KR20110026422A

KR20110026422A - 영구적 심방 세동의 예방을 위한 드로네다론

Info

Publication number: KR20110026422A
Application number: KR1020107027660A
Authority: KR
Inventors: 크리스토프 고댕; 나세라 앙다니; 다비드 라드지크; 마틴 판 아이켈스
Original assignee: 사노피-아벤티스
Priority date: 2008-06-10
Filing date: 2009-06-08
Publication date: 2011-03-15
Also published as: UY31886A; CR11829A; EP2133074A1; CO6280479A2; TW201002676A; SV2010003756A; WO2009150535A1; EA201071378A1; MX2010013698A; ECSP10010666A; US20110166220A1; CA2727326A1; NI201000211A; WO2009150535A8; AR072069A1; AU2009259009A1; JP2011522876A; IL209791A0; CN102056603A; EP2300001A1

Abstract

본 발명은 영구적 심방 세동의 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 드로네다론의 용도에 관한 것이다.

Description

영구적 심방 세동의 예방을 위한 드로네다론 {DRONEDARONE FOR THE PREVENTION OF PERMANENT ATRIAL FIBRILLATION}

2-n-부틸-3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로폭시)벤조일]-5-메틸술폰아미도-벤조푸란 또는 드로네다론 및 그의 제약상 허용되는 염은 유럽 특허 EP 0 471 609 B1에 기재되어 있다.

드로네다론은 칼슘, 칼륨 및 나트륨 채널에 작용하는 멀티-채널 차단제이며, 항-아드레날린 특성을 갖는다.

드로네다론은 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자의 치료를 위한 항-부정맥제이다.

심방 세동 (AF)은 북아메리카의 약 230만 명의 사람들과 유럽 연합의 450만 명의 사람들에게 영향을 미치며, 인구의 노화로 인해 증가하고 있는 공중 보건 관심사로서 부상하고 있다.

AF는 심장의 위쪽 챔버가 조직적이고 체계적이지 못한 방식으로 박동함으로써 매우 불규칙하고 빠른 리듬을 생성하는 상태 (즉, 비정상적으로 불규칙한 심박동)이다. 혈액이 심장의 챔버 밖으로 완전히 펌핑되어 나가지 못하면, 이는 모여서 응고될 수 있다. 심방에서 혈병이 형성되어 심장에서 나와 뇌의 동맥을 차단하게 되면 뇌졸중이 발생한다. 따라서, 뇌졸중의 약 15％는 AF로 인한 것이다.

AF는 노화 진행에 따라 점점 빈번해지며, 흔히 심장에서의 노화-관련 변화, 신체적 또는 정신적 스트레스, 심장을 자극하는 작용제, 예컨대 카페인, 또는 심혈관 질환의 결과로 인해 야기된다. 그 수는 향후 20년 이내에 2배가 될 것으로 예상된다. 적절한 관리가 없다면, AF는 뇌졸중 및 울혈성 심부전과 같은 심각한 합병증을 유발할 수 있다.

심방 세동 자체는 전기적 리모델링으로 알려진 심장의 전기적 매개변수에 있어서의 변화 및 환자가 정상적인 동(sinus) 리듬을 다시 회복할 기회를 감소시키는 경향이 있는 구조적 리모델링으로 알려진 심장 챔버 구조에 있어서의 변화를 유발할 수 있다고 공지되어 있다. "심방 세동이 심방 세동을 초래"하는 이러한 악순환은 1990년대 이래 충분히 기재된 바 있다 (문헌 [Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R, Allessie MA. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation. 1995 Oct 1; 92(7):1954-68]). 이는, 환자가 오랜 기간 동안 심방 세동 상태로 있는 경우에, 만성이 되는 이러한 부정맥으로부터 회복될 기회가 거의 없거나 전혀 없는 영구적 심방 세동이 발생하는 이유를 설명한다.

본 발명자들은 본 발명에 이르러 드로네다론이 영구적 AF에 머무르거나/영구적 AF가 발생할 가능성을 감소시킴으로써 환자에서 영구적 심방 세동/조동을 예방한다는 것을 발견하였다.

본 발명의 대상은 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자에서 영구적 심방 세동/조동의 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.

보다 정확하게는, 본 발명은 영구적 심방 세동을 갖는 환자의 심혈관성 입원 또는 사망의 약 33％의 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

상기 백분율은 평균에 해당한다.

드로네다론의 제약상 허용되는 염 중에서는 히드로클로라이드를 언급할 수 있다.

또한, "심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는", "심방 세동 또는 조동의 병력을 갖거나 현재 심방 세동 또는 조동을 갖는" 또는 "심방 세동 또는 조동의 최근 병력을 갖거나 현재 심방 세동 또는 조동을 갖는" 또는 "발작성 또는 지속성 심방 세동 또는 조동을 갖는" 또는 "발작성 또는 지속성 심방 세동 또는 조동의 병력을 갖거나 현재 발작성 또는 지속성 심방 세동 또는 조동을 갖는" 또는 "발작성 또는 지속성 심방 세동 또는 조동의 최근 병력을 갖거나 현재 발작성 또는 지속성 심방 세동 또는 조동을 갖는"의 표현은 과거에 1회 이상의 심방 세동 또는 조동 발현을 나타냈고/거나 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염이 사용되는 시점에 심방 세동 또는 심방 조동을 앓고 있는 환자를 의미하는 것으로 특정될 것이다. 보다 구체적으로는, 상기 표현은 처치 시작 전 최근 6개월 내에 심방 세동 또는 조동 및 동 리듬 둘 다의 상태에 있었던 기록을 갖는 환자를 의미한다. 환자는 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시되는 시점에 동 리듬, 또는 심방 세동 또는 조동 상태일 수 있다.

본 발명에서, "심방 세동"은 심방 세동 및/또는 심방 조동을 의미한다.

심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자 중에서는, 또한 하기 위험 인자:

- 특히 70세 이상, 또는 심지어는 75세 초과의 연령,

- 고혈압,

- 당뇨병,

- 뇌졸중 또는 전신성 색전증의 병력,

- 심장초음파검사로 측정한 50 mm 이상의 좌심방 직경,

- 2차원 초음파검사로 측정한 40％ 미만의 좌심실 박출률

중 하나 이상을 나타내는 환자도 언급할 수 있다.

심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자 중에서, 하기 질환:

- 고혈압,

- 구조적 심장 질환,

- 빈맥,

- 관상 심장 질환,

- 비-류마티스성 심장 판막 질환,

- 허혈성 확장성 심근병증,

- AF/AFL에 대한 절제, 예를 들어 카테터 절제 또는 외과적 절제의 병력,

- AF/AFL 이외의 상심실 빈맥,

- 심장 판막 수술의 병력,

- 비-허혈성 확장성 심근병증,

- 비대성 심근병증,

- 류마티스성 심장 판막 질환,

- 지속성 심실 빈맥,

- 선천적 심장 질환,

- AF/AFL 이외의 다른 이유로 인한 절제, 예를 들어 카테터 절제의 병력,

- 심실 세동

중 하나 이상, 및/또는 적어도

- 심박조율기,

- 이식형 심장율동전환 제세동기

중에서 선택되는 심장 장치에 상응하는 추가의 위험 인자를 갖는 환자도 언급할 수 있다.

심혈관성 입원은 하기 질환:

- 아테롬성동맥경화증 관련,

- 심근 경색 또는 불안정성 협심증,

- 안정성 협심증 또는 비전형적 흉통,

- 실신,

- TIA 또는 뇌졸중 (두개내 출혈 제외),

- 심방 세동 및 다른 상심실 리듬 장애,

- 치명적이지 않은 심정지,

- 심실 부정맥,

- 심장 이식을 제외한 심혈관 수술,

- 심장 이식,

- 심박조율기, 이식형 심장율동전환 제세동기 ("ICD") 또는 여타 심장 장치의 이식,

- 경피적 관상동맥, 뇌혈관 또는 말초혈관 처치,

- 혈압 관련 (저혈압, 고혈압, 실신 제외),

- 심혈관 감염,

- 대출혈 (2 단위 이상의 혈액 또는 임의의 두개내 출혈이 요구됨),

- 폐 색전증 또는 심부 정맥 혈전증,

- 폐 부종 또는 심장 기원의 호흡곤란을 포함하는 CHF의 악화

중 하나를 주요 원인으로 하는 입원을 의미한다 (문헌 [Hohnloser and al., Journal of cardiovascular electrophysiology, janv 2008, vol. 19, n°1, pages 69-73]).

"사망"은 심혈관성 또는 비-심혈관성인 임의의 원인으로 인한 사망을 의미한다.

본 발명의 또 다른 목적은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 드로네다론 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이다. 상기 제약 조성물은 유효 용량의 적어도 드로네다론, 또는 그의 제약상 허용되는 염과의 부가염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 상기 부형제는 원하는 제약 형태 및 투여 경로에 따라 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.

경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여용의 본 발명에 따른 제약 조성물에서, 드로네다론 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물은 상기 언급한 병리학적 상태의 예방 또는 치료를 위해 동물 및 인간에게 통상의 제약 부형제와의 블렌드로서 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 적절한 단위 투여 형태에는 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제, 산제, 과립제 및 경구 용액제 또는 현탁액제, 설하, 협측, 기관내, 안내(眼內), 비강내 투여 형태, 흡입에 적합한 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 전달 형태, 직장 투여 형태 및 이식물이 포함된다. 국소 적용을 위해서, 본 발명의 화합물은 크림제, 겔제, 연고제 또는 로션제로서 사용될 수 있다.

그의 치료학적 용도를 위해서, 드로네다론 및 그의 제약상 허용되는 염은 일반적으로 제약 조성물에 도입된다.

이들 제약 조성물은 유효 용량의 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 또한 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.

상기 제약 조성물은 음식과 함께 1일 1회 또는 2회 복용할 수 있다.

1일 당 경구 투여되는 드로네다론의 용량은 1회 이상, 예를 들어 1회 또는 2회의 섭취로 복용하여 800 mg에 도달할 수 있다.

보다 구체적으로는, 투여되는 드로네다론의 용량은 음식과 함께 복용될 수 있다.

보다 구체적으로는, 1일 당 경구 투여되는 드로네다론의 용량은 식사와 함께 2회 섭취로 복용하여 800 mg에 도달할 수 있다.

1일 당 경구 투여되는 드로네다론의 용량은 식사, 예를 들어 아침 식사 및 저녁 식사와 함께 1일 2회의 비율로 복용될 수 있다.

보다 구체적으로는, 2회 섭취는 동량의 드로네다론을 포함할 수 있다.

경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여용의 상기 제약 조성물에서, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용되는 염은 상기 언급한 질환에서 동물 및 인간에게 통상의 제약 부형제와의 블렌드로서 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.

적절한 단위 투여 형태에는 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제, 산제, 과립제 및 경구 용액제 또는 현탁액제, 설하, 협측, 기관내, 안내, 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 이식물이 포함된다. 국소 적용을 위해서, 본 발명의 화합물은 크림제, 겔제, 연고제 또는 로션제로서 사용될 수 있다.

예로서, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용가능한 염에 대한 정제 형태의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다.

경구 투여를 위한 드로네다론의 1일 용량은 800 mg에 도달할 수 있다.

특별한 경우에, 더 높거나 더 낮은 투여량이 적절할 수 있으며, 이러한 투여량도 본 발명의 범위에 포함된다. 통상의 관례에 따라, 각 환자에게 적합한 투여량은 투여 경로, 상기 환자의 체중, 질환, 체표면적, 심박출량 및 반응에 따라 전문의가 결정한다.

본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 적어도 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급한 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 하기 데이터로 예시된다.

영구적 심방 세동의 예방에 대한 드로네다론 및 그의 제약상 허용되는 염의 위약 대비 효능을 전향적, 다국적, 이중 맹검, 무작위, 다중심, 위약 대조, 평행군 시험 동안 드로네다론 히드로클로라이드를 통해 제공하였다.

I. 환자의 선별

환자는 모집 시에 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 가져야 했고/거나 정상적인 동 리듬 또는 심방 세동 또는 조동 상태일 수 있었다.

환자 모집은 다음과 같은 포함 기준을 고려하여 실시하였다:

포함 기준:

1) 하기 위험 인자 중 하나를 나타내야 함:

- 70세 이상의 연령,

- 고혈압 (2종 이상의 상이한 부류의 항-고혈압제 복용),

- 당뇨병,

- 뇌졸중 (일과성 허혈증 또는 완전 뇌졸중) 또는 전신성 색전증의 병력,

- 심장초음파검사로 측정한 50 mm 이상의 좌심방 직경,

- 2차원 초음파검사로 측정한 40％ 미만의 좌심실 박출률;

또는

- 가능하게는 하기 위험 인자 중 하나 이상과 조합된, 70세 이상, 또는 심지어는 75세 초과의 연령:

○ 고혈압 (2종 이상의 상이한 부류의 항-고혈압제 복용),

○ 당뇨병,

○ 뇌졸중 (일과성 허혈증 또는 완전 뇌졸중) 또는 전신성 색전증의 병력,

○ 심장초음파검사로 측정한 50 mm 이상의 좌심방 직경,

○ 2차원 초음파검사로 측정한 40％ 미만의 좌심실 박출률;

2) 환자가 심방 세동/조동 상태였거나 상태임을 나타내는, 최근 6개월 내의 하나의 심전도가 이용가능함;

3) 환자가 동 리듬 상태였거나 상태임을 나타내는, 최근 6개월 내의 하나의 심전도가 이용가능함.

II . 기간 및 처치

연구 약물 처치 단위 (기제 400 mg에 상응하는 위약 또는 드로네다론 히드로클로라이드)는 각 환자가 아침에 조식 동안 또는 조식 직후 1개의 정제를 복용하고 저녁에 석식 동안 또는 석식 직후 1개의 정제를 복용하도록 하는 정도였다.

처치 기간은 시험에서의 각 환자의 모집 시간에 좌우되었고, 12개월 내지 30개월로 포함될 수 있었다.

III . 결과

시험에 포함된 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분이었다.

"영구적 심방 세동 또는 조동을 갖는 환자"는, 모집 시에 심방 세동 또는 조동 상태였지만, 영구적 심방 세동 또는 조동의 이전 병력은 없었으며, 모든 시험 동안 영구적 심방 세동 또는 조동 상태에 머물러 있는, 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자를 의미한다.

영구적 심방 세동 / 조동의 예방에 대한 결과

영구적 심방 세동/조동을 갖는 환자의 수를 피셔의 정확 검정(Fischer's exact test)을 사용하여 비교하였다.

위약 처치군에서는 294명의 환자가 영구적 심방 세동/조동을 가졌던 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 178명의 환자가 영구적 심방 세동/조동을 가졌다 (p < 0.001).

이는 영구적 AF 발생 가능성의 감소를 가리킨다. 결론적으로, 드로네다론은 영구적 심방 세동/조동의 위험을 예방한다.

심혈관성 입원 또는 사망의 예방에 대한 결과

본 시험 동안 얻은 결과를 숫자들에 대해 카플란 마이어(Kaplan Meier) 방법으로 분석하고, 콕스(Cox) 비례-효과 회귀 모델을 사용하여 상대 위험도 (RR)를 추정하였다.

상대 위험도 (RR)는 위약 처치 환자 대비 드로네다론 처치 환자 중의 입원 또는 사망 발생률의 비율이다.

주어진 사건 (입원, 사망, 심혈관성 사망 등)의 감소 백분율 x는 하기 방식으로 계산하였다:

x = 1 - 상대 위험도.

시험에 포함된 4628명의 환자 중에서 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군 부분을 형성하였다.

위약군에서는 294명의 환자가 영구적 심방 세동 상태였던 것에 반해, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 178명이 영구적 심방 세동 상태였다.

위약군에서는 74건의 사건이 기록된 것에 반해, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 29건이 기록되었다.

상대 위험도 계산치는 0.67 (p = 0.06)이었는데, 즉 드로네다론 히드로클로라이드 사용 시에 심혈관성 입원 및 사망이 33％ 감소하였다.

Claims

영구적 심방 세동/조동의 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 드로네다론의 용도.
제1항에 있어서, 환자가 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 것을 특징으로 하는 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서, 환자가 하기 위험 인자:
- 특히 70세 이상, 또는 심지어는 75세 초과의 연령,
- 고혈압,
- 당뇨병,
- 이전의 뇌혈관 사고 또는 전신성 색전증,
- 심장초음파검사에 의한 50 mm 이상의 좌심방 직경,
- 2차원 심장초음파검사에 의한 40％ 미만의 좌심실 박출률
중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 하기 질환:
- 고혈압,
- 구조적 심장 질환,
- 빈맥,
- 관상 심장 질환,
- 비-류마티스성 심장 판막 질환,
- 허혈성 확장성 심근병증,
- AF/AFL에 대한 절제,
- AF/AFL 이외의 상심실 빈맥,
- 심장 판막 수술의 병력,
- 비-허혈성 확장성 심근병증,
- 비대성 심근병증,
- 류마티스성 심장 판막 질환,
- 지속성 심실 빈맥,
- 선천적 심장 질환,
- AF/AFL 이외의 다른 이유로 인한 절제,
- 심실 세동
중 하나 이상, 및/또는 적어도
- 심박조율기,
- 이식형 심장율동전환 제세동기
중에서 선택되는 심장 장치에 상응하는 추가의 위험 인자를 갖는 것을 특징으로 하는 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여를 위한 드로네다론의 1일 용량이 800 mg에 도달할 수 있는 것을 특징으로 하는 용도.