CN102056603A - 决奈达隆用于预防持续性心房纤颤 - Google Patents

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Abstract

决奈达隆在制备用于预防持续性心房纤颤的药物中的用途。

Description

决奈达隆用于预防持续性心房纤颤
本发明涉及决奈达隆(dronedarone)在制备用于预防持续性心房纤颤的药物中的用途。
2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃(2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-methylsulfon amido-benzofuranne)或决奈达隆及其药学可接受盐记载于欧洲专利EP 0 471 609B1。
决奈达隆是一种多通道阻断剂，影响钙、钾和钠通道，而且具有抗肾上腺素能特性。
决奈达隆是一种抗心律失常药，用于治疗具有心房纤颤或心房扑动历史的患者。
心房纤颤(AF)在北美影响约230万人而在欧盟影响约450人，而且由于人口的老龄化，正在引起越来越多的公共健康关注。
AF指如下的状况，其中心脏上部的房室以不协调且无组织的方式跳动，导致非常不规则且快速的节律(即不规则地，不规则的心跳)。当血液被不完全地泵出心脏的房室时，它会汇合并凝结。如果血液凝块在心房中形成，离开心脏并阻塞脑中的动脉，那么导致中风。因此，约15％的中风源自AF。
AF随着年龄增长而越来越频繁，而且常常由年龄相关的心脏变化、肉体或心理压力、刺激心脏的药剂诸如咖啡因、或作为心血管病的结果而引起。预期数目会在下一个20年里加倍。在没有适宜管理的情况下，AF会导致严重的并发症，诸如中风和充血性心力衰竭。
已知心房纤颤自身会引起心脏电参数变化(称作电重塑(electrical remodelling))和心脏房室结构变化(称作结构重塑)，它们趋于降低患者恢复正常窦性心律的变化。这种“心房纤颤招致心房纤颤”的恶性循环自二十世纪九十年代起就有完整的记录(Wijffels MC，Kirchhof CJ，Dorland R，Allessie MA.Atrial fibrillation begets atrial fibrillation.A study in awake chronically instrumented goats.Circulation.1995 Oct 1；92(7)：1954-68)。它解释了为何当患者已经长时间处于心房纤颤时，他们形成持续性心房纤颤，只有很小的机会或者说没有机会从此心律失常恢复，该心律失常变成慢性的心律失常。
发明人现在发现决奈达隆降低维持/形成持续性AF的可能性，并如此在患者中预防持续性心房纤颤/扑动。
本发明的主题是决奈达隆或其药学可接受盐之一在制备用于在有心房纤颤或心房扑动历史的患者中预防持续性心房纤颤/扑动的药物中的用途。
更准确地说，本发明涉及决奈达隆或其药学可接受盐之一在制备用于在有持续性心房纤颤历史的患者中预防约33％心血管病住院(cardiovascular hospitalization)或死亡的药物的用途。
上文的百分比对应于平均值。
在决奈达隆的药学可接受盐中，可提到盐酸盐。
还会规定，表述“有心房纤颤或心房扑动历史”、“有心房纤颤或扑动历史或者有当前心房纤颤或扑动”或“有心房纤颤或扑动最近历史或者有当前心房纤颤或扑动”或“有发作性或持续性心房纤颤或扑动”或“有发作性或持续性心房纤颤或扑动历史或者有当前发作性或持续性心房纤颤或扑动”或“有发作性或持续性心房纤颤或扑动最近历史或者有当前发作性或持续性心房纤颤或扑动”意味着患者在过去呈现过一次或多次心房纤颤或扑动发作和/或在使用决奈达隆或其药学可接受盐时正在罹患心房纤颤或心房扑动。更具体地说，此表述意味着患者有开始治疗前的最后6个月内处于心房纤颤或扑动和窦性心律的记录。患者在启动决奈达隆或其药学可接受盐时可以处于窦性心律或处于心房纤颤或扑动。
在本发明中，“心房纤颤”指心房纤颤和/或心房扑动。
在有心房纤颤或心房扑动历史的患者中，还可以提到还展现至少一项下述风险因子的患者：
-年龄值得注意地等于或超出70，或甚至超出75，
-高血压，
-糖尿病，
-脑卒中或全身性栓塞历史，
-根据超声心动图显像的测量，左心房直径大于或等于50mm，
-根据二维回波描记术的测量，左心室射血分数小于40％。
在有心房纤颤或心房扑动历史的患者中，还可以提到有别的风险因子的患者，所述风险因子对应于至少一项下述疾病：
-高血压，
-结构性心脏病，
-心动过速，
-冠心病，
-非风湿性瓣膜心脏病，
-缺血性扩张型心肌病，
-AF/AFL消除(ablation)历史，例如导管消除或手术消除，
-AF/AFL以外的室上性心动过速，
-心脏瓣膜手术历史，
-非缺血性扩张型心肌病，
-肥厚型心肌病，
-风湿性瓣膜心脏病，
-持续室性心动过速，
-先天性心脏病，
-AF/AFL以外原因的消除历史，例如导管消除，
-心室纤颤，
和/或至少一项选自下述的心脏装置：
-起搏器，
-植入式心复律器除颤器。
心血管病住院指主要原因为下述疾病之一的住院(Hohnloser and al.，Journal of cardiovascular electrophysiology，janv 2008，vol.19，n°1，pages 69-73)：
-动脉粥样硬化相关的，
-心肌梗死或不稳定心绞痛，
-稳定型心绞痛或非典型胸痛，
-晕厥，
-TIA或中风(颅内出血除外)，
-心房纤颤和其它室上性心律病症，
-非致命性心脏停搏，
-室性心律失常，
-心血管手术，心脏移植除外，
-心脏移植，
-植入起搏器、植入式心复律器除颤器(“ICD”)或任何其它心脏装置，
-经皮冠状动脉、脑血管或外周操作，
-血压相关的(低血压、高血压，晕厥除外)，
-心血管感染，
-大量出血(需要两个或更多个单位的血液或任何颅内出血)，
-肺栓塞或深部静脉血栓形成，
-恶化中的CHF，包括心脏起因的肺水肿或呼吸困难。
“死亡”指任何原因(心血管的或非心血管的)的死亡。
本发明的另一个目的是包含依照本发明的决奈达隆及其药学可接受盐作为活性成分的药物组合物。此药物组合物包含有效剂量的至少决奈达隆、或其加成盐及其药学可接受盐、或其水合物或溶剂合物，及至少一种药学可接受赋形剂。所述赋形剂是依照想要的施用路径和药物形式在本领域技术人员知道的常规赋形剂中选择的。
在用于口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、表面、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠施用的依照本发明的药物组合物中，决奈达隆或其盐、溶剂合物或水合物可作为单式剂量形式(unitary dosage form)、与常规药学赋形剂混合，为预防或治疗上文所述病理状态而施用于动物和人类。适宜的单式剂量形式包括口服形式，诸如片剂、硬或软明胶胶囊剂、粉剂、颗粒剂和口服溶液或悬浮液、舌下、含服、气管内、眼内、鼻内形式，适应吸入、表面、经皮、皮下、肌肉内或静脉内投递的形式，直肠形式和植入物。对于表面应用，本发明的化合物可作为霜剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂使用。
为了它们的治疗用途，一般将决奈达隆及其药学可接受盐引入药物组合物。
这些药物组合物含有有效剂量的决奈达隆或其药学可接受盐，及还有至少一种药学可接受赋形剂。
所述药物组合物可以与食物一起每天给予一次或两次。
每天口服施用的决奈达隆剂量可达到800mg，以一次或多次(例如一次或两次)摄入来服用。
更具体地说，施用的决奈达隆剂量可以与食物一起服用。
更具体地说，每天口服施用的决奈达隆剂量可达到800mg，与进餐一起以两次摄入来服用。
每天口服施用的决奈达隆剂量可以与进餐一起以每天两次的速率来服用，例如与早餐和晚餐一起服用。
更具体地说，两次摄入可包含相同量的决奈达隆。
在用于口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、表面、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠施用的药物组合物中，决奈达隆或其药学可接受盐之一可作为单式剂量形式、与常规药学赋形剂混合而施用于处于上文所述疾病的动物和人类。
适宜的单式剂量形式包括口服形式，诸如片剂、硬或软明胶胶囊剂、粉剂、颗粒剂和口服溶液或悬浮液、舌下、含服、气管内、眼内、鼻内形式，通过吸入、表面、经皮、皮下、肌肉内或静脉内形式，直肠形式和植入物。对于表面应用，本发明的化合物可作为霜剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂使用。
作为一个例子，决奈达隆或其药学可接受盐之一的片剂形式的单式剂量形式可包含下述组分：
  组分  mg
  决奈达隆盐酸盐(对应于400mg基药)  426
  甲羟丙基纤维素  21,1
  乳糖单水合物  46,55
  改性玉米淀粉  45,5
  聚乙烯比咯烷酮  65
  Poloxamer 407  40
  无水胶体二氧化硅  2,6
  硬脂酸镁  3,25
 650
  组分   mg
  决奈达隆盐酸盐(对应于400mg基药)   426
  微晶纤维素   65
  无水胶体二氧化硅   2,6
  无水乳糖  42,65
  聚乙烯比咯烷酮  13
  Poloxamer 407  40
  Macrogol 6000  57,5
  硬脂酸镁  3,25
 650
  组分  mg
  决奈达隆盐酸盐(对应于400mg基药)  426
  微晶纤维素  26
  玉米淀粉  45,5
  聚乙烯比咯烷酮  65
  Poloxamer 407  40
  无水胶体二氧化硅  3,25
  硬脂酸镁  3,25
  乳糖单水合物  41,65
 650
  组分   mg
  决奈达隆盐酸盐(对应于400mg基药)   213
  微晶纤维素   13
  玉米淀粉   22,75
  聚乙烯比咯烷酮   32,5
  Poloxamer 407   20
  无水胶体二氧化硅   1,3
  硬脂酸镁   1,625
  乳糖单水合物   20,825
  650
对于口服施用，决奈达隆日剂量可达到800mg。
在具体的案例中，更高或更低的剂量可能是合适的；这些剂量包含在本发明的范围内。依照常规实践，适合于每位患者的剂量是由内科医师根据患者的施用路径、体重、疾病、体表、心排血量和响应确定的。
本发明还涉及一种治疗上文所述疾病的方法，其包括对患者施用有效剂量的至少决奈达隆或其药学可接受盐之一。
本发明以下文数据例示。
与安慰剂相比，决奈达隆及其药学可接受盐用于预防持续性心房纤颤的功效是一项前瞻性、多国、双盲、随机化、多中心、以安慰剂为对照、平行组试验期间经决奈达隆盐酸盐提供的。
I.患者的选择
患者必须有心房纤颤或心房扑动历史和/或可以在募集时处于正常窦性心律或处于心房纤颤或扑动。
患者的募集在进行时考虑了下述选择标准：
选择标准：
1)必须存在下述风险因子之一：
-年龄等于或大于70岁，
-高血压(服用至少两种不同类别的抗高血压药)，
-糖尿病，
-脑卒中(瞬时缺血事件或完全脑卒中)或全身性栓塞历史，
-根据超声心动图显像的测量，左心房直径大于或等于50mm，
-根据二维回波描记术的测量，左心室射血分数小于40％；
或
-年龄等于或超出70，或甚至超出75，可能与至少一项下述风险因子组合：
○高血压(服用至少两种不同类别的抗高血压药)，
○糖尿病，
○脑卒中(瞬时缺血事件或完全脑卒中)或全身性栓塞历史，
○根据超声心动图显像的测量，左心房直径大于或等于50mm，
○根据二维回波描记术的测量，左心室射血分数小于40％；
2)可得到最近六个月内的一张心电图，显示患者曾经或现在处于心房纤颤/扑动，
3)可得到最近六个月内的一张心电图，显示患者曾经或现在处于窦性心律。
II.持续时间和处理
研究药物处理单位(安慰剂或决奈达隆盐酸盐，对应于400mg基药)是这样的，每位患者在上午在早餐期间或之后不久服用一药片，并在傍晚在正餐期间或之后不久服用一药片。
处理持续时间取决于试验中每位患者的募集时间，而且可以由12个月至30个月构成。
III.结果
在试验中所包括的4628名患者中，2301人是用决奈达隆盐酸盐处理的组的一部分。
“有持续性心房纤颤或扑动的患者”指有心房纤颤或心房扑动历史的患者、在募集时处于心房纤颤或扑动但没有先前持续性心房纤颤或扑动历史的患者及在所有试验期间维持持续性心房纤颤或扑动的患者。
涉及预防持续性心房纤颤/扑动的结果
使用Fischer氏精确检验比较有持续性心房纤颤/扑动的患者的数目。
在用安慰剂处理的组中，294名患者具有持续性心房纤颤/扑动，而在用决奈达隆盐酸盐处理的组中是178名患者(p＜0.001)。
这指示形成持续性AF的可能性降低。因此，决奈达隆预防了持续性心房纤颤/扑动的风险。
涉及预防心血管病住院或死亡的结果
通过用于数字的图Kaplan Meier法分析此试验期间获得的结果，并使用Cox氏比例效果回归模型来估算相对危险度(RR)。
相对风险度(RR)指接受决奈达隆的患者与接受安慰剂的患者相比住院或死亡的发生率的比。
以如下方式计算给定事件(住院、死亡、心血管死亡等等)的百分比降低x：
x＝1-相对风险度。
在研究中所包括的4628名患者中，2301人是用决奈达隆盐酸盐处理的组的一部分。
安慰剂组中的294名患者处于持续性心房纤颤，而用决奈达隆盐酸盐处理的组中是178。在安慰剂组中记录了74例事件，而在用决奈达隆盐酸盐处理的组中记录了29例事件。
计算相对风险度等于0.67，p＝0.06，即决奈达隆盐酸盐情况下的心血管病住院和死亡降低33％。

Claims (5)

1.决奈达隆在制备用于预防持续性心房纤颤/扑动的药物中的用途。
2.依照权利要求1的用途，其特征在于患者有心房纤颤或心房扑动历史。
3.依照权利要求1或2的用途，其特征在于患者有至少一项下述风险因子：
-年龄值得注意地等于或超出70，或甚至超出75，
-高血压，
-糖尿病，
-在先脑血管意外或全身性栓塞，
-根据超声心动图显像，左心房直径大于或等于50mm，
-根据二维超声心动图显像，左心室射血分数小于40％。
4.依照权利要求1、2或3的用途，其特征在于患者有别的风险因子，其对应于至少一项下述疾病：
-高血压，
-结构性心脏病，
-心动过速，
-冠心病，
-非风湿性瓣膜心脏病，
-缺血性扩张型心肌病，
-AF/AFL消除，
-AF/AFL以外的室上性心动过速，
-心脏瓣膜手术历史，
-非缺血性扩张型心肌病，
-肥厚型心肌病，
-风湿性瓣膜心脏病，
-持续室性心动过速，
-先天性心脏病，
-AF/AFL以外原因的消除，
-心室纤颤，
-和/或至少一项选自下述的心脏装置：
-起搏器，
-植入式心复律器除颤器。
5.依照前述权利要求任一项的用途，其特征在于决奈达隆用于口服施用时的日剂量可达到800mg。
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