KR20210131252A - 비후성 심근증 치료용 약학 조성물 및 그 조성물을 사용하는 치료방법 - Google Patents

비후성 심근증 치료용 약학 조성물 및 그 조성물을 사용하는 치료방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20210131252A
KR20210131252A KR1020210052622A KR20210052622A KR20210131252A KR 20210131252 A KR20210131252 A KR 20210131252A KR 1020210052622 A KR1020210052622 A KR 1020210052622A KR 20210052622 A KR20210052622 A KR 20210052622A KR 20210131252 A KR20210131252 A KR 20210131252A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
pharmaceutical composition
hypertrophic cardiomyopathy
day
patients
Prior art date
Application number
KR1020210052622A
Other languages
English (en)
Inventor
김본중
이보람
남궁훈
조예슬
박소현
Original Assignee
(주)셀트리온
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)셀트리온 filed Critical (주)셀트리온
Publication of KR20210131252A publication Critical patent/KR20210131252A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 S(-)-시벤졸린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 비후성 심근증 치료용 약학 조성물 및 이를 이용한 비후성 심근증 치료 방법에 관한 것이다.

Description

비후성 심근증 치료용 약학 조성물 및 그 조성물을 사용하는 치료방법{Pharmaceutical compositions for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy and methods of using the composition}
본 개시는 S(-)-시벤졸린(S(-)-Cibenzoline)을 유효성분으로 포함하는 비후성 심근증 치료용 약학 조성물 및 이를 이용한 비후성 심근증 치료 방법에 관한 것이다.
비후성 심근증(HCM, hypertrophic cardiomyopathy)는 20세기 중반 급사환자 및 대동맥판 협착 수술 후 사망환자를 부검하던 중 중격비대가 관찰되면서 알려진 질환으로, 초기에는 매우 드문 질환으로 생각했지만 현재는 500명 출생 당 1명으로 빈도가 높고 특히 젊은 나이에 급사를 일으키는 가장 흔한 질환으로 상염색체 우성유전을 하는 것으로 밝혀졌다. 현재 비후성 심근증에 사용 가능한 치료 방법으로 승인 받은 약물은 존재하지 않으나, 처치 가이드라인에서는 베타 억제제(Beta blocker), 칼슘 채널 억제제(Calcium channel blocker) 및 디이소피라미드(disopyramide)의 사용이 알려져 있다. 하지만 기존 오프-라벨 치료 방법(off-label SOC(standard of care))들의 경우, 비후성 심근증의 증상만 완화할 뿐, 질병 진행의 억제 등 근본적인 치료에는 효과가 없는 것으로 알려져 있다.
하마다(Hamada) 박사의 논문(J Cardiol. 2016 Mar; 67(3): 279-86)에 의하면, 디이소피라미드와 동일한 계열의 Class Ia 항부정맥제인 시벤졸린(cibenzoline)의 경우 디이소피라미드에 비해 부작용이 적으면서 효과를 볼 수 있음을 시사하는 임상근거가 제시되었다. 그러나 대조군이 존재하지 않고 실제 치료 사례와 관련된 임상연구가 없었다. 따라서, 상기 연구만으로는 시벤졸린의 비후성 심근증 용도 및 용법을 확정할 수는 없으며, 임상을 통해 유효성 및 안전성이 입증되어야 한다.
시벤졸린은 두 가지 거울상 이성질체인 S(-)-시벤졸린과 R(+)-시벤졸린으로 존재하는 약물임에도 각각의 거울상 이성질체에 대한 실체적인 약리학적 연구는 없었다.
본 출원인은 S(-)-시벤졸린의 비후성 심근증 환자에게 투여 시, 기존 오프-라벨 치료 방법과 대비하여 우수한 유효성 및 안정성을 입증하였다.
본 발명은 비후성 심근증 치료를 위해 S(-)-시벤졸린 또는 이의 약제학적 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 S(-)-시벤졸린 또는 이의 약제학적 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 비후성 심근증 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 S(-)-시벤졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 비후성 심근증 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 약학적으로 허용되는 염은 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산 (hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 질산(nitric acid), 인산(phosphoric acid), 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 헥산산(hexanoic acid), 헵탄산(heptanoic acid), 시클로펜탄프로피온산(cyclopentanepropionic acid), 글리콜산(glycolic acid), 피루브산(pyruvic acid), 락트산(lactic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 말산(malic acid), 말레산(maleic acid), 푸마르산(fumaric acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산(citric acid), 벤조산(benzoic acid), o-(4-하이드록시-벤조일)-벤조산(o-(4-hydroxy-benzoyl)-benzoic acid), 신남산(cinnamic acid), 만델산(mandelic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 1,2-에탄디술폰산(1,2-ethanedisulfonic acid), 2-하이드록시에탄술폰산(2-hydroxyethane-sulfonic acid), 벤젠술폰산 (benzenesulfonic acid), p-클로로벤젠술폰산(p-chlorobenzenesulfonic acid), 2-나프탈렌술폰산(2-naphthalenesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 캄포술폰산(camphorsulfonic acid), 4-메틸-비시클로[2.2.2]옥트-2-엔1-카르복실산(4-methyl-bicyclo[2.2.2]oct-2-ene1-carboxylic acid), 글루코-헵폰산 (gluco-heptonic acid), 4,4-메틸렌 비스(3-하이드록시-2-나프토산)(4,4-methylenebis(3-hydroxy-2-naphthoic) acid), 3-페닐프로피온산(3-phenylpropionic acid), 트리메틸-아세트산(trimethyl-acetic acid), 3차 부틸아세트산(tertiary butylacetic acid), 라우릴황산(lauryl sulfuric acid), 글루콘산(gluconic acid), 글루탐산(glutamic acid), 하이드록시-나프토산(hydroxy-naphthoic acids), 살리실산(salicylic acid), 스테아르산(stearic acid), 다이벤조일 타르타르산(Dibenzoyl-tartaric acid), 2,3-다이벤조일-타르타르산(2,3-Dibenzoyl-tartaric acid), O,O-다이벤조일-타르타르산 일수화물(O,O-Dibenzoyl-tartaric acid monohydrate), O,O-다이벤조일-타르타르산 일(다이메틸아마이드)(O,O-Dibenzoyl-tartaric acid mono(dimethylamide)), 다이-p-톨루오일-타르타르산 일수화물(Di-p-toluoyl-tartaric acid monohydrate), O,O-다이-p-톨루오일-타르타르산(O,O-Di-p-toluoyl-tartaric acid), 멘틸옥시아세트산(Menthyloxyacetic acid), α-메톡시- α-트리플루오로메틸페닐아세트산(α-Methoxy- α -trifluoromethylphenylacetic acid), 5-옥소-2-테트라하이드로퓨란카르복시산(5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid), N-(1-페닐에틸)프탈아마이드산(N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid), 2-페닐프로피온산(2-Phenylpropionic acid), 파이로글루탐산(Pyroglutamic acid), 퀸산(Quinic acid), 아스파르트산(Aspartic acid), 1,4-벤조다이옥세인-2-카르복시산(1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid), N,N-비스[1-페닐에틸]프탈아마이드산(N,N-Bis[1-phenylethyl]phthalamic acid), 3-브로모캄포르-10-술폰산수화물(3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate), 캄판산(Camphanic acid), 뮤콘산(muconic acid), 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철 및 아연 이온과의 염에서 선택되는 것일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 숙신산염이다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 약학 조성물은 S(-)-시벤졸린 또는 S(-)-시벤졸린의 약제학적으로 허용되는 염을 입체 화학적으로 순수한 화합물로서, 그 순수도가 85%ee 이상으로 포함하는 것일 수 있다. 본 발명의 일 구현예서, S(-)-시벤졸린 또는 S(-)-시벤졸린의 약제학적으로 허용되는 염은 순수도가 85%ee 이상, 90%ee 이상, 98%ee 이상, 99%ee 이상으로 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 약학 조성물은 S(-)-시벤졸린 또는 S(-)-시벤졸린의 약제학적으로 허용되는 염을 1일 총 투여량 200mg, 300mg, 400mg 또는 600mg 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 약학 조성물을 1일 1회, 2회 또는 3회 투여하는 것일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 약학조성물을 300mg 1일 1회, 200mg 1일 1회, 300mg 1일 2회 또는 200mg 1일 2회 투여하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 비후성 심근증은 폐쇄성 비후성 심근증(HOCM)일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 약학 조성물은 하기 특성 중 하나 이상을 가지는 것일 수 있다.
i) 상기 조성물의 Cmax가 약 200ng/mL 내지 약 700ng/mL;
ii) 상기 조성물의 AUC가 약 2,000ng·hr/ml 내지 약 15,700h·ng/mL; 또는
iii) 상기 조성물의 S(-)-시벤졸린의 최소 유효 혈중 농도는 160ng/mL 이상
본 발명의 일 구현예에서 상기 약학 조성물은 최소 유효 혈중 농도가 160ng/mL, 162 ng/mL, 170ng/mL, 180ng/mL, 190ng/mL, 또는 200ng/mL 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 비후성 심근증은 하기 특성 중 하나 이상을 가지는 폐쇄성 비후성 심근증(HOCM)일 수 있다.
a) 최대 좌심실 두께가 15mm 이상(가족력이 있는 경우 13mm 이상);
b) 휴식기 좌심실유출로(LVOT, Left Ventricular Outflow Tract) 압력 구배가 30mmHg 이상이거나, 도발(발살바법(Valsalva), 서기(Standing) 또는 운동 후 등의 자극을 포함) 후에 LVOT 구배가 50mmHg 이상; 또는
c) 좌심실 박출율(LVEF, left ventricular ejection fraction) 55% 이상
본 발명의 일 구현예에서 상기 약학 조성물은 하기 특성 중 하나 이상을 가지는 비후성 심근증 환자에게는 투여되지 않는 것일 수 있다.
1) 파브리병, 아밀로이드증, 또는 LV 비대를 동반한 누난 증후군과 같이 HCM처럼 보이는 심장 비대를 유발하는 알려진 침윤성, 유전성 또는 축적성 장애 중 하나 이상을 포함한 심장 질환의 병력이 있는 환자;
2) 스크리닝 또는 베이스라인전 지속적인 심방 세동의 병력이 있는 환자;
3) 스크리닝 전 2개월 이내에 삽입형 제세동기(ICD) 삽입 또는 임상시험 기간 동안 ICD 삽입이 계획된 환자;
4) 박출률 < 55%인 수축기 심부전 또는 뉴욕심장학회(NYHA) 등급 IV 심부전 증상이 있는 환자;
5) 스크리닝 또는 베이스라인 시 QTcF > 480msec인 환자;
6) 스크리닝 또는 베이스라인 시 수축기 BP < 90mmHg 또는 > 160mmHg 및/또는 확장기 BP > 100mmHg 또는 < 60mmHg인 환자;
7) 스크리닝 전 최소 7일 또는 반감기의 5배 기간(둘 중 더 긴 기간) 이내에 바데나필 염산염, 목시플록사신 염산염, 토레미펜 시트르산염, 핀골리모드 염산염 또는 엘리글루스타트 주석산염, 또는 QT/QTcF를 연장하는 것으로 알려진 다른 제제 병용한 환자;
8) 스크리닝 전 최소 7일 또는 반감기의 5배 기간(둘 중 더 긴 기간) 이내에 디소피라미드 또는 라놀라진 병용한 환자;
9) 스크리닝 전 최소 7일 또는 반감기의 5배 기간(둘 중 더 긴 기간) 이내에 베타차단제 이외에 다른 항부정맥제 병용한 환자 (다만 의사 소견상 베타차단제를 사용 중인 환자가 스크리닝 전 최소 7일 또는 반감기의 5배 기간(둘 중 더 긴 기간) 이내에 용량/약물에 변화가 없는 경우는 예외로 한다.);
10) 스크리닝 전 최소 7일 또는 반감기의 5배 기간(둘 중 더 긴 기간) 이내에 수축촉진제, 안지오텐신 전환효소 I, 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 질산염 약물, PDE 억제제, 항콜린제, 크산틴 유도체 등 병용한 환자; 또는
11) 이전에 cardiotoxic agents로서 doxorubicin을 투여 받은 환자
본 발명의 일 구현예에서 상기 약학 조성물은 좌심실 유출로 압력차(LVOT gradient) 수치를 개선시키는 것일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서는 상기 개선은 초기 측정값 대비 적어도 1%, 2%, 5% 또는 10% 이상 변화(또는 감소)한 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 약학 조성물은 최대 산소 소비량(PVO2) 수치를 개선시키는 것일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 개선은 초기 측정값 대비 적어도 1%, 2%, 5% 또는 10% 이상 변화(또는 감소)한 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 약학 조성물은 뉴욕심장학회분류(NYHA class) 단계로 구분되는 증상을 개선시키는 것일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 개선은 분류 4군에서 분류 3군으로, 분류 4군에서 분류 2군으로, 분류 4군에서 분류 1군으로, 분류 3군에서 분류 2군으로, 분류 3군에서 분류 1군으로 또는 분류 2군에서 분류 1군으로 낮추는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 약학 조성물은 다른 심장질환 치료제와 병용 투여되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 다른 심장질환 치료제는 베타 억제제(Beta blocker), 칼슘 채널 억제제(Calcium channel blocker) 및 항부정맥제(antiarrhythmic drugs)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
또한 본 발명은 S(-)-시벤졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 비후성 심근증 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 대상은 인간 환자일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 치료 방법의 상기 약학적으로 허용되는 염은 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산 (hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 질산(nitric acid), 인산(phosphoric acid), 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 헥산산(hexanoic acid), 헵탄산(heptanoic acid), 시클로펜탄프로피온산(cyclopentanepropionic acid), 글리콜산(glycolic acid), 피루브산(pyruvic acid), 락트산(lactic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 말산(malic acid), 말레산(maleic acid), 푸마르산(fumaric acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산(citric acid), 벤조산(benzoic acid), o-(4-하이드록시-벤조일)-벤조산(o-(4-hydroxy-benzoyl)-benzoic acid), 신남산(cinnamic acid), 만델산(mandelic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 1,2-에탄디술폰산(1,2-ethanedisulfonic acid), 2-하이드록시에탄술폰산(2-hydroxyethane-sulfonic acid), 벤젠술폰산 (benzenesulfonic acid), p-클로로벤젠술폰산(p-chlorobenzenesulfonic acid), 2-나프탈렌술폰산(2-naphthalenesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 캄포술폰산(camphorsulfonic acid), 4-메틸-비시클로[2.2.2]옥트-2-엔1-카르복실산(4-methyl-bicyclo[2.2.2]oct-2-ene1-carboxylic acid), 글루코-헵폰산 (gluco-heptonic acid), 4,4-메틸렌 비스(3-하이드록시-2-나프토산)(4,4-methylenebis(3-hydroxy-2-naphthoic) acid), 3-페닐프로피온산(3-phenylpropionic acid), 트리메틸-아세트산(trimethyl-acetic acid), 3차 부틸아세트산(tertiary butylacetic acid), 라우릴황산(lauryl sulfuric acid), 글루콘산(gluconic acid), 글루탐산(glutamic acid), 하이드록시-나프토산(hydroxy-naphthoic acids), 살리실산(salicylic acid), 스테아르산(stearic acid), 다이벤조일 타르타르산(Dibenzoyl-tartaric acid), 2,3-다이벤조일-타르타르산(2,3-Dibenzoyl-tartaric acid), O,O-다이벤조일-타르타르산 일수화물(O,O-Dibenzoyl-tartaric acid monohydrate), O,O-다이벤조일-타르타르산 일(다이메틸아마이드)(O,O-Dibenzoyl-tartaric acid mono(dimethylamide)), 다이-p-톨루오일-타르타르산 일수화물(Di-p-toluoyl-tartaric acid monohydrate), O,O-다이-p-톨루오일-타르타르산(O,O-Di-p-toluoyl-tartaric acid), 멘틸옥시아세트산(Menthyloxyacetic acid), α-메톡시- α-트리플루오로메틸페닐아세트산(α-Methoxy- α -trifluoromethylphenylacetic acid), 5-옥소-2-테트라하이드로퓨란카르복시산(5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid), N-(1-페닐에틸)프탈아마이드산(N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid), 2-페닐프로피온산(2-Phenylpropionic acid), 파이로글루탐산(Pyroglutamic acid), 퀸산(Quinic acid), 아스파르트산(Aspartic acid), 1,4-벤조다이옥세인-2-카르복시산(1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid), N,N-비스[1-페닐에틸]프탈아마이드산(N,N-Bis[1-phenylethyl]phthalamic acid), 3-브로모캄포르-10-술폰산수화물(3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate), 캄판산(Camphanic acid), 뮤콘산(muconic acid), 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철 및 아연 이온과의 염에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 숙신산염이다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 약학 치료 방법의 S(-)-시벤졸린 또는 S(-)-시벤졸린의 약제학적으로 허용되는 염은 입체 화학적으로 순수한 화합물로서, 그 순수도가 85%ee 이상으로 포함하는 것일 수 있다. 본 발명의 일 구현예서, S(-)-시벤졸린 또는 S(-)-시벤졸린의 약제학적으로 허용되는 염은 순수도가 85%ee 이상, 90%ee 이상, 98%ee 이상, 99%ee 이상으로 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 치료 방법은 S(-)-시벤졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 1일 총 투여량 200mg, 300mg, 400mg 또는 600mg 투여할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 치료 방법은 S(-)-시벤졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 1일 1회, 2회 또는 3회 투여하는 것일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서 상기 치료 방법은 S(-)-시벤졸린 또는 S(-)-시벤졸린의 약제학적으로 허용되는 염을 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 상기 치료 방법은 S(-)-시벤졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 300mg 1일 1회, 200mg 1일 1회, 300mg 1일 2회 또는 200mg 1일 2회 투여하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 치료 방법의 대상은 폐쇄성 비후성 심근증 환자(HOCM)일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 치료 방법은 좌심실 유출로 압력차(LVOT gradient) 수치를 개선시키는 것일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서 상기 개선은 초기 측정값 대비 적어도 1%, 2%, 5% 또는 10% 이상 변화(또는 감소)한 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 치료 방법은 최대 산소 소비량(PVO2) 수치를 초기 개선시키는 것일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서 상기 개선은 초기 측정값 대비 적어도 1%, 2%, 5% 또는 10% 이상 변화(또는 감소)한 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 치료 방법은 뉴욕심장학회분류(NYHA class) 단계로 구분되는 증상을 개선 하는 것일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서 상기 개선은 분류 4군에서 분류 3군으로, 분류 4군에서 분류 2군으로, 분류 4군에서 분류 1군으로, 분류 3군에서 분류 2군으로, 분류 3군에서 분류 1군으로 또는 분류 2군에서 분류 1군으로 낮추는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 치료 방법은 대상에게 다른 심장질환 치료제와 병용 투여할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 치료 방법의 다른 심장질환 치료제는 베타 억제제(Beta blocker), 칼슘 채널 억제제(Calcium channel blocker) 및 항부정맥제(antiarrhythmic drugs)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
또한 본 발명은 시벤졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물; 및 대상에게 투여할 것을 지시하는 지침을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명에 따른 치료용 조성물 및 방법은 비후성 심근증 환자를 치료한다. 또한 본 발명에 따른 조성물 및 방법은 기존 오프-라벨 치료 방법과 대비하여 우수한 유효성 및 안전성을 가진다.
도 1은 실시예 3의 임상 디자인을 도시하는 차트이다.
도 2는 실시예 3의 코호트 1에 대한 투여 전후로 안정 시 좌심실 유출로 압력차 측정 결과를 도시하는 차트이다.
도 3은 실시예 3의 코호트 1에 대한 투여 전후로 발살바 조작 시 좌심실 유출로 압력차 측정 결과를 도시하는 차트이다.
정의
본 명세서에서 사용하는 용어를 다음과 같이 정의한다.
"약학적으로 허용되는 (pharmaceutically acceptable)"은 약학 조성물에 사용하기에 적합하고, 그러한 사용을 위해 국가 또는 주 정부 기관에 의해 공식적으로 승인되거나, 또는 동물 (특히 인간)에게 사용하기 위해 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 등재됨을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 담체"는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체 또는 약학적으로 허용되고 본 개시 내용에 따른 화합물과 함께 투여되는 다른 성분을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 약리학적 활성을 향상시킬 수 있는 염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염의 예시는 무기 또는 유기산으로 형성된 산 부가염, 금속염 및 아민염을 포함한다. 무기산으로 형성된 산 부가염의 예는 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산 (hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 질산(nitric acid) 및 인산(phosphoric acid)과의 염을 포함한다. 유기산으로 형성된 산 부가염의 예시는 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 헥산산(hexanoic acid), 헵탄산(heptanoic acid), 시클로펜탄프로피온산(cyclopentanepropionic acid), 글리콜산(glycolic acid), 피루브산(pyruvic acid), 락트산(lactic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 말산(malic acid), 말레산(maleic acid), 푸마르산(fumaric acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산(citric acid), 벤조산(benzoic acid), o-(4-하이드록시-벤조일)-벤조산(o-(4-hydroxy-benzoyl)-benzoic acid), 신남산(cinnamic acid), 만델산(mandelic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 1,2-에탄디술폰산(1,2-ethanedisulfonic acid), 2-하이드록시에탄술폰산(2-hydroxyethane-sulfonic acid), 벤젠술폰산 (benzenesulfonic acid), p-클로로벤젠술폰산(p-chlorobenzenesulfonic acid), 2-나프탈렌술폰산(2-naphthalenesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 캄포술폰산(camphorsulfonic acid), 4-메틸-비시클로[2.2.2]옥트-2-엔1-카르복실산(4-methyl-bicyclo[2.2.2]oct-2-ene1-carboxylic acid), 글루코-헵폰산 (gluco-heptonic acid), 4,4-메틸렌 비스(3-하이드록시-2-나프토산)(4,4-methylenebis(3-hydroxy-2-naphthoic) acid), 3-페닐프로피온산(3-phenylpropionic acid), 트리메틸-아세트산(trimethyl-acetic acid), 3차 부틸아세트산(tertiary butylacetic acid), 라우릴황산(lauryl sulfuric acid), 글루콘산(gluconic acid), 글루탐산(glutamic acid), 하이드록시-나프토산(hydroxy-naphthoic acids), 살리실산(salicylic acid), 스테아르산(stearic acid), 다이벤조일 타르타르산(Dibenzoyl-tartaric acid), 2,3-다이벤조일-타르타르산(2,3-Dibenzoyl-tartaric acid), O,O-다이벤조일-타르타르산 일수화물(O,O-Dibenzoyl-tartaric acid monohydrate), O,O-다이벤조일-타르타르산 일(다이메틸아마이드)(O,O-Dibenzoyl-tartaric acid mono(dimethylamide)), 다이-p-톨루오일-타르타르산 일수화물(Di-p-toluoyl-tartaric acid monohydrate), O,O-다이-p-톨루오일-타르타르산(O,O-Di-p-toluoyl-tartaric acid), 멘틸옥시아세트산(Menthyloxyacetic acid), α-메톡시- α-트리플루오로메틸페닐아세트산(α-Methoxy- α-trifluoromethylphenylacetic acid), 5-옥소-2-테트라하이드로퓨란카르복시산(5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid), N-(1-페닐에틸)프탈아마이드산(N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid), 2-페닐프로피온산(2-Phenylpropionic acid), 파이로글루탐산(Pyroglutamic acid), 퀸산(Quinic acid), 아스파르트산(Aspartic acid), 1,4-벤조다이옥세인-2-카르복시산(1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid), N,N-비스[1-페닐에틸]프탈아마이드산(N,N-Bis[1-phenylethyl]phthalamic acid), 3-브로모캄포르-10-술폰산수화물(3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate), 캄판산(Camphanic acid) 및 뮤콘산(muconic acid)이 있다. 금속염의 예시는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철 및 아연 이온과의 염을 포함한다. 아민 염의 예시는 카르복실 산과의 염을 형성하기에 충분히 강한 암모니아 및 유기 질소 염기를 갖는 염을 포함한다.
"용매화물"은 비공유 분자 간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 개시 내용에 따른 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 바람직한 용매는 휘발성, 무독성, 및/또는 미량으로 인간에게 투여하는 것이 허용된다.
"수화물"은 비공유 분자 간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는 본 개시 내용에 따른 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
"치료적 유효량"은 본 화합물이 투여될 때 질병 상태 또는 질병의 증상의 진행을 개선, 완화, 안정화, 역전, 둔화 또는 지연시키기에 충분한 화합물의 양을 의미한다.
"치료(treatment or treating)"는 질환의 진행 또는 중증도를 개선 또는 역전시키거나, 이러한 질환의 하나 이상의 증상 또는 부작용을 개선 또는 역전시키는 것을 의미한다. 본 명세서에서는, "치료"는 유익하거나 바람직한 임상 결과를 얻기 위한 접근법을 추가로 의미하며, 여기서 "유익하거나 바람직한 임상 결과"는, 부분적이든 또는 전체적이든, 증상의 완화, 장애 또는 질환의 정도의 감소, 안정화된 질환 상태, 질환 상태의 지연 또는 둔화, 질환상태의 개선 또는 완화, 및 질환의 차도를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"대상"은 모든 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 용어 "비-인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 개, 고양이, 토끼 및 흰족제비, 설치류, 조류, 양서류, 및 파충류를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서 상기 대상은, 포유류서, 인간(사람), 비-인간 영장류, 양, 개, 고양이, 토끼, 흰족제비 또는 설치류이다. 본 명세서에서 용어 "대상", "환자" 및 "개체"는 상호 교환적으로 사용된다.
"조성물"은 명시된 양의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 본원에 정의된 바와 같은 부형제 및 다른 임의적인 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 지칭한다.
"부형제"는 대상체에게 활성제를 투여하는 것을 보조하는 물질을 지칭한다. 제약 부형제는 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅, 감미제, 향미제 및 착색제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"키트"는 질환의 치료를 위한 조성물을 투여하기 위한 성분들을 포함하는 제품을 의미한다. 일 구체예에서는 키트의 성분들을 유지하는 용기 또는 박스를 포함하며, 식품 의약국이 승인한 프로토콜 또는 표지가 첨부된다.
"Cmax", "Cmin", "Tmax", "Tmin", "T1/2" 및 "AUC"는 시간에 대한 약물 농도의 약동학적 분석에 사용되는 용어이다. "Cmax"는 약물이 투여된 후에 그리고 제2 용량의 투여 전에 약물이 신체의 특정 구획 또는 시험 영역에서 달성하는 최대(또는 피크) 혈중 농도를 나타내는 용어이다. Cmax는, 투약 후에 약물이 달성하는 최소(또는 저점(trough)) 농도인 Cmin의 반대이다. "Tmax"는 Cmax가 관찰되는 시간을 기술하기 위해 약동학에서 사용되는 용어이고, "Tmin"은 약물이 투여된 후에 그리고 제2 용량의 투여 전에 Cmin이 관찰되는 시간을 기술하기 위해 약동학에서 사용되는 용어이다. "T1/2"는 체내에서 약물 혈중 농도가 1/2로 감소하는 데 걸리는 시간을 의미한다. "AUC"는 시간에 대한 약물 농도의 약동학적 플롯에서의 곡선 아래 면적(수학적으로는 정적분으로서 공지되어 있음)이다.
"최소 유효 혈중 농도"는 치료 효과를 발휘할 수 있는 최저의 혈장 내 약물의 농도를 의미한다.
"a" 또는 "an"은 하나 이상을 의미한다.
"포함하다" 용어 및 그의 파생어는 포괄적인 개방형 용어로 본원에서 상호 교환 가능하게 사용된다. 예를 들어, "포함하는"의 사용은 어떠한 요소이든지에 상관없이 상기 동사를 포함하는 절(clause)의 주어에 의해 소유되는 유일한 요소가 아님을 의미한다.
"약"은 특정된 값을 포함하는 범위 값을 의미하며, 당업자는 이를, 특정된 값과 상당히 유사하게 간주할 것이다. 일 구현예에서, 용어 "약"은 일반적으로 허용되는 측정을 이용한 표준 편차 이내를 의미한다. 일 구현예에서, 약은 상기 특정된 값의 +/- 10%까지 연장되는 범위를 의미한다. 일 구현예에서, 약은 상기 특정된 값을 의미한다.
S(-)-시벤졸린 또는 이의 약제학적 허용되는 염
Figure pat00001
[화학식 1]
S(-)-시벤졸린(S(-)-Cibenzoline; escibenzoline; S-Cibenzoline; S-Cifenline; (-)-Cibenzoline; (-)-Cifenline; S-2-(2,2-diphenylcyclopropyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole)은 상기 화학식 1의 구조를 가진 화합물이다.
본 발명의 S(-)-시벤졸린은 S(-)-시벤졸린 유리염뿐만 아니라, 이의 염화물을 포함할 수 있으며, S(-)-시벤졸린은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 모든 수화물 그리고 용매화물일 수 있다. 일 구현예에서 상기 수화물 또는 용매화물은 상기 S(-)-시벤졸린을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화되거나 또는 재결정화된 용매화물(특히 수화물)일 수 있다. 또한 동결건조와 같은 방법으로 제조 가능한 다양한 양의 물 함유 화합물 이외에 수화물을 비롯한 화학 양론적 용매화물도 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 숙신산염이다.
일 구현예에서, 본 화합물은 입체 화학적으로 순수한 화합물, 예를 들어 다른 입체이성질체들로부터 실질적으로 자유로운(free) 것(예를 들어, 85%ee 이상, 90%ee 이상, 95%ee 이상, 97%ee 이상 또는 99%ee 이상)을 포함한다.
상기 S(-)-시벤졸린은 환자에게 투여하기 위해 제제화 될 수 있으며, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 담체는 제제의 다른 성분과 양립할 수 있고 수용자에게 유해하지 않다는 의미하며, 약제는 경구, 정맥 내 또는 직장 투여 등으로 제제화될 수 있다. 제제화의 예로는 정제, 캡슐, 시럽과 같은 통상적인 형태로 제제화될 수 있다.
비후성 심근증(HCM, Hypertrophic CardioMyopathy)
비후성 심근증은 심장근육의 비정상적인 비대로 특징지어지며, 고도 발현성, 단일유전자, 상염색체 우성 심근 질환군을 포함하며. 심근의 기능적 단위인 근절에 기여하는 구조 단백질 유전자 중 어느 하나에서의 1,000가지가 넘는 공지된 점 돌연변이 중 하나 이상에 의해 유발된다. 초기에는 매우 드문 질환으로 생각했지만 현재는 500명 출생 당 1명으로 빈도가 높고 특히 젊은 나이에 급사를 일으키는 가장 흔한 질환으로 상염색체 우성유전을 하는 것으로 밝혀졌다. 주로 젊은 성인에서 건강검진을 위해 심전도 및 심장 초음파를 시행하면서 우연히 발견된 후 추적관찰을 하는 경우가 많다.
혈역학적 또는 증상학적으로 비후성 심근증은 좌심실(산소화된 피를 전신으로 뿜어내는 심장의 네 방 중 하나)에서 나오는 혈액의 흐름에 따라 폐쇄형(obstructive)과 비-폐쇄형(non-obstructive)으로 나눌 수 있다. 특히 심실중격(심장의 왼쪽과 오른쪽을 나누는 벽)은 비대해지고 좌심실 쪽으로 부풀어 올라 좌심실에서 나가는 혈류를 방해하고, 이로 인해 심실은 혈액을 뿜어내기 위해 부담을 가지게 된다. 이것을 비후성 폐쇄성 심근병증이라 한다. 폐쇄형은 판막하부 폐쇄와 심실 중부 폐쇄로 나눌 수 있으며, 지연성 폐쇄형은 안정 시는 압력차가 없지만 도발 시 30mmHg이상으로 발생되는 경우를 말한다.
비후성 심근증을 앓는 환자에 대한 임상 증상은 운동성 호흡곤란이며, 졸중을 비롯한 전신 동맥 혈전색전성 질환, 급성 폐 부종, 심방 세동, 혈량증 또는 고혈량증의 불내성, 및 실신을 포함한다. 최근에는 심장 돌연사(Sudden cardiac Death, SCD)도 비후성 심근증의 주요한 증상으로 확인되고 있다.
현재, 비후성 폐쇄성 심근병증 환자들의 증상에 대한 처치는 생활습관 개선에서 수술까지 다양하다. 비후성 폐쇄성 심근병증에 적용 가능한 현행 치료 요법은 대부분의 비후성 폐쇄성 심근병증 환자의 증상 발생의 원인이 되는 기전을 적절히 표적화 하지 못하였기 때문에 최적화 되어있지 않다. 게다가, 현행 치료 요법은 제한된 유효성 또는 부작용으로 인해 장기간 사용할 수 없으며 비후성 폐쇄성 심근병증이 심부전으로 진행되는 것을 막지 못한다.
치료 대상
본 발명의 일 구현예에서 치료 대상은 하기 특성 중 하나 이상을 포함 할 수 있다.
a) 최대 좌심실 두께가 15mm 이상(가족력이 있는 경우 13mm 이상);
b) 휴식기 좌심실유출로(LVOT, Left Ventricular Outflow Tract) 압력 구배가 30mmHg 이상이거나, 도발(발살바법(Valsalva), 서기(Standing) 또는 운동 후 등의 자극을 포함) 후에 LVOT 구배가 50mmHg 이상; 또는
c) 좌심실 박출율(LVEF, left ventricular ejection fraction) 55% 이상
본 발명의 일 구현예에서 상기 치료 대상은 하기 특성 중 하나 이상을 포함하지 않을 수 있다.
1) 파브리병, 아밀로이드증, 또는 LV 비대를 동반한 누난 증후군과 같이 HCM처럼 보이는 심장 비대를 유발하는 알려진 침윤성, 유전성 또는 축적성 장애 중 하나 이상을 포함한 심장 질환의 병력이 있는 환자;
2) 스크리닝 또는 베이스라인전 지속적인 심방 세동의 병력이 있는 환자;
3) 스크리닝 전 2개월 이내에 삽입형 제세동기(ICD) 삽입 또는 임상시험 기간 동안 ICD 삽입이 계획된 환자;
4) 박출률 < 55%인 수축기 심부전 또는 뉴욕심장학회(NYHA) 등급 IV 심부전 증상이 있는 환자;
5) 스크리닝 또는 베이스라인 시 QTcF > 480msec인 환자;
6) 스크리닝 또는 베이스라인 시 수축기 BP < 90mmHg 또는 > 160mmHg 및/또는 확장기 BP > 100mmHg 또는 < 60mmHg인 환자;
7) 스크리닝 전 최소 7일 또는 반감기의 5배 기간(둘 중 더 긴 기간) 이내에 바데나필 염산염, 목시플록사신 염산염, 토레미펜 시트르산염, 핀골리모드 염산염 또는 엘리글루스타트 주석산염, 또는 QT/QTcF를 연장하는 것으로 알려진 다른 제제 병용한 환자;
8) 스크리닝 전 최소 7일 또는 반감기의 5배 기간(둘 중 더 긴 기간) 이내에 디소피라미드 또는 라놀라진 병용한 환자;
9) 스크리닝 전 최소 7일 또는 반감기의 5배 기간(둘 중 더 긴 기간) 이내에 베타차단제 이외에 다른 항부정맥제 병용한 환자 (다만 의사 소견상 베타차단제를 사용 중인 환자가 스크리닝 전 최소 7일 또는 반감기의 5배 기간(둘 중 더 긴 기간) 이내에 용량/약물에 변화가 없는 경우는 예외로 한다.);
10) 스크리닝 전 최소 7일 또는 반감기의 5배 기간(둘 중 더 긴 기간) 이내에 수축촉진제, 안지오텐신 전환효소 I, 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 질산염 약물, PDE 억제제, 항콜린제, 크산틴 유도체 등 병용한 환자; 또는
11) 이전에 cardiotoxic agents로서 doxorubicin을 투여 받은 환자
투여
치료학적 목적(예: 비후성 심근증 치료)을 달성하기 위한 물질(예: 시벤졸린 또는 이의 약제학적 허용되는 염)의 투여를 말한다. 상기 투여는 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥 내 주입, 피하주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비 내 투여, 폐내 투여 및 직장 내 투여 등으로 투여할 수 있다. 상기 투여는 대상에게 치료학적 목적을 달성하기 위해 약물을 전달하는 모든 방법을 포함한다.
투여 용량
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물의 1일 1회 투여량은 약 100mg 내지 약 1.000mg, 약 100mg 내지 800mg, 약 100mg 내지 600mg, 약 150mg 내지 약 1,000mg, 약 150mg 내지 약 800mg, 약 150mg 내지 약 600mg, 약 150mg 내지 약 400mg, 약 200mg 내지 약 1,000mg, 약 200mg 내지 약 800mg, 약 200mg 내지 약 600mg, 또는 약 200mg 내지 약 400mg 일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물의 1일 총 투여량은 200mg, 300mg, 400mg 또는 600mg일 수 있다. 추가 일 구현예에서, 상기 1일 투여량은 1회 투여로 모두 투여된다.
또한 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물의 1일 총 투여량은 200mg, 210mg, 220mg, 230mg, 240mg, 250mg, 260mg, 270mg, 280mg, 290mg, 300mg, 310mg, 320mg, 330mg, 340mg, 350mg, 360mg, 370mg, 380mg, 390mg, 400mg, 410mg, 420mg, 430mg, 440mg, 450mg, 460mg, 470mg, 480mg, 490mg 500mg, 510mg 520mg, 530mg, 540mg, 550mg, 560mg, 570mg, 580mg, 590mg, 600mg일 수 있다.
투여 횟수
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여 횟수는 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물의 1일 투여 횟수는 1일 1 내지 5회, 1일 3회, 1일 2회 또는 1일 1회일 수 있으나, 본 발명의 일 구현예에서 1일 1회 또는 1일 2회 투여할 수 있다.
투여 용량 및 횟수의 조합
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여 용량 및 횟수의 조합은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 300mg 1일 1회, 200mg 1일 1회, 300mg 1일 2회 또는 200mg 1일 2회 투여하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 200mg 1일 1회, 210mg 1일 1회, 220mg 1일 1회, 230mg 1일 1회, 240mg 1일 1회, 250mg 1일 1회, 260mg 1일 1회, 270mg 1일 1회, 280mg 1일 1회, 290mg 1일 1회, 300mg 1일 1회, 310mg 1일 1회, 320mg 1일 1회, 330mg 1일 1회, 340mg 1일 1회, 350mg 1일 1회, 360mg 1일 1회, 370mg 1일 1회, 380mg 1일 1회, 390mg 1일 1회, 400mg 1일 1회, 410mg 1일 1회, 420mg 1일 1회, 430mg 1일 1회, 440mg 1일 1회, 450mg 1일 1회, 460mg 1일 1회, 470mg 1일 1회, 480mg 1일 1회, 490mg 1일 1회, 500mg 1일 1회, 510mg 1일 1회, 520mg 1일 1회, 530mg 1일 1회, 540mg 1일 1회, 550mg 1일 1회, 560mg 1일 1회, 570mg 1일 1회, 580mg 1일 1회, 590mg 1일 1회, 600mg 1일 1회, 100mg 1일 2회, 105mg 1일 2회, 110mg 1일 2회, 115mg 1일 2회, 120mg 1일 2회, 125mg 1일 2회, 130mg 1일 2회, 135mg 1일 2회, 140mg 1일 2회, 145mg 1일 2회, 150mg 1일 2회, 155mg 1일 2회, 165mg 1일 2회, 165mg 1일 2회, 170mg 1일 2회, 175mg 1일 2회, 180mg 1일 2회, 185mg 1일 2회, 190mg 1일 2회, 195mg 1일 2회, 200mg 1일 2회, 205mg 1일 2회, 210mg 1일 2회, 215mg 1일 2회, 220mg 1일 2회, 225mg 1일 2회, 230mg 1일 2회, 245mg 1일 2회, 250mg 1일 2회, 255mg 1일 2회, 260mg 1일 2회, 265mg 1일 2회, 270mg 1일 2회, 275mg 1일 2회, 280mg 1일 2회, 285mg 1일 2회, 295mg 1일 2회 또는 300mg 1일 2회 투여하는 것일 수 있다.
키트
본 명세서의 조성물은 키트 형태로 제공될 수 있다. 한 구체예에서, 키트 내에 포함된 박스 또는 용기는 플라스틱, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌 및 프로필렌 용기중 하나에서 선택되며, 본 발명의 성분을 보유하도록 준비된다. 당해 용기는 뚜껑이 있는 튜브 또는 병일 수 있다.
제형
본 발명의 약학 제형은 속방층(IR layer. Immediate Release layer)과 서방층(ER layer. Extended Release layer)으로 구성되는 이층정 또는 서방층으로 구성된 단일정일 수 있다.
상기 이층정의 속방층은 서방층과 대비하였을 때, 상대적으로 생체에 먼저 S(-)-시벤졸린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 방출되는 제형을 의미하며 그 구성에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 구현예서, 상기 제형은 다중 미립자(multiparticulate) 제형, 매트릭스(matrix) 제형, 구체(sphere)(들) 제형일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
발명의 일 구현에서, 상기 약학 제형은 S(-)-시벤졸린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 펠렛(pellet), 시벤졸린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약물-코팅된 구체, 또는 시벤졸린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 층을 적어도 1개의 집단으로 포함할 수 있다.
발명의 일 구현에서, 상기 이층정 제형은 속방층에 포함된 S(-)-시벤졸린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염: 서방층에 포함된 시벤졸린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중량비가 약 1:4 내지 약 1:1, 약 1:3 내지 약 1:1, 약 3:7 내지 약 1:1, 약 1:2 내지 약 1:1, 약 7:13 내지 약 1:1, 약 2:3 내지 약 1:1, 약 9:11 내지 약 1:1, 약 1:4 내지 9:11, 약 1:3 내지 약 9:11, 약 3:7 내지 약 9:11, 약 7:13 내지 약 9:11, 약 2:3 내지 약 9:11, 약 1:4 내지 2:3, 약 1:3 내지 약 2:3, 약 3:7 내지 약 2:3, 약 7:13 내지 약 2:3, 약 1:4 내지 7:13, 약 1:3 내지 약 7:13, 약 3:7 내지 약 7:13, 약 1:4 내지 3:7, 약 1:3 내지 약 3:7 또는 약 1:4 내지 약 1:3일 수 있다.
속방층에 포함된 S(-)-시벤졸린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염: 서방층에 포함된 시벤졸린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중량비가 약 1:4 미만일 경우, 약물 투여 후 즉시 유효한 효과를 얻기 어려우며, 속방층에 포함된 S(-)-시벤졸린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염: 서방층에 포함된 시벤졸린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중량비가 약 1:1 초과될 경우 서방층의 양이 적어져 적절한 서방 효과를 얻기 어렵다.
발명의 일 구현에서, 상기 단일정 제형은 S(-)-시벤졸린 또는 이의 약제학적 허용되는 염의 서방 효과를 가지기 위해 서방화 기제를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 서방화 기제는 서방화 기제는 일반 제형의 약물보다 장시간에 걸쳐 서서히 방출되면서 약물이 치료 혈중 농도에 도달 후 일정시간 동안 지속하기 위해 사용된다.
본 발명의 일 구현예에서, 서방화 기제는 약 1,500 내지 약 200,000 센티포아스(cps), 약 1,550 내지 약 200,000, 약 1,600 내지 약 200,000 센티포아스(cps), 약 1,500 내지 약 180,000 센티포아스(cps), 약 1,550 내지 약 180,000, 약 1,600 내지 약 180,000 센티포아스(cps), 약 1,500 내지 약 10,000 센티포아스(cps), 약 1,550 내지 약 150,000 또는 약 1,600 내지 약 150,000 센티포아스(cps)의 점도를 가질 수 있다. 점도가 약 1,500 센티포아스보다 낮거나 약 200,000 센티포아즈보다 높으면S(-)-시벤졸린 또는 이의 약제학적 허용되는 염의 약물동력학적 거동에 따를 때 바람직한 용출 패턴이 달성되기 어려울 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 서방화 기제는 이온성 기제, 팽윤성 기제 및 소수성 기제에서 단독 또는 선택된 두 개 이상의 혼합 서방화 기제를 조합하여 사용한다.
본 발명의 일 구현예에서, 이온성 기제는 약물과 이온결합을 통하여 약물의 방출을 제어하는 약학적으로 허용 가능한 기제를 말하며, 카르복실메틸셀룰로오스 나트륨, 카르보머 및 알긴산 나트륨에서 선택된 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 팽윤성 기제는 수용액에서 순간적으로 팽윤되어 공극 감소를 통하여 약물의 방출을 제어하는 약학적으로 허용 가능한 기제를 말하며, 히드록시에틸셀룰로오스 및 그 염 또는 유도체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 그 염 또는 유도체, 폴리에틸렌 옥사이드 및 그 염 또는 유도체 및 카라기난에서 선택된 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 소수성 기제는 수용액에 용해되지 않고, 공극 차단을 통하여 약물의 방출을 제어하는 약학적으로 허용 가능한 기제를 말하며, 폴리비닐아세테이트, 글리세릴베헤네이트, 경화피마자유, 경화식물유 및 스테아르산에서 선택된 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 서방화 기제는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 그 염 또는 유도체, 폴리에틸렌 옥사이드 및 그 염 또는 유도체, 카르복실메틸셀룰로오스 나트륨, 카르보머, 폴리비닐아세테이트에서 선택된 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 서방화 기제는 제형의 100 중량부 대비 약 5 내지 약 30 중량부, 약 6 내지 약 30 중량부 또는 약 7 내지 약 30 중량부이다. 상기 서방화 기제가 약 5 내지 약 30 중량부인 경우, 우수한 약물방출 조절 및 적절한 시벤졸린 또는 이의 약제학적 허용되는 염의 방출 속도로 최적의 혈중 농도에 도달하는 효과를 가질 수 있다. 상기 서방화 기제가 약 30 중량부 초과인 경우, 초기 약물 방출이 느리며, 약 12시간 내에 약물이 100 % 용출되지 않는 문제 및 약물을 크기가 커지는 문제가 있고, 상기 서방화 기제가 약 5 중량부 미만인 경우, 초기 약물 방출이 빠르며, 약 12시간 이전에 약물이 이미 다 방출되는 문제가 발생된다.
좌심실 유출로 압력차(Left ventricular outflow track gradient, LVOT gradient)
좌심실 유출로 압력차(LVOT gradient)는 심장의 좌심실과 대동맥 사이 유출로의 근위부 압력과 말단부 압력좌심실 내 혈압인 좌심실 압력을 측정하였을 때, 좌심실 수축기 혈압과 좌심실 이완기 혈압의 차이를 의미한다.
상기 좌심실 유출로 압력차(LVOT gradient)가 감소할 경우 비후성 심근증으로 인한 심부전 등의 위험이 감소하는 것으로 알려져 있으며, 좌심실 유출로 압력차(LVOT gradient)는 심장 질환과 관련하여 운동, 약물 또는 장치와 같은 치료방법을 평가하는 요소로서 활용될 수 있다.
최대 산소 소비량(PVO 2 , Peak volume O 2 )
최대 산소 소비량은 임상적으로 산소 섭취량(Vo2, oxygen uptake), 이산화탄소 생산량(Vco2, carbon dioxide production) 및 분간환기(minute ventilation: 1분간 폐에서 배출되는 가스의 전체량)를 측정하여 정량화할 수 있다. 최대 산소 소비량은 운동 중　흡기 및 호기된 공기에서 측정된 각각의 O2 및 CO2 농도를 가스 분석기로 측정하여 결정된다.
상기 최대 산소 소비량은 심혈관 건강을 평가하는 표준 지표이자 만성심부전의 강력한 예후 지표이다. 최대 산소 소비량은 체질량에 비례한다고 하지만 약물, 장치, 운동 및 체중 변화를 포함한 다양한 요인에 따라 변화한다. 최대 산소 소비량은 심장 질환과 관련하여 운동, 약물 또는 장치와 같은 치료방법을 평가하는 요소로서 활용될 수 있다.
뉴욕심장학회분류(New York Heart Association(NYHA) classification)
뉴욕심장학회에 의한 심부전(심장기능상실, heart failure)의 중증도 분류로, 심부전의 중증도를 자각증상에 따라 4단계로 분류한 것이다. 1902년에 심장 기증에 대한 측정 가능한 요소가 없었던 때 의사 간의 환자 구분을 위해 제정된 것이나, 현재에도 심부전에 있어서, 중요한 결정 요소로서 사용되고 있다.
[NYHA 4단계 분류]
1군(A): 활동의 제한이 없는 환자. 일상활동으로는 증상이 없다.
2군(B): 활동의 가벼운 제한을 수반하는 환자. 안정 및 중등 정도의 동작에는 증상이 없다.
3군(C): 활동의 현저한 제한을 수반하는 환자. 안정시에만 무증상이다.
4군(D): 완전한 안정을 요하며 침대 또는 의자에서 생활하지 않으면 안되는 환자. 약간만 움직여도 불쾌한 증상이 나타난다.
일 구현예에서는 심부전 중증도 2군, 3군, 또는 4군에 해당하는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 일 구현예에서는 심부전 중증도 3군, 또는 4군에 해당하는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서 S(-)-시벤졸린의 치료적 유효량의 투여는 상기 대상체의 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 기능별 분류를 낮춘다. 본 발명의 일 구현예에서 상기 개선은 분류 4군에서 분류 3군으로, 분류 4군에서 분류 2군으로, 분류 4군에서 분류 1군으로, 분류 3군에서 분류 2군으로, 분류 3군에서 분류 1군으로 또는 분류 2군에서 분류 1군으로 낮추는 것일 수 있다.
심전도 검사(ECG, ElectroCardioGram)
심장의 박동에 따라 심근에서 발생하는 활동 전류를 체표면의 적당한 2개소로 유도해서 전류계로 기록하여 심근 활동 전류의 기록을 그림으로 나타낸 것을 의미한다. 일반적으로 12개소 유도 심전도계를 활용하며, 이를 통하여 심박동수, 심장 전기축과 회전 정도를 평가할 수 있고, 심실 내 전도 이상 유무도 알 수 있다.
심전도 신호의 파형은 심장의 수축에 의해 발생하는 전류와 전위차를 곡선으로 표시한다. 심전도 신호의 한 주기 내에는 일반적으로 P 파(P wave), Q 파(Q wave), R 파(R wave), S 파(S wave), T 파(T wave) 가 연속하여 발생한다. P 파(P wave)는 심방의 수축, 일련의 Q 파(Q wave) 및 R 파(R wave) 및 S 파(S wave) 는 심실의 수축을 나타내고, T 파(T wave)는 심실의 이완시에 나타나는 특징들이다.
QRS(QRS-complex)는 심실 수축과 관련 된 Q, R, S 파의 조합으로 나타나며, 심실에 흥분이 전달되어 심장이 수축하는 것을 나타낸다.
QTc는 Q 파와 T 파의 간격인 QT간격을 심박수로 보정한 것으로 정의한다. QTc를 계산하는 방법 중, Fridericia법 (QTcF=QT/RR0.33)의 보정식을 이용한 것을 QTcF로 정의한다.
개선
본 발명의 개선의 의미는 환자의 임상적 또는 병리학적 상태를 약물 투여 이전보다 호전시키는 것으로, 직간접적으로 비후성심근증 증상을 치료하는 것을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 심전도 검사의 QTcF 및 QRS를 개선시킨다는 것의 의미는 약물 투여 전 초기 측정값 대비 적어도 약물 투여 후 수치가 증가(또는 연장)된 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 좌심실 유출로 압력차(LVOT gradient) 수치를 개선시킨다는 것의 의미는 약물 투여 전 초기 측정값 대비 적어도 약물 투여 후 수치가 1%, 2%, 5% 또는 10% 이상 변화(또는 감소)한 것일 수 있다. 또한 좌심실 유출로 압력차(LVOT gradient) 수치의 경우 그 값이 0에 수렴하는 것일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서 투여 전후 좌심실 유출로 압력차(LVOT gradient) 약 10mmHg 감소되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 최대 산소 소비량(PVO2) 수치를 개선시킨다는 것의 의미는 투여 전 초기 측정값 대비 적어도 약물 투여 후 수치가 1%, 2%, 5% 또는 10% 이상 증가한 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 뉴욕심장학회분류(NYHA class) 단계로 구분되는 증상을 개선시키는 것의 의미는 내부(intra) 또는 사이(inter) 변화로 구분되는 증상의 등급(class)를 감소시키는 것일 수 있다.
병용 투여
본 발명의 시벤졸린 또는 이의 약제학적 허용되는 염과 다른 심장질환 치료제가 병용 투여될 수 있다. 병용 투여의 시점은 한정됨이 없으며, 추가 치료제는 시벤졸린 또는 이의 약제학적 허용되는 염의 투여와 동시, 전 또는 후에 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 병용 투여되는 상기 다른 심장질환 치료제는 베타 억제제(Beta blocker), 칼슘 채널 억제제(Calcium channel blocker) 및 항부정맥제(antiarrhythmic drugs) 등일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 병용 투여되는 상기 다른 심장질환 치료제 약물로는 아테놀올(atenolol), 메토프롤롤(metoprolol), 비소프롤롤(bisoprolol), 프로프라놀롤(propranolol), 딜티아젬(diltiazem), 베라파밀(verapamil), 암로디핀(amlodipine), 디이소피라미드(disopyramide) 등일 수 있다.
혈중 최고약물농도(Cmax), 최고혈중농도 도달시간(Tmax), 혈중농도-시간곡선하면적(AUC, Area under the concentration-time curve), 최소 유효 혈중 농도(Minimal Effective Dose)
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물의 Cmax는 약 200ng/mL 내지 약 700ng/mL이다. 또한 본 발명의 일 구현에서, 상기 조성물의 Cmax는 약 250ng/mL 내지 약 700ng/mL, 약 300ng/mL 내지 약 700ng/mL 일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물의 Cmax는 상기 약제학적 조성물의 투여 후 약 2 내지 약 4시간째 도달할 수 있다(Tmax 2 내지 4시간).
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 약 2,000h·ng/mL 내지 약 15,700h·ng/mL의 AUC(표적 곡선 아래 면적, area under the curve)을 만족한다. 약 3,000h·ng/mL 내지 약 10,000h·ng/mL, 약 3,500h·ng/mL 내지 약 9,500h·ng/mL, 약 4,000h·ng/mL 내지 약 9,000h·ng/mL, 약 4,500h·ng/mL 내지 약 8,500h·ng/mL, 약 5,000h·ng/mL 내지 약 8,000h·ng/mL, 약 5,500h·ng/mL 내지 약 7,500h·ng/mL, 약 6,000h·ng/mL 내지 약 7,000h·ng/mL일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 S(-)-시벤졸린의 최소 유효 혈중 농도는 약 160ng/mL 이상이다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 최소 유효 혈중 농도가 160ng/mL, 162 ng/mL, 170ng/mL, 180ng/mL, 190ng/mL, 또는 200ng/mL 이상인 것일 수 있다.
수행할 평가와 절차
혈중 산소치 검사: 혈중 산소 농도는 맥박산소 측정장치를 사용하여 검사한다.
활력징후: 혈압, 환자의 활력징후에는 맥박수, 체온 및 호흡수 평가가 포함되며, 혈압 및 맥박수 측정은 최소 5분 이상 앙와위(위쪽을 향한 자세) 또는 조용한 환경에서 앉은 자세(예. 집중을 방해하는 요소 없이)로 안정시킨 후 실시한다. 환자의 활력징후는 혈액검사와 심전도(ECG)/심초음파(ECHO) 전에 측정하며 1회 맥박수 측정과 3회 연속 혈압 측정으로 구성된다.
심전도(ECG): 심전도 검사는 심장의 전기적 활동을 평가하기 위한 통증 없는 평가이다. 심전도는 최소 5분 이상 조용한 환경(예: 집중을 방해하는 요소 없이)에서 앙와위로 안정시킨 후 확인한다. 몸에 끈적한 패드가 부착되며, 이 패드에는 심장의 측정값을 기록하고 보고서를 인쇄하는 기계와 연결된 얇은 와이어가 있다. 심전도 검사가 수행될 때마다 임상시험 담당자는 3회의 심전도 기록을 수행한다. 심전도 기록 사이의 시간은 2분을 초과해서는 안 되며, 전체 시간이 10분을 초과하지 않는다.
심초음파(심장 스캔): 환자가 납작하게 누운 상태에서 환자의 가슴 위에 탐촉자가 놓이고 고주파 음파(인간이 들을 수 있는 것보다 높은 음파)가 심장을 향해 몸 안으로 전달된다. 음파가 신체의 다른 부분을 통과함에 따라 파동의 일부가 다시 탐촉자로 튀어나오면서 초음파 기계에 의해 심장과 혈류 영상이 해석된다. 이는 심방, 판막 및 주요 혈관을 포함한 심장 이상과 심장의 혈액 박출 능력을 검사하는 것이다.
심장의 전기적 활동 24시간 연속 모니터링(심전도): 심장의 지속적인 전기 활동은 텔레메트리에 의해 확인될 것이다. 평가 중 환자는 물에 들어갈 수 없으므로 샤워나 목욕을 해서는 안 된다. 2일 이상 연속으로 평가가 수행되는 경우, 30분의 목욕 시간이 주어진 후 장치를 다시 부착한다. 모든 시험 기록은 교육받은 임상시험 담당자가 항상 관찰한다. 이 장치는 12시간 후에 배터리가 손실될 수 있으므로 12시간마다 배터리 교환한다.
24시간 활동 중 심전도 모니터링: 환자는 지속적인 심전도 모니터링을 위해 장치를 제공받는다. 이 장치는 간헐적일 뿐만 아니라 지속적으로 환자의 심장 활동을 모니터링하고 기록한다. 평가가 이루어지는 동안 자유롭게 이동할 수 있으며, 임상시험 담당자가 장치 사용 방법에 대한 설명서를 제공한다. 평가 중에는 물에 들어갈 수 없으므로 샤워나 목욕을 해서는 안 되며, 2일 이상 연속으로 평가가 수행되는 경우, 30분의 목욕 시간이 주어진 후 장치를 다시 부착한다.
혈액검사: 혈액 샘플은 환자의 팔에 있는 정맥에 삽입된 바늘을 사용하여 본 시험 중 특정 방문시 채취한다. 이러한 혈액검사는 환자의 일반적인 건강을 확인하기 위해 실시될 것이며, 다음과 같은 사항들에 대한 확인을 위해 실시된다:
- 임신 여부, 혈액 응고 상태, 간과 신장 상태, 바이러스 유무, 금지 약물 사용 여부 확인
- 혈중 단백질(트로포닌과 뇌성 나트륨이뇨펩티드) 확인 및 이 단백질이 시험용 약물에 의해 어떠한 영향이 있는지 확인
소변검사: 환자는 일반적인 건강을 확인하는 데 사용될 소변샘플을 제공하도록 요청 받을 것이며, 소변에서 발견된 다른 물질은 질병과 신장 손상을 나타낼 수 있다.
혈액 내 시험용 약물의 양을 측정하기 위한 혈액검사(약동학): 이 혈액검사는 약물이 신체에 어떻게 분포되고 제거되는지를 보여 준다. 방문할 때마다 환자에게서 약 4mL의 혈액을 정맥 천자 또는 아래팔 정맥에 삽입한 유치 캐뉼라를 통해 채취한다. 각 시험군에 대해 시험에 참여하는 동안 약 220mL의 혈액이 채취한다. 임상시험 담당의사가 환자의 건강상태의 정확한 평가를 위해 요구하거나, 부작용을 관리하기 위해, 또는 샘플과 관련된 기술적인 문제로 인해 반복적으로 혈액 샘플을 채취할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. S(-)-시벤졸린의 건강한 대상에 대한 임상학적 안정성 평가(단회, 단일 투여)
이 연구는 건강한 대상자에서 3주 동안 S(-)-시벤졸린 숙신산염 200mg 또는 300mg(순도 99%ee)을 하루에 1회 경구 투여 혹은 라세믹 혼합물(Racemic mixture) 시벤졸린 숙신산염 150mg을 하루에 3회 경구 투여하여 안전성 및 내약성을 평가하는 임상이다. 다음과 같이 투여하여 임상 시험을 진행하였다.
- 코호트 1: S(-)-시벤졸린 숙신산염 200mg 1일 1회 경구 단회 투여
- 코호트 2: S(-)-시벤졸린 숙신산염 300mg 1일 1회 경구 단회 투여
- 코호트 3(대조군): 라세믹 혼합물(Racemic mixture) 시벤졸린 숙신산염 150mg 1일 3회 경구 투여
S(-)-시벤졸린의 안전성(safety), 내약성(tolerability), 약동학(pharmacokinetics) 및 약력학(pharmacodynamics)을 평가하기 위한 무작위(randomized), 이중맹검(double-blind), 위약통제(Placebo-Controlled), 순차(sequential), 용량증가(ascending) 단회투여(single dose) 연구를 수행하였다
이 연구는 총 24명의 시험대상자를 세 개의 코호트에 1:1:1 무작위로 배정하여 스크리닝, 치료기간1, 휴약기간, 치료기간2 총 4가지 단계로 진행한다. 투약군과 무투약군(플라시보, Placebo) 군의 비율은 6:2로 배정한다.
주요 평가 변수는 안전성과 내약성 및 부작용이며, 임상 검사 항목은 보정된 QT 간격(corrected QT interval (Fridericia 공식으로 계산) [QTc(F)]), QT 간격(QT interval), QRS 간격(QRS interval), PR 간격(PR interval), 및 심실수축속도(ventricular rate)을 포함하는 12 전극 심전도, 활력징후(혈압, 맥박, 체온, 호흡률), 과민반응(심전도 기록 및 활력징후로 판단), 임상 검사 평가(혈액학, 혈액화학, 소변검사 등), 이상반응(중대한 이상반응 포함)이다.
그리고 건강한 대상자에서 시벤졸린의 용량 증가에 대한 혈액 약동학 분석을 위하여 혈중농도-시간곡선하면적(AUC, Area under the concentration-time curve), 혈중 최고약물농도(Cmax), 최고혈중농도 도달시간(Tmax), 최고혈중농도 반감기(T1/2)를 측정하였다.
코호트 1과 2에 참여하는 경우 약동학 채혈은 48시간 동안(시험약 복용 전 60분 이내, 복용 후 30분, 1시간, 1시간 30분, 2시간, 2시간 30분, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 16시간, 24시간, 30시간, 36시간, 48시간 시점마다) 시행되며, 다음날 72시간 후에 약동학 채혈을 시행하고, 5일에 1회 복용한 시점으로부터 96시간 후에 마지막 약동학 채혈을 완료하였다.
코호트 3에 참여하는 경우의 약동학 채혈은 오전 8시 투약을 기준으로 복용 전과 복용 후 30분, 1시간, 1시간 30분, 2시간, 2시간 30분, 3시간, 4시간, 8시간(두 번째 복용 시점인 오후 4시 투약전에 실시됨) 시점마다, 2번째 시험약 투여 이후 30분, 1시간, 1시간 30분, 2시간, 2시간 30분, 3시간, 4시간, 8시간(세 번째 시험약 투약 전에 실시됨) 시점마다, 세 번째 시험약 투여 이후에는 30분, 1시간, 1시간 30분, 2시간, 2시간 30분, 3시간, 4시간 이후 각각 채혈이 진행되며, 2일~3일째 약동학 채혈은 첫 투약기간인 오전 8시를 기준으로 24시간, 36시간 그리고 48시간 후에 시행되었다.
또한 건강한 대상자에서 시벤졸린의 약력학 분석을 위하여 좌심실박출률(Left ventricular ejection fraction), 수축기 및 이완기의 좌심실 두께(Left ventricular systolic and diastolic dimensions), 속도시간적분(Velocity time integral)을 측정하였다.
코호트 1 내지 3의 환자 모두 심전도, 약력학 평가(심장초음파 검사) 등은 투여전 1일, 투여 당일(1일차), 투여 후 2일(48시간, 2일차 및 3일차) 검사를 시행하였다.
상기 임상 시험을 통하여, 코호트 1 및 2는 기존 약물 요법으로 사용되고 있는 코호트 3과 비교하였을 때 중대한 부작용이 발생하지 않은 것을 확인하였다. 이를 통하여 S(-)-시벤졸린 200mg 및 300mg 1일 1회 투여 요법의 안전성 및 내약성을 확인하였다.
하기 표 1과 같이 코호트 1 및 2의 Cmax, Tmax 값이 코호트 3과 유사한 수준임을 확인하였다.
Cmax (ng/mL) Tmax (h) AUC (h·ng/mL)
코호트 1 328.6 2.0 2674.1
코호트 2 478.0 1.8 4076.3
코호트 3(S(-)-시벤졸린 부분만 추출) 367.4
(193.2)		 1.7
(1.7)		 7540.4
(3610.3)
하기 표 2와 같이 코호트 1 및 2의 건강한 대상자의 심전도 검사 결과 투여 전보다 1.5시간 후에는 증가하고, 투여 후 8시간에도 증가하여 효과를 나타낸 바, 본 발명의 대상의 QcTF 및 QRS 연장 효과를 확인하였다. 이러한 시벤졸린의 심전도 수치에 대한 영향은 비후성심근증 환자에서의 약력학적 치료 효과를 가져 올 것으로 예상되었다.
코호트 1 1일차
(투여 전)		 1일차
(투여 후 1.5h)		 1일차
(투여 후 3h)		 1일차
(투여 후 8h)
QTcF(ms) 406 412 426 408
QRS(ms) 92 102 107 99
코호트 2 1일차(투여 전) 1일차
(투여 후 1.5h)		 1일차
(투여 후 3h)		 1일차
(투여 후 8h)
QTcF(ms) 411 419 429 415
QRS(ms) 101 107 116 107
실시예 2. S(-)-시벤졸린의 건강한 대상에 대한 임상학적 안정성 평가(단회 반복투여)
이 연구는 건강한 대상자에서 하기 코호트(Cohort) 4 내지 6의 환자군으로 임상 시험을 진행하여, 안전성 및 내약성을 평가하였다.- 코호트 4: S(-)-시벤졸린 숙신산염 200mg 1일 1회 / 총 5일 경구 투여
- 코호트 5: S(-)-시벤졸린 숙신산염 300mg 1일 1회 / 총 14일 경구 투여
- 코호트 6(대조군): 라세믹 혼합물(Racemic mixture) 시벤졸린 숙신산염 150mg 1일 3회 / 총 14일 경구 투여
시벤졸린의 안전성(safety), 내약성(tolerability), 약동학(pharmacokinetics) 및 약력학(pharmacodynamics)을 평가하기 위한 무작위(randomized), 이중맹검(double-blind), 위약통제(Placebo-Controlled), 순차(sequential), 용량증가(ascending) 단회투여(single dose), 반복투여 연구를 수행하였다
이 연구는 총 24명의 시험대상자를 세 개의 코호트에 1:1:1 무작위로 배정하여 스크리닝, 치료기간1, 휴약기간, 치료기간2 총 4가지 단계로 진행하였다. 투약군과 무투약군(플라시보, Placebo) 군의 비율은 6:2로 배정하였다.
주요 평가 변수는 안전성과 내약성 및 부작용이며, 임상 검사 항목은 보정된 QT 간격(corrected QT interval (Fridericia 공식으로 계산) [QTc(F)]), QT 간격(QT interval), QRS 간격(QRS interval), PR 간격(PR interval), 및 심실수축속도(ventricular rate)을 포함하는 12 전극 심전도, 활력징후(혈압, 맥박, 체온, 호흡률), 과민반응(심전도 기록 및 활력징후로 판단), 임상 검사 평가(혈액학, 혈액화학, 소변검사 등), 이상반응(중대한 이상반응 포함)이다.
그리고 건강한 대상자에서 시벤졸린의 용량 증가에 대한 혈액 약동학 분석을 위하여 혈중농도-시간곡선하면적(AUC, Area under the concentration-time curve), 혈중 최고약물농도(Cmax), 최고혈중농도 도달시간(Tmax), 최고혈중농도 반감기(T1/2)를 측정하였다.
코호트 4에 참여하는 경우 약동학 채혈은 투약 후 3일과 4일에는 시험약 복용 전에 시행 되며, 5일째 날에는 시험약 복용 이전, 복용 이후 30분, 1시간, 1시간 30분, 2시간, 2시간 30분, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 16시간 시점에 시행되며, 6일째에 마지막 시험약 복용으로부터 24시간 후 시점의 약동학 채혈을 시행하였다. 약동학 분석은 5일째 날부터 6일째 채혈을 기반으로 분석하였다.
코호트 5에 참여하는 경우 약동학 채혈은 투약 후 3일, 4일 및 5일에는 임상시험약 복용 이전에 채혈이 시행되며, 14일에는 시험약 복용 이전, 복용 이후 30분, 1시간, 1시간 30분, 2시간, 2시간 30분, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 16시간 시점에 각각 채혈이 시행되며, 15일에 마지막 시험약 복용으로부터 24시간 후 시점의 약동학 채혈을 시행하였다. 약동학 분석은 14일째 날부터 15일째 채혈을 기반으로 분석하였다.
코호트 6에 참여하는 경우 약동학 채혈은 투약 후 오전 8시 투약을 기준으로 3일, 4일 및 5일에는 시험약 복용 이전에 실시되며, 14일에는 복용 전 및 복용 후 30분, 1시간, 1시간 30분, 2시간, 2시간 30분, 3시간, 4시간, 8시간 시점에 약동학 채혈을 시행하였다. 약동학 분석은 14일째 채혈을 기반으로 분석하였다.
또한 건강한 대상자에서 시벤졸린의 약력학 분석을 위하여 좌심실박출률(Left ventricular ejection fraction), 수축기 및 이완기의 좌심실 두께(Left ventricular systolic and diastolic dimensions), 속도시간적분(Velocity time integral)을 측정하였다.
코호트 4에 참여하는 경우, 심전도 및 약력학 평가(심장초음파 검사) 등은 투여전 1일, 투여 당일(1일차), 투여 후 1일(2일차), 5일차 및 6일차에 검사를 시행하였다.
코호트 5에 참여하는 경우, 심전도 및 약력학 평가(심장초음파 검사) 등은 투여전 1일, 투여 당일(1일차), 5일차, 14일차 및 15일차에 검사를 시행하였다.
코호트 6에 참여하는 경우, 심전도 및 약력학 평가(심장초음파 검사) 등은 투여전 1일, 투여 당일(1일차), 5일차 및 14일차에 검사를 시행하였다.
상기 임상 시험을 통하여, 코호트 4 및 5는 기존 약물 요법으로 사용되고 있는 코호트 6과 비교하였을 때, 다회 투여에서도 중대한 부작용이 발생하지 않은 것을 확인하였다. 이를 통하여 S(-)-시벤졸린 200mg 및 300mg 1일 1회 투여 요법의 안전성 및 내약성을 확인하였다.
또한 상기 실시예 1에서 단회 투여로 효과를 확인한 코호트 1 및 2를 다회 투여한 것이 코호트 4 및 5 이며, 코호트 4 및 5의 Cmax, Tmax, AUC 값은 하기와 같다.
Cmax (ng/mL) Tmax (h) AUC (h·ng/mL)
코호트 4 364.0 2.5 3182.9
코호트 5 515.3 2.3 4299.3
코호트 6(S(-)-시벤졸린 부분만 추출) 608.1
(334.2)		 1.3
(1.0)		 8876.4*
(4732.2)*
* 코호트 4, 5는 24시간 기준으로 PK를 측정하였음. 코호트 6는 steady state된 바 14일차의 8시간 기준으로 PK를 측정한 데이터(2958.8h·ng/mL)에 대해서 3배한 시뮬레이션 결과임.하기 표 4와 같이 코호트 4 및 5의 건강한 대상자의 심전도 검사 결과 투여전보다 1.5시간 후에는 증가하고, 투여 후 8시간에도 증가하여 효과를 나타낸 바, 본 발명의 대상의 QcTF 및 QRS 연장 효과를 확인하였다. 이러한 시벤졸린의 심전도 수치에 대한 영향은 비후성심근증 환자에서의 약력학적 치료 효과를 가져 올 것으로 예상되었다. 특히 코호트 5의 경우 14일 동안 투약하였음에도 내성 없이 QcTF 및 QRS 연장 효과가 유지됨을 확인하였다.
코호트 4 5일차
(투여 전)		 5일차
(투여 후 1.5h)		 5일차
(투여 후 3h)		 5일차
(투여 후 8h)
QTcF(ms) 399 417 433 417
QRS(ms) 92 100 102 96
코호트 5 14일차
(투여 전)		 14일차
투여 후 1.5h)		 14일차
(투여 후 3h)		 14일차
(투여 후 8h)
QTcF(ms) 404 435 444 427
QRS(ms) 106 124 130 110
실시예 3. S(-)-시벤졸린의 폐쇄성 비후성 심근증(HOCM) 환자 대상에 대한 임상학적 안정성 및 효과 평가
이 연구는 HOCM을 가진 환자에서 S(-)-시벤졸린 숙신산염의 안전성, 내약성, PK 및 PD를 평가하기위한 무작위, 이중 맹검, 위약-제어, 순차적, 상승하는 다중 용량 연구이다.- 코호트 1: S(-)-시벤졸린 숙신산염 200mg 또는 위약을 1일 1회 / 총 5일 경구 투여
- 코호트 2: S(-)-시벤졸린 숙신산염 300mg 또는 위약을 1일 1회 / 총 5일 경구 투여
- 코호트 3: S(-)-시벤졸린 숙신산염 200mg 또는 위약을 1일 2회 / 총 5일 경구 투여
모든 포함 기준(Inclusion criteria)을 충족하고 제외 기준(Exclusion criteri)을 충족하지 않는 HOCM을 가진 남성 또는 여성 피험자가 연구에 등록되었다.
총 최대 24 명의 피험자가 3 개 코호트에 등록된다(코호트 당 8 명). 피험자는 최소한 1 세트의 스크리닝, 입원 체류 및 임상시험 종료 (EOS)를 겪었다. 한 코호트에서 EOS를 완료한 피험자들은 (1)안전 검토 위원회(Safety Review Committee, SRC)에 의해 검토된 안전성 데이터 및 (2)참여 동의에 근거하여 이전 코호트 5일차에 마지막 임상 시험용 의약품(IMP) 투여 후 7일 이상의 세척 기간 후에 다른 후속 코호트에 참여할 수 있다.
피험자가 코호트 1 또는 2의 다른 코호트에 참여하는 경우, 세척 기간 후에 스크리닝 및 포함/제외 기준이 재평가되었다. 피험자는 각 코호트에서 5일 동안 6:2 비율로 최대 3 가지 상이한 용량의 S(-)-시벤졸린또는 위약을 받았다. 각 코호트의 모든 피험자는 EOS 종료 후 다음 용량 코호트에 등록되기 전 안전 검토 위원회(SRC)에 의해 안전성 데이터가 검토되었다. 임상시험의 최대 기간은 9주의 스크리닝 및 약 3주의 입원 체류 및 3주의 EOS를 포함하여 15 주에 걸처 진행되었다.
1일 1회 투여일 경우 각 투여일 아침에 투여되었다. 1일 2회 투여일 경우 제1일부터 제4일까지는 아침 및 저녁 12시간 간격으로 복용하며 제5일에는 아침에만 투여되었다.
포함 기준
다음 기준을 충족하는 피험자는 임상시험에 참여할 자격이 있는 것으로 간주된다.
- 최대 좌심실 두께가 15mm 이상인 환자(가족력이 있는 경우 13mm 이상인 환자)
- 휴식기 좌심실유출로(LVOT, Left Ventricular Outflow Tract) 압력 구배가 30mmHg 이상이거나, 도발(발살바법(Valsalva), 서기(Standing) 또는 운동 후 등의 자극을 포함) 후에 LVOT 구배가 50mmHg 이상인 환자
- 좌심실 박출율(LVEF, left ventricular ejection fraction) 55% 이상인 환자
제외 기준
다음 기준 중 하나 이상을 충족하는 피험자(환자)는 임상시험에 참여할 자격이 없는 것으로 간주된다.
1) 파브리병, 아밀로이드증, 또는 LV 비대를 동반한 누난 증후군과 같이 HCM처럼 보이는 심장 비대를 유발하는 알려진 침윤성, 유전성 또는 축적성 장애 중 하나 이상을 포함한 심장 질환의 병력이 있는 환자;
2) 스크리닝 또는 베이스라인전 지속적인 심방 세동의 병력이 있는 환자;
3) 스크리닝 전 2개월 이내에 삽입형 제세동기(ICD) 삽입 또는 임상시험 기간 동안 ICD 삽입이 계획된 환자;
4) 박출률 < 55%인 수축기 심부전 또는 뉴욕심장학회(NYHA) 등급 IV 심부전 증상이 있는 환자;
5) 스크리닝 또는 베이스라인 시 QTcF > 480msec인 환자;
6) 스크리닝 또는 베이스라인 시 수축기 BP < 90mmHg 또는 > 160mmHg 및/또는 확장기 BP > 100mmHg 또는 < 60mmHg인 환자;
7) 스크리닝 전 최소 7일 또는 반감기의 5배 기간(둘 중 더 긴 기간) 이내에 바데나필 염산염, 목시플록사신 염산염, 토레미펜 시트르산염, 핀골리모드 염산염 또는 엘리글루스타트 주석산염, 또는 QT/QTcF를 연장하는 것으로 알려진 다른 제제 병용한 환자;
8) 스크리닝 전 최소 7일 또는 반감기의 5배 기간(둘 중 더 긴 기간) 이내에 디소피라미드 또는 라놀라진 병용한 환자;
9) 스크리닝 전 최소 7일 또는 반감기의 5배 기간(둘 중 더 긴 기간) 이내에 베타차단제 이외에 다른 항부정맥제 병용한 환자 (다만 의사 소견상 베타차단제를 사용 중인 환자가 스크리닝 전 최소 7일 또는 반감기의 5배 기간(둘 중 더 긴 기간) 이내에 용량/약물에 변화가 없는 경우는 예외로 한다.);
10) 스크리닝 전 최소 7일 또는 반감기의 5배 기간(둘 중 더 긴 기간) 이내에 수축촉진제, 안지오텐신 전환효소 I, 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 질산염 약물, PDE 억제제, 항콜린제, 크산틴 유도체 등 병용한 환자; 또는
11) 이전에 cardiotoxic agents로서 doxorubicin을 투여 받은 환자
평가 변수
주요 평가 변수는 안전성과 내약성 및 부작용이며, 임상 검사 항목은 보정된 QT 간격(corrected QT interval (Fridericia 공식으로 계산) [QTc(F)]), QT 간격(QT interval), QRS 간격(QRS interval), PR 간격(PR interval), 및 심실수축속도(ventricular rate)을 포함하는 12 전극 심전도, 활력징후(혈압, 맥박, 체온, 호흡률), 과민반응(심전도 기록 및 활력징후로 판단), 임상 검사 평가(혈액학, 혈액화학, 소변검사 등), 이상반응(중대한 이상반응 포함)이다.
시벤졸린의 용량 증가에 대한 혈액 약동학 분석을 위하여 혈중농도-시간곡선하면적(AUC, Area under the concentration-time curve), 혈중 최고약물농도(Cmax), 최고혈중농도 도달시간(Tmax), 최고혈중농도 반감기(T1/2)를 측정되었다.
또한 환자에서 시벤졸린의 약력학 분석을 위하여 좌심실박출률(Left ventricular ejection fraction), 수축기 및 이완기의 좌심실 두께(Left ventricular systolic and diastolic dimensions), 속도시간적분(Velocity time integral)을 측정되었다.
2차적인 평가 변수는 Cmax 등을 포함한 약동학(pharmacokinetics), 경흉부초음파(Transthoracic Echocardiography, TTE)를 검사를 통한 좌심실 유출로 압력차(Left ventricular outflow track gradient, LVOT gradient) 및 좌심실 박출율(LVEF, left ventricular ejection fraction) 등이며, 추가적으로 혈중 BNP(B-natriuretic peptide) 및 Troponin 수치이다.
2차적인 평가 변수인 좌심실 유출로 압력차(LVOT gradient)가 투여 전후 약 10mmHg 감소되는 것으로 S(-)-시벤졸린 환자 투여 효과를 확인하였다.
실시예 4. S(-)-시벤졸린의 폐쇄성 비후성 심근증(HOCM) 환자 대상 임상 결과(실시예 3. 코호트 1)
상기 실시예 3 코호트 1의 임상 시험을 통하여, 환자를 대상으로 약물과 연관된 이상반응이 발생하지 않은 것을 확인하였다. 이를 통하여 S(-)-시벤졸린 숙신산염 200mg 1일 1회 투여 요법의 안전성 및 내약성을 확인하였다
상기 실시예 3에서 효과 지표인 좌심실 유출로 압력차(Left ventricular outflow track gradient, LVOT gradient)를 투여 5일차에서 측정하였다. 측정 결과 하기 표 5와 같다. 안정 시(도 2) 에는 투여 후 약 2.5시간 후 약 13mmHg(감소율 15%), 투여 후 약 6시간 후 약 2mmHg(감소율 2%) 감소되는 것을 확인하였다. 발살바 조작 시(도 3)에는 투여 후 약 2.5시간 후 약 30mmHg(감소율 24%), 투여 후 약 6시간 후 약 2mmHg(감소율 2%) 감소되는 것을 확인하였다.
상기 실시예 3 코호트 1의 임상 시험 결과를 통하여, 이보다 고용량인 300mg 1일 1회, 200mg 1일 2회 (1일 투여량 400mg), 300mg 1일 2회 (1일 투여량 600mg) 투여 군에서는 더 높은 치료효과 및 긴 지속시간을 보일 것으로 예측된다.
복용 전
(Day 5)		 복용 후 (Day 5)
투약 2.5 시간 후 투약 6 시간 후
실제 측정 값 복용 전 대비 차이 (감소율, %) 실제 측정 값 복용 전 대비 차이 (감소율, %)
안정 시 평균 좌심실 유출로 압력차
(Mean
LVOT gradient at rest (mmHg))		 90.18 77.09 13.08 (15%) 88.07 2.11 (2%)
발살바 조작 시
평균 좌심실 유출로 압력차
(Mean
LVOT gradient with Valsalva maneuver
(mmHg))		 128.50 98.22 30.28 (24%) 126.52 1.98 (2%)
* 본 자료는 눈가림 해제 전 자료이므로 진약(6명)과 위약 (2명) 자료를 모두 포함한 결과임.
실시예 5. S(-)-시벤졸린의 폐쇄성 비후성 심근증(HOCM) 환자 대상 임상 약동학-약력학(PK-PD) 비교를 통한 효능 평가
하기 각 용량에 대한 S(-)-시벤졸린의 집단 약동학-약력학(Population PK-PD) 비교는 미래의 투여 용량 및 용법의 PK를 예측할 뿐만 아니라, 효능을 예측하기 위해 수행되었다. 집단 약동학-약력학 비교는 건강한 대상자(Healthy volunteer: HV) 및 HOCM 환자(실시예 3의 코호트 1: S(-)-시벤졸린 숙신산염 200mg 또는 위약을 1일 1회 / 총 5일 경구 투여) 대상 약물 투여 데이터를 토대로 했다.
상기와 같은 데이터를 토대로 구축된 PK-PD 비교는 S(-)-시벤졸린의 HOCM 환자에 대한 투여 결과를 예측하는 데 사용되었다. PK-PD 비교는 구획 모델링 접근법을 사용한 PK 시뮬레이션 및 실시예 3 코호트 1의 치료 효과 결과를 토대로 수행되었다. 시뮬레이션은 건강한 대상자 및 실시예 3의 코호트 1 PK 데이터를 사용하여 1차 경구 흡수 지연 시간 2-구획 모델로 수행되었다. 시뮬레이션 결과는 하기 표 6과 같이 나타났다.
Cmax (ng/mL) Tmax (h) AUC (h·ng/mL)
실시예 3의 코호트 1 364.0 2.5 3182.90
실시예 3의 코호트 2* 515.30 2.3 4299.30
실시예 3의 코호트 3 411.34 2.0 5941.78
* 시뮬레이션을 통해 건강한 대상자와 환자 사이의 유의미한 PK 차이가 없음을 확인하여, 실시예 2의 코호트 5 결과를 그대로 차용하였음.
최소 유효 혈중 농도는 실시예 4(실시예 3 코호트 1의 임상 결과)에서 효과를 나타냈던 투약 후 6시간 이후의 약동학적 농도로 결정될 것으로 예상된다. 하기 표 7과 같이, 투약 후 6시간 이후의 농도는 216ng/mL이나, 실시예 3 코호트 1의 환자의 개인편차를 고려하여 투약 6시간 후 농도의 -25%인 162ng/mL (약 160ng/mL) 를 최소 유효 혈중 농도로 확인하였다.
복용 전 (Day 5) 복용 후 (Day 5)
투약 2.5 시간 후 투약 6 시간 후
약동학적 농도
PK concentration
(ng/mL)		 29.28 364.00 216.00
이때, 상기 표 6의 시뮬레이션을 통해, 실시예 3의 코호트 2 및 3의 Cmax는 모두 최소 예상 유효 혈중 농도인 162ng/mL을 충분히 상회하여, 임상학적으로 각 코호트에서 환자 대상 투여시 효과를 나타낼 것으로 예상된다.

Claims (16)

  1. S(-)-시벤졸린 또는 S(-)-시벤졸린의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용되는 염은 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산 (hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 질산(nitric acid), 인산(phosphoric acid), 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 헥산산(hexanoic acid), 헵탄산(heptanoic acid), 시클로펜탄프로피온산(cyclopentanepropionic acid), 글리콜산(glycolic acid), 피루브산(pyruvic acid), 락트산(lactic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 말산(malic acid), 말레산(maleic acid), 푸마르산(fumaric acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산(citric acid), 벤조산(benzoic acid), o-(4-하이드록시-벤조일)-벤조산(o-(4-hydroxy-benzoyl)-benzoic acid), 신남산(cinnamic acid), 만델산(mandelic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 1,2-에탄디술폰산(1,2-ethanedisulfonic acid), 2-하이드록시에탄술폰산(2-hydroxyethane-sulfonic acid), 벤젠술폰산 (benzenesulfonic acid), p-클로로벤젠술폰산(p-chlorobenzenesulfonic acid), 2-나프탈렌술폰산(2-naphthalenesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 캄포술폰산(camphorsulfonic acid), 4-메틸-비시클로[2.2.2]옥트-2-엔1-카르복실산(4-methyl-bicyclo[2.2.2]oct-2-ene1-carboxylic acid), 글루코-헵폰산 (gluco-heptonic acid), 4,4-메틸렌 비스(3-하이드록시-2-나프토산)(4,4-methylenebis(3-hydroxy-2-naphthoic) acid), 3-페닐프로피온산(3-phenylpropionic acid), 트리메틸-아세트산(trimethyl-acetic acid), 3차 부틸아세트산(tertiary butylacetic acid), 라우릴황산(lauryl sulfuric acid), 글루콘산(gluconic acid), 글루탐산(glutamic acid), 하이드록시-나프토산(hydroxy-naphthoic acids), 살리실산(salicylic acid), 스테아르산(stearic acid), 다이벤조일 타르타르산(Dibenzoyl-tartaric acid), 2,3-다이벤조일-타르타르산(2,3-Dibenzoyl-tartaric acid), O,O-다이벤조일-타르타르산 일수화물(O,O-Dibenzoyl-tartaric acid monohydrate), O,O-다이벤조일-타르타르산 일(다이메틸아마이드)(O,O-Dibenzoyl-tartaric acid mono(dimethylamide)), 다이-p-톨루오일-타르타르산 일수화물(Di-p-toluoyl-tartaric acid monohydrate), O,O-다이-p-톨루오일-타르타르산(O,O-Di-p-toluoyl-tartaric acid), 멘틸옥시아세트산(Menthyloxyacetic acid), α-메톡시- α-트리플루오로메틸페닐아세트산(α-Methoxy- α -trifluoromethylphenylacetic acid), 5-옥소-2-테트라하이드로퓨란카르복시산(5-Oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid), N-(1-페닐에틸)프탈아마이드산(N-(1-Phenylethyl)phthalamic acid), 2-페닐프로피온산(2-Phenylpropionic acid), 파이로글루탐산(Pyroglutamic acid), 퀸산(Quinic acid), 아스파르트산(Aspartic acid), 1,4-벤조다이옥세인-2-카르복시산(1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid), N,N-비스[1-페닐에틸]프탈아마이드산(N,N-Bis[1-phenylethyl]phthalamic acid), 3-브로모캄포르-10-술폰산수화물(3-Bromocamphor-10-sulfonic acid hydrate), 캄판산(Camphanic acid), 뮤콘산(muconic acid), 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철 및 아연 이온과의 염에서 선택되는 것인, 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 S(-)-시벤졸린 또는 S(-)-시벤졸린의 약제학적으로 허용되는 염을 입체 화학적으로 순수한 화합물로서, 그 순수도가 85%ee 이상으로 포함하는 치료용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 약학조성물은 S(-)-시벤졸린 또는 S(-)-시벤졸린의 약제학적으로 허용되는 염을 1일 총 투여량 200mg, 300mg, 400mg 또는 600mg 포함하는 것인, 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 약학조성물을 1일 1회 또는 2회 투여하는 것인, 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 약학조성물을 300mg 1일 1회, 200mg 1일 1회, 300mg 1일 2회 또는 200mg 1일 2회 투여하는 것인, 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 비후성 심근증은 폐쇄성 비후성 심근증(HOCM, Hypertrophic obstructive cardiomyopathy)인, 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 하기 특성 중 하나 이상을 가지는 것인, 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
    i) 상기 조성물의 Cmax가 약 200ng/mL 내지 약 700ng/mL;
    ii) 상기 조성물의 AUC가 약 2,000ng·hr/ml 내지 약 15,700ng·hr/ml; 또는
    iii) 상기 조성물의 S(-)-시벤졸린의 최소 유효 혈중 농도는 160ng/mL 이상
  9. 제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 최소 혈장 농도가 160ng/mL 이상인 것인, 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 비후성 심근증은 하기 특성 중 하나 이상을 가지는 폐쇄성 비후성 심근증(HOCM, Hypertrophic obstructive cardiomyopathy) 인, 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
    a) 최대 좌심실 두께가 15mm 이상(가족력이 있는 경우 13mm 이상);
    b) 휴식기 좌심실유출로(LVOT, Left Ventricular Outflow Tract) 압력 구배가 30mmHg 이상이거나, 도발(발살바법(Valsalva), 서기(Standing) 또는 운동 후 등의 자극을 포함) 후에 LVOT 구배가 50mmHg 이상; 또는
    c) 좌심실 박출율(LVEF, left ventricular ejection fraction) 55% 이상
  11. 제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은은 하기 특성 중 하나 이상을 가지는 비후성 심근증 환자에게는 투여되지 않는 것인, 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
    1) 파브리병, 아밀로이드증, 또는 LV 비대를 동반한 누난 증후군과 같이 HCM처럼 보이는 심장 비대를 유발하는 알려진 침윤성, 유전성 또는 축적성 장애 중 하나 이상을 포함한 심장 질환의 병력이 있는 환자;
    2) 스크리닝 또는 베이스라인전 지속적인 심방 세동의 병력이 있는 환자;
    3) 스크리닝 전 2개월 이내에 삽입형 제세동기(ICD) 삽입 또는 임상시험 기간 동안 ICD 삽입이 계획된 환자;
    4) 박출률 < 55%인 수축기 심부전 또는 뉴욕심장학회(NYHA) 등급 IV 심부전 증상이 있는 환자;
    5) 스크리닝 또는 베이스라인 시 QTcF > 480msec인 환자;
    6) 스크리닝 또는 베이스라인 시 수축기 BP < 90mmHg 또는 > 160mmHg 및/또는 확장기 BP > 100mmHg 또는 < 60mmHg인 환자;
    7) 스크리닝 전 최소 7일 또는 반감기의 5배 기간(둘 중 더 긴 기간) 이내에 바데나필 염산염, 목시플록사신 염산염, 토레미펜 시트르산염, 핀골리모드 염산염 또는 엘리글루스타트 주석산염, 또는 QT/QTcF를 연장하는 것으로 알려진 다른 제제 병용한 환자;
    8) 스크리닝 전 최소 7일 또는 반감기의 5배 기간(둘 중 더 긴 기간) 이내에 디소피라미드 또는 라놀라진 병용한 환자;
    9) 스크리닝 전 최소 7일 또는 반감기의 5배 기간(둘 중 더 긴 기간) 이내에 베타차단제 이외에 다른 항부정맥제 병용한 환자 (다만 의사 소견상 베타차단제를 사용 중인 환자가 스크리닝 전 최소 7일 또는 반감기의 5배 기간(둘 중 더 긴 기간) 이내에 용량/약물에 변화가 없는 경우는 예외로 한다.);
    10) 스크리닝 전 최소 7일 또는 반감기의 5배 기간(둘 중 더 긴 기간) 이내에 수축촉진제, 안지오텐신 전환효소 I, 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 질산염 약물, PDE 억제제, 항콜린제, 크산틴 유도체 등 병용한 환자; 또는
    11) 이전에 cardiotoxic agents로서 doxorubicin을 투여 받은 환자
  12. 제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 좌심실 유출로 압력차(Left ventricular outflow track gradient, LVOT gradient) 수치를 개선시키는 것인, 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 개선은 초기 측정값 대비 적어도 1%, 2%, 5% 또는 10% 이상 변화(또는 감소)한 것인, 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 다른 심장질환 치료제와 병용 투여되는 것인, 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 다른 심장질환 치료제는 베타 억제제(Beta blocker), 칼슘 채널 억제제(Calcium channel blocker) 및 항부정맥제(antiarrhythmic drugs)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 비후성 심근증을 치료하는 방법.
KR1020210052622A 2020-04-23 2021-04-22 비후성 심근증 치료용 약학 조성물 및 그 조성물을 사용하는 치료방법 KR20210131252A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200049171 2020-04-23
KR20200049171 2020-04-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210131252A true KR20210131252A (ko) 2021-11-02

Family

ID=78269437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020210052622A KR20210131252A (ko) 2020-04-23 2021-04-22 비후성 심근증 치료용 약학 조성물 및 그 조성물을 사용하는 치료방법

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20230190708A1 (ko)
EP (1) EP4140482A4 (ko)
JP (1) JP7439297B2 (ko)
KR (1) KR20210131252A (ko)
CN (1) CN115297858A (ko)
AU (1) AU2021258979B2 (ko)
CA (1) CA3179788A1 (ko)
WO (1) WO2021215852A1 (ko)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR116472A1 (es) * 2018-09-28 2021-05-12 Celltrion Inc Sal de ácido quiral de (-)-cibenzolina, proceso para la preparación de su sal enantioméricamente pura y composición farmacéutica que la comprende; forma cristalina de la misma, un método para su obtención y una composición farmacéutica que comprende a dicha forma cristalina
JP2022506440A (ja) 2018-11-02 2022-01-17 セルトリオン， インク． 肥大型心筋症治療用薬学組成物
JP6522845B1 (ja) * 2018-11-30 2019-05-29 希臣 濱田 非閉塞性肥大型心筋症治療薬
KR20210079216A (ko) * 2019-12-19 2021-06-29 (주)셀트리온 시벤졸린 또는 이의 염을 포함하는 약학 제형

Also Published As

Publication number Publication date
JP7439297B2 (ja) 2024-02-27
EP4140482A4 (en) 2023-10-11
CA3179788A1 (en) 2021-10-28
AU2021258979B2 (en) 2024-02-29
US20230190708A1 (en) 2023-06-22
JP2023521708A (ja) 2023-05-25
EP4140482A1 (en) 2023-03-01
CN115297858A (zh) 2022-11-04
WO2021215852A1 (ko) 2021-10-28
AU2021258979A1 (en) 2022-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102056603A (zh) 决奈达隆用于预防持续性心房纤颤
JP4466370B2 (ja) 過活動膀胱治療剤
Zipes et al. Aprindine for treatment of supraventricular tachycardias: With particular application to Wolff-Parkinson-White syndrome
US20230277496A1 (en) Methods for treating cardiovascular diseases
JP6858716B2 (ja) 心筋ミオシン活性化剤と洞房結節Ｉｆ電流阻害剤の併用療法
LeWinter et al. Phenylephrine-induced atypical chest pain in patients with prolapsing mitral valve leaflets
US4302471A (en) Method of treating cardiac and renal failures
JP4174673B2 (ja) 間質性膀胱炎治療用医薬組成物
JP2008501033A (ja) 心停止前、心停止中および心停止後の哺乳動物の治療法
US4130647A (en) Methods for treating congestive heart failure and ischemic heart disease
Bucknall et al. Intravenous and oral amiodarone for arrhythmias in children.
KR20210131252A (ko) 비후성 심근증 치료용 약학 조성물 및 그 조성물을 사용하는 치료방법
JPS6129927B2 (ko)
EP1532979A1 (en) Drug composition for blood sugar control
US20210393592A1 (en) Pharmaceutical composition for use in treatment of hypertrophic cardiomyopathy
CN110183505B (zh) 用于改善心肌梗塞导致的心电st段变化的药物
NZ185173A (en) Pharmaceutical compositions comprising l- or dl-phenylglycine derivatives
KR102178355B1 (ko) 심장 질환 치료용 조성물
Conti et al. Clinical use of provocative pharmacoangiography in patients with chest pain
KR20070035517A (ko) 심장 정지 전, 중 및 후의 포유동물 치료방법
US20080070917A1 (en) Methods for administering levosimendan
JP2003512328A5 (ko)
WO2014179764A1 (en) Method of treating atrial fibrillation
Stout Treatment of cardiovascular disease in the elderly
JPS63145231A (ja) ステロイド化合物を含有する脳機能賦活剤