DE3789579T2 - Verwendung von Probucol zur Prävention und Behandlung von Herzkrankheiten. - Google Patents
Verwendung von Probucol zur Prävention und Behandlung von Herzkrankheiten.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung von Probucol zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des Herzens, bei denen eine myokardische Sauerstoffeinsparung erwünscht oder notwendig ist, wobei die zu behandelnde Erkrankung des Herzens unabhängig von einer Hyperlipedemie ist. Derartige Erkrankungen sind beispielsweise Kardiomyopathie unterschiedlicher Genese, hyperkinetisches Herzsyndrom und die koronare Herzkrankheit, einschließlich der Koronarinsuffizienz und ihrer Folgeerscheinungen bzw. Folgeerkrankungen.
- Folgeerscheinungen von Koronarinsuffizienz können Anginapectoris-Anfälle vorübergehende Kontraktilitätsschwäche der Herzmuskulatur mit Einschränkung der Herzkraft, Herzrhythmusstörungen usw. sein. Folgeerkrankungen der Koronarinsuffizienz können Gewebsnekrosen mit folgender irreversibler Herzschwäche, Herzmuskelinfarkt, irreversible Herzrhythmusstörungen usw. sein.
- Probucol wird in einer Dosierung von 1000 mg/Tag zur Behandlung von bestimmten Stoffwechselstörungen verwendet, bei denen der Blutcholesterinspiegel erhöht ist; vgl. US-PS 38 62 332.
- In der US-Defensive Publication Nr. 960003 sind Ergebnisse von Versuchen beschrieben, die sich auf histopathologische Schädigungszeichen, Zeichen der Kardiomyopathie, Zeichen der Gewebsnekrose und Zeichen der Gewebeverklebung bei experimentell gesetzten Noxen mechanischer (Operation), chemischer (Isoproterenol, Kobalt, Chlorid) und/oder pathologischer Art (Herzinfarkt, Aortenstenose, congenitale Kardiomyopathie, Nephritis, Leberparenchymschaden) und ihre Beeinflussung durch Probucol an Säugetieren beziehen.
- Veränderungen der Herzfrequenz, insbesondere unter Körperbelastung, sowie eine positive Beeinflussung der Herzkreislaufregulation und Arbeitsweise des Herzens werden nicht erwähnt. Der Begriff "kardioprotektiv" wird allein auf histopathologische Befunde, nicht jedoch wie im kardiologischen Sinne üblich auf die Arbeitsweise des Herzens, den damit verbundenen Sauerstoffverbrauch und die davon abhängigen Koronarreserve angewendet.
- Die Veröffentlichung Artery, 10(1) (1982), Seiten 22-34 berichtet von einer klinischen Studie über die Wirkung von Probucol bei Hypocholesterinämie. Im Rahmen dieser Studie wurde herausgefunden, daß Probucol Myokardinfarkt verhindern kann.
- In J. Occup. Med., 23(3) (1981), Seiten 202-209 wird von der medizinischen Behandlung von ischämischen Herzkrankheiten berichtet.
- Auf Seite 205 wird unter der Überschrift "Therapy to Maintain Myocardial Oxygen Supply (Prevention of Coronary Artherosclerosis)" [Therapie zur Erhaltung des myokardialen Sauerstoffangebots (Verhütung von koronarer Arteriosklerose)] die Entwicklung von koronarer Arteriosklerose und ihren Bezug zum Cholesterinspiegel beschrieben. Zur Verhinderung des unerbittlichen Fortschreitens von Arteriosklerose und damit zur Erhaltung des myokardialen Sauerstoffangebots wird die Gabe von Probucol zur Senkung des Cholesterinspiegels erörtert.
- In der Veröffentlichung The American Journal of Cardiology, Bd. 49 (1982), Seite 914 wird die arrhythmische Wirkung von Probucol beschrieben. Die Verfasser des Artikels kommen außerdem zu der Schlußfolgerung, daß Probucol negative Auswirkungen auf das koronare Gefäßsystem besitzt.
- In Jama, Bd. 254 (15) (1985), Seiten 2097-2102 wird Probucol als hypolipämisches Mittel beschrieben. Es wird seine Eignung zur Senkung des hohen Blutcholesterinspiegels, einer der Risikofaktoren der koronaren Herzkrankheit bei multifaktorieller Behandlung, erörtert.
- In Chem. Erg. News, Bd. 60 (28) (1982) wird die pathologische Physiologie von Arteriosklerose beschrieben, insbesondere die Verengung der Blutgefäße und damit die Abnahme der Blutzufuhr sowie die Abnahme des Sauerstoffangebots. Außerdem wird Probucol als Mittel zur Senkung des Cholesterinspiegels beschrieben.
- Überraschenderweise hat sich nun gezeigt, daß Probucol eine günstige Auswirkung auf die Arbeitsweise und Leistungsfähigkeit des Herzens aufweist. Wird die Aussage der Belastungsergometrie bei gleichzeitiger Beurteilung der Herzgrößendimension herangezogen, so lassen sich für Probucol eindeutige Zeichen für eine günstige Beeinflussung der Herzkreislaufregulation zusätzlich zu einer Senkung der erhöhten Serumcholesterinwerte finden. Diese Wirkweise zeigt sich in Veränderungen in der Belastungsherzfrequenz, dem Watt- und Sauerstoffpuls sowie der äußeren Herzarbeit.
- Um die Wirkweise von Probucol auf die Herzkreislaufregulation zu prüfen, wurden 16 klinisch gesunde männliche Normalpersonen im Alter zwischen 20 und 40 Jahren auf die belastungsinduzierten Herzkreislaufveränderungen unter Gabe von Probucol untersucht. Hierzu wurden die Ergebnisse aus jeweils sechs definierten Belastungsergometrien (stufenweise Fahrradergometrie im biegen bis zur subjektiven Ausbelastung, 3-minütige Belastungsstufen à 50 Watt, Ausgangsbelastung 100 Watt, EKG-Aufzeichnung am Ende jeder Belastungsminute) zusammengestellt. Mittels statistischer Signifikanzprüfung (Student-t-Test für paarige Daten) wurden die Daten aus 2 Untersuchungen unter Medikation (2·500 mg Probucol, 4 und 8 Wochen Medikationsdauer) den Befunden aus 4 Kontrolluntersuchungen (4 Wochen sowie unmittelbar vor Medikationsbeginn, 4 und 12 Wochen nach Medikationsabschluß) gegenübergestellt.
- Bei unveränderten Befunden für das individuelle Körpergewicht und die maximale Leistungsfähigkeit, die Arbeitsweise des Herzens und die Herzvolumendimensionen in Ruhe, die Regulation und Nutzung der Kohlenhydrate vor, während und nach Belastung kommt es unter Probucol-Gabe zu einer spezifischen Beeinflussung
- - der Belastungsherzfrequenz (vgl. Tabelle I)
- - des Wattpulses (vgl. Tabelle II)
- - des Sauerstoffpulses (vgl. Tabelle III) und
- - der äußeren Herzarbeit unter Belastung (vgl. Tabelle IV).
- Ausgehend von nahezu identischen Herzfrequenzen in Ruhe und vergleichbaren Herzfrequenzen bei mäßiger Belastung (100 Watt, entspr. 40% der maximalen Leistungsfähigkeit) kann die belastungsinduzierte Frequenzsteigerung gegenüber den Ergebnissen im Kontrollversuch im submaximalen Bereich um 10 Schläge (-13%) und unter maximaler Belastung um 15 Schläge (-20%) reduziert werden; dieser Effekt ist bereits bei Intensitäten um 60% der maximalen Leistungsfähigkeit mit ca. -10% signifikant nachweisbar. Ohne Einschränkung der maximalen Leistungsfähigkeit unter Medikation wird darüber die äußere Herzarbeit, meßbar im Produkt aus Herzfrequenz und systolischem Blutdruck, um ca. 10% gesenkt, die Leistungsfähigkeit des Herzens, beurteilt am gebildeten Quotienten des Watt- oder Sauerstoffpulses ebenso signifikant um ca. 7% erhöht.
- Den beschriebenen Auswirkungen der Testsubstanz muß eine bisher nicht bekannte, wichtige therapeutische Bedeutung für Risikopatienten, die an koronarer Herzkrankheit leiden, zugemessen werden. Die Ergebnisse vermitteln, daß unter Probucol-Gabe eine Verbesserung der Regulationsbreite des Herzkreislaufsystems im submaximalen und maximalen Leistungsbereich ohne gleichzeitige Reduzierung der maximalen Leistungsfähigkeit möglich ist. Bei der sicheren Beziehung zwischen dem Blutdruckfrequenzprodukt und dem Sauerstoffverbrauch des Herzens einerseits sowie dem Sauerstoffverbrauch des Herzens und der pektanginösen Schmerzschwelle andererseits bedeutet die Erniedrigung des Blutdruckfrequenzproduktes durch Probucol eine Verbesserung der Koronarreserve und für einen Patientenkreis mit koronarer Herzkrankheit auch die Erhöhung der symptomlimitierten Leistungsfähigkeit. Gerade bei Risikopatienten mit koronaren Herzkrankheiten mit bestehender Dyslipoproteinämie und koronaren Gefäßkrankheiten ist eine Senkung der äußeren Herzarbeit und des myokardialen Sauerstoffverbrauchs anzustreben, da eine Verbesserung der Koronarreserve unter Belastung eine Reduzierung der Ischämiereaktion wie auch von Rhythmusstörungen erwarten läßt. Gegenüber anderen, die Herzfrequenz und die Herzarbeit senkenden Präparaten (z. B. Betablocker) muß für die Wirkweise von Probucol besonders herausgestellt werden, daß diese kardioprotektive Wirkung entfaltet wird, ohne daß gleichzeitige Auswirkungen auf die maximale Leistungsfähigkeit und die darüber sichtbar werdende Kontraktilitätsreserve des Herzens erkennbar werden. Dies ist für Personen mit anzunehmender bereits erniedrigter Kontraktilitätsreserve umso bedeutender, da hier eine gleichzeitig zu der Senkung der Herzfrequenz erfolgende, unabhängig wirkende, negativ inotrope Eigenschaft der Substanz als unerwünschter Nebeneffekt benannt werden müßte.
- Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse über den Einfluß von Probucol auf die Herzkreislaufregulation müssen folgende bisher nicht bekannte und gegenüber anderen Substanzen sich abhebende Effekte herausgestellt werden:
- 1. Bei unveränderter maximaler Arbeitsleistung liegt auf definierten Belastungsintensitäten ab ca. 60% der maximalen Leistungsfähigkeit die individuelle Herzfrequenz deutlich niedriger. Ohne Anzeichen einer Minderung der Kontraktilitätsreserve werden Parameter für die Arbeitsweise des Herzens (Wattpuls, Sauerstoffpuls, Blutdruckfrequenzprodukt) günstig beeinflußt.
- 2. Die Ruheregulation von Herzkreislaufgrößen bleibt unverändert; Anzeichen einer unerwünschten Blockierung des sympathoadrenergenen Tonus liegen nicht vor.
- 3. Ebenso ergeben sich keine Hinweise für eine gleichzeitig zur Senkung der Herzarbeit erfolgende, vermehrte, peripher muskuläre Belastung oder Ermüdung (Glucose- und Lactatverhalten) oder einen unerwünschten hemmenden Einfluß auf die periphere Energiebereitstellung (Glucoseutilisation, Glykogenolyse).
- Arzneimittel, die Probucol als Wirkstoff enthalten, können auf die in der US-PS 38 62 332 beschriebene Weise hergestellt werden. Die Arzneimittel können oral oder parenteral, vorzugsweise oral, appliziert werden. Typische Beispiele für Darreichungsformen sind Tabletten und Injektionspräparate. Die Dosierung hängt ab von der Schwere der Erkrankung, Alter und Gewicht des Patienten. Die Tagesdosis kann etwa 2 bis 20 mg, vorzugsweise 4 bis 15 mg Wirkstoff pro Kilogramm Körpergewicht betragen. Tabelle I Belastungsherzfrequenz Ia: Herzfrequenz im Ruhestand Untersuchung Mittelwert Standard-Abweichung Minimum Maximum Bezugsgruppe: Untersuchung 1 getestet gegen: Diff. MW F-Wert t-Wert
- In dieser und den folgenden Tabellen bedeuten:
- 1 = Kontrolluntersuchung 4 Wochen vor Medikation
- 2 = Kontrolluntersuchung 1 Tag vor Medikation
- 3 = Untersuchung nach 4 Wochen Medikation
- 4 = Untersuchung nach 8 Wochen Medikation
- 5 = Kontrolluntersuchung 4 Wochen nach Absetzen der Medikation
- 6 = Kontrolluntersuchung 12 Wochen nach Absetzen der Medikation Tabelle I - Fortsetzung Ib: Belastung 200 Watt Untersuchung Mittelwert Standard-Abweichung Minimum Maximum Bezugsgruppe: Untersuchung 1 getestet gegen: Diff. St. Abw. (Diff.) F-Wert t-Wert Tabelle I - Fortsetzung Ic: maximale Belastung Untersuchung Mittelwert Standard-Abweichung Minimum Maximum Bezugsgruppe: Untersuchung 1 getestet gegen: Diff. MW F-Wert t-Wert Tabelle II Wattpuls IIa: Belastung 100 Watt Untersuchung Mittelwert Standard-Abweichung Minimum Maximum Bezugsgruppe: Untersuchung 1 getestet gegen: (Diff.) St. Abw. F-Wert t-Wert Tabelle II - Fortsetzung IIb: Belastung 200 Watt Untersuchung Mittelwert Standard-Abweichung Minimum Maximum Bezugsgruppe: Untersuchung 1 getestet gegen: St. Abw. (Diff.) F-Wert t-Wert Tabelle II - Fortsetzung IIc - maximale Belastung Untersuchung Mittelwert Standard-Abweichung Minimum Maximum Bezugsgruppe: Untersuchung 1 getestet gegen: Diff. MW F-Wert t-Wert Tabelle III Sauerstoffpuls IIIa: Belastung 150 Watt Untersuchung Mittelwert Standard-Abweichung Minimum Maximum Bezugsgruppe: Untersuchung 1 getestet gegen: St. Abw. (Diff.) F-Wert t-Wert Tabelle III - Fortsetzung IIIb: Belastung 200 Watt Untersuchung Mittelwert Standard-Abweichung Minimum Maximum Bezugsgruppe: Untersuchung 1 getestet gegen: St. Abw. (Diff.) F-Wert t-Wert Tabelle III - Fortsetzung IIIc: maximale Belastung Untersuchung Mittelwert Standard-Abweichung Minimum Maximum Bezugsgruppe: Untersuchung 1 getestet gegen: Diff. MW F-Wert t-Wert Tabelle IV Äußere Herzarbeit IVa: Äußere Herzarbeit im Ruhestand Untersuchung Mittelwert Standard-Abweichung Minimum Maximum Bezugsgruppe: Untersuchung 1 getestet gegen: Diff. MW F-Wert t-Wert Tabelle IV - Fortsetzung IVb: Belastung 200 Watt Untersuchung Mittelwert Standard-Abweichung Minimum Maximum Bezugsgruppe: Untersuchung 1 getestet gegen: St. Abw. (Diff.) F-Wert t-Wert Tabelle IV - Fortsetzung IVc: maximale Belastung Untersuchung Mittelwert Standard-Abweichung Minimum Maximum Bezugsgruppe: Untersuchung 1 getestet gegen: St. Abw. (Diff.) F-Wert t-Wert
Claims (3)
1. Verwendung von Probucol zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des
Herzens durch eine Reduzierung des myocardialen
Sauerstoffbedarfs, wobei die zu behandelnde Erkrankung des
Herzens unabhängig von einer Hyperlipidemie ist.
2. Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß es sich bei der zu behandelnden Erkrankung um die
koronare Herzkrankheit, einschließlich der
Koronarinsuffizienz und ihrer Folgeerscheinungen bzw.
Folgeerkrankungen handelt.
3. Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß es sich bei der zu behandelnden Erkrankung um
Kardiomyopartie unterschiedlicher Genese und das
hyperkinetische Herzsyndrom handelt.
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