JP5723889B2 - 心房細動を処置する方法 - Google Patents
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Description
本願は、米国特許法第119条(e)項の下、2009年12月21日に出願された米国仮特許出願第61/288,739号の利益を主張し、この米国仮特許出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明は、治療有効量またはそれ以下の量の、ラノラジンまたは薬学的に許容されるその塩およびドロネダロンまたは薬学的に許容されるその塩の共投与により、心房細動および/または心房粗動を処置および/または予防する方法に関する。本発明はまた、このような共投与に適した薬学的処方物にも関する。
心房細動(AF)は、もっともまん延している不整脈であり、この発症率は年齢とともに増加する。80歳の年齢を過ぎたすべての人々の8%は、この種類の異常な心臓調律を経験し、AFは、心臓調律の障害のための入院の3分の1の割合を占めると見積もられている。米国単独でも、220万人を超える人々が、AFに罹患していると考えられる。非特許文献1。心房細動は、無症候性のことが多いが、動悸または胸痛の原因となり得る。延長した心房細動は、うっ血性心不全および/または卒中発作(stroke)の発症をもたらすことが多い。心不全は、心臓が低減した心臓効率を埋め合わせようと試みるために発症する一方、卒中発作は、血栓が心房内に形成し、血流へと運ばれ、脳内に留まる場合に生じ得る。肺塞栓もまたこのように発生し得る。
本発明は、患者へのドロネダロンおよびラノラジンの共投与により、心室および/または心房レートおよび/または調律の制御が提供されるという驚くべきおよび予期しない発見に基づく。レートおよび調律を制御する能力は、患者の心房細動および/または心房粗動、ならびに全体に渡り記載されている様々な他の心臓の状態を処置および予防するために有用である。共投与は、ドロネダロンが治療有効用量で投与され、ラノラジンが治療有効用量で投与された場合に有用であることがさらに企図される。ドロネダロンおよびラノラジンのそれぞれの治療用量、例えば相乗的有効量よりも少ない量で投与された場合には、ドロネダロンおよびラノラジンの相乗的作用により、これらの一方または両方のいずれかが効果的であり得ることがさらに企図される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
心房細動および/または心房粗動の処置または予防を必要とする患者における心房細動および/または心房粗動を処置または予防するための方法であって、相乗的治療量のドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、およびラノラジンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を共投与するステップを含む方法。
(項目2)
前記ドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、およびラノラジンまたは1種もしくは複数のその塩が、別々に投与される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記ドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、およびラノラジンまたは1種もしくは複数のその塩が、静脈内に投与される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記ドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、およびラノラジンまたは1種もしくは複数のその塩が、経口的に投与される、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記ドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、およびラノラジンまたは1種もしくは複数のその塩が、組み合わせた投与単位として投与される、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記組み合わせた投与単位が錠剤である、項目5に記載の方法。
(項目7)
投与される前記ラノラジンまたは1種もしくは複数のその塩の量が、毎日約50mg〜約3000mgである、項目5に記載の方法。
(項目8)
投与される前記ラノラジンまたは1種もしくは複数のその塩の量が、毎日約50mg〜約1500mgである、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記ラノラジンまたは1種もしくは複数のその塩が、徐放性処方物として投与される、項目4に記載の方法。
(項目10)
投与される前記ドロネダロンまたは1種もしくは複数のその塩の量が、毎日約50mg〜約800mgである、項目4に記載の方法。
(項目11)
投与される前記ドロネダロンまたは1種もしくは複数のその塩の量が、毎日約50mg〜約600mgである、項目10に記載の方法。
(項目12)
投与される前記ドロネダロンまたは1種もしくは複数のその塩の量が、毎日約50mg〜約400mgである、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記ドロネダロンまたは1種もしくは複数のその塩が、即時放出性処方物または徐放性処方物として投与される、項目4に記載の方法。
(項目14)
前記ラノラジンまたは1種もしくは複数のその塩およびドロネダロンまたは1種もしくは複数のその塩が、毎日2回投与される、項目4に記載の方法。
(項目15)
前記ラノラジンまたは1種もしくは複数のその塩およびドロネダロンまたは1種もしくは複数のその塩が、毎日1回投与される、項目4に記載の方法。
(項目16)
ドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩の望ましくない副作用を低減するための方法であって、相乗的治療量のラノラジンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を共投与するステップを含む方法。
(項目17)
ドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩の治療有効用量を低減するための方法であって、相乗的治療量のラノラジンまたは1種もしくは複数のその塩を共投与するステップを含む方法。
(項目18)
ラノラジンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩によって引き起こされる、患者におけるQT間隔の延長を低減するための方法であって、該方法は、相乗的治療量のドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を該患者に投与するステップを含む方法。
(項目19)
ドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩によって引き起こされる、患者におけるQT間隔の延長を低減するための方法であって、該方法は、相乗的治療量のラノラジンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を該患者に投与するステップを含む方法。
(項目20)
心室および/または心房レートの調節を必要とする患者における心室および/または心房レートを調節するための方法であって、該方法は、相乗的治療量のドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、およびラノラジンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を共投与するステップを含む方法。
(項目21)
心房レートが高度である場合、AV伝導が遅延される、項目20に記載の方法。
(項目22)
心房レートが低下する、項目20に記載の方法。
(項目23)
洞調律の間、心拍が有意に低下しない、項目20に記載の方法。
(項目24)
心室および/または心房の調律の調節を必要とする患者における心室および/または心房の調律を調節するための方法であって、該方法は、相乗的治療量のドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、およびラノラジンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を共投与するステップを含む方法。
(項目25)
前記患者の洞調律が維持される、項目24に記載の方法。
(項目26)
心室および/または心房の調律およびレートの制御を必要とする患者における心室および/または心房の調律およびレートの制御を提供するための方法であって、該方法は、相乗的治療量のドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、およびラノラジンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を共投与するステップを含む方法。
(項目27)
前記患者が、心房細動を患っている、項目20、24、または26に記載の方法。
(項目28)
トルサード・ド・ポワンツ心室頻拍の低減または予防を必要とする患者におけるトルサード・ド・ポワンツ心室頻拍を低減または予防するための方法であって、該方法は、相乗的治療量のドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、およびラノラジンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を共投与するステップを含む方法。
(項目29)
心室細動を罹りやすい患者における心室細動を予防する方法であって、該方法は、相乗的治療量のドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、およびラノラジンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を共投与するステップを含む方法。
(項目30)
電気的および構造的リモデリングの調節を必要とする患者における電気的および構造的リモデリングを調節するための方法であって、該方法は、相乗的治療量のドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、およびラノラジンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を共投与するステップを含む方法。
(項目31)
上室性頻拍性不整脈または心室頻拍性不整脈の処置または予防を必要とする患者における上室性頻拍性不整脈または心室頻拍性不整脈を処置または予防する方法であって、相乗的治療量のドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、およびラノラジンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を共投与するステップを含む方法。
(項目32)
心房細動および/または心房粗動を患っている患者の入院および/または死亡を予防する方法であって、相乗的治療量のドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、およびラノラジンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を共投与するステップを含む方法。
(項目33)
卒中発作および/またはうっ血性心不全の予防を必要とする患者における卒中発作および/またはうっ血性心不全を予防する方法であって、相乗的治療量のドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、およびラノラジンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を共投与するステップを含む方法。
(項目34)
相乗的治療量のラノラジンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、およびドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的処方物。
(項目35)
静脈内投与用に処方される、項目34に記載の薬学的処方物。
(項目36)
経口投与用に処方される、項目35に記載の薬学的処方物。
(項目37)
錠剤形態またはカプセル剤形態である、項目36に記載の薬学的処方物。
(項目38)
前記錠剤またはカプセル剤が、約10mg〜約800mgのドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含む、項目37に記載の処方物。
(項目39)
前記錠剤またはカプセル剤が、約25mg〜約600mgのドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含む、項目38に記載の処方物。
(項目40)
前記錠剤またはカプセル剤が、約25mg〜約400mgのドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含む、項目39に記載の処方物。
(項目41)
前記錠剤またはカプセル剤が、約50mg〜約200mgのドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含む、項目40に記載の処方物。
(項目42)
前記錠剤またはカプセル剤が、約50mg〜約1000mgのラノラジンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含む、項目37に記載の処方物。
(項目43)
前記錠剤またはカプセル剤が、約100mg〜約750mgのラノラジンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含む、項目42に記載の処方物。
(項目44)
前記錠剤またはカプセル剤が、約150mg〜約375mgのラノラジンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含む、項目43に記載の処方物。
(項目45)
前記ラノラジンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩が、徐放用に処方される、項目37に記載の処方物。
(項目46)
前記ドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩が、即時放出用に処方される、項目37に記載の処方物。
(項目47)
前記ドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩が、徐放用に処方される、項目37に記載の処方物。
1.定義および一般的パラメータ
本発明の明細書において使用される場合、以下の単語および句が使用されている文脈で他の範囲が示されていない限り、以下の単語および句は以下に記載の意味を有すると一般的に意図される。
一般的に、本発明は、心房細動および/または心房粗動を処置または予防する方法に関する。本方法は、相乗的治療量のドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩と、相乗的治療量のラノラジンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩との共投与を含む。一実施形態では、ラノラジンまたはドロネダロンの一方または両方のいずれかを相乗的有効量で投与する。この2つの薬剤は、別個のまたは組み合わせた投与単位で、別々にまたは一緒に投与することができる。別々に投与する場合、ラノラジンは、ドロネダロンの投与前または投与後に投与することができるが、通常ラノラジンは、ドロネダロンの前に投与することになる。
記載した方法の正にすべてについて、ラノラジンまたは1種もしくは複数のその塩またはドロネダロンまたは1種もしくは複数のその塩のいずれかの少なくとも1つが、他の薬物と共投与した結果として治療上効果的となる、標準的治療用量より少ない量で投与されることが企図される。しかし、ドロネダロンおよびラノラジンは、両方とも治療有効量で投与してもよいこともまた企図されている。一部の実施形態では、ドロネダロンを相乗的有効用量で投与し、ラノラジンを標準的治療有効用量で投与する。他の実施形態では、ラノラジンを標準的治療用量より少ない量で投与し、ドロネダロンを標準的治療有効用量で投与する。さらなる他の実施形態では、ラノラジンとドロネダロンとの両方を標準的治療用量より少ない量で投与する。「相乗的治療量のドロネダロンおよびラノラジンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩」という表現は、ラノラジンおよびその治療的に許容される塩およびドロネダロンまたはその治療的に許容される塩の標準的治療用量、および標準的治療用量より少ない量のすべての可能な組み合わせを包含することを意図する。
3.1ラノラジン
米国特許第4,567,264号は、ラノラジン、(±)−N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[2−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェノキシ)−プロピル]−1−ピペラジンアセトアミド、および薬学的に許容されるその塩、ならびに不整脈、異型(variant)および運動誘発性アンギナ、および心筋梗塞を含めた循環器疾患の処置におけるこれらの使用を開示している。
米国特許第5,223,510号は、ドロネダロン、N−(2−ブチル−3−(p−(3−(ジブチルアミノ)プロポキシ)ベンゾイル)−5−ベンゾフラニル)メタンスルホンアミド、薬学的に許容されるその塩、ならびに狭心症、高血圧、不整脈、および大脳循環不全の処置におけるこれらの使用を開示している。
上述されているように、ドロネダロンおよびラノラジンは、共投与することができる。これは、2つの有効成分を別々に処方することができるが、同様の時間(すなわち、一緒に投与するか、または一方の後に他方を投与するかのいずれか)で投与することができることを意味する。共投与されるとはまた、ドロネダロンおよびラノラジンを、組み合わせた投与単位内に共処方してもよいことを意味する。したがって、一実施形態では、本発明は、相乗的治療量のドロネダロンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩と、相乗的治療量のラノラジンまたは1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的処方物を対象とする。
本発明の特定の実施形態では、ラノラジンおよびドロネダロンは、経口投与に適した組み合わせた投与単位または単一剤形へと共処方する。特定の実施形態では、ラノラジンは、徐放性処方物として処方する。特定の実施形態では、ドロネダロンは、即時放出用または徐放用に処方する。
3.5追加の処方物
本発明により同様に企図されている処方物は、注射による投与のためのものでもよく、これには、水性懸濁物または油性懸濁物、またはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、またはピーナッツ油との乳剤、ならびにエリキシル剤、マンニトール、ブドウ糖、または無菌水性溶液、および類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。食塩水中の水性溶液はまた、従来から注射に使用されているが、本発明の状況ではあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど(およびこれらの適切な混合物)、シクロデキストリン誘導体および植物油もまた採用することができる。例えばレシチンなどのコーティング剤の使用により、分散物の場合には必要な粒径の維持によりおよび界面活性剤の使用により、適した流動度を維持することができる。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによりもたらすことができる。ラノラジンおよびドロネダロンを別に投与するため、同じ処方物が企図される。
μM マイクロモル濃度
cm センチメートル
kg キログラム
mA ミリアンペア
min 分
mm ミリメートル
mM ミリモル濃度
ms ミリ秒
MΩ メガオーム。
ドロネダロンとラノラジンとの組み合わせによるナトリウムチャネル依存性パラメータの心房選択的低下および心房細動の抑制:相乗的作用
単離したイヌの心房を使用した実験研究において、ラノラジンの別個の適用および慢性のアミオダロンは、ナトリウムチャネル電流(INa)依存性パラメータの心房選択的低下を起こし、AFを効果的に抑制することが示された9〜13。慢性のアミオダロンと急性のラノラジン(比較的に低濃度で)との組み合わせは、INa依存性パラメータの著しい心房選択的低下およびAFの非常に効果的な抑制を引き起こした14。本発明の研究では、急性ドロネダロンとラノラジンとの組み合わせは、慢性のアミオダロンと急性のラノラジンとの組み合わせの相乗作用と類似の相乗作用を有し、これによって、効き目のある心房選択的電気生理学的作用をもたらし、心房不整脈の著しい抑制につながるという仮説を試験した。
冠状動脈灌流した心房試料および心室試料
単離した冠状動脈灌流したイヌの右心房(RA)および左心室(LV)の試料(約3×1.5×1cm)を使用して、実験を実施した。試料の単離および灌流は、以前に記載した通りであった9、15、16。簡単に説明すると、麻酔下の(ペントバルビタールナトリウム)成長した雑種犬(20〜30kg)から取り出した心臓から試料を切り離した。右心室の縁が結合した、折り畳まれていないRAをカニューレ処置し、右冠動脈の開口部を介して冷たい心停止液(4〜8℃)を灌流し、LVウェッジは、左冠状動脈の前室間動脈(left anterior descending artery)の対角枝(diagonal branch)を介して灌流した。灌流されなかった組織を剃刀ブレードで取り出した。切断した心室枝および心房枝を、絹糸を使用して結紮した。次いで試料を、温度制御された槽に移し、ローラーポンプの使用によりTyrode溶液で動脈灌流した。Tyrode溶液の組成(単位mM)は:NaCl 129、KCl 4、NaH2PO4 0.9、NaHCO3 20、CaCl2 1.8、MgSO4 0.5、およびD−グルコース5.5であり、95%O2および5%CO2(37±0.50C、pH=7.35)で緩衝化した。
冠状動脈灌流した試料に対する平衡期間は、30〜120分であった。5μMラノラジン、10μMドロネダロン(ラノラジンの30分ウォッシュアウトの後)、およびこれらの薬剤の組み合わせに、少なくとも20分間この試料を曝露した。時間制御実験において、電気生理学的パラメータを変化させる薬物のそれぞれの効果における定常状態を達成するには、20分間で十分であった。他に指示されない限り周期長(CL)500および300msにおいて記録を取った。Vmax、QRS、DTE、およびCTの変化を、500から300msのCLへの加速後、心房の15から25番目の拍動およびLVの16から20番目の拍動を測定し、平均した。定常状態は15拍以内で達成された。1:1活性化を可能にするもっとも短いS1−S1ペーシングレートを決定する場合、刺激強度はDTE×2であり、500msのCLで決定された。
肺静脈(PV)スリーブ試料(約2.0×1.5cm)を、イヌの左心房から単離した。試料の厚さは、約2mmであった。左の上肺溝PVを、大部分の実験で優先的に使用した。試料を小さな組織浴(tissue bath)に配置し、および以下の組成物(mM)のTyrode溶液で上面を液で洗い流した(superfused):129 NaCl、4 KCl、0.9 NaH2PO4、20 NaHCO3、1.8 CaCl2、0.5 MgSO4、5.5 グルコース、95%O2/5%CO2(35±0.5℃)で緩衝化。基本的周期長(BCL)1000msで、平衡期間(1h)の間、先端以外は絶縁された銀バイポラー電極を介して送達される電気パルス(1〜3msの持続時間、心臓拡張期の閾値強度の2.5倍)を使用してこのPV試料を刺激した。高インプットインピーダンス増幅システム(World Precision Instruments、モデルKS−700、New Haven、CT)に接続した、3M KCl(10〜20MΩDC抵抗)を充填したガラス微小電極を使用して、膜貫通電位を記録した(サンプリングレート40kHz)。以下のパラメータを測定した:DTE、Vmax、および1:1活性化を可能にするもっとも短いS1−S1。アセチルコリン(ACh、1μM)、イソプロテレノール(1μM)、高カルシウムまたはこれらの組み合わせを使用することによって、後期段階3 EAD、DADおよび誘発活性を誘発した。副交感神経系のおよび交感神経の刺激の組み合わせが、PVスリーブ試料における後期段階の3 EADの発症を促進することが示されたのに対して17、18、交感神経の刺激は、DADの発症の原因となる状態であるカルシウム過負荷をもたらすことが公知である19、20。DADまたはEADは、次第により速いレートで導入される20拍の連続刺激、これに続く休止を使用して引き出された。
ドロネダロンおよびラノラジンは、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)および蒸留水にそれぞれ溶解して、10mMの保存溶液とした。アセチルコリンおよびイソプロテレノール(共に、SIGMA、MO)を蒸留水に溶解して、それぞれ10および1mMの保存溶液とした。
複数の群のための一元配置分散分析(ANOVA)または反復したANOVA測定を使用して統計分析を実施し、続いて必要に応じて、Bonferroni検定を実施した。すべてのデータを平均値±SDとして表す。統計的有意性は、p<0.05と仮定した。
冠状動脈灌流した右心房および左心室の試料
ラノラジン(5μM)は、心房においてAPD90を適度に延長したが、心室試料におけるAPD90では統計的に有意な変更を引き起こさなかった(図1)。APD50は、心房または心室のいずれにおいてもラノラジンにより変化しなかった(図1)。ラノラジンのウォッシュアウトにより、APD90値は、対照レベルまで戻った。心房において、ドロネダロン(10μM)は、再分極を短縮し、CTにおけるAPD50の短縮に対して統計的有意に達した(図1)。心室試料において、ドロネダロンは、わずかにAPDを延長させたが、統計的有意に達しなかった。10μMドロネダロン含有溶液への5μMラノラジンの添加は、心房のAPD90を延長させたが、その一方で心室における統計的に有意でない短縮を引き起こした(図1)。APD50は、心房または心室のいずれにおいても、ラノラジンとドロネダロンとの組み合わせにより変化しなかった。
冠状動脈灌流した右心房の心房細動
持続性AFは1μMのAChの存在下、100%の心房において誘発された9。冠状動脈灌流した心房試料の、比較的低濃度のラノラジン(5μM)を用いた前処置は、2/7心房において持続性AFの誘発を阻止した(表1)。別の心房試料において、5μMのラノラジンは、5つの心房のうち1つの心房においてのみ持続性AFを終結させるのに効果的であった(表2)。ドロネダロン(10μM)単独では、AFの誘発を予防することにおいて、および持続性AFを終結させるのに効果的でなかった(表1および2)。ドロネダロン(10μM)およびラノラジン(5μM)を組み合わせた場合、持続性AFの誘発を予防するための成功率は、著しく増加した(表1によると8/9心房において)。この薬物の組み合わせは、10個の心房のうちの6つの心房において持続性AFを終結させた(表2)。AFは、薬物の組み合わせに曝露された6つの試料のいずれにおいても再誘発は可能でなかった。しかし、6つの心房のうちの2つの心房において、持続性の心房粗動または頻拍(CL≧160ms)は、急速なペーシングおよび/またはPESにより誘発することができた。
図9は、PVスリーブ試料のペーシングレートの急激な変化後のVmaxに対する、ラノラジンとドロネダロンとの組み合わせの相乗的作用を例示している。パネルAは、基本的周期長(BCL)の5000から300msへの変化後のVmaxトレースを示し、パネルBは、Vmax変化の複合データを示している。5000から300msのCLのレート変化は、対照条件下ではVmaxにおいて13%の低減を誘発し、ラノラジン(5μM)もしくはドロネダロン(10μM)単独またはこれらの組み合わせ後では、それぞれ19、20および50%の低減を誘発した。
本発明者らのデータは、AFの実験モデルにおいてナトリウムチャネル依存性パラメータを低下させ、AFおよび誘発活性を抑制するドロネダロン(10μM)とラノラジン(5μM)との組み合わせの強力な心房選択的作用を実証している。ドロネダロン(10μM)またはラノラジン(5μM)を単独で使用した場合、心房および心室の両方における電気生理学的変化は、わずかであるか、または皆無のいずれかであり、これらの抗AF効力は低かった。両薬剤の優れた安全性プロファイルを考慮して、本発明者らの結果は、ラノラジンおよびドロネダロンの相乗的心房選択的作用は、安全でありしかも効果的である、AFのための独自の併用療法を提供することができることを示唆している。
AFの開始には、誘発因子および基質の両方の発生が関与している。PV筋のスリーブは、発作性AFの開始に関与している期外収縮の供給元であることが多いことはよく認められている26。AFに対して誘発因子としての役割を果たす異所性の活性は、再入、DAD誘導性または後期段階3 EAD誘導性誘発活性の結果として発生し得る11、27。再入の開始に対する主要な基質は、ERPの短縮に続発する、波長の低減に関与する。AFの維持は、電気的および構造的の両リモデリングにより促進される。電気的リモデリングは、心房の活動電位の短縮により引き起こされるERPのさらなる短縮に関与する28。したがって、AFの管理に対する薬理学的手法は、ERPを延長することが可能な機序を標的とする29。本発明の研究は、AFの開始および維持に関連する誘発因子および基質の両方を排除するラノラジンとドロネダロンとの組み合わせの強力な作用の証拠を提示している。
急性ドロネダロンが生み出すと報告されている、APDを変化させる作用は、可変ではあるが、一般的に少ないか、またはまったくない30〜34。APDは、イヌおよびモルモットの心臓から単離した上面を液で洗い流した心室試料において、10μMまでのドロネダロンの濃度において変化しなかった30、31。イヌの左心室の上面を液で洗い流した組織スライス試料において、高濃度のドロネダロン(30μM)はAPD90を短縮しなかった(300〜800msのCL)か、またはわずかなAPD90の短縮(2000msのCLにおけるM細胞試料中の7%短縮)を引き起こした34。上面を液で洗い流したウサギの心臓試料において、急性ドロネダロンは、心室のAPDを延長させたが、心房のAPDを短縮した32。したがって、急性ドロネダロンのAPD(図1)の作用についての本発明者らのデータは、以前に報告されたものと全般的に一致している。
本発明者らは、5μMのラノラジンが、イヌの心房試料において穏やかな電気生理学的作用を引き出し、心室試料における作用はわずかから皆無であることを以前に報告した9、15。この濃度のラノラジンは、十分にその薬物の治療範囲内である(2〜10μM)。これらの知見は、現在の研究において確かめられている。APD90はわずかではあったが、心房において5μMラノラジンにより統計的に有意に延長し、500msのCLでは心室には何の変化もなかった9。ナトリウムチャネル依存性パラメータは、心房においてラノラジン(5μM)により穏やかに低下し、心室では実際に何の変化もなかった。ラノラジンはまた、インビボでのブタにおけるERPの延長を心房で優勢に引き起こすことが示された13。
抗不整脈療法のための薬物の組み合わせ:効力および安全性
本発明者らは、開口した、および不活化された状態のナトリウムチャネルブロックの組み合わせは、相乗的心房選択性ナトリウムチャネル阻害を生じさせることができ、したがって、心室において顕著な電気生理学的作用を引き出すことなく、AFに効果的となり得ると仮定した。この仮説の検証に従い14、本発明者らは、ドロネダロンは、アミオダロンと同類であり、同様の電気生理学的プロファイルを有するという点において、ドロネダロンとラノラジンとの組み合わせを考慮した38。本明細書中で論じた結果は、この概念の検証も提供し、大部分開口した、および不活化された状態のナトリウムチャネルブロッカーの組み合わせは、INa依存性パラメータを選択的に阻害し、したがってAFの誘発および再誘発を終結および予防する強力な心房選択的作用を発揮する相乗的作用へとつながり得るという仮説を支持するさらなる証拠を提示する(表1)。
ドロネダロンとラノラジンとの組み合わせは、AFを終結させることよりも、AF開始を予防することにおいてより効果的であった(表1および2を参照されたい)。これは、実験状況および臨床実践場面の両方において、大部分の抗AF薬剤に当てはまるように見え、この抗AF薬剤には、ラノラジン9およびドロネダロンが含まれる4。
イヌの心臓試料において、ドロネダロンとラノラジンとの組み合わせは、ナトリウムチャネル依存性パラメータの強力な心房選択的阻害を引き起こし、心室において電気生理学的パラメータの変化をほとんど引き起こさないか全く引き起こさない濃度で、心房の不整脈を効果的に抑制する。これらの実験データは、個々の薬物に対して使用可能である臨床上の安全性データと一緒になって、この併用療法の潜在的な有効性および安全性を評価するように特に設計された臨床研究が保証されたことを示唆している。
パート1.モルモットの単離した心臓におけるドロネダロンおよびラノラジンの相乗的な変時作用および変伝導作用
麻酔
体重300〜350gの、いずれの性別のモルモット(Hartley)に、イソフルラン吸入により麻酔をかけた。
モルモットの胸を切開し、心臓をすばやく取り出し、氷冷した改質Krebs−Henseleit(K−H)溶液中ですすいだ。改質K−H溶液の含有物は、(単位mM)117.9 NaCl、4.8 KCl、2.5 CaCl2、1.18 MgSO4、1.2 KH2PO4、0.5 Na2EDTA、0.14 アスコルビン酸、5.5 ブドウ糖、2.0 ピルビン酸(ナトリウム塩)、および25 NaHCO3であった。このK−H溶液に、95%のO2−5%のCO2ガスを持続性に供給し、pHを7.4の値に調整した。
Langendorff法によって心臓の灌流を行うために、切断した大動脈をガラスカニューレ上に移し、結紮法で固定した。37.0±0.5℃に温めた改質K−H溶液を用いて、10ml/分の一定流量で、大動脈の逆行性灌流をすぐに開始した。カニューレ内のサイドポートを使用して、灌流ラインを圧力トランスデューサ(AD Instruments、Australia)に接続して、冠状動脈の灌流圧(CPP)を測定した。左心室からの流体の流出を促進するため、僧帽弁のリーフレットを細いスプリングハンドル式ハサミで切り込んだ。心臓は、実験で心拍を測定するために自然に拍動するようにさせておくか、またはAV伝導時間を測定するための実験では、外部電極を使用して一定のレートでペーシングさせた。解剖および計測手段装備(instrumentation)が完了した後、心拍または刺激−ヒス束(S−H)間隔およびCPPを持続的にモニターした。各心臓は、薬物投与前の20〜40分間にかけて平衡化させておいた。実験の介入は、常に対照の測定の前後に行った。
研究から心臓を除外する基準は、1)50mmHg以上の安定したCPPが存在しないこと、2)安定した自発性心拍が得られないこと(心拍測定に対して)または心臓を一定レートでペーシングできないこと(S−H間隔測定に対して)、および3)実験中の心臓の劣化(CPPなどの測定されたパラメータの対照値の薬物投与前と薬物投与後との間の差>25%により示された通り)。薬物に応答するのに適した状態に心臓を維持するため、実験の全期間を、2時間に制限した。コンピュータに接続したPower Lab取得システム(AD Instruments、Australia)を使用して、各実験全体を通してCPPを持続性にモニターし、記録した。CPPの増加は、小血管の閉塞による薬物沈殿、薬物誘発性血管収縮、または虚血誘発性心筋拘縮のいずれかを示唆する一方、CPPの低下は、薬物誘発性心筋拘縮、薬物誘発性の血管拡張または心臓の計測手段を装備中の血管へのダメージのいずれかを示唆している。CPPに対する薬物の作用はこれらの研究において何も指摘されなかった。
心臓の電気的活性の測定
自発性心拍測定
自発性心房レート(spontaneous atrial rate)に対する薬物の作用を測定するため、各心臓の心房を切除しないで、そのままの状態にしておいた。テフロン(登録商標)コーティングした単極電極を右心房に配置することによって、心房の脱分極を記録した。徐々に濃度が増すドロネダロンおよびラノラジンに曝露する前に(対照)および曝露中に、自発性心拍を、実験全体を通して持続的に記録した。各濃度の薬物の非存在下(対照)および存在下で、1分間の心拍の平均を計算し、プロットした。
S−H間隔に対する薬物作用の記録を容易にするため、洞房結節の領域を含めた左および右心房の組織の部分を、取り出し、これら両方の自発性心拍を低下させ、電極配置に対して心房中隔を曝露した。テフロン(登録商標)コーティングされた二極電極を、心房内中隔の壁に配置し、心臓をペーシングさせた。心臓は、固定レート3.2Hzで電気的にペーシングさせた。刺激は、刺激発生器(モデル48、Grass Instruments、W.Warwick、RI)により提供され、刺激単離ユニットを介して、3msの持続時間の方形波パルスとして、および少なくとも2倍の(twice)閾値強度で、心臓まで送達された。
実験開始のときに、食塩水を心臓に灌流し、心拍またはS−H間隔のいずれか、およびCPPが、少なくとも5〜10分間にわたって一定のままになるまでこれを続けた。
コラゲナーゼ消化によりモルモット心臓から筋細胞を単離した。現在のクランプ方式におけるパッチクランプ技法を使用して筋細胞活動電位を記録した。1Hzの周波数で、毎10秒ごとに適用される、連続した8つの脱分極パルスを使用して活動電位を刺激した。DADは、50nMイソプロテレノール(ISO)を用いた筋細胞の灌流により引き出した。DADの振幅を電子工学的に測定した。ISOの存在下で、薬物処置がDADの振幅を低減することができるかどうか決定するために、試験品(ラノラジン、ドロネダロン、またはこれらの組み合わせのいずれか)を、ISOの継続した存在下で、筋細胞灌流浴槽中に添加した。
実験試料
各ウサギは、6mg/kgのキシラジンおよび40mg/kgのケタミンの筋肉内注射を使用して鎮静させ、そして次いでケタミン(15mg/kg)+キシラジン(4mg/kg)の1.5ml食塩水中「カクテル」を使用して麻酔下においた。ケタミン/キシラジンカクテルを、i.v.ボーラスとして周縁の耳静脈を介して投与した。感覚消失を確かめた後、胸部を開き、心臓をすばやく切除した。心臓は、改質Krebs−Henseleit(K−H)生理食塩水溶液中に室温で配置した。K−H溶液は以下を含有した(単位:mmol/L):NaCl 118、KCl 2.8、KH2PO4 1.2、CaCl2 2.5、MgSO4 0.5、ピルベート 2.0、グルコース 5.5、Na2EDTA 0.57およびNaHCO3 25。この溶液に持続的に95%O2および5%CO2のガスを供給し、そのpHを7.4に調整した。大動脈を急速にカテーテル処置し、Langendorff法により、36〜36.5℃に温めたK−H溶液を用いて、20mL/分の割合で、ローラーポンプ(Gilson Minipuls3、Middleton、WI)により、心臓を灌流した。大動脈のカテーテルのサイドポートから、CPPを測定した(Biopac MP 150圧力トランスデューサ、Goleta、CAを使用して)。左心室(LV)の腔所からの流体の流出を容易にするため、細いスプリングハンドル式ハサミで僧帽弁のリーフレットを切り込んだ。右心房の壁を部分的に取り出した。
Harvard Apparatus Inc.(Holliston、MA)製の単相性活動電位(MAP)電極およびECG電極を、心拍(拍/分、またはbpm)、左心室MAPを記録するために使用し、そして二極ECG MAP電極は、その電極(electroide)をLV心外膜表面との接触を保つためのバネを有する円形ホルダー(circular holder)に結合させた、圧接(pressure contact)Ag−AgCl電極であった。2つのMAP電極を心房−心室弁のレベルの下の心外膜の心室自由壁上に配置し、基底のMAPの記録用に1つは底部に、アピカルMAPの記録用に1つは、尖部に配置した。電極信号を増幅し、実験全体を通して目視で監視するようオシロスコープ上に表示した。薬物濃度が変わる前に、薬物への各応答が定常状態に達することを保証するため、MAP持続時間(脱分極の開始から100%再分極まで)は、各薬物の注入期間全体を通して、スクリーン上のキャリパーを使用して測定した。信号は、その後の分析のためコンピュータハードディスクに保存した。Biopac増幅システムに結合した、単離した心臓のECG器具(Harvard Apparatus、Holliston、MA)を使用して、二極心電図(ECG)を作製した。圧力トランスデューサ(BiopacまたはPowerLab)圧力測定システムを使用して、冠状動脈の灌流圧力を測定した。MAP、ECG、およびCPP信号をリアルタイムで適切に増幅させ、濾過し、サンプリングし、デジタル化し(Biopac MP150、Goleta、CAを使用)、コンピュータスクリーン上に表示した。すべての信号は、その後の分析用にコンピュータハードディスクに保存した。
以下の問題のいずれかは、研究から試料を排除する原因となった:(1)不安定なCPPまたは心拍;(2)持続性の早期心室波形(PVC)またはAV結節除去後の心室頻拍;(3)心臓への巨視的な解剖学的ダメージ;または(4)MAP信号の不安定さ。すべての試料の約10%が除外された。
データをプロットし、Prismバージョン5(Graph Pad Software、San Diego、CA)を使用して分析し、平均値±SEMとして表現した。同じ心臓における介入前および介入後の測定値の有意差を、反復測定の一元配置分散分析(ANOVA)、続いてStudent−Newman−Kaul検定を行って判定した。異なる群の心臓から、異なるレートで処置値を得た場合、反復測定の二元ANOVAを使用した。対応のあるまたは対応のないスチューデントt検定を使用して、同一でありまたは異なる実験からそれぞれ得た2つの平均の値の間の統計差を判定した。
モルモット心臓におけるドロネダロン、ラノラジンおよびそれらの組み合わせの、AV結節性伝導(S−H間隔)に対する作用
ラノラジンは、β−アドレナリン作用性レセプターの弱いアンタゴニスト(その活性化はAV伝導を増加できる)であり、弱い電圧依存性およびレート依存性ナトリウムチャネルブロッカーであるが、AV結節性伝導を変化させることは示されていない。ドロネダロンは、L型カルシウム電流、ならびにナトリウム電流を低下することができ、これらの作用は、AV伝導の遅延をもたらし得る。両薬物を単独および組み合わせた場合の作用を決定するため、S−H間隔の持続時間(AV結節を介した電気的刺激伝導の速度の代理となるもの)を、薬物(複数可)の非存在下および存在下で測定した。ドロネダロンまたはラノラジンのいずれかは、第2度AVブロック(すなわち、拍動の降下)を引き起こすことなく、AV伝導のわずかな遅延を引き起こした。図13に示されているように、ドロネダロン(0.3μM)またはラノラジン(3μM)は、3、4および5Hzのペーシングレート(n=14および13、p<0.05、図13A)におけるS−H間隔が、小さいが、対照(薬物なし)と比較して有意な増加を引き起こした。薬物の組み合わせのもっとも大きな作用は、最高のペーシングレート(すなわち、5Hz)において観察された。ドロネダロンまたはラノラジンの組み合わせは、S−H間隔(n=7、対照に対してp<0.01、図13A)のはるかに大きな増加を引き起こした。ラノラジンとドロネダロンとの組み合わせによって引き起こされたS−H間隔のこの増加は、両薬物の個々の作用の計算した合計(すなわち、Σ(R+D)、図13A)より有意に大きかった(p<0.01)。この結果は、ラノラジンとドロネダロンとの組み合わせは、心房細動の場合のように、心房レートが高度である場合にAV伝導を遅延させるより大きな作用を有することができることを示唆している。この作用は、心房細動の間の心室レートの制御を提供するのに有益となり得る。
薬物の非存在下における対照の平均心房レート(n=17心臓)は231±4bpmであった(図14)。ラノラジン(RanまたはR、3μM)、ドロネダロン(DronまたはD、0.3μM)およびその2つの組み合わせは、同じ心臓から記録された対照の自発性心房レートにおいて、小さいが有意ではない(p>0.05)低下を引き起こした(図14)。対照的に、カルシウムチャネル阻害剤ベラパミル(V、10μM)は、自発性心房レートを、225±3から25±24拍/分へと有意に低下させた(n=3、p<0.01、図14)。この所見は、ラノラジンとドロネダロンとの組み合わせは、洞調律の間、心拍を低下させないことを示唆している。
ドロネダロンは単独でMAPD90のわずかではあるが有意な増加を引き起こした(図15A)。ラノラジン(0.1〜100μM)は、MAPD90における177±10から215±6msへのはるかに大きな増加22±6%を引き起こした(n=4、p<0.01、図15B)。ラノラジンの作用に対する心臓の過敏性は、ドロネダロンにより増加しなかった(図15C、16A)。それどころか、心室活動電位の持続時間を増加させる6および10μMラノラジンの作用は、濃度依存性方式においてドロネダロンにより減弱された(図15D、16B)。この所見は、ドロネダロンとラノラジンとの組み合わせは、ラノラジン単独よりも、心室活動電位持続時間およびQT間隔のより小さな延長を引き起こすことができることを示唆している。したがって、ドロネダロンをラノラジンと組み合わせることによって、ラノラジンによるQT間隔の延長に伴う任意の潜在的危険性を低減することができる(ただし、ラノラジンによるQT間隔の延長は、催不整脈であるとまだ示されていない)。
E−4031、すなわちN−[4−[[1−[2−(6−メチル−2−ピリジニル)エチル]−4−ピペリジニル]カルボニル]フェニル]メタンスルホンアミド(Tocris Bioscience、Ellisville、Missouriから入手可能)と命名されたIKr阻害剤は、メスのウサギ心臓において、濃度60nMで、トルサード・ド・ポワンツ(TdP)心室頻拍(薬物の非存在下で観察されていない)の発症率を著しく増加させ(図17〜20)、E−4031の存在下、初期の後脱分極の発生を低減する(EAD;活動電位の最終の再分極以前に、1つ以上の脱分極としてMAP記録に見られる)(図18〜20)。ドロネダロン(0.3〜10μM)は、TdP(図17A)およびEAD(図18C、Dおよび19F)の発症率、特に心臓のペーシングの3秒の休止後のTdP(図18B、D)を低下させたが、消滅させはしなかった。ドロネダロンとラノラジン(6および10μM)との組み合わせは、ドロネダロン単独へは最大に応答しなかった心臓において、60nMのE−4031の存在下、TdPのエピソードをさらに低減し、さらに消滅させた(図17、19、および20)。この知見は、ドロネダロンとラノラジンとの組み合わせは、ドロネダロン単独よりも、TdP心室頻拍の誘発を予防するのにより効果的であることを示している。
早期の、プログラムされた心房の電気的刺激(すなわち、S1S2プロトコル)は、アセチルコリン(0.6〜1μM)に曝露した12の心臓のうちの12の心臓(100%)において非持続性心房細動(AF)を引き起こした(図21、22)。ラノラジン単独では、10および30μMの高濃度でのみAFエピソードの誘発性を低下させた(図21、左のパネル)。ドロネダロン(0.3μM)単独では、5つの心臓のうち1つのみが、誘発性のAFを消滅させた(図21、右のパネル)。0.3μMドロネダロン存在下(図21、右パネル)、ラノラジン(6μM)は、AFの誘発性を40%までさらに低下させ(5つの心臓のうち2つ)、AFの持続時間を低減した(図22)。フレカイニド(ここでは、ACh誘発性AFを終結させることが公知のポジティブコントロールとして使用)は、試験したすべての5つの心臓において、AChの存在下で、AFのすべてのエピソードを消滅させた(図21、右のパネル)。この知見は、ラノラジンとドロネダロンとの組み合わせは、いずれの薬物を単独で使用するよりも、AFを誘発するアセチルコリンの作用を防止するのにはるかにより効果的であることを示唆している。アセチルコリンは、心臓の副交感神経系のニューロトランスミッターであるため、アセチルコリン活性化された過分極の電流IKAch、Adoは、AFを有する患者の心房細胞で増加することが報告されているため、ドロネダロンとラノラジンとの組み合わせは、疾患を罹りやすい患者において、AFの発症率を低減するのに有益となり得る。
ラノラジンは、心臓において後期INaを低減することが実証されたが、これは、抗狭心症および抗不整脈作用の主な機序として一般に認められている。ドロネダロンの後期INaに対する作用は報告されていない。したがって、本発明者らは、ヒト心臓ナトリウムチャネル遺伝子NaV1.5を発現するHEK293細胞を、後期INaエンハンサーテフルトリンとともにインキュベーションすることにより誘発される後期INaに対するドロネダロンの作用を決定した。ドロネダロンは、濃度依存的方式により、テフルトリン誘導性の後期INaを低減した(図23)。この結果は、ラノラジンと同様に、ドロネダロンは後期INaを低減することができることを示している。したがって、ドロネダロンとラノラジンとの組み合わせは、後期INaを低減すると予測することができる。心臓における後期INaの低減は、心房細動の患者および動物モデルにおいて、心房不整脈の低減に関係するものであった。
カテコールアミンおよびβ−アドレナリン作用性受容体アゴニストイソプロテレノールが、心臓の筋細胞において、Na+およびCa2+過負荷につながり得るL−型カルシウムチャネル電流および後期Na+電流(後期INa)の増加を引き起こすことは公知である。認められた、Ca2+過負荷の催不整脈の結果は、遅延後脱分極(DAD)の発生への傾向である。DADは、心臓における異所性不整脈の活性の公知の誘発因子である。ドロネダロン(図24)およびラノラジン(図25)は両方とも、単独および組み合わせて(図26)、モルモット心臓の心室から単離した筋細胞において、イソプロテレノール(50nM)誘導性DADの振幅を低減した。ドロネダロン(100nM)およびラノラジン(3μM)の作用は、相加的であった。同様に、30nMドロネダロンおよび3μMラノラジンの作用も相加的であった(示されていない)。この所見は、ラノラジンとドロネダロンとの組み合わせは、心房および心室の両方の不整脈へとつながる異所性の電気的活性(すなわち、DAD)の誘発因子の1つを低減する有益な作用を有することができることを示している。カテコールアミン誘発性の頻脈性不整脈は、心不全および虚血性心疾患を有する患者において、一般的であるので、ラノラジンとドロネダロンとの組み合わせは、これら疾患を有する患者の不整脈の発症率を減少させることができる。
Claims (32)
- 心房細動および/または心房粗動の処置または予防を必要とするヒト患者における心房細動および/または心房粗動を処置または予防するための処方物であって、該処方物は、治療有効量のドロネダロンまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量のラノラジンを含み、該ドロネダロンまたは該薬学的に許容されるその塩および該ラノラジンは、該処置または予防のために該ヒト患者に投与されることを特徴とする、処方物。
- 前記ドロネダロンまたは前記薬学的に許容されるその塩、およびラノラジンが、別々に投与されることを特徴とする、請求項1に記載の処方物。
- 前記ドロネダロンまたは前記薬学的に許容されるその塩、およびラノラジンが、静脈内に投与されることを特徴とする、請求項1に記載の処方物。
- 前記ドロネダロンまたは前記薬学的に許容されるその塩、およびラノラジンが、経口的に投与されることを特徴とする、請求項1に記載の処方物。
- 前記ドロネダロンまたは前記薬学的に許容されるその塩、およびラノラジンが、組み合わせた投与単位として投与されることを特徴とする、請求項4に記載の処方物。
- 前記組み合わせた投与単位が錠剤である、請求項5に記載の処方物。
- 投与される前記ラノラジンの量が、毎日50mg〜3000mgであることを特徴とする、請求項5に記載の処方物。
- 投与される前記ラノラジンの量が、毎日50mg〜1500mgであることを特徴とする、請求項7に記載の処方物。
- 前記ラノラジンが、徐放性処方物として投与されることを特徴とする、請求項4に記載の処方物。
- 投与される前記ドロネダロンまたは前記薬学的に許容されるその塩の量が、毎日50mg〜800mgであることを特徴とする、請求項4に記載の処方物。
- 投与される前記ドロネダロンまたは前記薬学的に許容されるその塩の量が、毎日50mg〜600mgであることを特徴とする、請求項10に記載の処方物。
- 投与される前記ドロネダロンまたは前記薬学的に許容されるその塩の量が、毎日50mg〜400mgであることを特徴とする、請求項11に記載の処方物。
- 投与される前記ドロネダロンまたは前記薬学的に許容されるその塩の量が、毎日50mg〜300mgであり、そして、投与されるラノラジンの量が300mg〜1000mgであることを特徴とする、請求項1に記載の処方物。
- 投与される前記ドロネダロンまたは前記薬学的に許容されるその塩の量が、毎日50mg〜200mgである、請求項1に記載の処方物。
- 前記ドロネダロンの薬学的に許容される塩がドロネダロン塩酸塩である、請求項1に記載の処方物。
- 前記ドロネダロンの薬学的に許容される塩がリン酸付加塩である、請求項1に記載の処方物。
- 治療有効量のドロネダロンまたは薬学的に許容されるその塩と、治療有効量のラノラジンと、薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的処方物。
- 静脈内投与用に処方される、請求項17に記載の薬学的処方物。
- 経口投与用に処方される、請求項17に記載の薬学的処方物。
- 錠剤形態またはカプセル剤形態である、請求項19に記載の薬学的処方物。
- 前記錠剤またはカプセル剤が、25mg〜600mgの前記ドロネダロンまたは前記薬学的に許容されるその塩を含む、請求項20に記載の処方物。
- 前記錠剤またはカプセル剤が、50mg〜200mgの前記ドロネダロンまたは前記薬学的に許容されるその塩を含む、請求項20に記載の処方物。
- 前記錠剤またはカプセル剤が、50mg〜1000mgのラノラジンを含む、請求項20に記載の処方物。
- 前記錠剤またはカプセル剤が、100mg〜750mgのラノラジンを含む、請求項20に記載の処方物。
- 前記錠剤またはカプセル剤が、150mg〜375mgのラノラジンを含む、請求項20に記載の処方物。
- 前記錠剤またはカプセル剤が、100mg〜750mgのラノラジンと、50mg〜200mgの前記ドロネダロンまたは前記薬学的に許容されるその塩とを含む、請求項20に記載の処方物。
- 前記ドロネダロンの薬学的に許容される塩がドロネダロン塩酸塩である、請求項20に記載の処方物。
- 前記ドロネダロンの薬学的に許容される塩がリン酸付加塩である、請求項20に記載の処方物。
- 前記ラノラジンが、徐放用に処方される、請求項20に記載の処方物。
- 前記ドロネダロンまたは前記薬学的に許容されるその塩が、即時放出用に処方される、請求項20に記載の処方物。
- 前記ドロネダロンまたは前記薬学的に許容されるその塩が、徐放用に処方される、請求項20に記載の処方物。
- 心房細動および/または心房粗動の処置または予防を必要とするヒト患者における心房細動および/または心房粗動を処置または予防するための医薬の製造のための、請求項17〜31のいずれか1項に記載の処方物。
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