ES2281418T3 - Formulacion que consiste en mesilato de fentolamina y el uso de la misma. - Google Patents
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Abstract
Una formulación que consiste en mesilato de fentolamina a una concentración de 0, 001 mg/ml a 0, 25 mg/ml y un portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente sales y tampones, estando presente dicha formulación en un recipiente.
Description
Formulación que consiste en mesilato de
fentolamina y el uso de la misma.
La invención está dentro del campo de la química
médica. La invención se refiere en particular a un método para
invertir la anestesia local inducida por un anestésico local y un
agonista alfa-adrenérgico, que comprende
administrar una dosis baja eficaz de mesilato de fentolamina.
La anestesia local es ampliamente usada por
dentistas para proporcionar alivio del dolor a los pacientes durante
los procedimientos dentales. Para proporcionar alivio del dolor,
una formulación farmacológica que contiene un compuesto anestésico
local tal como lidocaína se inyecta en el tejido de las encías que
rodea el diente o los dientes sobre los que ha de realizarse el
procedimiento dental. Existen formulaciones farmacológicas
anestésicas locales de acción corta y prolongada. Las formulaciones
farmacológicas anestésicas locales de acción corta contienen
lidocaína o un fármaco anestésico local relacionado disuelto en
solución salina u otro vehículo para inyección adecuado.
Típicamente, la anestesia local con anestésicos locales de acción
corta dura aproximadamente 20-30 minutos, lo que no
es suficientemente prolongado para muchos procedimientos dentales.
Para obtener anestesia local prolongada, los dentistas a menudo usan
lidocaína u otras formulaciones anestésicas locales que, además del
propio fármaco anestésico local, contienen bajas concentraciones de
epinefrina u otro agonista de receptores adrenérgicos tal como
levonordefrina. Más de 90% de los procedimientos de anestesia local
realizados por dentistas implican formulaciones anestésicas locales
que contienen agonistas de receptores
alfa-adrenérgicos. El vasoconstrictor es necesario
debido a que los anestésicos locales sin vasoconstrictor son de
acción demasiado corta para la mayoría de los procedimientos
dentales. La epinefrina añadida estimula los receptores
alfa-adrenérgicos sobre los vasos sanguíneos en el
tejido inyectado. Esto tiene el efecto de constreñir los vasos
sanguíneos del tejido. La constricción de los vasos sanguíneos
provoca que el anestésico local permanezca en el tejido mucho más
tiempo, dando como resultado un gran incremento en la duración del
efecto anestésico (desde 20 minutos para la formulación de acción
corta hasta 3-6 horas para la formulación
prolongada). Un problema principal con el uso de anestésicos locales
que contienen epinefrina es la anestesia de tejidos blandos (labio,
mejilla, lengua) que habitualmente dura muchas horas más que la
anestesia y la analgesia de la pulpa dental. La anestesia y la
analgesia de la pulpa dental son el efecto deseado de los
anestésicos locales desde una perspectiva de procedimientos
dentales, mientras que la anestesia de tejidos blandos
habitualmente es un efecto secundario no deseable. La anestesia de
tejidos blandos da como resultado un número de problemas e
inconvenientes, tales como una sensación de entumecimiento
prolongada e incómoda dentro y alrededor de la boca, incapacidad
para sonreír, dificultad para comer, beber y tragar, pérdida de
productividad por falta de horas laborales o reuniones, etc. La
anestesia de tejidos blandos persistente puede ser causa de
lesiones debido a mordedura de la lengua o los labios. La anestesia
de tejidos blandos persistente también puede dar como resultado
pérdida de productividad debido a horas de trabajo o reuniones
perdidas, etc. Por otra parte, la anestesia de tejidos blandos
persistente es una incomodidad y es percibida como una contrariedad
por muchos pacientes. La anestesia de tejidos blandos persistente
puede conducir a lesión especialmente en niños que a menudo se
muerden en el tejido anestesiado por curiosidad. Por lo tanto, sería
deseable tener un fármaco que pudiera ser usado a voluntad por los
dentistas para invertir rápidamente la anestesia local después de
que ya no sea necesaria.
U.S. 4.659.714 describe un método para prolongar
la anestesia local coadministrando un vasoconstrictor, en
particular, un vasoconstrictor que actúa sobre los sitios receptores
alfa-adrenérgicos de las paredes de los vasos
sanguíneos. La patente '714 también describe la administración
subsiguiente de un antagonista de receptores
alfa-adrenérgicos para provocar la reducción del
efecto prolongado de la anestesia. Incluido dentro del grupo de
antagonistas de receptores alfa-adrenérgicos
descritos en esta patente está el mesilato de fentolamina. Sin
embargo, los ejemplos hacen referencia a la administración de
"fentolamina". Es mucho más probable que lo que se
administrara fuera mesilato de fentolamina ya que el mesilato de
fentolamina está aprobado por la FDA y es fácilmente soluble en
agua. En contraste, la fentolamina no está aprobada por la FDA y es
relativamente insoluble en agua.
Según se muestra en el Ejemplo 1, Tabla 1,
0,5-1,5 mg de "fentolamina" se administraron a
grupos de pacientes que se pretrataron con lignocaína mezclada con
epinefrina. Los resultados de la Tabla 1 muestran una reducción en
la duración de la anestesia con cantidades crecientes de
"fentolamina". En el Ejemplo 1 se administraron 2 mg de
"fentolamina". En el Ejemplo 3 se administraron cuatro
inyecciones de 1 mg cada una (4 mg totales) de "fentolamina".
En el Ejemplo 4 se administraron cuatro inyecciones de 1 mg cada una
(4 mg totales) de "fentolamina".
Las dosis farmacológicas de "fentolamina"
descritas en la patente '714 (0,5-4 mg) coinciden en
parte con las dosis de mesilato de fentolamina que están aprobadas
por la FDA para el tratamiento sistémico de la presión sanguínea
alta en pacientes con feocromocitoma (dosis total de 5 mg en una
solución de 2,5-5 mg/ml). Puesto que esas dosis
están normalmente destinadas al tratamiento sistémico de la presión
sanguínea alta, esos niveles de dosis altos pueden provocar efectos
secundarios graves cuando se usan en personas normales sanas. El
prospecto del producto de mesilato de fentolamina indica el
siguiente aviso sobre efectos secundarios: "Se ha presentado que
se producen infarto de miocardio, espasmo cerebrovascular y oclusión
cerebrovascular después de la administración de fentolamina,
habitualmente en asociación con episodios hipotensivos notables".
Así, las dosis de fármaco mostradas por la patente '714 para la
inversión de la anestesia local pueden provocar efectos secundarios
inaceptables, impidiendo el uso de este producto para la inversión
de la anestesia en sujetos normales sanos en una consulta de
dentista.
Se ha descubierto ahora que puede obtenerse una
inversión de anestesia local altamente eficaz mediante inyecciones
de concentraciones mucho menores de mesilato de fentolamina que las
descritas en la patente '714. Se ha encontrado que una solución que
contiene solo 0,05 mg/ml de mesilato de fentolamina puede invertir
rápidamente el efecto de un anestésico local que contiene un
agonista de receptores alfa-adrenérgicos. Esta
concentración farmacológica de mesilato de fentolamina es
20-100 veces inferior que la concentración
farmacológica de mesilato de fentolamina mostrada por la patente
'714. La ventaja es que, a tales concentraciones bajas de mesilato
de fentolamina, no se observarán efectos secundarios tales como
infarto de miocardio o espasmo cerebrovascular. Esto permite el uso
seguro y eficaz del mesilato de fentolamina para la inversión de la
anestesia local sin efectos secundarios que amenazan la vida u
otros efectos secundarios desfavorables. En efecto, en un estudio de
eficacia clínica en seres humanos usando una formulación de baja
concentración de mesilato de fentolamina, se observó una inversión
de la anestesia altamente eficaz sin efectos secundarios en
absoluto. Así, esta invención constituye una mejora crucial del
método de inversión de la anestesia local mostrado por la patente
'714.
US-A-4 659 714
describe métodos anestésicos para mamíferos.
WO 99/30718 describe una combinación de
prostaglandina E_{2}/F_{2} para tratar la impotencia y mejorar
el deseo sexual.
US-A-5 236 904
describe métodos y composiciones inductores de la erección.
La base de datos WPI/Derwent, Nº Registro
1984-287520 y SU 1082432 describen un tratamiento de
la enfermedad vascular cerebral, en el que se usa solución de
fentolamina o aminazina para acortar la terapia.
EP 0459666 describe medicamentos para aliviar la
impotencia eréctil administrando U.K. 52046, amlodipina y
doxazosina.
US 4.3197.301 describe el uso oftálmico tópico
de prazosina para disminuir la presión intraocular.
La presente invención proporciona una
formulación que consiste en mesilato de fentolamina a una
concentración de 0,001 mg/ml a 0,25 mg/ml y un portador
farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente sales y tampones,
estando presente dicha formulación en un recipiente.
La presente invención proporciona composiciones
y formulaciones de bajas concentraciones de mesilato de fentolamina
y el uso de las mismas para invertir los efectos de agentes
anestésicos locales prolongados que contienen agonistas de
receptores alfa-adrenérgicos.
En particular, la invención se refiere a un uso
de mesilato de fentolamina para la fabricación de un medicamento
para invertir en un mamífero un efecto anestésico local prolongado
provocado por la administración previa al mamífero de un agente
anestésico y un agonista de receptor
alfa-adrenérgico en una zona que ha de anestesiarse,
en donde dicho agente anestésico se administra en una cantidad
eficaz para proporciona anestesia local y dicho agonista de
receptor alfa-adrenérgico se administra en una
cantidad eficaz para constreñir los vasos sanguíneos en la zona y
prolongar la anestesia local.
En una modalidad preferida, el mamífero es un
ser humano, al que previamente se le ha administrado mediante
inyección en la zona que ha de anestesiarse una solución que
comprende polocaína y levonordefrina, en donde dicha polocaína se
administra en una cantidad eficaz para proporcionar anestesia local
y dicha levonordefrina se administra en una cantidad eficaz para
constreñir los vasos sanguíneos en la zona y prolongar la anestesia
local, produciendo de ese modo anestesia local en dicha zona, en
donde dicho mesilato de fentolamina está en una concentración de
aproximadamente 0,05 mg/ml o menos.
Un método para mejorar la supervivencia de un
injerto tisular comprende:
- (a)
- administrar a un mamífero que está sometido a un injerto tisular un agente anestésico y un agonista de receptor alfa-adrenérgico a la zona del injerto tisular, en donde dicho agente anestésico se administra en una cantidad eficaz para proporcionar anestesia local y dicho agonista de receptor alfa-adrenérgico se administra en una cantidad eficaz para constreñir los vasos sanguíneos en la zona y prolongar la anestesia local,
- (b)
- realizar el procedimiento de injerto tisular y a continuación
- (c)
- administrar un antagonista de receptor alfa-adrenérgico a dicha zona para reducir la prolongación y potenciar la supervivencia del injerto tisular.
La invención también se refiere a un uso de
mesilato de fentolamina para la fabricación de un medicamento para
invertir en un mamífero un efecto anestésico regional prolongado
provocado por la administración previa al mamífero de un agente
anestésico y un agonista de receptor
alfa-adrenérgico en una zona que ha de recibir el
bloqueo anestésico, en donde dicho agente anestésico se administra
en una cantidad eficaz para proporcionar anestesia local y dicho
agonista de receptor alfa-adrenérgico se administra
en una cantidad eficaz para constreñir los vasos sanguíneos en la
zona y prolongar el bloqueo anestésico.
\newpage
La invención también se refiere a un estuche que
comprende medios portadores que tienen en confinamiento cerrado en
los mismos dos o más medios de contención, en donde un primer medio
de contención contiene un agente anestésico y opcionalmente un
agonista de receptor alfa-adrenérgico y un segundo
medio de contención contiene una baja dosis de mesilato de
fentolamina.
La invención se refiere a un uso de mesilato de
fentolamina para la fabricación de un medicamento para invertir en
un mamífero un efecto anestésico local prolongado provocado por la
administración previa al mamífero de un agente anestésico y un
agonista de receptor alfa-adrenérgico en la zona que
ha de anestesiarse, en donde dicho agente anestésico se administra
en una cantidad eficaz para proporcionar anestesia local y dicho
agonista de receptor alfa-adrenérgico se administra
en una cantidad eficaz para constreñir los vasos sanguíneos en la
zona y prolongar la anestesia local.
El agente anestésico y el agonista de receptor
alfa-adrenérgico pueden administrarse juntos como
parte de una composición farmacéutica unitaria o como parte de
composiciones farmacéuticas separadas con tal de que el agonista de
receptor alfa-adrenérgico actúe para constreñir los
vasos sanguíneos en la vecindad del lugar donde se ha administrado
el agente anestésico para dar como resultado una prolongación de la
anestesia. En una modalidad preferida, el agente anestésico y el
agonista de receptor alfa-adrenérgico son para la
administración conjunta en solución. El agente anestésico y el
agonista alfa-adrenérgico pueden ser para la
administración mediante inyección, mediante infiltración o mediante
administración tópica, por ejemplo, como parte de un gel o una
pasta.
En una modalidad preferida, una solución que
comprende el agente anestésico y el agonista de receptor
alfa-adrenérgico es para la administración mediante
inyección directamente a la zona que ha de anestesiarse, por ejemplo
antes de un procedimiento dental.
Ejemplos de anestésicos locales que pueden
usarse en la práctica de la invención incluyen, sin limitación,
lidocaína, polocaína, lignocaína, xilocaína, novocaína, carbocaína,
etidocaína, procaína, prilocaína, bupivacaína, cincocaína y
mepivacaína.
Ejemplos de agonistas de receptores
alfa-adrenérgicos que pueden usarse de acuerdo con
la invención incluyen catecolaminas y derivados de catecolamina.
Ejemplos particulares incluyen, sin limitación, levonordefrina,
epinefrina y norepinefrina. El mesilato de fentolamina está aprobado
por la FDA para el tratamiento de la hipertensión en pacientes con
feocromocitoma, para el tratamiento de la necrosis dérmica y la
formación de escaras después de una extravasación accidental de
norepinefrina, y para el diagnóstico del feocromocitoma (prueba de
bloqueo de fentolamina). El fármaco se suministra en viales que
contienen 5 mg de substancia farmacológica que puede estar disuelta
en solución salina fisiológica u otro portador farmacéuticamente
aceptable.
Para invertir la anestesia local después de un
procedimiento médico, el mesilato de fentolamina se formula en una
dosis baja, es decir, en una dosis que no provoque efectos
secundarios, es decir, en o por debajo de aproximadamente 0,25 mg
por dosis para adultos (en o por debajo de aproximadamente 0,0036
mg/kg) o 0,1 mg por dosis para niños, más preferiblemente, por
debajo de aproximadamente 0,1 mg por dosis para adultos (por debajo
de aproximadamente 0,0014 mg/kg) o 0,04 mg por dosis para niños, lo
más preferiblemente, a aproximadamente 0,08 mg por dosis para
adultos (aproximadamente 0,0011 mg/kg) o aproximadamente 0,032 mg
por dosis para niños, de mesilato de fentolamina. En una modalidad
preferida, el mesilato de fentolamina está presente en una
concentración de 0,001 mg/ml a 0,25 mg/ml, más preferiblemente de
0,05 mg/ml a 0,1 mg/ml.
El mesilato de fentolamina puede ser para la
administración mediante inyección en la zona de la anestesia,
mediante infiltración o mediante administración tópica. En una
modalidad preferida, el mesilato de fentolamina es para la
administración a tejido mucosal. En esta modalidad, puede ser para
la aplicación a la zona en la forma de una plaqueta, pella o bola
de algodón de mesilato de fentolamina impregnada, con lo que el
mesilato de fentolamina es recogido por el tejido mucosal dando
como resultado una inversión de la anestesia. En otra modalidad, el
mesilato de fentolamina es para la administración a la zona de un
bloqueo anestésico regional para invertir el bloqueo, por ejemplo
mediante inyección o infiltración a la zona. En una modalidad
preferida, el mesilato de fentolamina es para la administración a
través de una cánula al espacio epidural de un animal para invertir
la anestesia epidural.
Procedimientos médicos incluyen, sin limitación,
cirugía tanto principal como menor, procedimientos dentales,
cirugía cosmética, injerto tisular (por ejemplo, injerto de cabello
y huesos) y sección cesárea. La inversión de la anestesia puede ser
llevada a cabo por aprendices médicos para mitigar errores que
puedan cometerse, y que pueden conducir a la pérdida de
extremidades tales como dedos, así como orejas y extremos de
nariz.
Hialuronidasa, una enzima que potencia la
difusión de fármacos dentro de tejidos, puede administrarse junto
con el mesilato de fentolamina. La hialuronidasa y el mesilato de
fentolamina pueden ser para la administración conjunta como parte
de una composición farmacéutica unitaria o como parte de
composiciones farmacéuticas separadas, con tal de que la
hialuronidasa y el mesilato de fentolamina sean para la
administración a la zona en la que ha de invertirse la anestesia y
estén presentes en cantidades eficaces para potenciar la difusión
del mesilato de fentolamina y para invertir la anestesia,
respectivamente. La hialuronidasa es para la administración una o
más veces a la zona de anestesia. En general, de aproximadamente 1,5
U a aproximadamente 200 U de hialuronidasa son para la
administración en una o más inyecciones. En una modalidad más
preferida, aproximadamente 200 U de hialuronidasa son para la
administración mediante inyección a la zona. Los expertos normales
en la técnica pueden determinar cantidades óptimas de hialuronidasa
con solo experimentación habitual.
En una modalidad adicional, el mesilato de
fentolamina es para la administración después de un bloqueo
anestésico regional para invertir el bloqueo. La anestesia epidural
se administra comúnmente para proporcionar un bloqueo anestésico
regional en un número de procedimientos médicos, incluyendo el
parto, la sección cesárea, la cirugía de la pelvis y similares. La
anestesia epidural prolongada tiene muchos efectos secundarios
desfavorables, incluyendo parálisis prolongada, incapacidad para
orinar voluntariamente e hipotensión. Típicamente, el anestesista
inyecta en el espacio epidural un volumen adecuado de solución
salina en un esfuerzo para diluir el anestésico y reducir la
anestesia.
La presente invención soluciona los problemas de
efectos secundarios proporcionando a voluntad la inversión de la
anestesia sin la necesidad de inyectar grandes volúmenes de solución
salina. En esta modalidad, la invención se refiere a un uso de
mesilato de fentolamina para la fabricación de un medicamento para
invertir en un mamífero un efecto anestésico regional prolongado
provocado por la administración previa a un mamífero que lo necesite
de un agente anestésico y un agonista de receptor
alfa-adrenérgico en la zona que ha de recibir el
bloqueo anestésico, en donde el agente anestésico se administra en
una cantidad eficaz para proporcionar anestesia local y el agonista
de receptor alfa-adrenérgico se administra en una
cantidad eficaz para constreñir los vasos sanguíneos en la zona y
prolongar la anestesia local.
En una modalidad preferida, se formula una dosis
baja de mesilato de fentolamina. En otra modalidad preferida, el
bloqueo anestésico es anestesia epidural y el sitio del bloqueo es
el espacio epidural. La invención también tiene aplicación a la
inversión de otros bloqueos, incluyendo bloqueos del plexo braquial
y femoral.
En otra modalidad, la hialuronidasa es para la
administración conjunta con el mesilato de fentolamina para
potenciar la difusión del mesilato de fentolamina dentro de la zona
del bloqueo, por ejemplo el espacio epidural, y acelerar la
inversión de la anestesia.
La invención también se refiere a un estuche que
comprende un medio portador tal como una caja de cartón que tiene
en confinamiento cerrado en el mismo dos o más medios de contención
tales como cárpules, viales, tubos, botellas y similares. Un primer
medio de contención contiene un agente anestésico y opcionalmente un
agonista de receptor alfa-adrenérgico y un segundo
medio de contención contiene una baja dosis de mesilato de
fentolamina. Alternativamente, el agonista de receptor
alfa-adrenérgico puede estar presente en un medio de
contención separado. Un medio de contención adicional puede
contener hialuronidasa. Alternativamente, la hialuronidasa está en
los mismos medios de contención que el mesilato de fentolamina. En
una modalidad preferida, el agente anestésico, mesilato de
fentolamina, el agonista de receptor
alfa-adrenérgico y, opcionalmente, la hialuronidasa
están presentes en cárpules de 1,8 ml que se adaptan a una jeringa
para anestésico local dental estándar. Tales cárpules están
disponibles comercialmente entre una variedad de suministradores,
por ejemplo, Henry Schein, Port Washington, N.Y. En esta modalidad,
un cárpule que contiene el anestésico local y agonistas de
receptores alfa-adrenérgicos se pone dentro de la
jeringa y la mezcla se inyecta. El cárpule puede retirarse a
continuación e insertarse un segundo cárpule que contiene el
mesilato de fentolamina y, opcionalmente, la hialuronidasa.
El agente anestésico, el vasoconstrictor, el
mesilato de fentolamina y, opcionalmente, la hialuronidasa pueden
estar presentes en solución, preferiblemente una solución estéril,
que contiene opcionalmente sales y tampones, o como parte de un gel
o una pasta para la administración tópica. Véanse la patente de
EE.UU. 4.938.970 y Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol
(ed.), 16ª Edición, Mack Publishing Co., Easton, PA (1980).
El término "mamíferos" incluye todos los
mamíferos que puedan experimentar los efectos beneficiosos de la
presente invención. Tales mamíferos incluyen, sin limitación, seres
humanos y mamíferos veterinarios tales como vacas, cerdos, ovejas,
caballos, perros y gatos. Cuando se aplica a niños y animales
veterinarios, la inversión inmediata de la anestesia inhibe al niño
o al animal para desgarrar suturas recientes abiertas.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero
no limitativos, del método y las composiciones de la presente
invención. Otras modificaciones y adaptaciones adecuadas de la
variedad de condiciones y parámetros encontrados normalmente en la
terapia clínica y que son obvias para los expertos en la técnica
están dentro del alcance de la invención.
La anestesia local es ampliamente usada por
dentistas para efectuar la anestesia durante los procedimientos
dentales. Los anestésicos locales contienen a menudo agonistas de
receptores alfa-adrenérgicos para provocar la
vasoconstricción prolongando de ese modo la anestesia. La
vasoconstricción es necesaria debido a que los anestésicos locales
sin vasoconstrictor son de acción demasiado lenta para la mayoría de
los procedimientos dentales. Por otra parte, en muchos casos, el
efecto anestésico local prolongado dura mucho más que el requerido
para muchos procedimientos dentales. Sería deseable tener un fármaco
que pudiera usarse a voluntad para invertir rápidamente la
anestesia local después de que ya no sea necesaria. La anestesia
local persistente puede ser la causa de lesiones debido a mordedura
de la lengua o los labios. La anestesia local persistente también
puede dar como resultado pérdida de productividad debido horas de
trabajo perdidas. Finalmente, la anestesia local persistente es una
incomodad y es percibida como una contrariedad por muchos pacientes.
El propósito del presente estudio era determinar si el mesilato de
fentolamina, un agonista de receptores
alfa-adrenérgicos inyectable, que está probado por
la FDA para el tratamiento sistémico de la hipertensión en pacientes
con feocromocitoma, invierte rápidamente la anestesia local
prolongada cuando se inyecta localmente a una concentración muy
baja. La concentración de mesilato de fentolamina elegida para el
presente estudio era tan baja que se esperaría que careciera de
efectos secundarios sistémicos tales como episodios intensos de
hipotensión que se han descrito con las dosis farmacológicas
sistémicas altas que son aprobadas por la FDA para el tratamiento
de la hipertensión en pacientes con feocromocitoma.
El presente estudio de sujetos humanos se diseñó
para determinar si la inyección de una solución salina fisiológica
que contiene una concentración extremadamente baja de mesilato de
fentolamina es capaz de acelerar la inversión de los efectos de un
agente anestésico local previamente inyectado que contiene un
agonista de receptor alfa-adrenérgico. Una
inyección del vehículo salino fisiológico (sin mesilato de
fentolamina) servía como el control. Para comparar los efectos del
mesilato de fentolamina con el vehículo en el mismo paciente, se
realizaron inyecciones de anestesia locales bilaterales en la boca
del mismo paciente. Esto fue seguido por inyección del agente de
inversión del anestésico local que contiene mesilato de fentolamina
(LARA) en un lado de la cavidad oral, e inyección de la solución de
vehículo salino (control) en el lado opuesto de la cavidad oral. El
tiempo para la inversión del efecto anestésico local sobre ambos
lados se registró a continuación para determinar si existía una
diferencia entre los dos lados.
El anestésico local usado era polocaína
(hidrocloruro de mepivacaína) al 2% con levonordefrina (1:20.000 =
0,05 mg/ml) (inyección de levornodefrina, USAP) (Astra USA, Inc.,
Westborough, MA 01581). La levonordefrina es una amina
simpatomimética con un perfil farmacológico similar al de la
epinefrina, pero con una potencia inferior. El agente de inversión
del anestésico local (LARA) se preparó como sigue: Un vial estándar
que contiene 5 mg de mesilato de fentolamina liofilizado para
inyección, USP (Bedford Laboratories, Bedford, OH 44146), se
reconstituyó con 1 ml de solución salina fisiológica usando una
jeringa de 3 ml desechable estéril y una aguja hipodérmica
desechable estéril. Después de la disolución del polvo liofilizado,
0,5 ml de la solución de mesilato de fentolamina se extrajeron y se
inyectaron en un vial de 50 ml de solución salina fisiológica para
inyección (USP) por medio de una jeringa de 3 ml desechable estéril
y una aguja hipodérmica desechable estéril. El LARA resultante
consistía así en 0,05 mg/ml de mesilato de fentolamina en solución
salina fisiológica.
Tres sujetos humanos varones sanos, edad
34-50, se prestaron voluntarios para ser inyectados
con anestésico local en la boca bilateralmente bajo el labio en una
situación fácilmente repetible. El tiempo exacto para cada
inyección se registró. La posición elegida era por encima (apical)
de la prominencia de la raíz de los dientes de la cúspide superior.
Este es un sitio común seleccionado para entumecer las cúspides, los
incisivos laterales y el labio superior. El volumen del anestésico
local inyectado era 1,7 \pm 0,1 ml en cada lado de la boca.
Veinte minutos después de que se inyectara el anestésico local, cada
sujeto se reinyecto con 1,6 ml de LARA en un lado y 1,6 ml de
solución salina fisiológica en el lado opuesto. Se usó una aguja de
tamaño diferente para el anestésico y el LARA o la solución salina.
Se usó una aguja mayor (3,17 cm, 11/4'') para el anestésico local
dando como resultado que más solución se depositaba alrededor de los
nervios infraorbitales. El LARA o la solución salina se inyectaron
con una aguja más corta (1,27 cm, 1/2'') dando como resultado que
menos LARA entraba en contacto con el agente anestésico alrededor de
los nervios infraorbitales. Después de que todos los sujetos
recibieran agente anestésico seguido por LARA o solución salina, se
les pidió a los sujetos que probaran la intensidad del
entumecimiento en ambos lados de las siguientes zonas de la boca y
la cara: dientes, nariz, labio superior y gíngiva. El entumecimiento
de los dientes se probó mordiendo o masticando. El entumecimiento
de los labios se probó con el toque del dedo o la lengua y el
entumecimiento de la nariz se probó con el toque del dedo. En
entumecimiento de la gíngiva se probó con el extremo romo de una
escobilla de madera para algodón.
Dos de los sujetos (E y M) se cegaron con
respecto al lado de la boca en el que se inyectaban LARA o vehículo
salino, es decir, no les fue dicho a los sujetos por el médico qué
lado recibía LARA y qué lado recibía vehículo salino. El tercer
sujeto (H) era el médico del estudio que se inyectaba él mismo. Como
consecuencia, el sujeto H no se cegó con respecto al lado en el que
se inyectaban LARA o solución salina.
En los tres sujetos había una aceleración
drástica de la inversión de la anestesia local en el lado que había
sido inyectado con LARA en comparación con el lado que había sido
inyectado con solución salina. No se apreciaron efectos secundarios
de ningún tipo en ninguno de los tres sujetos. En general, la
sensibilidad volvía al diente en primer lugar. La Tabla 1 muestra
los tiempos en los que el entumecimiento desaparecía y las
sensaciones reaparecían en los tres sujetos en las diversas zonas
sobre ambos lados de la boca y la cara. En las fases primarias de
recuperación los sujetos daban cuenta de que había alguna dificultad
para determinar qué lado del labio se recuperaba en primer lugar.
Sin embargo, en las fases de recuperación posteriores, las
diferencias entre los dos lados del labio eran profundas y
drásticas. En las otras partes de la boca y la cara, se presentó
que las diferencias laterales eran pronunciadas incluso en fases muy
tempranas de recuperación. Se cree que la dificultad para sentir
diferencias laterales en los labios entre los dos lados
tempranamente en el proceso de recuperación se debe al siguiente
hecho: Las ramas labiales del nervio infraorbital adquieren forma
decusada en la línea media, dando como resultado un cruce de la
inervación (y la sensación resultante) en la línea media del labio
superior.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El LARA tiene un efecto profundamente más rápido
sobre la retirada del entumecimiento asociado con la anestesia
local que el uso de solución salina fisiológica. La cantidad total
de mesilato de fentolamina contenida en la solución de LARA
administrada era 0,08 mg (1,6 ml de una solución de 0,05 mg/ml).
Esta dosis total de mesilato de fentolamina es aproximadamente 62
veces inferior que la dosis de 5 mg aprobada por la FDA para el
tratamiento sistémico de la hipertensión en pacientes con
feocromocitoma (1 ml de una solución de 5 mg/ml) y que puede
provocar episodios graves de hipotensión en pacientes normales. A
las dosis eficaces extremadamente bajas encontradas que son
eficaces en el presente estudio, es probable que cualesquiera
efectos secundarios sistémicos, tales como los que pueden
producirse con la dosis alta aprobada por la FDA, estén ausentes. En
efecto, en el presente estudio, no se apreciaron efectos
secundarios de ningún tipo durante o después de la administración
de 0,05 mg/ml de mesilato de fentolamina.
Claims (29)
1. Una formulación que consiste en mesilato de
fentolamina a una concentración de 0,001 mg/ml a 0,25 mg/ml y un
portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente sales y
tampones, estando presente dicha formulación en un recipiente.
2. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicho recipiente es una cápsula.
3. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la que dicho recipiente tiene un volumen de
1,6 ml o 1,8 ml.
4. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, en la que dicho recipiente
se ajusta a una jeringa para anestésico dental estándar.
5. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-4, en la que dicho mesilato
de fentolamina está a una concentración de 0,05 mg/ml a 0,25
mg/ml.
6. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-5, en la que dicho mesilato
de fentolamina está a una concentración de 0,25 mg/ml.
7. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-6, en donde dicha formulación
se formula para la administración a un mamífero mediante inyección,
infiltración o aplicación tópica.
8. Una formulación de acuerdo la reivindicación
7, en donde dicha formulación es una solución.
9. Una formulación de acuerdo la reivindicación
7, en donde dicha formulación se formula para la administración
tópica a tejido mucosal.
10. Una formulación de acuerdo la reivindicación
9, en donde dicha formulación es una solución.
11. Una formulación de acuerdo la reivindicación
10, en la que dicha solución es para la impregnación en una
plaqueta, una pella o una bola de algodón.
12. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-7, en donde dicha formulación
es un gel o una pasta formulados para la administración tópica a un
mamífero.
13. Una formulación de acuerdo la reivindicación
12, en donde dicha formulación se formula para la administración
tópica a tejido mucosal.
14. Uso de mesilato de fentolamina para la
fabricación de un medicamento para invertir en un mamífero un efecto
anestésico local prolongado provocado por la administración previa
a dicho mamífero de un agente anestésico y un agonista de receptor
alfa-adrenérgico en una zona que ha de anestesiarse,
en donde dicho medicamento es una formulación de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-13.
15. Uso de mesilato de fentolamina para la
fabricación de un medicamento para invertir en un mamífero un
bloqueo anestésico regional prolongado provocado por la
administración previa a dicho mamífero de un agente anestésico y un
agonista de receptor alfa-adrenérgico en una zona
que ha de recibir el bloqueo anestésico, en donde dicho medicamento
es una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-13.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en
el que dicha zona es el espacio epidural.
17. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 14-16, en el que dicho agente
anestésico y dicho agonista de receptor
alfa-adrenérgico son para administrar conjuntamente
en solución.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en
el que dicha solución es para la administración mediante inyección
en la zona.
19. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 14-18, en el que dicho agente
anestésico se selecciona del grupo que consisten en lidocaína,
polocaína, etidocaína, lignocaína, xilocaína, novocaína, carbocaína,
procaína, prilocaína, bupivacaína, cincocaína y mepivacaína.
20. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 14-19, en el que dicho agonista de
receptor alfa-adrenérgico es una catecolamina o un
derivado de catecolamina.
21. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 14-20, en el que dicho agonista de
receptor alfa-adrenérgico es levonordefrina,
epinefrina o norepinefrina.
22. Un estuche que comprende un portador que
tiene en confinamiento cerrado en el mismo dos o más medios de
contención, en donde un primer recipiente contiene un agente
anestésico y opcionalmente un agonista de receptor
alfa-adrenérgico y un segundo recipiente contiene
una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-13.
23. Un estuche de acuerdo con la reivindicación
22, en el que dicho agente anestésico y dicho agonista de receptor
alfa-adrenérgico están en dicho primer
recipiente.
24. Un estuche de acuerdo con la reivindicación
22, en el que dicho agente anestésico y dicho agonista de receptor
alfa-adrenérgico están en recipientes separados.
25. Un estuche de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 22-24, en el que dicho recipiente
es un cárpule.
26. Un estuche de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 22-24, en el que dicho recipiente
se ajusta a una jeringa para anestésico local dental estándar.
27. Un estuche de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 22-26, en el que dichos medios de
contención tienen un volumen de 1,6 ml o 1,8 ml.
28. Un estuche de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 22-27, que comprende además un
recipiente que contiene hialuronidasa.
29. Un estuche de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 22-27, en el que dicho recipiente
que contiene dicho antagonista de receptor
alfa-adrenérgico comprende además hialuronidasa.
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