
-心血管经皮介入手术过程或心血管外科手术过程中的死亡
-出血(除了心脏压塞)
-心肌梗塞或不稳定的心绞痛(包括心肌梗塞并发症，除了心律失常)
-肺或外周栓塞
-中风
-心源性猝死(例如未察觉到的死亡或记录的心搏暂停)
-室性心律失常，再分类为扭转型室性心动过速、室性早搏、心室纤维性颤动、室性心动过速(非-持续性和持续性室性心动过速)，或其它室性心律失常
-未知的原因
术语″猝死″一般是指在出现新症状的小时内、或在出现新症状后少于1小时，发生死亡，或无警告的意外死亡。
还具体规定下述表述：″具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者″、″具有心房纤维性颤动或扑动病史的患者或具有当前的心房纤维性颤动或扑动的患者″或″具有心房纤维性颤动或扑动最近病史的患者或具有当前的心房纤维性颤动或扑动的患者″或″具有阵发性或持续性心房纤维性颤动或扑动的患者″或″具有阵发性或持续性心房纤维性颤动或扑动病史的患者或具有当前的阵发性或持续性心房纤维性颤动或扑动的患者″或″具有阵发性或持续性心房纤维性颤动或扑动最近病史的患者或具有当前的阵发性或持续性心房纤维性颤动或扑动的患者″或″具有阵发性或间歇性心房纤维性颤动或心房扑动并且具有心房纤维性颤动或心房扑动最近发作的患者，其为窦性心律或将复律的″或″具有阵发性或持续性心房纤维性颤动或心房扑动并且心房纤维性颤动或心房扑动最近发作的患者，其为窦性心律或将复律的″是指下述患者，所述患者在过去出现过一次或多次心房纤维性颤动或扑动发作，和/或在使用决奈达隆或其药学上可接受的盐时，正在罹患心房纤维性颤动或心房扑动。更具体地，该表述是指下述患者，有证据表明所述患者在开始治疗之前6个月内，既具有心房纤维性颤动或扑动也具有窦性心律。在开始使用决奈达隆或其药学上可接受的盐时，患者可能为窦性心律，或为心房纤维性颤动或扑动。
还将特别规定术语″持续性″和″间歇性″是等同的。
罹患″永久性心房纤维性颤动或扑动″的患者为，在整个给予决奈达隆或其药学上可接受的盐的期间内，具有以该节律的所有预定的ECG(心电图)的患者。
术语″冠心病(coronary disease)″或″冠心病(coronary heart disease)″是指：
1)冠状动脉疾病：记录的急性心肌梗塞和/或显著(＞＝70％)冠状动脉狭窄的病史和/或血管形成术(经皮冠状动脉腔内成形术、在冠状动脉支架植入、冠状动脉旁路搭桥术等)和/或阳性运动测试和/或阳性心脏灌注的核素扫描(positive nuclear scan of cardiac perfusion)的病史
2)缺血性扩张型心肌病：继发于冠状动脉疾病的临床上显著的左心室扩张
当然，可以理解为″预防因心血管疾病住院和/或死亡″导致因心血管疾病住院和/或死亡的风险降低，或因心血管疾病住院的需要和/或死亡降低。
在具有心房纤维性颤动或心房扑动最近病史的患者或具有当前的心房纤维性颤动或心房扑动的患者中，可注意具有非永久性心房纤维性颤动或扑动最近病史的患者或具有当前的非永久性心房纤维性颤动或扑动的患者。
在所述患者中，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中，还可注意还表现出至少一种以下风险因子的患者：
-年龄尤其等于或超过70岁，或甚至超过75岁，
-高血压，
-糖尿病，
-脑中风或全身性栓塞的病史，即，既往脑血管意外，
-左心房直径大于或等于50mm，例如通过超声心动图测量，
-左心室射血分数小于40％，例如通过二维超声图像测量。
现在已经在临床上证明了决奈达隆在具有上述的相关风险因子的患者中降低因心血管疾病住院或死亡的有效性。
上述风险因子可定义为心血管风险因子，其与心房纤维性颤动相关。
在所述患者，尤其在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中，还可注意还表现出其它风险因子的患者，即至少一种以下病状：
-高血压，
-潜在的结构性心脏病，
-心动过速，
-冠心病，
-非风湿性心脏瓣膜疾病，
-缺血导致的扩张型心肌病，
-心房纤维性颤动或扑动的消融，例如导管消融或心内膜心肌消融，
-室上性心动过速而非心房纤维性颤动或扑动，
-心脏瓣膜手术病史，
-非-缺血性扩张型心肌病，
-肥大性心肌病，
-风湿性瓣膜疾病，
-持续性室性心动过速，
-先天性心脏病，
-消融，例如用于心动过速而非心房纤维性颤动或扑动的导管消融，
-心室纤维性颤动，
和/或至少一个心脏装置，其选自：
-心脏刺激器，
-可植入性除颤器(″ICD″)。
表述″调节血钾水平″是指防止在所述水平的降低或可能的升高。
非-保钾利尿药的主要分类为：
-噻嗪类利尿剂，
-髓袢利尿剂，
-近端利尿剂(proximal diuretics)(渗透性，碳酸酐酶抑制剂)。
对于其治疗用途，决奈达隆和其药学上可接受的盐一般被置入药物组合物中。
这些药物组合物包含有效量的决奈达隆或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
所述药物组合物可伴随食物每日给予一次或两次。
决奈达隆每天口服给予的剂量可以达到800mg，分一次或多次服用，例如一次或两次。
更具体地，决奈达隆给予的剂量可伴随食物而摄取。
更具体地，决奈达隆每天口服给予的剂量可达到800mg，分两次伴餐服用。
决奈达隆每天口服给予的剂量可以每天两次的速度，伴餐服用，例如伴随早餐和晚餐。
更具体地，两次摄取可包括相同量的决奈达隆。
可能存在特殊情况，其中更高或更低剂量是合适的；这样的剂量不背离本发明的内容。根据常规实践，医生根据给药方法、所述患者的体重、病状、体表面积、心输出量和响应确定适合各患者的剂量。
所述赋形剂根据药用剂型和所需的给药方法，从对本领域熟练技术人员已知的常规赋形剂中选择。
在所述用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉注射、局部(topical)、局部(local)、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的药物组合物，决奈达隆或其盐可以单位给药剂型给予，如与常规的药用赋形剂混合，在上述情况下给予动物和人。
合适的单位给药剂型包括用于口服给药如片剂、软和硬凝胶胶囊、粉剂、颗粒剂和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内或鼻内给药剂型，通过吸入的给药剂型，局部、经皮、皮下、肌内或静脉注射给药剂型，直肠给药剂型，和植入剂。对于局部给药，决奈达隆和其药学上可接受的盐可用于霜剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂中。
通过实施例的方式，以片剂形式的决奈达隆或其药学上可接受的盐的单位给药剂型可对应于以下实施例之一：
| 成分 | mg | ％ |
| 盐酸决奈达隆(对应于400mg碱) | 426 | 65.5 |
| 甲基羟丙基纤维素 | 21.1 | 3.25 |
| 乳糖一水合物 | 46.55 | 7.2 |
| 玉米淀粉 | 45.5 | 7 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 65 | 10 |
| 泊洛沙姆407 | 40 | 6.15 |
| 无水胶体二氧化硅 | 2.6 | 0.4 |
| 硬脂酸镁 | 3.25 | 0.5 |
| 650 | 100 |
| 成分 | mg | ％ |
| 盐酸决奈达隆(对应于400mg碱) | 426 | 65.5 |
| 微晶纤维素 | 65 | 10 |
| 无水胶体二氧化硅 | 2.6 | 0.4 |
| 无水乳糖 | 42.65 | 6.6 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 13 | 2 |
| 泊洛沙姆407 | 40 | 6.15 |
| 聚乙二醇6000 | 57.5 | 8.85 |
| 硬脂酸镁 | 3.25 | 0.5 |
| 650 | 100 |
| 成分 | mg |
| 盐酸决奈达隆(对应于400mg碱) | 426 |
| 微晶纤维素 | 26 |
| 玉米淀粉 | 45.5 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 65 |
| 泊洛沙姆407 | 40 |
| 无水胶体二氧化硅 | 3.25 |
| 硬脂酸镁 | 3.25 |
| 乳糖一水合物 | 41.65 |
| 650 |
| 成分 | mg |
| 盐酸决奈达隆(对应于400mg碱) | 213 |
| 微晶纤维素 | 13 |
| 玉米淀粉 | 22.75 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 32.5 |
| 泊洛沙姆407 | 20 |
| 无水胶体二氧化硅 | 1.3 |
| 硬脂酸镁 | 1.625 |
| 乳糖一水合物 | 20.825 |
| 650 |
根据其它方面，本发明还涉及用于治疗上述病状的方法，其包括向患者给予有效量的决奈达隆或其药学上可接受的盐。
本发明的一个方法包括降低患者中死亡、因心脏病住院或其组合的风险，所述方法包括向所述患者伴随食物给药有效量的决奈达隆或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，死亡为因心血管病死亡。在一个实施方案中，死亡为猝死。
本发明的另一个方法为在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者或具有当前的心房纤维性颤动或心房扑动的患者中调节血钾水平的方法，所述方法包括向所述患者伴随食物给药决奈达隆或其药学上可接受的盐。
在根据本发明上述方法的一些实施方式中，所述患者具有心房纤维性颤动或扑动病史或当前的心房纤维性颤动或扑动。在根据本发明上述方法的一些实施方式中，所述患者具有阵发性或持续性心房纤维性颤动或心房扑动的最近病史或具有当前的阵发性或持续性心房纤维性颤动或心房扑动。在根据本发明上述方法的一些实施方式中，所述患者具有非永久性心房纤维性颤动或心房扑动病史或具有当前的非永久性心房纤维性颤动或心房扑动。在根据本发明上述方法的一些实施方式中，给药决奈达隆或其药学上可接受的盐预防因心血管疾病住院。在根据本发明上述方法的一些实施方式中，所述患者具有永久性心房纤维性颤动或心房扑动。在根据本发明上述方法的一些实施方式中，所述患者具有结构性心脏病。在根据本发明上述方法的一些实施方式中，所述患者具有在稳定的血液动力学情况下的充血性心力衰竭。在根据本发明上述方法的一些实施方式中，所述患者具有在稳定的血液动力学情况下的定义为NYHA III级的充血性心力衰竭。在根据本发明上述方法的一些实施方式中，所述患者具有在稳定的血液动力学情况下的定义为减少的左心室射血分数低于0.35的充血性心力衰竭。在根据本发明上述方法的一些实施方式中，所述患者还表现出一个或多个与上述相关的风险因子。
本发明的另一个方法为在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者或具有当前的心房纤维性颤动或心房扑动患者中预防冠心病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的决奈达隆或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述患者还进一步接受利尿剂为基础的治疗。在一个实施方案中，所述患者还接受非-保钾利尿药治疗。在一些实施方式中，所述患者还表现出一个或多个与上述相关的风险因子。
通过下文的数据并参考附图来阐明本发明，其中：
图1表示Kaplan Meier曲线，其为30个月的期间内住院或因任何原因死亡的累积率；
图2表示Kaplan Meier曲线，其为30个月的期间内住院或因心血管原因死亡的累积率；
图3表示Kaplan Meier曲线，其为30个月的期间内住院或猝死的累积率；
图4表示Kaplan Meier曲线，其为30个月的期间内住院的累积率；
图5表示Kaplan Meier曲线，其为30个月的期间内因任何原因死亡的累积率；
图6表示Kaplan Meier曲线，其为30个月的期间内因心血管原因死亡的累积率；
图7表示Kaplan Meier曲线，其为30个月的期间内猝死的累积率；
图8表示30个月的期间内在第一次和最后一次给药之间，钾的平均变化。
图9表示Kaplan Meier曲线，其为30个月的期间内住院或因任何原因死亡的累积率。
图10表示Kaplan Meier曲线，其为30个月的期间内在具有NYHA III级充血性心力衰竭的患者中住院或因任何原因死亡的累积率。
以盐酸决奈达隆的方式，在前瞻性、多国、多中心、双盲，且随机分配为两组(使用盐酸决奈达隆治疗组和使用安慰剂治疗组)来治疗具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者的临床研究中，证明了决奈达隆和其药学上可接受的盐在预防因心血管疾病住院或死亡相对于安慰剂的有效性。
I.患者选择
在患者参加该研究时，所述患者需具有心房纤维性颤动或扑动病史和/或可能为正常窦性心律或为心房纤维性颤动或扑动。
考虑以下征入标准，进行所述患者的招募：
征入标准：
1)已经出现以下风险因子之一：
-年龄等于或超过70岁，
-高血压(服用至少两种不同类的抗高血压药)，
-糖尿病，
-脑中风病史(短暂性缺血事件或完全的脑中风)或全身性栓塞，
-左心房直径大于或等于50mm，通过超声心动图测量，
-左心室射血分数低于40％，通过二维超声图像测量；
或者
-年龄等于或超过70岁，或甚至超过75岁，可能合并以下至少一种风险因子：
○高血压(服用至少两种不同类的抗高血压药)，
○糖尿病，
○脑中风病史(短暂性缺血事件或完全的脑中风)或全身性栓塞，
○左心房直径大于或等于50mm，通过超声心动图测量，
○左心室射血分数低于40％，通过二维超声图像测量；
2)可获得在过去6个月进行的心电图，以证明出现心房纤维性颤动或扑动或心房纤维性颤动或扑动病史；
3)可获得在过去6个月进行的心电图，以证明出现或缺乏正常窦性心律。
排除标准：
一般标准：
-拒绝或不能给出参与本研究的知情同意书。
-可预先排除参加的或严重限制存活的任何非心血管疾病或障碍，包括已经转移的癌症和需要免疫抑制的器官移植
-孕妇(妊娠试验必须为阴性)或具有生殖能力且未采取充分节育的女性：仅可随机选择使用高效避孕(服药)避孕或子宫内避孕器(IUD)或不能生育的女性。
-哺乳期妇女
-之前(前2个月)或最近参与其它研究药物(处于研发阶段)或研究设备的试验
-之前参与本试验。
与心脏情况相关的标准：
-永久性心房纤维性颤动患者
-在不稳定的血液动力学情况下的患者，例如在开始药物研究之前12小时内出现急性肺水肿；心源性休克；使用IV类升压剂治疗；使用呼吸机的患者；在过去4周内出现NYHA IV级的充血性心力衰竭；未矫正的血液动力性上显著原发性栓塞性瓣膜疾病；血液动力性上显著栓塞性心肌病(cardomyopathy)；在随机分组前4周内心脏手术或血管形成术
-安排大的非心脏或心脏手术，其包括瓣膜心脏病的手术、冠状动脉旁路搭桥术(CABG)、经皮冠状动脉介入术(PCI)、或在急性心脏移植名单上
-急性心肌炎或缩窄性心包炎
-在最近12导联心电图(12-lead ECG)上，心动过缓＜50bpm和/或PR间期＞0.28秒
-显著窦房结疾病(记录的停顿为3秒或更长)或2nd或3rd度房室传导阻滞(AV阻滞)，除非使用起搏器治疗。
与联用(concomitant)药物相关的标准：
在本试验中禁止的联用药物需求，包括对于Vaughan Williams I级和III级抗心律失常药物的要求，其将在计划的研究期内排除使用研究药物，即患者不得不停止其它抗心律失常药物，例如Vaughan Williams I级和III级抗心律失常药物，例如胺碘酮、氟卡尼、普罗帕酮、奎尼丁、丙吡胺、多非利特、solatol。
与实验室异常相关的标准：
-血浆钾＜3.5mmol/l(因为抗心律失常药物可导致低钾血症患者心律失常，必须在随机分组前矫正)。
-计算的基础GFR(肾小球滤过率)＜10ml/分钟，使用Cockroft Gault公式(GFR[ml/分钟]＝(140-年龄[岁]×体重[千克]×常数/肌酸酐[μmol/L]，其中常数对于男性为1，对于女性为0.85)。
另外，禁止联用柚子(grapefruit)汁和CYP3A4的所有可能抑制剂如酮康唑。
II.持续时间和治疗
使用包含安慰剂或对应于400mg决奈达隆的盐酸决奈达隆片剂开始治疗，以每日两次的速度，伴随早餐和晚餐服用，更具体的，以在早餐时或早餐后短时间内服药一片并在晚餐时或晚餐后短时间内服药一片的速度。
预期的治疗期间根据各患者进入研究的时间变动，并且可在最小值与最大值之间变动，最小值为12个月(对于最后一名进入的患者来说)，最大值(对于第一批进入的患者来说)对应于整个研究持续时间(12个月+进入的持续时间)，即大约为30个月。
III.结果
通过图形Kaplan Meier方法分析了本试验获得的结果，并使用Cox比例-效应回归模型评估了相对风险(RR)。
相对风险(RR)为决奈达隆组患者相对于安慰剂组患者的住院或死亡发生率的比例。
按照以下方式计算给定事件(住院、死亡、因心血管死亡等)的降低百分率x：
x＝1-相对风险。
III.1.关于因心血管疾病住院和死亡的结果(主要判断标准)
在本研究包括的4628名患者中，2301名为使用盐酸决奈达隆治疗组。
在安慰剂组记录了917例事件，而使用盐酸决奈达隆治疗组为734例。
计算的相对风险为0.758，且p＝2×10-8，即通过盐酸决奈达隆将因心血管疾病住院和死亡降低了24.2％，所述结果非常显著。
图1，其再现了获得的结果，显示在开始治疗后，很快两个累积曲线明显分离，该分离保持于本研究的整个持续时间。
III.2.关于因心血管疾病住院和因心血管疾病死亡的结果
在本研究包括的4628名患者中，2301名为使用盐酸决奈达隆治疗组。
在安慰剂组记录了892例事件，而使用盐酸决奈达隆治疗组为701例。
计算的相对风险为0.745，且p＝45×10-10，即通过盐酸决奈达隆将因心血管疾病住院和因心血管疾病死亡降低了25.5％，所述结果非常显著。
图2，其再现了获得的结果，显示在开始治疗后，很快两个累积曲线明显分离，该分离保持于本研究的整个持续时间。
III.3.关于因心血管疾病住院和猝死的结果
在本研究包括的4628名患者中，2301名为使用盐酸决奈达隆治疗组。
在安慰剂组记录了873例事件，而使用盐酸决奈达隆治疗组为684例。
计算的相对风险为0.743，且p＝48×10-10，即通过盐酸决奈达隆将因心血管疾病住院和猝死降低了25.5％，所述结果非常显著。
图3，其再现了获得的结果，显示在开始治疗后，很快两个累积曲线明显分离，该分离保持于本研究的整个持续时间。
III.4.关于因心血管疾病住院的结果
在本研究包括的4628名患者中，2301名为使用盐酸决奈达隆治疗组。
在安慰剂组记录了859例事件，而使用盐酸决奈达隆治疗组为675例。
计算的相对风险为0.745，且p＝9×10-9，即通过盐酸决奈达隆将因心血管疾病住院降低了25.5％。
图4，其再现了获得的结果，显示在开始治疗后，很快两个累积曲线明显分离，该分离保持于本研究的整个持续时间。
III.5.关于因心房纤维性颤动或室上性心律失常而致的因心血管疾病住
院的结果
在本研究包括的4628名患者中，2301名为使用盐酸决奈达隆治疗组。
在安慰剂组记录了457例事件，而使用盐酸决奈达隆治疗组为296例。
计算的相对风险为0.616，即通过盐酸决奈达隆将因心房纤维性颤动而致的心血管疾病住院降低了38.4％。
III.6.关于因短暂性缺血事件或中风而致的心血管疾病住院的结果
在本研究包括的4628名患者中，2301名为使用盐酸决奈达隆治疗组。
在安慰剂组记录了61例事件，而使用盐酸决奈达隆治疗组为43例。
计算的相对风险为0.66，且p＝0.027，即通过盐酸决奈达隆将因短暂性缺血事件或中风而致的心血管疾病住院降低了34％。
III.7.关于因任何原因死亡的结果
在本研究包括的4628名患者中，2301名为使用盐酸决奈达隆治疗组。
在安慰剂组记录了139例事件，而使用盐酸决奈达隆治疗组为116例。
计算的相对风险为0.844，且p＝0.1758，即通过盐酸决奈达隆将死亡降低了15.6％。
图5，其再现了获得的结果，显示在开始治疗后，很快两个累积曲线明显分离，该分离保持于本研究的整个持续时间。
III.8.关于因心血管病死亡的结果
在本研究包括的4628名患者中，2301名为使用盐酸决奈达隆治疗组。
在安慰剂组记录了94例因心血管病死亡，而使用盐酸决奈达隆治疗组为65例。
计算的相对风险为0.698，且p＝0.0252，即通过盐酸决奈达隆将心血管病死亡降低了30.2％。
图6，其再现了获得的结果，显示在开始治疗后，很快两个累积曲线明显分离，该分离保持于本研究的整个持续时间。
III.9.关于心律失常死亡的结果
在本研究包括的4628名患者中，2301名为使用盐酸决奈达隆治疗组。
在安慰剂组记录了48例心律失常死亡(由心律失常导致的死亡)，而使用盐酸决奈达隆治疗组为26例。
计算的相对风险为0.55，且p＝0.001，即通过盐酸决奈达隆将心律失常死亡降低了45％。
III.10.关于猝死的结果
在本研究包括的4628名患者中，2301名为使用盐酸决奈达隆治疗组。
在安慰剂组记录了35例猝死，而使用盐酸决奈达隆治疗组为14例。
计算的相对风险为0.405，且p＝0.0031，即通过盐酸决奈达隆将猝死降低了59.5％。
图7，其再现了获得的结果，显示在开始治疗后，很快两个累积曲线明显分离，该分离保持于本研究的整个持续时间。
III.11.血钾水平的调节
从监测重要参数的角度考虑，通过在整个研究期间所取的常规血样的分析结果，清楚地证明了本研究中的钾浓度-调节效果。
在图8中包括本研究的第一次和最后一次给予所述药物之间，钾的变化(以mmol/l计)，其中B表示基础水平，D表示天以及M表示月。
考虑到在第24个月之后的研究期间的开始值，血钾水平的变化的协方差分析显示，决奈达隆对比于安慰剂显著不同(p＜0.0001)。
因此，决奈达隆使调节血钾水平成为可能。
III.12.关于在研究中还接受利尿剂为基础的治疗的患者的结果
本研究的临床结果确证了调节钾降低猝死风险的假说，尤其对于暴露于通过给予利尿剂治疗而加剧钾降低的风险之中的患者，通过决奈达隆降低了猝死的风险，即对比于安慰剂，在使用利尿剂患者中猝死的预防为70.4％，在未使用利尿剂的患者中猝死的预防为34％。
另外，风险的降低在易受利尿剂治疗的患者组中更高，例如高血压患者，其中风险降低了62％，而在非高血压患者中观察到45.5％的降低。
III.13.关于在发展为″永久性心房纤维性颤动/扑动″的患者中因心血管
疾病住院和死亡的结果
在本研究包括的4628名患者中，2301名为使用盐酸决奈达隆治疗组。
在安慰剂治疗组中有294名患者发展为永久性心房纤维性颤动/扑动，对比使用盐酸决奈达隆治疗组的178名患者(p＜0.001)。
在安慰剂组记录了74例事件，而使用盐酸决奈达隆治疗组为29例。
计算的相对风险为0.67，且p＝0.06，即在永久性心房纤维性颤动/扑动患者中，通过盐酸决奈达隆将因心血管疾病住院和死亡降低了33％。
图9，其再现了获得的结果，显示在开始治疗后，很快两个累积曲线明显分离，该分离保持于本研究的整个持续时间。
III.14.关于在结构性心脏病患者中预防因心血管疾病住院或死亡的结
果
在本试验包括的4628名患者中，2301名为使用盐酸决奈达隆治疗组。
在安慰剂组记录了629例事件，而使用盐酸决奈达隆治疗组为486例。
计算的风险等于0.76，即将因心血管疾病住院或死亡降低了24％。
III.15.关于在结构性心脏病患者中预防因心血管疾病住院的结果
在本试验包括的4628名患者中，2301名为使用盐酸决奈达隆治疗组。
在安慰剂组记录了583例事件，而使用盐酸决奈达隆治疗组为452例。
计算的相对风险等于0.76，即将因心血管疾病住院降低了24％。
III.16.关于在结构性心脏病患者中预防死亡的结果
在本试验包括的4628名患者中，2301名为使用盐酸决奈达隆治疗组。
在安慰剂组记录了106例事件，而使用盐酸决奈达隆治疗组为77例。
计算的相对风险等于0.76，即将死亡降低了24％。
III.17.关于在结构性心脏病患者中预防因心血管病死亡的结果
在本试验包括的4628名患者中，2301名为使用盐酸决奈达隆治疗组。
在安慰剂组记录了75例事件，而使用盐酸决奈达隆治疗组为48例。
计算的相对风险等于0.67，即将心血管死亡降低了33％。
III.18.关于在稳定的血液动力学情况下的定义为NYHA III级充血性心
力衰竭的患者中预防因心血管疾病住院和死亡的结果
在本试验包括的4628名患者中，2301名为使用盐酸决奈达隆治疗组。
随机分组，109名具有在稳定的血液动力学情况下的定义为NYHA III级充血性心力衰竭的患者为安慰剂组，和91名具有在稳定的血液动力学情况下的定义为NYHA III级充血性心力衰竭的患者为使用盐酸决奈达隆治疗组。
在安慰剂组记录了71例事件，而使用盐酸决奈达隆治疗组为40例。
计算的相对风险等于0.56，即将因心血管疾病住院或死亡降低了44％。
图10显示决奈达隆的效果在早期发生并随时间增长。
III.19.关于在稳定的血液动力学情况下的定义为减少的左心室射血分
数低于0.35的充血性心力衰竭患者中预防因心血管疾病住院和死亡的结果
在本试验包括的4628名患者中，2301名为使用盐酸决奈达隆治疗组。
随机分组，87名在稳定的血液动力学情况下的定义为减少的左心室射血分数低于0.35的充血性心力衰竭患者为安慰剂组，和92名在稳定的血液动力学情况下的定义为减少的左心室射血分数低于0.35的充血性心力衰竭患者为使用盐酸决奈达隆治疗组。
在安慰剂组记录了47例事件，而使用盐酸决奈达隆治疗组为39例。
计算的相对风险等于0.68，即将因心血管疾病住院或死亡降低了32％。
III.20.关于在定义为NYHA III级充血性心力衰竭患者中预防死亡的结
果
在本试验包括的4628名患者中，2301名为使用盐酸决奈达隆治疗组。
随机分组，109名在稳定的血液动力学情况下的NYHA III级充血性心力衰竭患者为安慰剂组，和91名在稳定的血液动力学情况下的NYHA III级充血性心力衰竭患者为使用盐酸决奈达隆治疗组。
在安慰剂组记录了21例事件，而使用盐酸决奈达隆治疗组为12例。
计算的相对风险等于0.66，即将死亡降低了34％。
III.21.关于在稳定的血液动力学情况下的定义为减少的左心室射血分
数低于0.35的充血性心力衰竭患者中预防死亡的结果
在本试验包括的4628名患者中，2301名为使用盐酸决奈达隆治疗组。
随机分组，87名在稳定的血液动力学情况下的定义为减少的左心室射血分数低于0.35的充血性心力衰竭患者为安慰剂组，和92名在稳定的血液动力学情况下的定义为减少的左心室射血分数低于0.35的充血性心力衰竭患者为使用盐酸决奈达隆治疗组。
在安慰剂组记录了16例事件，而使用盐酸决奈达隆治疗组为10例。
计算的相对风险等于0.55，即将死亡降低了45％。
III.22.关于在稳定的血液动力学情况下的定义为NYHA III级且以减少
的左心室射血分数低于0.35表示的充血性心力衰竭患者中预防死亡的结果
III.23.关于对发展为充血性心力衰竭的患者预防与充血性心力衰竭相
关的住院的结果
在本试验包括的4628名患者中，2301名为使用盐酸决奈达隆治疗组。
在安慰剂组记录了132例事件，而使用盐酸决奈达隆治疗组为112例。
计算的相对风险等于0.855，即将与充血性心力衰竭相关的因心血管疾病住院降低了14.5％。
III.24.关于对发展为充血性心力衰竭的患者预防与IV级充血性心力衰
竭相关的住院的结果
在本试验包括的4628名患者中，2301名为使用盐酸决奈达隆治疗组。
在安慰剂组记录了54例事件，而使用盐酸决奈达隆治疗组为42例。
计算的相对风险等于0.78，即将与IV级充血性心力衰竭相关的因心血管疾病住院降低了22％。
III.25.关于在冠心病患者中预防因心血管疾病位院或死亡的结果
在本试验包括的4628名患者中，2301名为使用盐酸决奈达隆治疗组。
随机分组，737名冠心病患者为安慰剂组，和668名冠心病患者为使用盐酸决奈达隆治疗组。
在安慰剂组记录了350例事件，而使用盐酸决奈达隆治疗组为252例。
计算的相对风险等于0.733，即将冠心病患者中因心血管疾病住院或死亡降低了27％(P＝0.0002)。
III.26.关于在冠心病患者中预防因心血管疾病住院的结果
在本试验包括的4628名患者中，2301名为使用盐酸决奈达隆治疗组。
随机分组，737名冠心病患者为安慰剂组，和668名冠心病患者为使用盐酸决奈达隆治疗组。
在安慰剂组记录了321例事件，而使用盐酸决奈达隆治疗组为233例。
计算的相对风险等于0.740，即将冠心病患者中因心血管疾病住院降低了26％(P＝0.0005)。
III.27.关于预防冠心病患者死亡的结果
在本试验包括的4628名患者中，2301名为使用盐酸决奈达隆治疗组。
随机分组，737名冠心病患者为安慰剂组，和668名冠心病患者为使用盐酸决奈达隆治疗组。
在安慰剂组记录了66例事件，而使用盐酸决奈达隆治疗组为39例。
计算的相对风险等于0.643，即将冠心病患者的死亡降低了36％(P＝0.0273)。
III.28.关于预防冠心病患者心血管病死亡的结果
在本试验包括的4628名患者中，2301名为使用盐酸决奈达隆治疗组。
随机分组，737名冠心病患者为安慰剂组和668名冠心病患者为使用盐酸决奈达隆治疗组。
在安慰剂组记录了47例事件，而使用盐酸决奈达隆治疗组为26例。
计算的相对风险等于0.602，即将心血管病死亡降低了40％(P＝0.0355)。
III.29.关于在具有心血管风险因子的患者中预防因心血管疾病住院和
死亡的结果
N HR(95％Cl)
年龄＞＝75岁 1925 0.75(0.65，0.87)
高血压 3995 0.77(0.69，0.85)
糖尿病 945 0.75(0.61，0.91)
既往的脑血管意外或全 616 0.80(0.62，1.02)
身性栓塞
左心房直径＞＝50mm 955 0.77(0.63，0.94)
LVEF＜0.40 338 0.72(0.51，1.00)
结果，这些结果显示在具有至少一种上述心血管风险因子的患者中，分别降低因心血管疾病住院和死亡25％、23％、25％、20％、23％、28％。
III.30.关于预防因心血管疾病住院的结果
| 其它室性心律失常 | 0 | (0％) | 1 | (＜0.1％) | NA |
III.31.关于预防因心血管疾病住院而非由于室上性心律失常如心房纤
维性颤动或扑动住院的结果
例如，决奈达隆将第一次因心血管疾病而非由于室上性心律失常住院的风险降低了14.5％(HR[95％CI]0.855[0.753-0.972])。由以下内容可知，使用决奈达隆而实现的较少数量的非AF/AFL住院，主要是由于更少的因心力衰竭恶化、Ml或不稳定型心绞痛、或中风或TIA而住院。
Claims (76)
1.决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物伴随食物而摄入，用于预防死亡和/或因心血管疾病住院。
2.根据权利要求1的用途，其用于制备通过调节血钾水平预防具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者死亡和/或因心血管疾病住院的药物。
3.根据权利要求1和2中任一项的用途，其中所述预防死亡和/或因心血管疾病住院是提供给具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者、或具有当前的心房纤维性颤动或心房扑动的患者。
4.根据权利要求2和3中任一项的用途，其特征在于，所述患者具有非永久性心房纤维性颤动或心房扑动病史，或具有当前的、非永久性心房纤维性颤动或心房扑动。
5.根据权利要求2和3中任一项的用途，其特征在于，所述患者具有阵发性或持续性心房纤维性颤动或心房扑动最近病史，或具有当前的、阵发性或持续性心房纤维性颤动或心房扑动。
6.根据权利要求2、3、4和5中任一项的用途，其用于制备用于预防因心血管疾病住院的药物。
7.根据权利要求2、3、4和5中任一项的用途，其用于制备用于预防死亡的药物。
8.根据权利要求2、3、4、6和7中任一项的用途，其特征在于所述死亡为因心血管病死亡。
9.根据权利要求2、3、4、6、7和8中任一项的用途，其特征在于所述死亡为猝死。
10.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于患者具有永久性心房纤维性颤动或心房扑动。
11.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于患者具有结构性心脏病。
12.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于患者具有在稳定的血液动力学情况下的充血性心力衰竭。
13.根据上述权利要求中任一项的用途，其中所述的在稳定的血液动力学情况下的充血性心力衰竭定义为NYHA III级。
14.根据上述权利要求中任一项的用途，其中所述的在稳定的血液动力学情况下的充血性心力衰竭定义为减少的左心室射血分数低于0.35。
15.根据上述权利要求中任一项的用途，其用于制备用于预防在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者中充血性心力衰竭恶化或发展的药物。
16.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于患者不具有严重的心力衰竭。
17.根据权利要求1的用途，其中所述药物禁忌用于具有以下任一项所示的严重心力衰竭的患者：
-在静息状态或最轻微活动时心力衰竭症状恶化，或
-具有在静息状态时充血性心力衰竭的病史或当前症状，或
-在上个月内即在开始治疗前一个月，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状，或
-在上个月内即在开始治疗前一个月，因心力衰竭住院，
-NYHA IV级，
-在上个月内NYHA III级，
-最近失代偿，其由需要住院或静脉内治疗来表示，
-最近失代偿，其要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。
18.根据上述权利要求中任一项的用途，其用于制备用于预防冠心病的药物。
19.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于患者接受利尿剂为基础的治疗。
20.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于所述利尿剂为非-保钾利尿药。
21.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于所述患者还表现出相关的风险因子。
22.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于所述患者还表现出至少一种以下风险因子：
-年龄，
-糖尿病，
-脑中风或全身性栓塞的病史，
-通过超声心动术测量，左心房直径大于或等于50mm，
-通过二维超声术测量，左心室射血分数低于40％。
23.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于所述患者还表现出另外的风险因子，即还表现出至少一种以下病状：
-高血压，
-潜在的结构性心脏病，
-心动过速，
-冠心病，
-非-风湿性心脏瓣膜疾病，
-缺血导致的扩张型心肌病，
-心房纤维性颤动或扑动的导管消融，
-室上性心动过速而非心房纤维性颤动或扑动，
-瓣膜手术病史，
-非-缺血性扩张型心肌病，
-肥大性心肌病，
-风湿性瓣膜疾病，
-持续性室性心动过速，
-先天性心脏病，
-心动过速而非心房纤维性颤动或扑动的导管消融，
-心室纤维性颤动，
和/或至少一种心脏装置，其选自：
-心脏刺激器，
-可植入性除颤器(″ICD″)。
24.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于决奈达隆每天给予的口服剂量可达800mg，分一次或多次服用。
25.药物组合物，其具有有效量的决奈达隆或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其用于预防死亡和/或因心血管疾病住院，其中所述的组合物伴随食物摄入。
26.决奈达隆或其药学上可接受的盐在用于制备药物中的用途，其中所述的药物伴随食物摄入，用于预防具有心房纤维性颤动或扑动病史的患者、或具有当前的心房纤维性颤动或扑动的患者中的心房纤维性颤动/扑动。
27.决奈达隆或其药学上可接受的盐在用于制备药物中的用途，其中所述的药物伴随食物摄入，用于预防具有相关风险因子的患者中的心房纤维性颤动或扑动。
28.决奈达隆或其药学上可接受的盐，其通过给药有效量的决奈达隆或药学上可接受的盐，用于治疗不具有严重的心力衰竭的患者中的心房纤维性颤动或扑动。
29.根据权利要求28的决奈达隆或其药学上可接受的盐，其中所述的严重的心力衰竭通过以下一项或多项来表示：
a)充血性心力衰竭病史或当前症状；
b)在上个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状；
c)在上个月内，患者因心力衰竭住院；
d)患者因NYHA IV级心力衰竭住院；
e)在上个月内，患者因NYHA III级心力衰竭住院，和
f)患者因心力衰竭住院，该心力衰竭伴随有最近失代偿，该失代偿由需要住院或静脉内治疗来表示。
30.根据权利要求28的决奈达隆或其药学上可接受的盐，其中所述的严重的心力衰竭由患者因NYHA IV级心力衰竭住院来表示。
31.根据权利要求28的决奈达隆或其药学上可接受的盐，其中所述的严重的心力衰竭由患者在上个月内因NYHA III级心力衰竭住院来表示。
32.提供决奈达隆或其药学上可接受的盐的方法，其中所述的决奈达隆或其药学上可接受的盐与以下信息一起提供，该信息指示，决奈达隆或其药学上可接受的盐适用于具有心房纤维性颤动或扑动最近病史且不具有严重的心力衰竭的患者，或者具有当前的心房纤维性颤动或扑动且不具有严重的心力衰竭的患者。
33.根据权利要求32的方法，其中所述信息指示所述心房纤维性颤动或扑动为非永久性的。
34.根据权利要求32或权利要求33中任一项的方法，其中所述信息指示所述心房纤维性颤动或扑动与至少一种风险因子相关。
35.根据权利要求32至34中任一项的方法，其中所述信息指示严重的心力衰竭通过以下一项或多项来表示：
a)充血性心力衰竭病史或当前症状；
b)在上个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状；
c)在上个月内，患者因心力衰竭住院；
d)患者因NYHA IV级心力衰竭住院；
e)在上个月内，患者因NYHA III级心力衰竭住院，和
f)患者因心力衰竭住院，该心力衰竭伴随有最近失代偿，该失代偿由需要住院或静脉内治疗来表示。
36.根据权利要求32至34中任一项的方法，其中所述信息指示，严重的心力衰竭由患者因NYHA IV级心力衰竭住院来表示。
37.根据权利要求32至34中任一项的方法，其中所述信息指示，严重的心力衰竭由患者在上个月内因NYHA III级心力衰竭住院来表示。
38.根据权利要求32至37中任一项的方法，其中所述信息包括印刷品，其告知决奈达隆或其药学上可接受的盐适用于具有心房纤维性颤动或扑动最近病史且具有相关风险因子但不具有严重的心力衰竭的患者，或具有当前的心房纤维性颤动或扑动且具有风险因子但不具有严重的心力衰竭的患者。
39.根据权利要求38的方法，其中所述的印刷品为标签。
40.促进决奈达隆或其药学上可接受的盐的用途的方法，所述方法包括向接受者传达至少一个以下信息的步骤：
(a)决奈达隆或其药学上可接受的盐应处方用于未被诊断为具有严重的心力衰竭的患者；
(b)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有充血性心力衰竭病史或当前症状的患者；
(c)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者；
(d)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于在上个月内在最轻微活动时具有心力衰竭的症状的患者；和
(e)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于在上个月内因心力衰竭住院的患者，
(f)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于因NYHA IV级心力衰竭住院的患者，
(g)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于在上个月内因NYHA III级心力衰竭住院的患者，
(h)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于因心力衰竭而住院的患者，该心力衰竭伴随有最近失代偿，该最近失代偿由需要住院或静脉内治疗来表示，
(i)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于因心力衰竭而住院的患者，该心力衰竭伴随有最近失代偿，该失代偿要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。
41.制造品，其包括
a)包装材料；
b)决奈达隆或其药学上可接受的盐，和
c)包含在包装材料内的标签或包装说明书，其指示决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者。
42.根据权利要求41的制造品，其中所述包装材料指示决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有以下一项或多项所示的严重心力衰竭的患者：
a)充血性心力衰竭病史或当前症状；
b)在上个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状；
c)在上个月内，患者因心力衰竭住院；
d)患者因NYHA IV级心力衰竭住院；
e)在上个月内，患者因NYHA III级心力衰竭住院，和
f)患者因心力衰竭住院，该心力衰竭伴随有最近失代偿，该失代偿由需要住院或静脉内治疗来表示，
g)患者因心力衰竭住院，该心力衰竭伴随有最近失代偿，该失代偿要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。
43.根据权利要求41的制造品，其中所述包装材料指示决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，该严重的心力衰竭由患者因NYHA IV级心力衰竭住院来表示。
44.根据权利要求41的制造品，其中所述包装材料指示决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，该严重的心力衰竭由患者在上个月内因NYHA III级心力衰竭住院来表示。
45.包括决奈达隆或其药学上可接受的盐和标签的药物包，所述标签包括印刷声明，其告知预期的使用者决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者。
46.根据权利要求45的药物包，其中所述印刷声明告知预期的使用者以下一项或多项：
a)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，该严重的心力衰竭由充血性心力衰竭病史或当前症状来表示；
b)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，该严重的心力衰竭由在上个月内具有在最轻微活动时心力衰竭的症状来表示；和
c)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，该严重的心力衰竭由在上个月内因心力衰竭住院来表示，
d)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，该严重的心力衰竭由IV级NHYA来表示，
e)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，该严重的心力衰竭由在上个月内NYHA III级来表示，
f)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于具有严重的心力衰竭的患者，该严重的心力衰竭由最近失代偿来表示，该失代偿由需要住院或静脉内治疗来表示，
g)决奈达隆或其药学上可接受的盐禁忌用于因心力衰竭住院的患者，该心力衰竭伴随有最近失代偿，该失代偿要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。
47.降低患者风险的方法，所述风险为死亡、因心脏疾病住院或其组合，所述方法包括向所述患者伴随食物给药有效量的决奈达隆或其药学上可接受的盐。
48.根据权利要求47的方法，其中所述的患者具有心房纤维性颤动或扑动病史或当前的心房纤维性颤动或扑动。
49.调节具有心房纤维性颤动或扑动病史或当前的心房纤维性颤动或扑动的患者的血钾水平的方法，所述方法包括向所述患者伴随食物给药决奈达隆或其药学上可接受的盐。
50.根据权利要求47至49中任一项的方法，其中所述的患者具有非永久性心房纤维性颤动或心房扑动病史，或当前的非永久性心房纤维性颤动或心房扑动。
51.根据权利要求47至49中任一项的方法，其中所述的患者具有阵发性或持续性心房纤维性颤动或心房扑动的最近病史，或当前的、阵发性或持续性心房纤维性颤动或心房扑动。
52.根据权利要求47至51中任一项的方法，其中决奈达隆或其药学上可接受的盐的给药预防因心血管疾病住院。
53.根据权利要求47至51中任一项的方法，其中所述死亡为因心血管病死亡。
54.根据权利要求47至51和53中任一项的方法，其中所述死亡为猝死。
55.根据权利要求47至49和52至54中任一项的方法，其中所述的患者具有永久性心房纤维性颤动或心房扑动。
56.根据权利要求47至55中任一项的方法，其中所述的患者具有结构性心脏病。
57.根据权利要求47至56中任一项的方法，其中所述的患者具有在稳定的血液动力学情况下的充血性心力衰竭。
58.根据权利要求57的方法，其中所述充血性心力衰竭定义为在稳定的血液动力学情况下的NYHA III级。
59.根据权利要求57的方法，其中所述充血性心力衰竭定义为在稳定的血液动力学情况下的减少的左心室射血分数低于0.35。
60.预防在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者或当前的心房纤维性颤动或心房扑动的患者中的充血性心力衰竭恶化或发展的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的决奈达隆或其药学上可接受的盐。
61.预防在具有心房纤维性颤动或心房扑动病史的患者或当前的心房纤维性颤动或心房扑动的患者中的冠心病的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的决奈达隆或其药学上可接受的盐。
62.根据权利要求47至61中任一项的方法，其中所述的患者还接受以利尿剂为基础的治疗。
63.根据权利要求62的方法，其中所述的利尿剂为非-保钾利尿药。
64.根据权利要求47至63中任一项的方法，其中所述患者还表现出相关的风险因子。
65.根据权利要求47至64中任一项的方法，其中所述患者还表现出至少一种选自以下的风险因子：
-年龄，
-糖尿病，
-脑中风或全身性栓塞的病史，
-通过超声心动术测量，左心房直径大于或等于50mm，和
-通过二维超声术测量，左心室射血分数低于40％。
66.根据权利要求47至65中任一项的方法，其中所述患者还表现出至少一种选自以下的风险因子：
-高血压，
-潜在的结构性心脏病，
-心动过速，
-冠心病，
-非风湿性心脏瓣膜疾病，
-缺血导致的扩张型心肌病，
-心房纤维性颤动或扑动的导管消融，
-室上性心动过速而非心房纤维性颤动或扑动，
-瓣膜手术病史，
-非-缺血性扩张型心肌病，
-肥大性心肌病，
-风湿性瓣膜疾病，
-持续性室性心动过速，
-先天性心脏病，
-心动过速而非心房纤维性颤动或扑动的导管消融，和
-心室纤维性颤动，
和/或至少一种心脏装置，其选自：
-心脏刺激器，
-和可植入除颤器(″ICD″)。
67.根据权利要求47至66中任一项的方法，其中以碱形式测量，决奈达隆每天口服给药的剂量小于或等于800mg，且分一次或多次服用。
68.治疗具有心房纤维性颤动或心房扑动最近病史的患者或当前的心房纤维性颤动或心房扑动的患者的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的决奈达隆或其药学上可接受的盐，其中所述的患者不具有严重的心力衰竭。
69.根据权利要求68的方法，其中所述的严重的心脏病通过以下一项或多项来表示：
a)具有在静息状态时充血性心力衰竭病史，或当前的症状；
b)在上个月内，具有在最轻微活动时心力衰竭的症状；和
c)在上个月内因心力衰竭住院，
d)NYHA IV级，
e)上个月内NYHA III级，
f)最近失代偿，其由需要住院或静脉内治疗来表示，
g)最近失代偿，其要求用于治疗心力衰竭的住院或静脉内治疗。
70.通过降低具有心房纤维性颤动或扑动的最近病史的患者或具有当前的心房纤维性颤动或扑动的患者的因心血管疾病住院或死亡的风险来转变所述患者的方法，该方法包括给药所述患者治疗有效量的决奈达隆或其药学上可接受的盐，其中所述的患者不具有严重的心力衰竭。
71.降低患者的因心血管疾病住院或死亡的风险的方法，所述患者具有心房纤维性颤动或扑动病史，所述方法包括向需要的患者伴餐给予决奈达隆或其药学上可接受的盐，每日两次，其中所述的患者不具有严重的心力衰竭。
72.促进决奈达隆或其药学上可接受的盐的用途的方法，所述方法包括向接受者传达至少一个选自以下的信息的步骤：
a)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的主要终点为至第一次因心血管原因住院或因任何原因死亡的时间；和
b)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为因任何原因死亡；
c)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因任何原因死亡的时间；
d)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因心血管疾病死亡的时间；
e)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心血管原因住院的时间；
f)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因心房纤维性颤动和其它室上性心律失常第一次住院的时间；
g)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心力衰竭恶化住院的时间；
h)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心肌梗塞住院的时间；
i)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心肌梗塞住院的时间；
j)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因短暂性缺血事件或脑中风住院的时间；和
k)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至猝死的时间。
73.促进决奈达隆或其药学上可接受的盐的用途的方法，所述方法包括向接受者传达至少一个选自以下的信息的步骤：
a.决奈达隆或其药学上可接受的盐使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组合终点降低大约24％；
b.决奈达隆或其药学上可接受的盐使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组合终点降低24.2％；
c.决奈达隆或其药学上可接受的盐通过降低因心血管疾病住院，使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组合终点降低24.2％；
d.当与使用安慰剂相比较时，使用决奈达隆的住院总持续时间较短；
e.具有基线水平的NYHA III级心力衰竭的患者显示，因心血管疾病住院或死亡降低；
f.当与安慰剂组相比较时，决奈达隆或其药学上可接受的盐组因心力衰竭住院的风险较低。
74.根据权利要求72或73中的方法，其中所述信息在标签或包装说明书中提供。
75.包括决奈达隆或其药学上可接受的盐和标签的药物包，所述标签包括至少一个选自以下的信息：
a)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的主要终点为至第一次因心血管原因住院或因任何原因死亡的时间；和
b)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为因任何原因死亡；
c)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因任何原因死亡的时间；
d)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因心血管死亡的时间；
e)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心血管原因住院的时间；
f)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至因心房纤维性颤动和其它室上性心律失常第一次住院的时间；
g)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心力衰竭恶化住院的时间；
h)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心肌梗塞住院的时间；
i)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因心肌梗塞住院的时间；
j)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至第一次因短暂性缺血事件或脑中风住院的时间；和
k)决奈达隆或其药学上可接受的盐的研究的次要终点为至猝死的时间。
76.包括决奈达隆或其药学上可接受的盐和标签的药物包，所述标签包括至少一个选自以下的信息：
a)决奈达隆或其药学上可接受的盐使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组合终点降低大约24％；
b)决奈达隆或其药学上可接受的盐使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组合终点降低24.2％；
c)决奈达隆或其药学上可接受的盐通过降低因心血管疾病住院，使因心血管疾病住院或因任何原因死亡的组合终点降低24.2％；
d)当与使用安慰剂相比较时，使用决奈达隆的住院总持续时间较短；
e)具有基线水平的NYHA III级心力衰竭的患者显示，因心血管疾病住院或死亡降低；
f)当与安慰剂组相比较时，决奈达隆或其药学上可接受的盐组因心力衰竭住院的风险较低。
Applications Claiming Priority (19)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0802127 | 2008-04-17 | ||
| FR0802127A FR2930148A1 (fr) | 2008-04-17 | 2008-04-17 | Utilisation de la dronedarone pour la preparation d'un medicament destine a la prevention de l'hospitalisation cardiovasculaire ou de la mortalite |
| US4599508P | 2008-04-18 | 2008-04-18 | |
| US61/045,995 | 2008-04-18 | ||
| US6025708P | 2008-06-10 | 2008-06-10 | |
| FR0803208 | 2008-06-10 | ||
| US61/060,257 | 2008-06-10 | ||
| FR0803208 | 2008-06-10 | ||
| US15161109P | 2009-02-11 | 2009-02-11 | |
| US15162209P | 2009-02-11 | 2009-02-11 | |
| EP09290098.4 | 2009-02-11 | ||
| US61/151,622 | 2009-02-11 | ||
| US61/151,611 | 2009-02-11 | ||
| EP09290098 | 2009-02-11 | ||
| EP09290095.0 | 2009-02-11 | ||
| EP09290095 | 2009-02-11 | ||
| US15995609P | 2009-03-13 | 2009-03-13 | |
| US61/159,956 | 2009-03-13 | ||
| PCT/IB2009/005587 WO2009144550A2 (en) | 2008-04-17 | 2009-04-16 | Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or of mortality |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102065855A true CN102065855A (zh) | 2011-05-18 |
Family
ID=41278622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009801229246A Pending CN102065855A (zh) | 2008-04-17 | 2009-04-16 | 决奈达隆在制备用于预防因心血管疾病住院或死亡的药物中的用途 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US8410167B2 (zh) |
| EP (3) | EP3195862A1 (zh) |
| JP (1) | JP2011518785A (zh) |
| KR (1) | KR20100135909A (zh) |
| CN (1) | CN102065855A (zh) |
| AR (1) | AR072950A1 (zh) |
| AU (1) | AU2009252897B2 (zh) |
| CA (1) | CA2721489A1 (zh) |
| DO (1) | DOP2010000299A (zh) |
| EA (1) | EA025017B1 (zh) |
| IL (1) | IL208752A0 (zh) |
| MA (1) | MA32354B1 (zh) |
| MX (1) | MX2010011414A (zh) |
| MY (1) | MY153608A (zh) |
| NI (1) | NI201000172A (zh) |
| NZ (1) | NZ588623A (zh) |
| PE (1) | PE20091809A1 (zh) |
| SV (1) | SV2010003700A (zh) |
| TW (1) | TWI519298B (zh) |
| WO (1) | WO2009144550A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA201007248B (zh) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2930149B1 (fr) * | 2008-04-17 | 2011-02-18 | Sanofi Aventis | Association de dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique |
| AR072950A1 (es) | 2008-04-17 | 2010-10-06 | Sanofi Aventis | Uso de dronedarona para la preparacion de un medicamento para uso en la prevencion de la hospitalizacion cardiovascular o de la mortalidad, composicion farmaceutica, articulo de fabricacion y envase |
| EP2116239A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-11 | Sanofi-Aventis | Method for managing the risks associated with an increase in serum creatinine during dronedarone treatment |
| FR2959132A1 (fr) * | 2010-04-22 | 2011-10-28 | Sanofi Aventis | Procedes pour l'evaluation et la reduction des risques |
| WO2011135581A2 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of dronedarone |
| EP2386300A1 (en) * | 2010-05-11 | 2011-11-16 | Sanofi | Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or of mortality in patients having a first recurrence of atrial fibrillation or atrial flutter |
| EP2387997A1 (en) * | 2010-05-18 | 2011-11-23 | Sanofi | Use of dronedarone for the preparation of a medicament for the prevention of cardiovascular events in patients who developed permanent atrial fibrillation throughout the period the dronedarone is administered |
| WO2011141888A1 (en) * | 2010-05-13 | 2011-11-17 | Sanofi | Use of dronedarone for the preparation of a medicament for the prevention of cardiovacular hospitalizations or death or cardiovascular events in patients with permanent atrial fibrillation |
| EP2387996A1 (en) * | 2010-05-17 | 2011-11-23 | Sanofi | Use of dronedarone for the preparation of a medicament for the prevention of cardiovascular events in patients with permanent atrial fibrillation |
| WO2012001673A1 (en) * | 2010-06-28 | 2012-01-05 | Mapi Pharma Holdings (Cyprus) Limited | Amorphous form of dronedarone |
| US8602215B2 (en) | 2010-06-30 | 2013-12-10 | Sanofi | Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation |
| EP2431033A1 (en) | 2010-08-10 | 2012-03-21 | Sanofi | Dronedarone for preventing cardiovascular hospitalization or mortality in patients with lone atrial fibrillation |
| WO2012020377A1 (en) | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Sanofi | Use of dronedarone for the preparation of a medicament for rhythm- and rate-controlling in patients with atrial fibrillation |
| US20130116586A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-05-09 | Sanofi | Use of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a drug for the prevention of atrial fibrillation |
| WO2013024411A1 (en) | 2011-08-12 | 2013-02-21 | Lupin Limited | Co-milled formulation of dronedarone |
| US11497363B2 (en) | 2018-07-20 | 2022-11-15 | Sharkninja Operating Llc | Robotic cleaner debris removal docking station |
| US11406640B2 (en) | 2019-03-05 | 2022-08-09 | Incyte Corporation | JAK1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction |
Family Cites Families (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4868179A (en) * | 1987-04-22 | 1989-09-19 | Cohn Jay N | Method of reducing mortality associated with congestive heart failure using hydralazine and isosorbide dinitrate |
| US4831054A (en) | 1988-04-18 | 1989-05-16 | Taro Pharmaceuticals, Ltd. | 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia |
| US4988513A (en) | 1990-01-09 | 1991-01-29 | Monsanto Company | Method of treating hypokalemia |
| US4986513A (en) * | 1990-05-07 | 1991-01-22 | Harbor Towne Fence, Inc. | Fence connector assembly |
| FR2665444B1 (fr) | 1990-08-06 | 1992-11-27 | Sanofi Sa | Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant. |
| FR2735365B1 (fr) | 1995-06-14 | 1997-09-05 | Sanofi Sa | Utilisation d'un antagoniste de l'angiotensine ii et d'un derive du benzofurane pour la preparation d'un medicament utile dans le traitement des affections cardiovasculaires |
| FR2746013B1 (fr) | 1996-03-18 | 1998-05-29 | Sanofi Sa | Utilisation de composes antiarythmiques dans la prevention de la mortalite post infarctus |
| FR2760364A1 (fr) | 1997-03-10 | 1998-09-11 | Sanofi Sa | Utilisation de composes antiarythmiques pour reduire la mortalite apres infarctus du myocarde |
| US6083991A (en) | 1997-06-04 | 2000-07-04 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Anti-arrhythmic composition and methods of treatment |
| FR2764800B1 (fr) | 1997-06-23 | 1999-09-10 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne |
| EP1086063A1 (en) | 1998-06-08 | 2001-03-28 | Advanced Medicine, Inc. | Novel potassium channel drugs and their uses |
| US6897305B2 (en) | 1998-06-08 | 2005-05-24 | Theravance, Inc. | Calcium channel drugs and uses |
| WO2000027380A2 (en) | 1998-11-06 | 2000-05-18 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy of angiotensin converting enzyme inhibitor and aldosterone antagonist for reducing morbidity and mortality from cardiovascular disease |
| US20030113330A1 (en) | 1999-11-08 | 2003-06-19 | Uhal Bruce D. | Methods for treating pulmonary fibrosis |
| US6411840B1 (en) * | 1999-11-16 | 2002-06-25 | Cardiac Intelligence Corporation | Automated collection and analysis patient care system and method for diagnosing and monitoring the outcomes of atrial fibrillation |
| FR2803846B1 (fr) | 2000-01-17 | 2002-04-05 | Clariant France Sa | 3-(1-hydroxy-pentylidene)-5-nitro-3h-benzofuran-2-one, son procede de preparation et son utilisation |
| GB0020691D0 (en) | 2000-08-22 | 2000-10-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pharmaceutical combination |
| FR2817750B1 (fr) | 2000-12-11 | 2003-02-21 | Sanofi Synthelabo | Composition pharmaceutique de dronedarone pour administration parenterale |
| FR2817864B1 (fr) | 2000-12-11 | 2003-02-21 | Sanofi Synthelabo | Derive de methanesulfonamido-benzofurane, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese |
| FR2817865B1 (fr) | 2000-12-11 | 2005-02-18 | Sanofi Synthelabo | Derive aminoalkoxybenzoyle sous forme de sel, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese |
| DE60117857D1 (de) | 2000-12-27 | 2006-05-04 | Genzyme Corp | Kontrollierte freisetzung von anti-arrhythmica aus einem biodegradierbaren hydrogel für die lokale anwendung am herzen |
| IL146389A0 (en) | 2001-11-08 | 2002-07-25 | Isp Finetech Ltd | Process for the preparation of dronedarone |
| US6831102B2 (en) | 2001-12-07 | 2004-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor |
| US20030229007A1 (en) | 2002-05-30 | 2003-12-11 | Roberto Levi | Form of human renin and its use as a target in treatments for cardiac ischemia and arrhythmia |
| DE10237819A1 (de) | 2002-08-19 | 2004-03-04 | Bayer Ag | 5-Nitrobenzofurane |
| US20050004194A1 (en) | 2003-05-15 | 2005-01-06 | Graves Kurt Chum | Use of organic compounds |
| US20060093673A1 (en) | 2003-06-27 | 2006-05-04 | Coury Arthur J | Controlled release of anti-arrhythmic agents |
| JP2009513543A (ja) * | 2003-07-16 | 2009-04-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | クロルタリドンの組み合わせ |
| WO2005018635A2 (en) | 2003-08-07 | 2005-03-03 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity i |
| WO2005048979A2 (en) | 2003-10-06 | 2005-06-02 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition having casing with multiple micro tablets |
| FR2864536B1 (fr) | 2003-12-24 | 2006-03-17 | Clariant France Sa | Procede de preparation de n-alkyl-2 (hydroxy-4-benzoyl)-3 benzofurannes et intermediaires pour sa mise en oeuvre |
| US7820702B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method |
| US20050182105A1 (en) | 2004-02-04 | 2005-08-18 | Nirschl Alexandra A. | Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function |
| US7772232B2 (en) | 2004-04-15 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function |
| WO2006016695A1 (ja) | 2004-08-10 | 2006-02-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Ｅｐ４アゴニストを含有してなる高カリウム血症の予防および／または治療剤 |
| FR2875409B1 (fr) | 2004-09-17 | 2010-05-07 | Sanofi Aventis | Composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide a matrice polymere comprenant une phase continue de polydextrose et une phase continue d'un polymere autre que du polydextrose |
| WO2007009462A2 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Region Hovedstaden V/Glostrup Hospital | Treatment of migraine and headaches |
| DE102005046539A1 (de) | 2005-09-28 | 2007-03-29 | Anker, Stefan, Prof. Dr. | Methode zur Behandlung von Krebs- oder Kachexiepatienten mit einem Herzschrittmacher |
| US20070248564A1 (en) | 2006-04-25 | 2007-10-25 | Roxane Laboratories, Inc. | Formulation of sodium polystyrene sulfonate suspension for the treatment of hyperkalemia |
| GB0611210D0 (en) | 2006-06-07 | 2006-07-19 | Cambrex Karlskoga Ab | Process |
| CN101153012B (zh) | 2006-09-29 | 2010-06-23 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种决奈达隆关键中间体的新的制备方法 |
| CN100560067C (zh) | 2006-09-29 | 2009-11-18 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 盐酸决奈达隆口服药物组合物及其制备方法 |
| ITPD20060380A1 (it) | 2006-10-12 | 2008-04-13 | Univ Padova | Uso di amiodarone e suoi analoghi come agenti antivirali |
| FR2914644B1 (fr) | 2007-04-06 | 2009-06-05 | Finorga Soc Par Actions Simpli | Procede de preparation de 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl) -5-nitrobenzofurane |
| FR2915482B1 (fr) | 2007-04-27 | 2009-11-27 | Finorga | Procede de preparation du 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane. |
| WO2008141189A1 (en) | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Elixir Pharmaceuticals, Inc. | Ghrelin modulating compounds and combinations thereof |
| US20090076137A1 (en) | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched dronedarone |
| GB0719180D0 (en) | 2007-10-02 | 2007-11-14 | Cambrex Karlskoga Ab | New process |
| FR2930148A1 (fr) * | 2008-04-17 | 2009-10-23 | Sanofi Aventis Sa | Utilisation de la dronedarone pour la preparation d'un medicament destine a la prevention de l'hospitalisation cardiovasculaire ou de la mortalite |
| AR072950A1 (es) * | 2008-04-17 | 2010-10-06 | Sanofi Aventis | Uso de dronedarona para la preparacion de un medicamento para uso en la prevencion de la hospitalizacion cardiovascular o de la mortalidad, composicion farmaceutica, articulo de fabricacion y envase |
| FR2930149B1 (fr) | 2008-04-17 | 2011-02-18 | Sanofi Aventis | Association de dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique |
| FR2930150B1 (fr) * | 2008-06-24 | 2011-01-14 | Sanofi Aventis | Utilisation de la dronedarone pour la preparation d'un medicament destine a reguler le taux de potassium dans le sang |
| EP2116239A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-11-11 | Sanofi-Aventis | Method for managing the risks associated with an increase in serum creatinine during dronedarone treatment |
| EP2133075A1 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-16 | Sanofi-Aventis | Use of dronedarone for the preparation of a medicament intended for the prevention of cardioversion |
| EP2133074A1 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-16 | Sanofi-Aventis | Use of dronedarone for the preparation of a medicament intended for the prevention of permanent atrial fibrillation |
| EP2153830A1 (en) | 2008-08-07 | 2010-02-17 | Sanofi-Aventis | Use of dronedarone for the preparation of a medicament intended for the prevention of stroke or transient ischemic attack |
| FR2959132A1 (fr) | 2010-04-22 | 2011-10-28 | Sanofi Aventis | Procedes pour l'evaluation et la reduction des risques |
| EP2364703A1 (en) | 2010-03-12 | 2011-09-14 | Sanofi | Use of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for administration shortly after amiodarone discontinuation |
| EP2386300A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-16 | Sanofi | Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or of mortality in patients having a first recurrence of atrial fibrillation or atrial flutter |
| US20120005128A1 (en) | 2010-06-29 | 2012-01-05 | Sanofi | Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone / calcium channel blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrilation |
| US8602215B2 (en) | 2010-06-30 | 2013-12-10 | Sanofi | Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation |
| EP2469281A1 (en) | 2010-12-24 | 2012-06-27 | Sanofi | Method for managing the risk of liver injury in patients receiving treatment with dronedarone |
| WO2012076679A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Sanofi | Use of dronedarone for the preparation of a drug for use in the management of the risk of liver injury |
-
2009
- 2009-04-16 AR ARP090101335A patent/AR072950A1/es unknown
- 2009-04-16 CN CN2009801229246A patent/CN102065855A/zh active Pending
- 2009-04-16 EP EP17155797.8A patent/EP3195862A1/en not_active Ceased
- 2009-04-16 WO PCT/IB2009/005587 patent/WO2009144550A2/en active Application Filing
- 2009-04-16 TW TW098112717A patent/TWI519298B/zh active
- 2009-04-16 EP EP09754178A patent/EP2280701A2/en not_active Ceased
- 2009-04-16 AU AU2009252897A patent/AU2009252897B2/en active Active
- 2009-04-16 JP JP2011504571A patent/JP2011518785A/ja active Pending
- 2009-04-16 CA CA2721489A patent/CA2721489A1/en not_active Abandoned
- 2009-04-16 PE PE2009000532A patent/PE20091809A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-04-16 KR KR1020107025673A patent/KR20100135909A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-04-16 MX MX2010011414A patent/MX2010011414A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-04-16 EA EA201071204A patent/EA025017B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-04-16 EP EP20130170242 patent/EP2684564A1/en not_active Ceased
- 2009-04-16 NZ NZ588623A patent/NZ588623A/xx unknown
- 2009-04-16 MY MYPI2010004843A patent/MY153608A/en unknown
- 2009-04-16 US US12/425,125 patent/US8410167B2/en active Active
-
2010
- 2010-10-08 DO DO2010000299A patent/DOP2010000299A/es unknown
- 2010-10-11 ZA ZA2010/07248A patent/ZA201007248B/en unknown
- 2010-10-14 SV SV2010003700A patent/SV2010003700A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-10-14 IL IL208752A patent/IL208752A0/en active IP Right Grant
- 2010-10-14 NI NI201000172A patent/NI201000172A/es unknown
- 2010-11-03 MA MA33317A patent/MA32354B1/fr unknown
- 2010-11-22 US US12/951,471 patent/US20110224293A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-22 US US12/951,494 patent/US20110213027A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-03-19 US US13/847,159 patent/US9107900B2/en active Active
-
2015
- 2015-07-29 US US14/812,359 patent/US20150328181A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-11-09 US US15/347,333 patent/US20170273936A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-03-07 US US15/914,141 patent/US20190046496A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-10-08 US US17/066,236 patent/US20210267931A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102065855A (zh) | 决奈达隆在制备用于预防因心血管疾病住院或死亡的药物中的用途 | |
| CN102056603A (zh) | 决奈达隆用于预防持续性心房纤颤 | |
| CN102065857A (zh) | 决奈达隆或其可药用盐在制备用于调节血钾水平的药物中的用途 | |
| US20110136899A1 (en) | Combination of dronedarone with at least one diuretic, and therapeutic use thereof | |
| CN103203009B (zh) | 一种五肽的部分代谢物用于制备抗心肌缺血产品的新用途 | |
| EP2386300A1 (en) | Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or of mortality in patients having a first recurrence of atrial fibrillation or atrial flutter | |
| RU2255740C2 (ru) | Способ подбора дозы дилтиазема для лечения больных постинфарктным кардиосклерозом с недостаточностью кровообращения 2 функционального класса | |
| CA2245095A1 (en) | Method for treating heart failure | |
| Siraj et al. | Torsades de Pointes With a Normal Magnesium Level in the Setting of Short Bowel Syndrome | |
| UA146311U (uk) | Комбінована фармацевтична композиція | |
| Epstein | Rate Control Versus Rhythm Control for Atrial Fibrillation–Implications of Recent Clinical Trials for Clinical Practice | |
| TW201529068A (zh) | 決奈達隆（ｄｒｏｎｅｄａｒｏｎｅ）於製備用於預防心血管疾病住院或死亡之藥劑之用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1156504 Country of ref document: HK |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20110518 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1156504 Country of ref document: HK |