JPS63107915A - 心臓病の予防および処置におけるプロブコ−ルの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、心臓病の予防および治療におけるプロブコ
ールの用途に関するものである。

［要約］ この発明は、心筋の酸素消費の減少が望ましいかまたは
必要とされる心臓病の予防または治療におけるプロブコ
ールの使用に関するものである。

このような疾病の例は、種々の起源による心筋症、多動
性心臓病症候群並びに冠動脈不全およびその延長症状ま
たは続発症を含めた冠動脈性心臓病である。

冠動脈不全の継続性症候群としては、狭心症発作、心臓
動作力の減少を伴なう一過性心筋収縮不全、不整脈等が
ある。冠動脈不全の続発症としては、続発する不可逆性
心不全を伴なう組織壊死、心筋梗塞、不可逆性不整脈等
が含まれる。

プロブコールは、血中コレステロールレベルが上昇する
代謝障害の処置に、１０００ｍｇ／日の用量で投与され
る（米国特許第３８６２３３２号参照）。

米国防衛出願第１７７１７号は、捕乳類の実験的病害、
すなわち機械的病害（手術）、化学的病害（プロテレノ
ール、コバルト、クロリド）および／または病理学的病
害（心臓梗塞形成、大動脈弁狭窄症、先天性心筋症、腎
炎、肝実質損傷）における組織病理学的障害徴候、組織
壊死徴候および組織終着徴候並びにプロブコールに対す
るこれらの反応に関する試験結果を記載している。

心拍の変化、特に身体的ストレス下における変化、並び
に心臓および心臓の作用と血液循環の調節に対する陽性
の影響については言及されていない。「心臓保護」の語
は、組織病理学的知見に関してのみ用いられ、心臓学で
普通に用いられているように、心臓の作用、対応する酸
素消費およびそれに依存した冠動脈予備力に関しては用
いられていない。

［発明の記載］ 驚くべきことに、プロブコールが、上記作用および心臓
性能に対して有利な作用を有することが判明した。心臓
のサイズを判断するエルゴメトリー試験の結果から考え
ると、上昇した血清コレステロール値の低下作用に加え
て、心臓および血液循環の調節に対するプロブコールの
好ましい影響について明確な徴候が認められる。この作
用様相は、運動時の心拍変化、ワットおよび酸素パルス
並びに心臓活動に反映する。

（似者および方法） 心臓および血液循環の調節に対するプロブコールの作用
様相を試験するために、２０−４０才の臨床的に健康な
正常男性１６名に、ストレス後プロブコールを投与し、
心臓および血液循環におけるストレス誘発変化を調べた
。この目的のため、６つの区分されたエルゴメトリーを
各側について集めた（横位での自覚最大ストレインまで
のグラシュアル自転車作業計法、負荷は各５０ワツトづ
つ増加で３分間適用、当初負荷１００ワツト、各ストレ
ス時間の終わりに心電図）。投薬による２回の試験デー
タ（プロブコール２Ｘ５００ｍｇ、投薬期間４および８
週）を４回の対照試験データ（投薬４週前、直前、投薬
中止４および１２週後）と対比し、統計的有意性（ベア
・データによるステニープントを検定）を調べた。

各個人の体重、最大作業能力、心臓の作動お上、び心臓
容積（安静時）、作業面、中、後の炭水化物調節および
利用に変化はなつかたが、プロブコールの投与は、 運動中の心拍（第１表） ワットパルス（第■表） 酸素パルス（第■表）および 運動中の心臓作業（第■表） に対して特異的に影響を及ぼすことが判明した。

はとんど同一の休憩時心拍および軽度ストレイン時の同
等な心拍（最大作業能力の４０％に相当する１００ワツ
ト）から出発したストレス誘発心拍増加を対照試験と比
較すると、最大の下の領域では１０拍（−１３％）、最
大ストレインでは１５拍（−２０％）減少され得ること
がわかった。この効果は、最大作業能力の６０％附近の
量でも約ｌＯ％の値で明確に示されｆこ。さらに、投薬
中の最大作業能力低下を伴わずに、心拍と収縮期血圧の
積として測定される心臓作業は約１０％低下した。

ワットまたは酸素パルスから得られる商により判断する
と、心臓の作業能力も同様に約７％顕著に増加した。

上記試験物質の効果は、従来未知のもので、冠動脈疾患
の危険集団はとっては治療上重要性をもつものである。

上記結果は、プロブコールの投与が、同時に最大作業能
力の低下を伴なわずに、最大下および最大作業時の心臓
および血液循環系の調節範囲の拡大を可能にすることを
示す。一方では血圧・心拍積と心臓の酸素消費との間、
他方では心臓の酸素消費と狭心症の苦痛域との間におけ
る確立された関係から考えて、プロブコールによる血圧
・心拍積の低下は冠動脈予備力の改善をき味し、および
冠動脈疾患の患者の場合症状により制限されている作業
能力の改善を意味する。異常リポ蛋白血症および冠血管
疾患にかかり冠動脈性心臓病をもつ極めて危険なｔ者に
とって、ストレイン時の冠動脈予備力の改善は虚血反応
の低下と不整脈の減少をもたらすと期待されるから、心
臓労作と酸素消費を低下させるのは望ましいことである
。心拍および心臓活動を低下させる他の製剤（例えばベ
ーター遮断剤）と比較すると、プロブコールは、同時に
最大作業能力と心臓の予備収縮力（後背は前者から認め
られろ）に影響することなくこのような心臓保護作用を
発揮する点特に注目される。これは既に収縮予備力が低
下していると思われる患者にとっては何よりも重要なこ
とである。

その理由は、もし独立に作用するマイナスの筋収縮作用
が心拍の低下と同時に現れるなら、その物質は望ましく
ない副作用を示すと判定されなければならないからであ
る。

心臓および血液循環系の調節におけるプロブコールの影
響について得られた結果に基づいて、これまでに知られ
ていないおよび他の物質と異なる以下の効果が注目され
る。

１、定義した調節により、最大作業能力が変化しないに
も拘わらず個々の心拍が最大作業能力の約６０％より目
立って低下する。収縮予備力の徴候が見られないにも拘
われず、好ましい影響が作動中の心臓のパラメータ（ワ
ットパルス、酸素パルス、血圧心拍績）に対して発揮さ
れる。

２、休息時における心臓および血液循環系のパラメータ
調節は、変化けず、交感神経アドレナリン緊張の好まし
くない遮断は認められない。

３、心臓の作用の減少が末梢筋ストレインまたは疲労（
グルコースおよび乳酸のふるまい）の同時増加または末
梢エネルギー供給（グルコース利用物、グリコーゲン異
化物）に対する好ましくない阻害効果につながることを
示すものはない。

活性成分としてプロブコールを含有する医薬組成物は、
米国特許第３８６２３３２号に記載の方法で調整し得る
。本医薬組成物は、経口投与しても非経口投与してもよ
い。経口投与が好ましい。

通例錠剤および注射剤として投与する。投与量は、患者
の症状、年齢および体重によって変る。１日の投与量は
、活性成分的２〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは４〜
１５ｍｇであってよい。

投与剤形、例えば錠剤、カプセル、注射剤等の製造にあ
たっては、例えば乳糖、でん粉、デキストリン、セルロ
ース、水、アルコール、油等の賦形剤を用いることがで
きる。また、必要に応じて、常用の滑沢剤、結合剤、界
面活性剤、等張化剤等を含ませることができる。錠剤の
組成の一例を示すと次の通りである。

ビス（３，５−ジーし一ブチルー４−ヒドロキシフェニ
ル）アセトンメルカプドール （プロブコール）　　　　　　　　５００部トウモロコ
シでん粉　　　　　　９・１部アルギン酸　　　　　　
　　　　４５部ステアリン酸マグネシウム　　　　３．
５部上上記骨を常法により混合、打錠する。

この表および以下の表の番号の意味、 Ｉ＝投薬４週間１）１ｊ対照試験 ２＝投薬１日前対照試験 ３＝投薬４週間後の試験 ４−投薬８週間後の試験 ５＝投薬中止４週間後対照試験

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）有効成分としてプロブコールを含有する、心筋の
   酸素消費の減少が所望または要求される心臓病の予防ま
   たは処置用医薬組成物。
2. （２）処置される疾病が冠不全およびその継続性症候群
   または続発症を含めた冠動脈性心臓病である、特許請求
   の範囲第１項記載の組成物。
3. （３）処置される疾病が種々の発端による心筋症および
   多動性心臓病症候群である、特許請求の範囲第１項記載
   の組成物。