DE69432905T2

DE69432905T2 - Verwendung von ketoconazol und verwandten substanzen in medikamenten für die behandlung des typ ii-diabetes

Info

Publication number: DE69432905T2
Application number: DE69432905T
Authority: DE
Inventors: Per Marin
Original assignee: Cortendo AB
Current assignee: Cortendo AB
Priority date: 1994-08-09
Filing date: 1994-08-09
Publication date: 2004-05-27
Anticipated expiration: 2014-08-10
Also published as: US5849740A; ES2202326T3; DE69432905D1; SI0779810T1; AU695011B2; KR970704440A; JP3825469B2; EP0779810A1; AU7711894A; EP1360960A1; DK0779810T3; EP0779810B8; EP0779810B1; NO970567D0; CZ285290B6; ATE244009T1; CA2196174C; WO1996004912A1; US6166017A; CA2196174A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Ketoconazol oder von Ketoconazol-ähnlichen Molekülen, bei denen aber einige Seitenketten, die die biologische Aktivität im Vergleich zu Ketoconazol nicht beeinflussen, zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Typ-II-Diabetes mellitus verändert wurden.
Der Wirkstoff Ketoconazol (Handelsbezeichnung Fungoral^TM) ist ein wohldokumentiertes Medikament zur Behandlung von Pilzinfektionen. Das Verfahren zur Herstellung von Ketoconazol ist wohlbekannt und beschrieben. In dieser Erfindung sollen zur oralen Verabreichung bestimmte Fungoral^TM-Kapseln Anwendung finden. Das heißt, daß Fungoral^TM in derselben Weise (oral) und in derselben Zusammensetzung verabreicht werden sollte, die zur Behandlung von Pilzinfektionen auf dem oralen Wege auf dem Markt bereits wohlbekannt ist. Daher wird es als nicht nötig erachtet, das Verfahren zur Herstellung von Fungoral^TM weiter zu beschreiben. Aus demselben Grunde wird es als nicht erforderlich erachtet, eine vollständige, klare, präzise und exakte Fachbezeichnung dieses Wirkstoffs anzugeben, da diese den Fachleuten des medizinischen Gebiets bereits wohlbekannt ist.
Das Medikament, das Ketoconazol (Handelsbezeichnung Fungoral^TM) und chemisch eng verwandte Substanzen umfaßt und dessen Funktionsweise in der Beeinflussung der normalen Cortisol-Synthese in den Nebennieren in solcher Weise be steht, daß die Produktion von biologisch perfekt agierendem Cortisol teilweise gehemmt ist, soll zur medizinischen Behandlung des Typ-II-Diabetes mellitus bei Männern und Frauen als auch zur Bekämpfung der Risikofaktoren, die Teil des Stoffwechselsyndroms sind (auch bekannt als „das tödliche Quartett" oder „Syndrom X" oder das „Insulinresistenz-Syndrom"), welches durch eine Häufung von Risikofaktoren für eine Herz-Kreislauf-Erkrankung, Herzschlag und Typ-II-Diabetes mellitus, d. h. also, eine Insulinresistenz, Hyperinsulinämie, Unterleibsfettsucht (bewirkt durch eine Ansammlung von Intraabdominalfett), erhöhten Blutlipiden oder Bluthochdruck, gekennzeichnet ist, ebenso wie zur Verminderung des Risikos einer Entstehung dieser Erkrankungen eingesetzt werden.
In dieser neuen Erfindung soll Ketoconazol auf dem oralen Wege in Dosen von 100 bis 800 mg täglich verabreicht werden. Das Medikament kann einmal oder mehrmals täglich verabreicht werden. Derzeit hat sich eine Dosis von 400 mg, die abends verabreicht wird, als beste Handhabungsweise erwiesen. Allerdings beanspruchen wir auch, daß eine Verabreichung zu anderen Zeitpunkten und in anderen Dosen (100 bis 800 mg) gleichermaßen wirksam sein kann.
Da Ketoconazol auch die normale Testosteronproduktion beim Mann hemmt, ist es möglich, daß Angehörige dieses Geschlechts bei Behandlung mit Ketoconazol eine bestimmte Menge an Testosteron-Ergänzung benötigen, um einen optimalen Behandlungseffekt zu erzielen.
Wir haben eine Gruppe von Personen mit Typ-II-Diabetes mellitus untersucht. Sie wurden mit Ketoconazol für 2 bzw. 6 Wochen behandelt. Untersuchungen vor und nach der Behandlung haben einen verminderten Blutglukosespiegel ergeben, wie entweder im Fastenzustand oder zwei Stunden nach einer intravenösen Glukoseinfusion gemessen, und, von größter Bedeutung, eine bemerkenswerte Verbesserung der Insulinempfindlichkeit. Genauere Daten aus diesen Untersuchungen sind in den nachstehend beschriebenen Tests wiedergegeben.
Da eine verminderte Insulinempfindlichkeit einen zentralen Teil des „Stoffwechselsyndroms", auch bekannt als „das tödliche Quartett", „Syndrom X" oder das „Insulinresistenz-Syndrom" darstellt, beanspruchen wir außerdem, daß eine Pilzbehandlung bei Personen mit Risikofaktoren entsprechend diesem Syndrom auch in der Behandlung dieser spezifischen Risikofaktoren (Unterleibsfettsucht, Bluthochdruck, erhöhte Blutlipide), ebenso wie in der Verminderung des durch diese Risikofaktoren verursachten Erkrankungsrisikos (Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie koronare Herzerkrankung, andere arteriosklerotische Erscheinungen einschließlich Herzschlag) als wirksam zu erwarten wäre.
Der Wirkmechanismus von Ketoconazol besteht darin, daß die Substanz die Cortisol-Synthese der Nebennieren beeinflußt, so daß eine Unterfraktion einer biologisch nicht-perfekten Substanz ähnlich dem Cortisol, das sogenannte „verkrüppelte" Cortisol, anstelle des normalen Cortisol-Moleküls gebildet wird.
Die Cortisol-antagonistische Wirkung des Medikaments wird als von zentraler Bedeutung für die positiven Auswirkungen auf die oben genannten Risikofaktoren erachtet, nämlich eine herabgesetzte Stoffwechselaktivität des Fetts innerhalb der Bauchhöhle, was wiederum zu vermindertem Eindringen von Fett in die Leber führt, eine verbesserte Glukose-Homöostase über die Leber und peripher in die Gewebe, was wiederum zu einer Besserung des Typ-II-Diabetes mellitus (durch Senkung des Blutglukosespiegels und Erhöhung der Insulinempfindlichkeit) führt, eine verminderte Zahl von Blutlipiden durch verbesserte Regulationsmechanismen in der Leber und außerdem eine gehemmte Cholesterin-Synthese durch die direkte Wirkung auf die Nebennieren. Eine positive Wirkung auf den Blutdruck durch die Cortisol-antagonistische Wirkung darf ebenfalls erwartet werden.
Die wissenschaftliche Grundlage für diese Wirkungen läßt sich durch eine Hemmung der physiologisch erhöhten Cortisol-Sekretionsrate erklären, die unter den oben beschriebenen Bedingungen (dem Stoffwechselsyndrom und seinen oben beschriebenen Synonymen) als vorliegend bekannt ist. Diese erhöhte Cortisol-Sekretion kann an und für sich alle beschriebenen Bestandteile des Syndroms erklären, einschließlich der Entstehung von Typ-II-Diabetes mellitus. Die wissenschaftliche Erklärung für die nützlichen Wirkungen von Ketoconazol auf die Behandlung von Typ-II-Diabetes mellitus beruht auf seinen Wirkungen auf die Herabsetzung der Sekretionsrate von biologisch aktivem Cortisol.
Die zugrundeliegende Substanz ist Ketoconazol in der chemischen Form, die bekannt und in der Literatur wohldokumentiert ist. Diese Substanz läßt sich unter Beibehaltung derselben biologischen Wirkungen chemisch weitermodifizieren, indem verschiedene Molekül-Seitenketten ausgetauscht werden. Diese dem Ketoconazol ähnlichen Substanzen sollten dann erwartungsgemäß ähnliche und/oder bessere Wirkungen auf den Cortisol-hemmenden Mechanismus aufweisen, was oben beschrieben ist.
Eine positive Wirkung auf die Behandlung von Patienten mit Typ-II-Diabetes mellitus mit Ketoconazol hat sich darin gezeigt, daß nach Verabreichung von Ketoconazol eine verminderte Insulinunempfindlichkeit (Resistenz), die oftmals mit dieser Erkrankung in Verbindung steht, gemessen wurde. Dies wurde als eine verbesserte (d. h. verminderte) Insulinresi stenz mittels einer sogenannten euglykämischen Glukose-Clamp-Methode gemessen. Folglich verbesserte sich der Diabetes, wie in oben beschriebener Weise gemessen, bei den untersuchten Patienten, was parallel dazu auch einen niedrigeren Blutglukosespiegel nach der Behandlung im Vergleich mit vor der Behandlung erbrachte.
Die Kategorie von Patienten, die einen besonders positiven Nutzen aus Ketoconazol ziehen könnten, sind Typ-II-Diabetes mellitus-Patienten mit Insulinunempfindlichkeit, die trotz einer Behandlung mit den üblichen Anti-Diabetes-Medikamenten und/oder Insulin nach wie vor erhöhte Blutglukose-Werte im Fastenzustand als auch nach den Mahlzeiten zeigen. Die untersuchten Patienten wiesen eine herabgesetzte Insulinempfindlichkeit im Vergleich zu gesunden Personen auf, wie durch die euglykämische Glukose-Clamp-Methode gemessen. Die Verabreichung von Ketoconazol an diese Kategorie von Patienten zeigte eine positive und spezifische Wirkung auf die Insulinunempfindlichkeit in einer Weise, die ihren Typ-II-Diabetes mellitus verbesserte. Dies war als verbesserte Insulinempfindlichkeit und gesenkter Blutglukosespiegel meßbar.
Weitere positive Wirkungen waren ebenfalls unter diesen Patienten nachweisbar: gesenkte Cholesterinspiegel im Plasma als auch verminderte Blutdruckwerte.
Ergebnisse der klinischen Tests an mit Ketoconazol behandelten Frauen mit Typ-II-Diabetes mellitus.
Gruppe 1 besteht aus 3 Patienten (Durchschnittsalter: 46 Jahre), die 2 Wochen lang mit Ketoconazol bei oraler Verabreichung um 22 Uhr am Abend mit einer Dosis von 400 mg behandelt werden.
Gruppe 2 besteht aus 5 Patienten (Durchschnittsalter: 51 Jahre), die 6 Wochen lang mit Ketoconazol bei oraler Verabreichung um 22 Uhr am Abend mit einer Dosis von 400 mg behandelt werden.
Die Ergebnisse sind als Mittelwerte innerhalb der Gruppen angegeben.

Claims

Verwendung von Ketoconazol oder einem Derivat davon, das eine oder mehrere modifizierte Seitenketten beinhaltet und eine entsprechende Aktivität als ein Cortisolgegenmittel aufweist, zur Herstellung von einem Medikament zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ II oder zum Bekämpfen der Risikofaktoren, die Teil des Stoffwechselsyndroms sind.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Cortisolgegenmittel Ketoconazol ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei eine tägliche Dosis des Medikaments 100 bis 800 mg von Ketoconazol oder seinem Derivat umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei eine tägliche Dosis des Medikaments 400 mg umfaßt, wobei die Dosis abends verabreicht wird.
Verwendung von Ketoconazol oder einem Derivat davon, das eine oder mehrere modifizierte Seitenketten beinhaltet und eine entsprechende Aktivität als ein Cortisolgegenmittel aufweist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Insulinresistenz, Unterleibsfettsucht, erhöhten Blutlipiden oder Bluthochdruck bei einem Patient mit Stoffwechselsyndrom.
Verwendung von Ketoconazol oder einem Derivat davon, das eine oder mehrere Seitenketten beinhaltet und eine ent sprechende Aktivität als ein Cortisolgegenmittel aufweist, zur Herstellung eines Medikaments zum Verringern des Risikos von Herz-Kreislauf-Krankheit oder arteriosklerotischen Erscheinungen bei einem Patienten mit Stoffwechselsyndrom.
Verwendung von Ketoconazol oder einem Derivat davon wie in Anspruch 8 beansprucht, wobei die arteriosklerotische Erscheinung ein Schlag ist.
Verwendung von Ketoconazol oder einem Derivat davon wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht, wobei die Behandlung zusätzlich die Verabreichung von Testosteron umfaßt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 8, wobei eine tägliche Dosis des Medikaments 100 bis 800 mg von Ketoconazol oder seinem Derivat umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei eine tägliche Dosis des Medikaments 400 mg umfaßt, wobei die Dosis abends verabreicht wird.