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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Verbesserungen bei der Schmerzlinderung.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung eines β-Rezeptorenblockers
in Kombination mit einem Opioid ebenso wie pharmazeutische Zusammensetzungen,
welche die beiden aktiven Inhaltsstoffe enthalten. Die neuartige
Kombination stellt eine unerwartete, gesteigerte Effizienz in der
Behandlung von Schmerz bereit.
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Allgemeiner
Stand der Technik
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Schmerz
ist möglicherweise
die am meisten gefürchtete
und behindernde Folge von Krankheit und Trauma. Schmerz ist auch
der häufigste
Grund dafür,
dass Patienten um ärztliche
Beratung nachsuchen. Das menschliche Leiden hat in der medizinischen
Gemeinschaft und bei den Forschern bedeutende Aufmerksamkeit erlangt.
Es wird erwartet, dass die Aufmerksamkeit wächst, da der große therapeutische
Bedarf hoch ist, weil Schmerz mit dem Altern einer Bevölkerung
zunimmt.
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Historisch
sind Opioide seit dem 18. Jahrhundert in der Schmerzlinderung in
oralen oder injizierbaren Verabreichungsformen verwendet worden.
Die Probleme, die Opioide, wie z. B. Morphin, bereiten, sind jedoch ihre
ernsten Nebenwirkungen, die ihre weit verbreitete Verwendung und
Akzeptanz sowohl seitens der Ärzte als
auch der Patienten erschweren. Zu den Nebenwirkungen gehören z. B.
Abhängigkeit, Übelkeit,
Atemhemmung, Schläfrigkeit
und Dysphorie, die alle durch die Wirkung von Opioiden im Gehirn
vermittelt werden.
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Die
meisten der Nebenwirkungen sind von der Menge an verwendetem opioidem
Arzneimittel abhängig.
Es ist daher erforderlich zu versuchen, so geringe Dosen des opioiden
Arzneimittels wie möglich
zu verwenden, wobei jedoch dann das Problem auftritt, dass zuviel
von der anästhetischen
Wirkung verloren geht, wenn die Dosis gesenkt wird.
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In
der Veröffentlichung
von Navarro V. et al., „Synergistic
effect of meperidine and propanolol in dogs", Veterinaria (Mexico City) (1982),
13 (4), 183 bis 187, Chemical Abstracts Nr. 99, 32 787 ist die Kombination von
Propanolol und Meperidin offenbart. Es wird jedoch nicht erwähnt, dass
diese Kombination vorteilhaft bei der Behandlung von Schmerz ist.
Diese besondere Kombination ist von der vorliegenden Erfindung ausgeschlossen.
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Kurzdarstellung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung basiert auf dem Konzept einer neuartigen Kombinationstherapie,
wobei ein β-Rezeptorenblocker
oder ein pharmakologisch unbedenkliches Salz davon und ein Opioid
oder ein physiologisch und pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon
gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder in der Form einer pharmazeutischen
Zusammensetzung, welche die beiden aktiven Inhaltsstoffe enthält, gegebenenfalls
zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, verabreicht
werden, mit der Maßgabe,
dass, wenn es sich bei dem β-Blocker
um Propanolol handelt, es sich bei dem Opioid nicht um Meperidin
handelt.
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Um
die vorteilhaften Wirkungen der vorliegenden Erfindung zu erhalten,
müssen
der β-Rezeptorenblocker
und das Opioid als eine Kombination verabreicht werden, entweder
gleichzeitig oder aufeinanderfolgend. Insbesondere müssen die
Dosierungsform und der Verabreichungsweg beider jeweils so ausgewählt werden, dass
die therapeutischen Wirkungen beider sich gleichzeitig äußern.
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Die
Formulierung „gleichzeitige
Verabreichung" will
sagen, dass die beiden aktiven Inhaltsstoffe zur selben Zeit gegeben
werden.
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Die
Formulierung „aufeinanderfolgende
Verabreichung" will
sagen, dass die beiden aktiven Inhaltsstoffe einer nach dem anderen
gegeben werden, d. h., dass zuerst der β-Rezeptorenblocker verabreicht
wird und danach das Opioid verabreicht wird oder umgekehrt, was
bedeutet, dass es gleichgültig
ist, in welcher Reihenfolge die beiden aktiven Inhaltsstoffe verabreicht
werden. Vorzugsweise beträgt
die Zeitspanne zwischen der Verabreichung des β-Rezeptorenblockers und des
Opioids oder umgekehrt nicht mehr als 2 Stunden.
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Alternativ
können
die beiden aktiven Inhaltsstoffe in Form einer pharmazeutischen
Zusammensetzung vorliegen, welche die beiden aktiven Inhaltsstoffe
enthält,
gegebenenfalls in Gegenwart eines pharmazeutisch unbedenklichen
Trägers
oder zusätzlicher
aktiver oder inaktiver Substanzen.
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Zu
den β-Rezeptorenblockern,
die für
die erfindungsgemäße Kombinationstherapie
verwendet werden können,
gehören
alle bekannten pharmazeutisch nützlichen β-Rezeptorenblocker,
z. B. Alprenolol, Propanolol, Pindolol, Sotalol, Timolol, und außerdem selektive β-Rezeptorenblocker,
wie z. B. Metoprolol, Atenolol, Betaxolol und Bisoprolol. Diese β-Rezeptorenblocker
sind jedoch nur Beispiele und sollten keinesfalls als die Erfindung
einschränkend
gedeutet werden. In den Umfang der Erfindung eingeschlossen sind
auch Racemate und Enantiomere der verwendeten β-Rezeptorenblocker.
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Zu
den Opioiden, die in der vorliegenden Kombination nützlich sind,
gehören
ebenso alle bekannten, therapeutisch nützlichen Opioide, z. B. Alfetanil,
Remifentanil, Fentanyl, Fenoperidin, Sufentanyl, Morphin und Pethidin.
Existierende Enantiomere der Opioide oder aktive Metabolite der
Opioide befinden sich ebenfalls innerhalb des Umfangs der vorliegenden
Erfindung.
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Ein
Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass durch Verwenden der
erfindungsgemäßen Kombination
in der Schmerzkontrolle die Nebenwirkungen, die mit den Opioiden
verbunden sind, drastisch verringert werden können. Durch Verwenden der Kombination
der vorliegenden Erfindung ist es möglich, die Dosis von Opioiden
auf ein Zehntel (1/10) der Dosis zu verringern, die gewöhnlich eine
vergleichbare analgetische Wirkung bereitstellen würde.
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Weiterhin
bietet ein β-Rezeptorenblocker
in Kombination mit einem Opioid in solch geringen Dosen, die unter
normalen Bedingungen für
keine Schmerzlinderung sorgen würden,
dem Patienten eine supra-additive
Wirkung oder – mit
anderen Worten – eine
synergistische Wirkung in der Schmerzkontrolle. Überraschenderweise weisen β-Rezeptorenblocker
allgemein diese synergistische Wirkung in Kombination mit Opioiden auf.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung ist der β-Rezeptorenblocker
Metoprolol (R) und das Opioid ist Sufentanyl.
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Die
Verabreichung kann u. a. oral, rektal, intraartikulär, intrathekal,
intramuskulär,
intravenös,
spinal, epidural, durch Inhalation, nasal, buccal, sublingual oder
topisch erfolgen.
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Eine
bevorzugte Verabreichungsmethode ist die topische, wobei die aktiven
Inhaltsstoffe in Form einer Salbe verabreicht werden. Die topische
Verabreichung ist besonders vorteilhaft zur Behandlung von Schmerz, der
von einem Entzündungsprozess
gleich unter der Haut herrührt.
Eine andere bevorzugte Verabreichungsweise ist die intraartikuläre Injektion
der aktiven Inhaltsstoffe.
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Pharmazeutische
Zusammensetzungen
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In
der klinischen Praxis werden die aktiven Inhaltsstoffe gleichzeitig
oder aufeinanderfolgend oder alternativ in Form einer pharmazeutischen
Zusammensetzung, welche die beiden aktiven Inhaltsstoffe enthält, entweder
als eine freie Base oder als ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz,
z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Lactat, Acetat, Sulfat, Sulfamat
und dergleichen, zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen
Träger
verabreicht.
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Der
Verabreichungsweg kann u. a. oral, rektal, intraartikulär, intrathekal,
intramuskulär,
intravenös,
spinal, epidural, durch Inhalation, nasal, buccal, sublingual oder
topisch sein.
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Ein
bevorzugter Verabreichungsweg ist der topische, wobei die aktiven
Inhaltsstoffe in Form einer Salbe verabreicht werden. Ein anderer
bevorzugter Verabreichungsweg ist die intraartikuläre Injektion
der aktiven Inhaltsstoffe.
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Der
Träger
kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel
sein. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen bilden einen weiteren
Gesichtspunkt dieser Erfindung.
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Die
Dosis des β-Rezeptorenblockers
hängt von
der Wirksamkeit, dem Verabreichungsweg und der individuellen Reaktion
des Patienten ab. Vorzugsweise wird eine Konzentration in dem Bereich
von 0,20 bis 120 μmol/ml
an verabreichter Komponente verabreicht, stärker bevorzugt in dem Bereich
von 0,20 bis 100 μmol/ml an
verabreichter Komponente.
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Die
Dosis des eingesetzten Opioids ist wesentlich geringer als diejenige,
die normalerweise erforderlich ist, um Schmerzfreiheit zu erzeugen.
Vorzugsweise ist eine Konzentration in dem Bereich von 0,0005 bis 0,1 μmol/ml an
verabreichter Komponente zu verabreichen, stärker bevorzugt in dem Bereich
von 0,001 bis 0,08 μmol/ml
an verabreichter Komponente.
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Um
pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen β-Rezeptorenblocker und ein Opioid
enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten zur oralen Anwendung
herzustellen, kann die ausgewählte
Verbindung mit einem festen, feinpulverigen Träger, z. B. Lactose, Saccharose,
Sorbit, Mannit, Stärken,
wie z. B. Kartoffelstärke,
Maisstärke,
Amylopectin, Laminariapulver oder Zitrusmarkpulver, Cellulosederivaten
oder Gelatine, und einem Schmiermittel, wie z. B. Magnesiumstearat,
Calciumstearat, Polyethylenglycolwachsen und dergleichen gemischt
und anschließend
zusammengepresst werden, um Tabletten zu bilden. Wenn überzogene
Tabletten erforderlich sind, können
die Kerne, hergestellt wie oben beschrieben, mit einer konzentrierten
Zuckerlösung,
die z. B. Gummiarabikum, Gelatine, Talkum, Titandioxid und dergleichen
enthalten kann, überzogen werden.
Alternativ kann die Tablette mit einem Lack, der in einem leichtflüchtigen
organischen Lösemittel
oder Mischung organischer Lösemittel
gelöst
ist, überzogen
werden. Diesen Überzügen können Farbstoffe
zugegeben werden, um leicht zwischen Tabletten, die verschiedene
aktive Substanzen oder verschiedene Mengen der aktiven Verbindung
enthalten, zu unterscheiden.
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Zur
Herstellung von Weichgelatinekapseln (perlenförmige, geschlossene Kapseln),
die aus Gelatine und z. B. Glycerin bestehen, kann die aktive Substanz
mit einem Pflanzenöl
gemischt werden. Hartgelatinekapseln können Granulate der aktiven
Substanz in Kombination mit festen, feinpulverigen Trägern, wie z.
B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder
Amylopectin), Zellulosederivaten oder Gelatine enthalten.
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Dosierungseinheiten
zur rektalen Anwendung können
in der Form von Zäpfchen,
welche die aktive Substanz in Mischung mit einer Neutralfettbasis
enthalten, oder Gelatine-Rektalkapseln, welche die aktive Substanz
in Mischung mit Pflanzenöl
oder Paraffinöl
enthalten, hergestellt werden.
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Ausführliche Beschreibung der Erfindung
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Biologische Prüfungen
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Prüfungen gemäß dem Schwanzreflex-Modell
wurden durchgeführt,
wobei die sensorischen und motorischen Auswirkungen der Kombinationen
geprüft
wurden. Der Zweck dieser Untersuchungen war, die synergistische
Wirkung bei der Schmerzkontrolle zu zeigen, die erreicht wird, wenn
ein β-Rezeptorenblocker
mit einem Opioid kombiniert wird.
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Die
intrathekalen Injektionen in die Mäuse wurden im Wesentlichen
gemäß Hylden
und Wilcox (Hylden JL, Wilcox GL, Intrathecal morphine in mice:
a new technique., Eur J Pharmacol 1980, 67, 313 bis 316) durchgeführt. Eine
30-G- Kanüle
wurde zwischen den Wirbeln L5 und L6 eingeführt, im Anschluss an einen
kleinen Einschnitt in die Haut über
den Bereich. Die verschiedenen Lösungen
wurden in einem Volumen von 5 μl
eines β-Rezeptorenblockers
bzw. 5 μl
eines Opioids oder 5 μl
einer Mischung aus einem β-Rezeptorenblocker
und einem Opioid injiziert.
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Die
Tiere wurden auf die Reaktionslatenzen beim Schwanzreflex (Åkerman
B, Arweström
E, Post C, Local anaesthetics potentiate spinal morphine antinociception,
Anesth Analg 1988, 67: 943 bis 948) hin untersucht, vor der Verabreichung
der Prüfverbindungen
(Wert vor Arzneimittelgabe) und 5 Minuten nach dem Verschwinden
der motorischen Blockade. Danach wurde alle 15 Minuten eine Prüfung durchgeführt, bis
die Latenzen vor der Arzneimittelgabe erhalten wurden. Bei der Schwanzreflexprüfung wurde
ein thermostatgeregelter Lichtstrahl auf die Spitze des Schwanzes
gerichtet (NTC Inc. Modell 33). Die Latenz bis zum Wegziehen des
Schwanzes wurde gemessen und eine Zeitgrenze von 10 Sekunden wurde
verwendet. Anzeichen für nachteilige
Wirkungen der Prüfverbindungen
wurden aufgezeichnet. Häufigkeit,
Beginn und Dauer der motorischen Blockade nach intrathekaler Injektion
von 5 μl
des β-Rezeptorenblockers
oder 5 μl
des Opioids in männliche
Mäuse wurden
geprüft.
Die motorische Blockade wurde als die Unfähigkeit der Maus definiert,
auf den hinteren Gliedmaßen
zu stehen, und die Erholung wurde als eingetreten angesehen, wenn
die Maus gehen und den Boden normal fassen konnte.
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Alprenolol-Racemat
wurde in einer Konzentration von 1,88 bis 15 μmol/ml verwendet, Morphin wurde in
einer Konzentration von 0,1 bis 0,80 μmol/ml verwendet, Fentanyl wurde
in einer Konzentration von 0,01 bis 0,80 μmol/ml verwendet und Sufentanyl
wurde in einer Konzentration von 0,001 bis 0,129 μmol/ml verwendet.
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Alle
Lösungen
wurden in Salzlösung
von 9,0 mg/ml hergestellt.
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Die
Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele, die nicht als
die Erfindung einschränkend
gedeutet werden sollen, ausführlicher
beschrieben.
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BEISPIEL 1
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Die
sensorische Wirkung der Kombination von Alprenolol-Racemat mit Fentanyl
auf die Schwanzreflexlatenz von Mäusen wurde geprüft. Jede Konzentration
wurde an Gruppen von 6 Tieren geprüft. Die Prüfungsergebnisse sind in der
Tabelle 1 gezeigt.
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Eine
Lösung
mit einer Konzentration an Alprenolol-Racemat allein von 15 μmol/ml ergab
eine Wirkung von 100%. Um dieselbe Wirkung mit Fentanyl allein zu
erreichen, war eine Lösung
mit einer Konzentration von 0,30 μmol/ml
erforderlich. Wenn diese beiden Substanzen in Kombination gegeben
wurden, war im Vergleich dazu, wenn Fentanyl allein gegeben wurde,
nur die Hälfte
(1/2) der Dosis von Alprenolol und ein Fünftel (1/5) des Betrages der
Dosis von Fentanyl erforderlich, um eine 100%ige sensorische Blockade
zu erreichen. Somit wird in der antinozizeptiven Behandlung eine
synergistische Wirkung erreicht, wenn der β-Rezeptorenblocker in Kombination
mit einem Opioid gegeben wird.
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BEISPIEL 2
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Die
sensorische Wirkung der Kombination von Alprenolol-Racemat mit Sufentanyl
auf die Schwanzreflexlatenz wurde an Gruppen von 6 Tieren geprüft. Die
Prüfungsergebnisse
sind in der Tabelle 2 gezeigt.
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Eine
Lösung
mit einer Konzentration von 15 μmol/ml
Alprenolol-Racemat allein und eine mit 0,008 μmol/ml Sufentanyl allein ergaben
eine 100%ige sensorische Blockade. Wenn diese beiden Substanzen
in Kombination gegeben wurden, waren nur 3,75 μmol/ml Alprenolol und 0,001 μmol/ml Sufentanyl
erforderlich, um eine 100%ige sensorische Blockade zu erreichen.
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Dies
zeigt, dass die Kombination von Alprenolol mit Sufentanyl eine synergistische
Wirkung verleiht.
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BEISPIEL 3
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Prüfung auf Synergie
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Die
sensorische Wirkung einer Kombination von Alprenolol-Racemat mit
Morphin auf die Schwanzreflexlatenz von Mäusen wurde geprüft. Jede
Konzentration wurde an Gruppen von 6 Tieren geprüft. Die Ergebnisse der Prüfungen sind
in der Tabelle 3 gezeigt.
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Eine
Lösung
mit einer Konzentration von 15 μmol/ml
Alprenolol allein und eine Lösung
mit einer Konzentration von 0,05 μmol/ml
Morphin allein ergaben eine sensorische Wirkung von 100%.
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Wenn
diese beiden Substanzen in Kombination gegeben wurden, war eine
Menge von nur 7,5 μmol/ml Alprenolol
und 0,01 μmol/ml
Morphin erforderlich, um eine sensorische Wirkung von 95% zu erreichen.
Dies bedeutet, dass nur eine Menge an Morphin erforderlich war,
die ein Fünftel
(1/5) der Dosis betrug, die erforderlich ist, um eine Wirkung von
100% zu erreichen, im Vergleich dazu, wenn Morphin allein gegeben
wurde, und die Hälfte
(1/2) der Dosis von Alprenolol. Somit wird in der antinozizeptiven
Behandlung eine synergistische Wirkung erreicht, wenn der β-Rezeptorenblocker
in Kombination mit einem Opioid gegeben wird.
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BEISPIEL 4
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Die
sensorische Wirkung der Kombination des Enantiomers von Metoprolol
(R) und Sufentanyl auf die Schwanzreflexlatenz wurde an Gruppen
von 6 Tieren geprüft.
Die Ergebnisse der Prüfungen
sind in der Tabelle 4 gezeigt.
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Eine
Lösung
mit einer Konzentration an Metoprolol (R) allein von 120 μmol/ml ergab
keine Wirkung von 100%. Um mit Sufentanyl allein eine Wirkung von
100% zu erreichen, war eine Lösung
mit einer Konzentration von 0,008 μmol/ml erforderlich. Wenn diese
beiden Substanzen in Kombination gegeben wurden, war im Vergleich
dazu, wenn Metoprolol (R) oder Sufentanyl allein gegeben wurden,
nur die Hälfte
(1/2) der Dosis von Metoprolol (R) und ein Achtel (1/8) des Betrages
der Dosis von Sufentanyl erforderlich, um eine 100%ige sensorische
Blockade zu erreichen. Somit wird in der antinozizeptiven Behandlung
eine synergistische Wirkung erreicht, wenn der β-Rezeptorenblocker in Kombination
mit einem Opioid gegeben wird.
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Schlussfolgerung
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Die
erfindungsgemäß durchgeführten und
beschriebenen Untersuchungen zeigen, dass eine synergistische Wirkung
vorhanden ist, wenn ein β-Rezeptorenblocker
in Kombination mit einem Opioid, gegebenenfalls auch in der Gegenwart
eines pharmazeutisch unbedenklichen Trägers, gegeben wird. Der β-Rezeptorenblocker
kann zusammen mit einem Opioid, gegebenenfalls auch zusammen mit
zusätzlichen
Mitteln, die aktiv oder inaktiv sein können, in der Form einer Komplettpackung
bereitgestellt werden. Mittel, die geeignet sind, in eine Komplettpackung
eingeschlossen zu werden, werden vom Fachmann erkannt werden.
