DE60126265T2

DE60126265T2 - Zusammensetzung bestehend aus Phentolaminmesylat und deren Verwendung

Info

Publication number: DE60126265T2
Application number: DE60126265T
Authority: DE
Inventors: Eckard San Diego WEBER; I. Howard La Jolla KATZ
Original assignee: Novalar Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Novalar Pharmaceuticals Inc San Diego Ca Us
Priority date: 2000-05-12
Filing date: 2001-05-11
Publication date: 2007-10-31
Anticipated expiration: 2021-05-12
Also published as: NZ522930A; US6432401B2; PT1280531E; AU2005211689B2; US20020183356A1; DK1280531T3; EP1280531A1; CA2408417A1; CA2408417C; US6872390B2; EP1762236A3; JP2006225400A; US20040198816A1; AU5984801A; AU2005211689A1; WO2001085171A1; JP2003532678A; DE60126265D1; ATE352300T1; CY1107617T1

Description

Die Erfindung liegt auf dem Gebiet der medizinischen Chemie. Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Aufhebung der durch ein Lokalanästhetikum und einen alpha-adrenergen Agonisten induzierten Lokalanästhesie, das die Verabreichung einer wirksamen niedrigen Dosis von Phentolaminmesylat umfasst.
Die Lokalanästhesie wird von Zahnärzten weit verbreitet eingesetzt, um eine Schmerzlinderung bei Patienten während der zahnärztlichen Behandlungen zu bewirken. Um eine Schmerzlinderung zu bewirken, wird eine Wirkstoffformulierung, die eine lokalanästhetische Verbindung enthält, wie Lidocain, in das Zahnfleischgewebe ("gum tissue") injiziert, das den Zahn oder die Zähne, an dem/denen die zahnärztliche Behandlung durchgeführt werden soll, umgibt. Es gibt kurzwirkende und langanhaltende lokalanästhetische Wirkstoffformulierungen. Die kurzwirkenden lokalanästhetschen Formulierungen enthalten Lidocain oder einen verwandten lokalanästhetischen Wirkstoff, der in Salzlösung oder einem anderen geeigneten Injektionsvehikel gelöst ist. Typischerweise wirkten Lokalanästhesie mit kurzwirkenden Lokalanästhetika etwa 20–30 Minuten, was für viele zahnärztliche Behandlungen nicht lange genug ist. Um langanhaltende Lokalanästhesie zu erhalten, verwenden Zahnärzte häufig Lidocain oder andere lokalanästhetische Formulierungen, die zusätzlich zu dem lokalanästhetischen Wirkstoff selbst geringe Konzentrationen von Epinephrin oder anderen adrenergen Rezeptor-Agonisten, wie Levonordefrin, enthalten. Mehr als 90% der von Zahnärzten durchgeführten Lokalanästhesie-Verfahren beziehen lokalanästhetische Formulierungen ein, die alpha-adrenerge Rezeptor-Agonisten enthalten. Der Das Gefäß-verengende Mittel ist notwendig, da Lokalanästhetika ohne ein Gefäß-verengendes Mittel für die meisten zahnärztlichen Behandlungen zu kurz wirken. Das zugegebene Epinephrin stimuliert die alpha-adrenergen Rezeptoren in den Blutgefäßen im injizierten Gewebe. Dies hat die Wirkung, dass die Blutgefäße sich in dem Gewebe verengen. Die Blutgefäßverengung bewirkt beim Lokalanästhetikum, dass es in dem Gewebe viel länger verbleibt, was zu einer starken Erhöhung der Dauer der anästhetischen Wirkung (von 20 Minuten für die kurzwirkende Formulierung bis 3–6 Stunden für die langanhaltende Formulierung) führt. Ein Hauptproblem bei der Verwendung von Epinephrin-enthaltenden Lokalanästhetika ist die Anästhesie von weichem Gewebe (Lippe, Backe, Zunge), die üblicherweise um viele Stunden länger anhält als die Anästhesie und Analgesie des Zahnmarks. Die Anästhesie und Analgesie des Zahnmarks sind die erwünschten Wirkungen der Lokalanästhesie hinsichtlich der Perspektive der zahnärztlichen Behandlung, während die Anästhesie von weichem Ge webe üblicherweise eine unerwünschte Nebenwirkung ist. Die Anästhesie von weichem Gewebe führt zu einer Vielzahl von Problemen und Unannehmlichkeiten, wie ein verlängertes und unangenehmes Gefühl der Taubheit in und um den Mund, die Unfähigkeit zu lächeln, Schwierigkeit beim Essen, Trinken und Schlucken, Verlust der Produktivität durch versäumte Arbeitsstunden oder Meetings, etc. Eine fortdauernde Anästhesie von weichem Gewebe kann die Ursache von Verletzungen sein, das durch Beißen auf die Zunge oder Lippen verursacht wird. Eine fortdauernde Anästhesie von weichem Gewebe kann auch zu einem Produktivitätsverlust aufgrund versäumter Arbeitsstunden oder Meetings etc. führen. Des Weiteren ist die fortdauernde Anästhesie von weichem Gewebe eine Unannehmlichkeit und sie wird von vielen Patienten als Beeinträchtigung empfunden. Die fortdauernde Anästhesie von weichem Gewebe kann insbesondere bei Kindern, die oft in das anästhesierte Gewebe aufgrund von Neugier beißen, zu einer Verletzung führen. Es wäre deshalb wünschenswert, einen Wirkstoff zu haben, der von Zahnärzten nach Belieben eingesetzt werden kann, um eine Lokalanästhesie schnell aufzuheben, nachdem sie nicht länger benötigt wird.
U.S. 4,659,714 offenbart ein Verfahren zum Verlängern der Lokalanästhesie durch Co-Verabreichung eines Gefäß-verengenden Mittels, insbesondere eines Gefäß-verengenden Mittels, das auf die alpha-adrenerge Rezeptorstellen der Blutgefäßwände wirkt. Das '714-Patent offenbart auch die nachfolgende Verabreichung eines alpha-adrenergen Rezeptor-Antagonisten, um eine Verminderung der verlängerten Anästhesie-Wirkung zu bewirken. Von der in diesem Patent beschriebenen Gruppe alpha-adrenerger Rezeptor-Antagonisten wird Phentolaminmesylat umfasst. Die Beispiele beziehen sich aber auf die Verabreichung von "Phentolamin". Es ist viel wahrscheinlicher, dass das, was verabreicht wurde, Phentolaminmesylat war, da Phentolaminmesylat von der FDA zugelassen und leicht in Wasser löslich ist. Im Gegensatz dazu ist Phentolamin nicht von der FDA zugelassen und ist in Wasser relativ unlöslich.
Wie in Beispiel 1, Tabelle 1, gezeigt ist, wurden 0,5–1,5 mg "Phentolamin" an Patientengruppen verabreicht, die mit Lignocain, das mit Epinephrin gemischt war, vorbehandelt wurden. Die Ergebnisse in Tabelle 1 zeigen eine Verminderung der Anästhesiedauer mit zunehmenden Mengen "Phentolamin". In Beispiel 2 wurden 2 mg "Phentolamin" verabreicht. In Beispiel 3 wurden vier Injektionen von jeweils 1 mg (4 mg insgesamt) "Phentola min" verabreicht. In Beispiel 4 wurden vier Injektionen von jeweils 1 mg (4 mg insgesamt) "Phentolamin" verabreicht.
Die Wirkstoffdosis von "Phentolamin", die in dem '714-Patent beschrieben wurde (0,5–4 mg) überlappt mit der Dosis von Phentolaminmesylat, die von der FDA für die systemische Behandlung von Hypertonie bei Patienten mit Phäochromozytom (Gesamtdosis 5 mg in einer Lösung von 2,5–5 mg/ml) zugelassen wurde. Da solche Dosen normalerweise für die systemische Behandlung von Hypertonie gedacht sind, können solche hohen Dosismengen ernste Nebenwirkungen verursachen, wenn sie bei gesunden, normalen Personen verwendet werden. Die Packungsbeilage des Phentolaminmesylat-Produkts nennt die folgende Warnung hinsichtlich Nebenwirkungen: "Es wurde berichtet, dass Herzinfarkt, zerebrovaskulärer Spasmus und zerebrovaskuläre Okklusion nach der Verabreichung von Phentolamin üblicherweise in Verbindung mit bemerkenswerten hypotensiven Vorfällen auftreten". Somit können die Wirkstoffdosen, die im '714-Patent für die Aufhebung der Lokalanästhesie gelehrt werden, nichtakzeptable Nebenwirkungen verursachen, die die Verwendung dieses Produkts zur Aufhebung der Anästhesie in gesunden, normalen Patienten in einer Zahnarztpraxis ausschließt.
Es wurde nun gefunden, dass eine hochwirksame Aufhebung der Lokalanästhesie durch Injektionen von viel geringeren Konzentrationen von Phentolaminmesylat, als im '714-Patent offenbart ist, erreicht werden kann. Es wurde gefunden, dass eine Lösung, die nur 0,05 mg/ml Phentolaminmesylat enthält, die Wirkung eines Lokalanästhetikums, das einen alpha-adrenergen Rezeptor-Agonisten enthält, schnell aufheben kann. Diese Wirkstoffkonzentration von Phentolaminmesylat ist 20–100-mal niedriger als die im '714-Patent gelehrte Wirkstoffkonzentration von Phentolaminmesylat. Der Vorteil ist, dass bei so geringen Wirkstoffkonzentrationen von Phentolaminmesylat keine systemischen Nebenwirkungen, wie Herzinfarkt und zerebrovaskulärer Spasmus, beobachtet werden. Dies ermöglicht die sichere und wirksame Verwendung von Phentolaminmesylat zur Aufhebung einer Lokalanästhesie, ohne dass lebensbedrohliche oder andere ungünstige Nebenwirkungen verursacht werden. Tatsächlich wurde bei einer klinischen Wirksamkeitsstudie an Menschen, bei der eine niedrig-konzentrierte Formulierung von Phentolaminmesylat verwendet wurde, eine hochwirksame Aufhebung der Anästhesie mit keinerlei Nebenwirkungen beobachtet. Somit stellt diese Erfindung eine entscheidende Verbesserung des in dem '714-Patent gelehrten Verfahrens zur Aufhebung der Lokalanästhesie dar.
US-A-4 659 714 beschreibt anästhetische Verfahren für Säugetiere.
WO 99/30718 beschreibt eine Prostaglandin-E₂/F₂-Kombination zur Behandlung der Impotenz und zur Steigerung der sexuellen Erregung.
US-A-5 236 904 beschreibt Verfahren und Zusammensetzungen zur Induzierung der Erektion.
Die Datenbank WPI/Derwent, Acc. No. 1984-287520 & SU 1082432 , beschreibt eine Behandlung für die zerebrovaskuläre Erkrankung, bei der eine Phentolamin- oder Aminazin-Lösung verwendet wird, um die Therapie abzukürzen.
EP 0459666 beschreibt Medikamente zur Linderung der erektilen Impotenz, in dem U.K. 52046 , Amlodipin oder Doxazosin verabreicht wird.
US 4,197,301 beschreibt die topische ophthalmische Verwendung von Prazosin zur Erniedrigung ("lavering") des intraokularen Drucks.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Formulierung bereit, die aus Phentolaminmesylat bei einer Konzentration von 0,001 mg/ml bis 0,25 mg/ml und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und gegebenenfalls Salzen und Puffern besteht, wobei die Formulierung in einem Behältnis vorliegt.
Die vorliegende Erfindung stellt Zusammensetzungen und Formulierungen mit niedrigen Konzentrationen von Phentolaminmesylat und deren Verwendung zur Aufhebung der Wirkungen von langanhaltenden lokalanästhetischen Mitteln, die alpha-adrenerge Rezeptor-Agonisten enthalten, bereit.
Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Phentolaminmesylat zur Herstellung eines Medikaments zur Aufhebung einer verlängerten lokalanästhetischen Wirkung in einem Säugetier, die durch vorherige Verabreichung eines anästhetischen Mittels und eines alpha-adrenergen Rezeptor-Agonisten an das Säugetier an eine Stelle, die anästhesiert werden sollte, wobei das anästhetische Mittel in einer Menge, die wirksam ist, um eine Lokalanästhesie zu bewirken, verabreicht wird, und der alpha-adrenerge Rezeptor-Agonist in einer Menge, die wirksam ist, um die Blutgefäße an der Stelle zu verengen und die Lokalanästhesie zu verlängern, verabreicht wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Säugetier ein Mensch, dem vorher durch Injektion an die zu anästhesierende Stelle eine Lösung verabreicht wurde, die Polocain und Levonordefrin umfasst, wobei das Polocain in einer Menge, die wirksam ist, um eine Lokalanästhesie zu bewirken, verabreicht wird, und das Levonordefrin in einer Menge, die wirksam ist, die Blutgefäße an der Stelle zu verengen und die Lokalanästhesie zu verlängern, verabreicht wird, wodurch an der Stelle eine Lokalanästhesie erzeugt wird, wobei das Phentolaminmesylat in einer Konzentration von etwa 0,05 mg/ml oder weniger vorliegt.
Ein Verfahren zur Erhöhung des Überlebens eines Gewebetransplantats umfasst:

(a) Verabreichung an ein Säugetier, das eine Gewebetransplantation eingeht, eines anästhetischen Mittels und eines alpha-adrenergen Rezeptor-Agonisten an die Stelle des Gewebetransplantats, wobei das anästhetische Mittel in einer Menge, die wirksam ist, um eine Lokalanästhesie zu bewirken, verabreicht wird, und der alpha-adrenerge Rezeptor-Agonist in einer Menge, die wirksam ist, um die Blutgefäße an der Stelle zu verengen und die Lokalanästhesie zu verlängern, verabreicht wird.
(b) Durchführen des Gewebetransplantations-Verfahrens und nachfolgend
(c) Verabreichung eines alpha-adrenergen Rezeptor-Antagonisten an die Stelle, um die Verlängerung zu vermindern und das Überleben des Gewebetransplantats zu erhöhen.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Phentolaminmesylat zur Herstellung eines Medikaments zur Aufhebung einer verlängerten örtlichen Anästhesie-Wirkung in einem Säugetier, die durch vorherige Verabreichung eines anästhetischen Mittels und eines alpha- adrenergen Rezeptor-Agonisten an das Säugetier an die mit der Leitungsanästhesie bzw. Nervenblockade („anesthetic block") zu versehene Stelle verursacht wurde, wobei das anästhetische Mittel in einer Menge, die wirksam ist, um eine lokale Anästhesie zu bewirken, verabreicht wird, und der alpha-adrenerge Rezeptor-Agonist in einer Menge, die wirksam ist, um die Blutgefäße an der Stelle zu verengen und die Leitungsanästhesie bzw. Nervenblockade zu verlängern, verabreicht wird.
Die Erfindung betrifft auch einen Kit, der einen Träger umfasst, der im engen Kontakt darin zwei oder mehr als Behältnisse ausgestattetes) Mittel aufweist, wobei ein erstes Behältnis ein anästhetisches Mittel und gegebenenfalls einen alpha-adrenergen Rezeptor-Agonisten enthält, und ein zweites Behältnis eine geringe Dosis von Phentolaminmesylat aufweist.
Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Phentolaminmesylat zur Herstellung eines Medikaments zur Aufhebung einer verlängerten lokalanästhetischen Wirkung in einem Säugetier, die durch vorherige Verabreichung eines anästhetischen Mittels und eines alpha-adrenergen Rezeptor-Agonisten an das Säugetier an die Stelle, die anästhesiert werden sollte, verursacht wurde, wobei das anästhetische Mittel in einer Menge, die wirksam ist, um eine Lokalanästhesie zu bewirken, verabreicht wird, und der alpha-adrenerge Rezeptor-Agonist in einer Menge, die wirksam ist, um die Blutgefäße an der Stelle zu verengen und die Lokalanästhesie zu verlängern, verabreicht wird.
Das anästhetische Mittel und der alpha-adrenerge Rezeptor-Agonist können zur Verabreichung zusammen als Teil einer einheitlichen pharmazeutischen Zusammensetzung oder als Teil von getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen vorliegen, solange der alpha-adrenerge Rezeptor-Agonist so wirkt, dass er die Blutgefäße in der Nähe des Ortes, wo das anästhetische Mittel verabreicht wurde, verengt, um zu einer Verlängerung der Anästhesie zu führen. In einer bevorzugten Ausführungsform liegen das anästhetische Mittel und der alpha-adrenerge Rezeptor-Agonist zur Verabreichung zusammen in einer Lösung vor. Das anästhetische Mittel und der alpha-adrenerge Agonist können zur Verabreichung durch Injektion, durch Infiltration oder durch topische Verabreichung, beispielsweise als Teil eines Gels oder einer Paste, vorliegen.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist eine Lösung, die das anästhetische Mittel und den alpha-adrenergen Rezeptor-Agonisten umfasst, zur Verabreichung durch Injektion direkt an die Stelle, die anästhesiert werden soll, vorgesehen, beispielsweise vor einer zahnärztlichen Behandlung.
Beispiele für Lokalanästhetika, die zur Durchführung der Erfindung verwendet werden können, schließen, ohne Beschränkung, Lidocain, Polocain, Lignocain, Xylocain, Novocain, Carbocain, Etidocain, Procain, Prilocain, Bupivacain, Cinchocain und Mepivacain ein.
Beispiele für alpha-adrenerge Rezeptor-Agonisten, die gemäß der Erfindung verwendet werden können, schließen Catecholamine und Catecholamin-Derivate ein. Besondere Beispiele schließen, ohne Beschränkung, Levonordefrin, Epinephrin und Norepinephrin ein.
Phentolaminmesylat ist von der FDA für die Behandlung von Hypertonie bei Patienten mit Phäochromozytom, für die Behandlung von dermaler Nekrose und Verschorfung nach unbeabsichtigter Extravasation von Norepinephrin und zur Diagnose eines Phäochromozytoms (Phentolamin-Blockierungstest) zugelassen. Der Wirkstoff wird in Fläschchen mit 5 mg der Wirkstoffsubstanz geliefert, die in physiologischer Salzlösung oder einem anderen pharmazeutisch akzeptablen Träger gelöst sein kann.
Um die Lokalanästhesie nach einem medizinischen Eingriff aufzuheben, wird das Phentolaminmesylat in einer niedrigen Dosis formuliert, d. h. in einer Dosis, die keine Nebenwirkungen verursacht, d. h. bei oder unter etwa 0,25 mg pro Dosis für Erwachsene (bei oder unter etwa 0,0036 mg/kg) oder 0,1 mg pro Dosis für Kinder, bevorzugter unterhalb etwa 0,1 mg pro Dosis für Erwachsene (unter etwa 0,0014 mg/kg) oder 0,04 mg pro Dosis für Kinder, am bevorzugtesten bei etwa 0,08 mg pro Dosis für Erwachsene (etwa 0,0011 mg/kg) oder etwa 0,032 mg pro Dosis für Kinder an Phentolaminmesylat. In einer bevorzugten Ausführungsform liegt das Phentolaminmesylat in einer Konzentration von 0,001 mg/ml bis 0,25 mg/ml, bevorzugter 0,05 mg/ml bis 0,1 mg/ml vor.
Das Phentolaminmesylat kann zur Verabreichung durch Injektion an die Stelle der Anästhesie, durch Infiltration oder durch topische Verabreichung vorgesehen sein. In einer bevor zugten Ausführungsform ist das Phentolaminmesylat zur Verabreichung an das Mukosagewebe vorgesehen. In dieser Ausführungsform kann das Phentolaminmesylat zur Applikation an die Stelle in Form eines imprägnierten Wafers, Pellets oder Baumwollknäuels vorgesehen sein, wobei das Phentolaminmesylat durch das Mukosagewebe aufgenommen wird, was zur Aufhebung der Anästhesie führt. In einer anderen Ausführungsform ist das Phentolaminmesylat zur Verabreichung an die Stelle einer örtlichen Leitungsanästhesie bzw. Nervenblockade vorgesehen, um die Blockade aufzuheben, beispielsweise durch Injektion oder Infiltration an die Stelle. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Phentolaminmesylat zur Verabreichung mittels einer Kanüle in den Epiduralraum eines Lebewesens vorgesehen, um die Epiduralanästhesie aufzuheben.
Medizinische Verfahren schließen, ohne Beschränkung, sowohl große als auch kleine Operation, zahnärztliche Behandlungen, kosmetische Operation, Gewebetransplantation (z. B. Haar- und Knochen-Transplantation) und Kaiserschnitt ein. Die Aufhebung der Anästhesie kann von medizinischen Auszubildenden („medical trainees") durchgeführt werden, um jegliche Fehler zu vermindern, die gemacht werden und die zum Verlust von Extremitäten, wie Fingern sowie von Ohren und Nasenspitzen führen können.
Hyaluronidase, ein Enzym, das die Diffusion von Wirkstoffen im Gewebe erhöht, kann zusammen mit dem Phentolaminmesylat verabreicht werden. Die Hyaluronidase und das Phentolaminmesylat können zur Verabreichung zusammen als Teil einer einheitlichen pharmazeutischen Zusammensetzung oder als Teil von getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen vorgesehen sein, solange die Hyaluronidase und das Phentolaminmesylat für die Verabreichung an die Stelle vorgesehen sind, wo die Anästhesie aufgehoben werden soll, und in Mengen vorliegen, die wirksam sind, um die Diffusion des Phentolaminmesylats zu erhöhen beziehungsweise die Anästhesie aufzuheben. Die Hyaluronidase ist zur ein- oder mehrmaligen Verabreichung an die Stelle der Anästhesie vorgesehen. Im Allgemeinen sind etwa 1,5 U bis etwa 200 U Hyaluronidase zur Verabreichung durch eine oder mehr Injektionen) vorgesehen. In einer bevorzugtesten Ausführungsform sind etwa 200 U Hyaluronidase zur Verabreichung durch Injektion an die Stelle vorgesehen. Der Fachmann kann die optimalen Mengen an Hyaluronidase mit nicht mehr als Routineexperimenten bestimmen.
In einer weiteren Ausführungsform ist das Phentolaminmesylat zur Verabreichung nach einer örtlichen Leitungsanästhesie bzw. Nervenblockade vorgesehen, um die Blockade aufzuheben. Die Epiduralanästhesie wird üblicherweise verabreicht, um eine örtlichen Leitungsanästhesie bzw. Nervenblockade bei einer Vielzahl von medizinischen Verfahren zu bewirken, einschließlich Geburt eines Kindes, Kaiserschnitt, Operation des Beckens und dergleichen. Eine verlängerte Epiduralanästhesie hat viele ungünstige Nebenwirkungen, einschließlich der verlängerten Paralyse, der Unfähigkeit, freiwillig zu urinieren, und Hypotonie. Typischerweise injiziert der Anästhesist in den Epiduralraum ein gleiches Volumen einer Salzlösung, in dem Bestreben, das Anästhetikum zu verdünnen und die Anästhesie zu vermindern.
Die vorliegende Erfindung löst das Nebenwirkungsproblem, indem nach Bedarf die Aufhebung der Anästhesie ohne der Notwendigkeit der Injektion großer Volumina von Salzlösung erreicht wird. In dieser Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung von Phentolaminmesylat zur Herstellung eines Medikaments zur Aufhebung einer örtlichen Anästhesie-Wirkung in einem Säugetier, die durch vorherige Verabreichung eines anästhetischen Mittels und eines alpha-adrenergen Rezeptor-Agonisten an einer mit der Leitungsanästhesie bzw. Nervenblockade zu versehene Stelle an ein Säugetier, das dies benötigt, verursacht werden, wobei das anästhetische Mittel in einer Menge, die wirksam ist, um eine lokale Anästhesie zu bewirken, verabreicht wird, und der alpha-adrenerge Rezeptor-Agonist in einer Menge, die wirksam ist, um die Blutgefäße an der Stelle zu verengen und die Lokalanästhesie zu verlängern, verabreicht wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine niedrigere Dosis des Phentolaminmesylats formuliert. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Leitungsanästhesie bzw. Nervenblockade die Epiduralanästhesie und die Stelle der Blockade der Epiduralraum. Die Erfindung hat ebenso Anwendung bei der Aufhebung anderer Blockaden einschließlich des Oberarm-Plexus (plexus brachialis) und Oberschenkel-Blockaden.
In einer anderen Ausführungsform ist die Hyaluronidase zur Verabreichung zusammen mit dem Phentolaminmesylat vorgesehen, um die Diffusion des Phentolaminmesylats an der Stelle der Blockade, beispielsweise dem Epiduralraum, und die Aufhebung der Anästhesie zu beschleunigen.
Die Erfindung betrifft auch einen Kit, umfassend einen Träger, wie einen Karton oder eine Schachtel, die im engen Kontakt darin zwei oder mehr als Behältnisse ausgestattete Mittel, wie Karpulen, Fläschchen, Röhrchen, Gläser und dergleichen enthält. Ein erstes Behältnis enthält ein anästhetisches Mittel und gegebenenfalls einen alpha-adrenergen Rezeptor-Agonisten und ein zweites Behältnis enthält eine niedrige Dosis an Phentolaminmesylat. Alternativ kann der alpha-adrenerge Rezeptor-Agonist in einem getrennten Behältnis vorliegen. Ein weiteres Behältnis kann Hyaluronidase enthalten. Alternativ liegt die Hyaluronidase im gleichen Behältnis wie das Phentolaminmesylat vor. In einer bevorzugten Ausführungsform liegen das anästhetische Mittel, das Phentolaminmesylat, der alpha-adrenerge Rezeptor-Agonist und gegebenenfalls die Hyaluronidase in einer 1,8-ml-Karpule vor, die sich in eine Standardspritze für zahnärztliche Lokalanästhesie einfügt. Solche Karpulen sind kommerziell von einer Vielzahl von Lieferanten, z. B. Henry Schein, Port Washington, N.Y., verfügbar. In dieser Ausführungsform wird eine Karpule, enthaltend das Lokalanästhetikum und die alpha-adrenergen Rezeptor-Agonisten, in die Spritze eingebracht und die Mischung wird injiziert. Die Karpule kann dann entfernt und eine zweite Karpule eingesetzt werden, die das Phentolaminmesylat und gegebenenfalls die Hyaluronidase enthält.
Das anästhetische Mittel, das Gefäß-verengende Mittel, das Phentolaminmesylat und gegebenenfalls die Hyaluronidase können in Lösung, vorzugsweise einer sterilen Lösung, die gegebenenfalls Salze und Puffer enthält, oder können als Teil eines Gels oder einer Paste zur topischen Verabreichung vorliegen, vgl. U.S.-Patent 4,938,970 und Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol (Hrsg.), 16. Auflage, Mack Publishing Co., Easton, PA (1980).
Der Ausdruck "Säugetier" umfasst alle Säugetiere, die die nützlichen Wirkungen der vorliegenden Erfindung erfahren können. Solche Säugetiere schließen, ohne Beschränkung, Menschen und veterinäre Säugetiere, wie Rinder, Schweine, Schafe, Pferde, Hunde und Katzen ein. Wenn sie an Kindern oder veterinären Tieren angewendet wird, verhindert die prompte Aufhebung der Anästhesie bei dem Kind oder dem Tier, dass dieses frische Nähte aufreißt.
Die folgenden Beispiele sollen die Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung veranschaulichen, ohne sie zu beschränken. Andere geeignete Modifikationen und Anpassungen der Vielzahl von Bedingungen und Parametern, die normalerweise in der klinischen Therapie anzutreffen sind und die für den Fachmann offensichtlich sind, liegen im Bereich der Erfindung.
Beispiele
Gründe und Zweck der Studie
Die Lokalanästhesie wird bei Zahnärzten weit verbreitet eingesetzt, um eine Anästhesie während der zahnärztlichen Behandlungen zu bewirken. Lokalanästhetika enthalten oft alpha-adrenerge Rezeptor-Agonisten, um eine Gefäßverengung zu bewirken, wodurch die Anästhesie verlängert wird. Das Gefäß-verengende Mittel ist notwendig, da Lokalanästhetika ohne das Gefäß-verengende Mittel für die meisten zahnärztlichen Behandlungen zu kurzwirkend sind. Auf der anderen Seite dauert in vielen Fällen die verlängerte lokalanästhetische Wirkung viel länger als für viele zahnärztliche Behandlungen erforderlich. Es wäre wünschenswert, einen Wirkstoff zu haben, der dazu verwendet werden kann, nach Belieben die Lokalanästhesie schnell aufzuheben, nachdem sie nicht länger benötigt wird. Eine fortdauernde Lokalanästhesie kann aufgrund des Beißens auf die Zunge oder die Lippen Ursache für Verletzungen sein. Eine fortdauernde Lokalanästhesie kann auch zum Verlust der Produktivität aufgrund versäumter Arbeitsstunden führen. Schließlich ist eine fortdauernde Lokalanästhesie eine Unannehmlichkeit und sie wird von vielen Patienten als Beeinträchtigung empfunden. Der Zweck der vorliegenden Studie war es, zu bestimmen, ob Phentolaminmesylat, ein injizierbarer alpha-adrenerger Rezeptor-Agonist, der von der FDA für die systemische Behandlung von Hypertonie bei Phäochromozytom-Patienten zugelassen ist, die verlängerte Lokalanästhesie schnell aufhebt, wenn es lokal in einer sehr niedrigen Konzentration injiziert wird. Die für die vorliegende Studie gewählte Phentolaminmesylat-Konzentration war so niedrig, dass erwartet wurde, dass systemische Nebenwirkungen fehlen, wie ernsthafte Vorfälle von Hypotonie, die mit hohen systemischen Wirkstoffdosen beschrieben wurden, die von der FDA für die Behandlung der Hypertonie bei Phäochromozytom-Patienten zugelassen waren.
Design der Studie
Die vorliegende Studie an menschlichen Patienten wurde konzipiert, um zu bestimmen, ob die Injektion einer physiologischen Salzlösung mit einer extrem niedrigen Konzentration an Phentolaminmesylat in der Lage ist, die Aufhebung der Wirkungen eines vorher injizierten lokalanästhetischen Mittels, enthaltend einen alpha-adrenergen Rezeptor-Agonisten, zu beschleunigen. Eine Injektion des physiologischen Salzlösungsvehikels (ohne Phentolaminmesylat) diente als Kontrolle. Um die Wirkungen von Phentolaminmesylat gegenüber dem Vehikel bei gleichen Patienten zu vergleichen, wurden bilaterale Lokalanästhesie-Injektionen in den Mund des gleichen Patienten durchgeführt. Dem folgte die Injektion des die Lokalanästhesie aufhebenden Mittels (LARA) enthaltend Phentolaminmesylat, an eine Seite der Mundhöhle und die Injektion der Salzlösungsvehikel (Kontrolle) in die gegenüberliegende Seite der Mundhöhle. Die Zeit für die Aufhebung der lokalanästhetischen Wirkung auf beiden Seiten wurde dann aufgezeichnet, um zu bestimmen, ob es einen Unterschied zwischen den beiden Seiten gibt.
Wirkstoffe
Das verwendete Lokalanästhetikum war 2% Polocain (Mepivacainhydrochlorid) mit Levonordefrin (1:20.000 = 0,05 mg/ml) (Levonordefrin-Injektion, USP) (Astra USA, Inc., Westborough, MA 01581). Levonordefrin ist ein sympathomimetisches Amin mit einem pharmakologischen Profil, das dem von Epinephrin ähnlich ist, wobei es aber eine niedrigere Wirksamkeit aufweist. Das die Lokalanästhesie aufhebende Mittel (LARA) wurde wie folgt hergestellt: Ein Standardfläschchen, enthaltend 5 mg lyophilisiertes Phentolaminmesylat für die Injektion, USP (Bedford Laboratories, Bedford, OH 44146), wurde mit 1 ml physiologischer Salzlösung rekonstituiert, wobei eine sterile 3-ml-Einwegspritze und eine sterile Injektions-Einwegnadel verwendet wurden. Nach Auflösung des lyophilisierten Pulvers wurden 0,5 ml der Phentolaminmesylat-Lösung entnommen und in ein 50-ml-Fläschchen mit physiologischer Salzlösung zur Injektion (USP) mittels einer sterilen 3-ml-Einwegspritze und einer sterilen Injektions-Einwegnadel injiziert. Das resultierende LARA bestand somit aus 0,05 mg/ml Phentolaminmesylat in physiologischer Salzlösung.
Verfahren
Drei gesunde männliche menschliche Patienten im Alter von 34–50 Jahren, die freiwillig an der Lokalanästhesie teilnahmen, bekamen die Lokalanästhesie in den Mund unter die Lippe an einen einfach zu wiederholenden Ort bilateral injiziert. Die genaue Zeit jeder Injektion wurde aufgezeichnet. Die gewählte Position war oberhalb (apical) der Erhebung der Wurzel des oberen Eckzahns. Dies ist eine übliche Stelle, die ausgewählt wird, um Eckzähne, laterale Schneidezähne und die obere Lippe zu betäuben. Das Volumen des injizierten Lokalanästhetikums betrug 1,7 + 0,1 ml auf jeder Seite des Mundes. Zwanzig Minuten, nachdem das Lokalanästhetikum injiziert wurde, wurde jeder Patient mit 1,6 ml LARA auf einer Seite und 1,6 ml physiologischer Salzlösung auf der gegenüberliegenden Seite re-injiziert. Eine Nadel mit unterschiedlicher Größe wurde für das Anästhetikum und LARA oder die Salzlösung verwendet. Eine längere Nadel (11/4'') wurde für das Lokalanästhetikum verwendet, was dazu führte, dass mehr Lösung um die infra-orbitalen Nerven eingebracht wurde. LARA oder die Salzlösung wurde mit einer kürzeren Nadel (1/2'') injiziert, was dazu führte, dass weniger LARA mit dem anästhetischen Mittel um die infra-orbitalen Nerven in Kontakt kam. Nachdem alle Patienten ein anästhetisches Mittel erhielten, gefolgt von LARA oder Salzlösung, wurden die Patienten gebeten, die Intensität der Betäubung auf beiden Seiten an den folgenden Stellen in Mund und Gesicht zu testen: Zähne, Nase, obere Lippe und Gingiva. Die Betäubung der Zähne wurde durch Beißen oder Reiben getestet. Die Betäubung der Lippen wurde durch Berühren mit dem Finger oder der Zunge getestet, und die Nasenbetäubung wurde durch Berühren mit dem Finger getestet. Die Betäubung der Gingiva wurde mit dem stumpfen Ende eines Holzbaumwolltupfers getestet.
Blinstudie
Zwei der Patienten (E und M) waren in Bezug auf die Seite des Mundes, wo LARA oder das Salzlösungsvehikel injiziert wurden, blind, d. h. dem Patienten wurde vom PI nicht erzählt, welche Seite LARA und welche Seite das Salzlösungsvehikel erhielt. Der dritte Patient (H) war der PI der Studie, der sich selbst injizierte. Demzufolge war der Patient H nicht blind hinsichtlich der Seite, in die LARA oder die Salzlösung injiziert wurde.
Ergebnisse
Bei allen drei Patienten erfolgte eine deutliche Beschleunigung der Aufhebung der Lokalanästhesie an der Seite, die mit LARA injiziert wurde, verglichen mit der Seite, in die die Salzlösung injiziert wurde. Keine Nebenwirkungen irgendeiner Art wurden bei einem der drei Patienten festgestellt. Im Allgemeinen kam das Gefühl für die Zähne zuerst zurück. Tabelle 1 zeigt die Zeiten, bei denen das Taubheitsgefühl verschwand und Empfindungen bei den drei Patienten an den verschiedenen Stellen auf beiden Seiten des Mundes und des Gesichts zurückkamen. In den frühen Stufen der Erholung berichteten die Patienten, dass es etwas schwierig war, zu bestimmen, welche Seite der Lippe sich zuerst erholte. In den späteren Stufen der Erholung waren jedoch die Unterschiede zwischen den beiden Seiten der Lippen tiefgreifend und deutlich. In den anderen Teilen des Mundes und des Gesichts wurden laterale Unterschiede beschrieben, die selbst in den frühen Stufen der Erholung sich ankündigten. Es wird angenommen, dass die Schwierigkeit, laterale Unterschiede in den Lippen zwischen den beiden Seiten in dem frühen Zustand des Erholungsprozesses zu fühlen, auf den folgenden Umstand zurückzuführen ist. Die labialen Verzweigungen des infraorbitalen Nervs kreuzen sich an der Mittellinie, was zu einem Crossover der Innervation (und resultierender Empfindung) an der Mittellinie der oberen Lippe führt. Tabelle 1 Patient E-LARA an der rechten Seite (RHS), Vehikel an LHS
Patient M-LARA an LHS, Vehikel an RHS

Patient H-LARA an RHS, Vehikel an LHS
Schlussfolgerung
LARA hatte eine tiefgreifend schnellere Wirkung auf die Beseitigung der Taubheit, die mit der Lokalanästhesie assoziiert war, als die Verwendung von physiologischer Salzlösung. Die Gesamtmenge des in der verabreichten LARA-Lösung enthaltenen Phentolaminmesylats betrug 0,08 mg (1,6 ml einer 0,05-mg/ml-Lösung). Diese gesamte Dosis an Phentolaminmesylat ist etwa 62-mal niedriger als die 5-mg-Dosis, die von der FDA zur systemischen Behandlung der Hypertonie bei Phäochromozytom-Patienten (1 ml einer 5-mg/ml-Lösung) zugelassen wurde und die schwere Vorfälle von Hypertonie bei normalen Patienten verursachen kann. Bei den extrem niedrigen wirksamen Dosen, für die in der vorliegenden Studie gefunden wurde, dass sie wirksam sind, ist es wahrscheinlich, dass alle systemischen Nebenwirkungen fehlen, wie die, die bei den von der FDA zugelassenen hohen Dosen auftreten können. Tatsächlich wurden in der vorliegenden Studie keine Nebenwirkungen irgendeiner Art während oder nach der Verabreichung von 0,05 mg/ml Phentolaminmesylat bemerkt.

Claims

Formulierung, bestehend aus Phentolaminmesylat in einer Konzentration von 0,001 mg/ml bis 0,25 mg/ml und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, und gegebenenfalls Salzen und Puffern, wobei die Formulierung in einem Behältnis vorliegt.
Formulierung gemäß Anspruch 1, wobei das Behältnis eine Karpule darstellt.
Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Behältnis ein Volumen von 1,6 ml oder 1,8 ml aufweist.
Formulierung gemäß jedem beliebigen der Ansprüche 1–3, wobei sich das Behältnis in eine Standardspritze für zahnärztliche Anästhesie einfügt.
Formulierung gemäß jedem beliebigen der Ansprüche 1–4, wobei das Phentolaminmesylat in einer Konzentration von 0,05 mg/ml bis 0,25 mg/ml vorliegt.
Formulierung gemäß jedem beliebigen der Ansprüche 1–5, wobei das Phentolaminmesylat in einer Konzentration von 0,25 mg/ml vorliegt.
Formulierung gemäß jedem beliebigen der Ansprüche 1–6, wobei die Formulierung zur Verabreichung an ein Säugetier durch Injektion, Infiltration oder topische Applikation formuliert ist.
Formulierung gemäß Anspruch 7, wobei die Formulierung eine Lösung darstellt.
Formulierung gemäß Anspruch 7, wobei die Formulierung zur topischen Verabreichung an das Mukosagewebe formuliert ist.
Formulierung gemäß Anspruch 9, wobei die Formulierung eine Lösung darstellt.
Formulierung gemäß Anspruch 10, wobei die Lösung zur Tränkung bzw. Imprägnierung eines Wafers, Pellets oder Baumwollknäuels dient.
Formulierung gemäß jedem beliebigen der Ansprüche 1–7, wobei die Formulierung ein Gel oder eine Paste ist, das/die zur topischen Verabreichung an ein Säugetier formuliert ist.
Formulierung gemäß Anspruch 12, wobei die Formulierung zur topischen Verabreichung an das Mukosagewebe formuliert ist.
Verwendung von Phentolaminmesylat zur Herstellung eines Medikaments zur Aufhebung einer verlängerten lokalanästhetischen Wirkung in einem Säugetier, die durch vorherige Verabreichung eines anästhetischen Mittels und eines alpha-adrenergen Rezeptor-Agonisten an eine zu anästhetisierende Stelle an das Säugetier verursacht wurde, wobei das Medikament eine Formulierung gemäß jedem beliebigen der Ansprüche 1–13 darstellt.
Verwendung von Phentolaminmesylat zur Herstellung eines Medikaments zur Aufhebung einer verlängerten örtlichen Leitungsanästhesie bzw. Nervenblockade in einem Säugetier, die durch vorherige Verabreichung eines anästhetischen Mittels und eines alpha-adrenergen Rezeptor-Agonisten an eine mit der Leitungsanästhesie bzw. Nervenblockade zu versehende Stelle an das Säugetier verursacht wurde, wobei das Medikament eine Formulierung gemäß jedem beliebigen der Ansprüche 1–13 darstellt.
Verwendung gemäß Anspruch 15, wobei die Stelle der Epiduralraum ist.
Verwendung gemäß jedem beliebigen der Ansprüche 14–16, wobei das anästhetische Mittel und der alpha-adrenerge Rezeptor-Agonist zur gemeinsamen Verabreichung in Lösung vorliegen.
Verwendung gemäß Anspruch 17, wobei die Lösung zur Verabreichung durch Injektion an die Stelle dient.
Verwendung gemäß jedem beliebigen der Ansprüche 14–18, wobei das anästhetische Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Lidocain, Polocain, Etidocain, Lignocain, Xylocain, Novocain, Carbocain, Procain, Prilocain, Bupivacain, Cinchocain und Mepivacain.
Verwendung gemäß jedem beliebigen der Ansprüche 14–19, wobei der alpha-adrenerge Rezeptor-Agonist ein Catecholamin oder ein Catecholamin-Derivat ist.
Verwendung gemäß jedem beliebigen der Ansprüche 14–20, wobei der alpha-adrenerge Rezeptor-Agonist Levonordefrin, Epinephrin oder Norepinephrin ist.
Kit umfassend einen Träger, der zwei oder mehr als Behältnisse ausgestattete Mittel im engen Kontakt darin aufweist, wobei ein erstes Behältnis ein anästhetisches Mittel und gegebenenfalls einen alpha-adrenergen Rezeptor-Agonisten enthält und ein zweites Behältnis eine Formulierung gemäß jedem beliebigen der Ansprüche 1–13 enthält.
Kit gemäß Anspruch 22, wobei das anästhetische Mittel und der alpha-adrenerge Rezeptor-Agonist im ersten Behältnis vorliegen.
Kit gemäß Anspruch 22, wobei das anästhetische Mittel und der alpha-adrenerge Rezeptor-Agonist in getrennten Behältnissen vorliegen.
Kit gemäß jedem beliebigen der Ansprüche 22–24, wobei das Behältnis eine Karpule ist.
Kit gemäß jedem beliebigen der Ansprüche 22–24, wobei sich das Behältnis in eine Standardspritze für zahnärztliche lokale Anästhesie einfügt.
Kit gemäß jedem beliebigen der Ansprüche 22–26, wobei das als Behältnis ausgestattete Mittel ein Volumen von 1,6 ml oder 1,8 ml aufweist.
Kit gemäß jedem beliebigen der Ansprüche 22–27, weiter umfassend ein Behältnis, das Hyaluronidase enthält.
Kit gemäß jedem beliebigen der Ansprüche 22–27, wobei das Behältnis, das den alpha-adrenergen Rezeptor-Antagonisten enthält, weiter Hyaluronidase umfasst.