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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Topiramat zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Diagnostizierung
von Atemstörungen
während
des Schlafens, besonders obstruktive Schlafapnoe, und Mittel das
Verfahren auszuführen.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Ein
offen liegender oberer Atemweg ist eine grundlegende Notwendigkeit
zum Atmen. Dies gilt selbstverständlich
auch für
das Atmen während
des Schlafs. Kürzlich
wurde beschrieben, dass eine derartige Durchgängigkeit – und damit ein Atmen – während des
Schlafs teilweise oder vollständig
unterbrochen sein kann wegen eines Kollapses oder Verschlusses des
oberen Atemwegs; es sollte beachtet werden, dass der Verschluss,
im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung, einen Verschluss durch Fremdkörper oder
durch vom Körper
abgesondertes Material, wie beispielsweise Schleim, ausnimmt. In seiner
einfachsten Form wird ein teilweiser Atemwegkollaps oder -verschluss
durch schweres und heftiges Schnarchen indiziert. Ein ausgeprägterer Kollaps oder
Verschluss führt
zur Hypopnoe, ein Zustand, in dem ein Luftfluss während der
Einatmung mit oder ohne begleitende Anzeichen einer Hypoxämie reduziert
ist. Der Zustand des vollständigen
Kollapses des oberen Atemwegs wird als obstruktive Schlafapnoe (OSA)
bezeichnet. Dieser Zustand wird mit sich wiederholenden Folgen eines
unterbrochenen Luftflusses trotz Einatmungsversuche in Verbindung
gebracht, was zu einer Hypoxämie,
hämodynamische Veränderungen
und einem Wecken vom Schlaf führt. Schlaffragmentierung,
Hypoxie und/oder andere noch nicht identifizierte OSA-Phänomene führen wahrscheinlich
zu typischen Tagessymptomen wie einschließlich Hypersomnie, Wahrnehmungsstörung, reduzierte
Arbeits- und Fahrleistung, Depression und Gedächtnisverlust. Darüber hinaus
sind kardiovaskuläre
Komplikationen, insbesondere Hypertonie, Herzversagen, Herzinfarkt
und Schlaganfall häufig
bei OSA und OSA wurde mit einer erhöhten Insulinresistenz, Diabetes,
Fettleibigkeit, Veränderungen
des Fettstoffwechsels und einer erhöhten Thrombozyten-Aggregationsneigung
in Verbindung gebracht. Derartige Symptome und Komplikationen sind
nicht auf schwerwiegende Fälle
begrenzt, sondern werden auch in Fällen einer teilweisen OSA beobachtet.
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Die
Verbreitung von OSA bei der erwachsenen Bevölkerung liegt im Bereich von
10 – 12
%. Die Verbreitung von OSA in Kombination mit ausgeprägten Tagessymptomen
im Bereich von 1 – 3
%. Die Verbreitung von kleinen Tagessymptomen, die durch einzelne
schlafbezogene Atemstörungen
hervorgerufen werden, ist unbekannt. Jedoch ist Gewohnheitsschnarchen
ein übliches
Phänomen,
von dem 15 – 25
% der erwachsenen Bevölkerung
berichten.
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Die
Pathophysiologie von OSA ist praktisch unbekannt. Obwohl eine Anzahl
an prädisponierenden
Faktoren identifiziert wurden, z. B. Fettleibigkeit, hypertrophisches
Gewebe im oberen Atemweg (insbesondere bei Kindern) und ein kurzer
Kiefer, gibt es eine große
Anzahl an zu OSA neigenden Personen, denen diese Faktoren fehlen.
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Die
Abwesenheit von erkennbaren anomalen anatomischen Faktoren schließt jedoch
nicht eine dynamische Störung
der Zunge und der Muskulatur zur Erweiterung des oberen Atemwegs
aus. Eine derartige Fehlfunktion kann im zentralen Nervensystem auf
der Stufe der Signalübertragung
zur peripheren Muskulatur oder an einer neuromuskulären Synapse entstehen.
Es ist gut bekannt und es wurde davon in der Literatur berichtet,
dass ein elektromyographisch aufgenommenes Signal von der Zungenmuskulatur (submentales
EMG) abgeschwächt
sein oder in Verbindung mit einer obstruktiven Apnoe sogar verschwinden
kann. Diese gestörte
Steuerung scheint nur während
des Schlafs besonders ausgeprägt
zu sein, was nahe legt, dass die zentrale Nerven-, periphere Nerven-
und/oder neuromuskuläre
Steuerung des oberen Atemwegs besonders dazu neigt, in diesem Zustand
beeinflusst werden.
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Die
Hauptbehandlungsformen bei OSA sind eine Operation des oberen Atemwegs,
intraorale Unterkieferprotrusionsapparaturen und Langzeitbehandlung
mit kontinuierlichem Luft-Überdruck
durch die Nase (nasal continuous positive airway pressure, nCPAP).
Diese Behandlungsverfahren sind mühsam und teuer. Verschiedene
Formen der pharmakologischen Behandlung, z. B. durch Verabreichung
von tricyclischen Antidepressiva, Theophyllin, Progesteron, sind
eingesetzt worden, aber haben keine weite klinische Verwendung erlangt.
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AUFGABEN DER
ERFINDUNG
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Wie
aus der vorangegangenen Beschreibung des Stands der Technik ersichtlich
gibt es einen Bedarf für
ein verbessertes Verfahren zur Behandlung von Schnarchen, Schlafapnoe
und anderen Formen von Atemstörungen
während
des Schlafens. Insbesondere eine pharmakologische Behandlung von
derartigen Störungen
würde einen
deutlichen Vorteil gegenüber
die zur Zeit verwendeten invasive oder nicht-invasive Verfahren,
von denen viele nur unzulängliche
Hilfe bereitstellen und von denen einige mühsam für den Patienten sind.
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Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist also, die Verwendung einer
Verbindung zur Behandlung von Schnarchen, Schlafapnoe und anderen
Formen von Atemstörungen
während
des Schlafens bereitzustellen, die einige oder alle Nachteile der
auf dem Gebiet bekannten Verfahren reduziert und/oder beseitigt.
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Eine
andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, Mittel zur Durchführung der
Behandlung gemäß der Erfindung
bereitzustellen.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist seine Verabreichung
als ein diagnostisches Hilfsmittel zum Nachweis des Vorliegens von
OSA bei einem Patienten.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Gemäß die vorliegende
Erfindung wird eine Behandlung von Schnarchen, Schlafapnoe und anderen
Formen von Atemstörungen
während
des Schlafens bereitgestellt, von denen alle in dem Ausdruck OSA,
wie er hier verwendet wird, eingeschlossen sind, wobei die Behandlung
die Verabreichung einer pharmakologisch aktiven Menge an Topiramat umfasst.
Topiramat, 2,3:4,5-Di-o-isopropyliden-β-D-fructopyranose-sulfamate
(
US 4,513,006 ), eine
strukturell neue Verbindung, wurde zuerst 1995 in Großbritannien
zur unterstützenden
Behandlung von Patienten mit schwer behandelbarer fokaler Epilepsie
amtlich zugelassen. Jedoch wurde Topiramat nicht zur Behandlung
von Schnarchen, Schlafapnoe und anderen Formen von Atemstörungen während des
Schlafens in Betracht gezogen.
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Die
pharmazeutische Entwicklung und therapeutische Verwendung von Topiramat
hat zur Ansammlung einer beträchtlichen,
für die
Verbindung spezifischen klinischen Sachkenntnis geführt. Das meiste
dieser Sachkenntnis wurde von Untersuchungen wie Zusatztherapie
bei Patienten mit refraktärer fokaler
Epilepsie erlangt. Jedoch wurde Topiramat auch in Monotherapie bei
Epilepsie angewendet und hat gezeigt, dass es eine beträchtliche
Wirksamkeit bei Kindern mit Lennox-Gastaut-Syndrom und bei Patienten
mit generalisiertem tonischklonischem Anfällen aufweist. Wegen seiner
inhärenten
Aktivität, Gewichtsverlust
hervorzurufen, ein Effekt, der zumindest in der klinischen Praxis
aus einem Appetitmangel zu resultieren scheint, wurde Topiramat
für klinische
Untersuchungen als ein Anti-Fettleibigkeitsmittel
in Betracht gezogen. Für
einen neuen Überblick
in Bezug auf die therapeutische Verwendung von Topiramat, s. S.
D. Lhatoo und M. C. Walker, The safety and adverse event profile
of topiramate, Rev. Contemp. Pharmacother. 1999; 10, 185-91.
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Der
positive Effekt von Topiramat in der Behandlung von OSA-ähnlichen
Zuständen
kann wegen einer oder mehr der pharmakologischen Wirkungen auftreten,
die durch Topiramat im zentralen Nervensystem hervorgerufen werden.
Eine Einzelwirkung oder verschiedene dieser Wirkungen gemeinsam
können
zu einem ansteigenden Antrieb in respiratorischen Neuronen in der
Medulla oblongata oder einem gesteigerten Feuern von Neuronen im
Nucleus hypoglossus der gleichen Region beitragen. Ein derartiger
Effekt wird einen gesteigerten Muskeltonus der oberen Atemwegsmuskulatur
während
des Schlafs verursachen und damit Schnarchen, Schlafapnoe und andere
Formen von Atemstörungen während des
Schlafens (OSA) reduzieren. Während diese
Hypothesen wissenschaftlich attraktive Erklärungen für den beobachteten Effekt von
Topiramat unter den Bedingungen bereitstellen, welche die vorliegende
Erfindung zu behandeln sucht, muss hervorgehoben werden, dass sie
nicht als in irgendeiner Weise an das Konzept und das Funktionieren
der vorliegenden Erfindung gebunden betrachtet werden dürfen. Frühere neurochemischen
und neurophysiologischen Untersuchungen haben Beweise erbracht, dass
die Wirkung von Topiramat im zentralen Nervensystem eine Regulierung
der Natrium- und/oder Kalziumkanalleitfähigkeit
einschließt,
wodurch gezeigt wurde, dass Topiramat durch eine spezifische Wirkung
auf die spannungsgesteuerte Natrium-Elektrogenese in bestimmten Regionen
des Nervensystems dosisabhängig
eine zelluläre
Aktivität
reduziert und eine zelluläre
Feuerung Aktivität
herabdrückt. Obwohl
diese Wirkung, wobei ein Bereitstellen Hirnstammneuronen einschließt, augenscheinlich
die Aktivität
in dem Nucleus hypoglossus reduzieren würde, ist es auch möglich, dass
sie wirken kann, um vorzeitiges und desynchronisiertes Feuern zu
stabilisieren, welches in diesen Zellen auftritt, die außer Phase
mit dem Atmungsmuster sind. Ein zweiter und möglicherweise verwandter Effekt
von Topiramat ist seine Eigenschaft, GABA-vermittelte Effekte durch
eine mögliche
direkte Regelungswirkung, nicht vermittelt über eine direkte Rezeptorbindung,
auf den GABA-A Rezeptorkomplex zu ermöglichen. GABA-Aktivität wurde
nicht bezüglich
der Schlafapnoe untersucht. Hypoxie hat sich experimentell erwiesen,
die GABA-Aktivität
in verschiedenen experimentellen Varianten zu steigern. Andere Experimente
haben gezeigt, dass GABA den Atmungsantrieb nach Verabreichung im
zentralen Nervensystem reduzieren kann. Es wird spekuliert, dass
Hypoxie, die in Verbindung mit einer obstruktiven Apnoe während des Schlafs
auftritt, wirkt, die Atmung mittels eines GABA-vermittelten Mechanismus
zu inhibieren, der wiederum durch Topiramat geschwächt werden
kann. Ein ähnlicher
Mechanismus kann auf die dritte Eigenschaft von Topiramat zutreffen,
die seinen glutamat-antagonistischen Effekt betrifft. Topiramat
hat sich erwiesen, abnormal hohe Konzentrationen an Glutamat im
Hippokampus zu reduzieren. Andere Untersuchungen haben gezeigt,
dass Topiramat die von Kainat hervorgerufene erregende Antwort in
Hippokampuspyramidenzellen von Ratten durch einen Effekt an der
Aminohydroxymethylisoxazolpropionsäure- (AMPA) Glutamat-Rezeptor-Subtyp-Stelle blockiert,
aber keinen Effekt an der N-Methyl-D-aspartat- (NMDA) vermittelten
Glutamat-Rezeptor-Subtyp-Stelle
hat. Es ist bekannt, dass Hypoxie die Glutamatproduktion und die
Aktivität
im Gehirn erhöht. Die
möglichen
Beeinträchtigungen
dieses Mechanismus auf die zentrale Atemregulation bei OSA kann durch
Topiramat reduziert werden. Schließlich wurde nachgewiesen, dass
Topiramat das Enzym Carboanhydrase schwach inhibiert, ein Effekt,
der darauf zielte, das metabolische Säure-Base-Gleichgewicht zur Azidose
zu verschieben. Azidose, welche durch z. B. Verabreichung von Kohlendioxid
an Patienten mit OSA induziert wird, hat sich erwiesen, eine Apnoe teilweise
zu unterbinden. Obwohl eine hohe Kohlendioxid-Atmung allgemein mit
einem Wecken vom Schlaf in Verbindung gebracht wird, kann eine Carboanhydrase-Inhibierung
durch Topiramat einen ausgeglichenen Stimulus zur Steigerung des
Atmungsantriebs und dadurch einen vorteilhaften Effekt ohne Wecken
des Patienten mit OSA schaffen.
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Eine
effektive Menge an Topiramat ist eine, die die Symptome von OSA-ähnlichen
Zuständen während der
Schlafperiode unterbindet oder nachfolgend reduziert, wie beispielsweise
Schlafperioden von 10 Minuten bis 10 Stunden.
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Topiramat
wird vorteilhaft auf einer zum gewählten Verabreichungsweg geeigneten
Weise formuliert.
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Topiramat
kann auf verschiedene Wege verabreicht werden. Der am meisten bevorzugte
Weg ist durch peroraler Verabreichung, wodurch eine Topiramatabsorption
auf den Magen-Darm-Trakt ausgerichtet ist. Die Verbindung der Erfindung
kann auch in Tabletten, Pastillen, Kapseln oder ähnlichen, insbesondere festen
pharmazeutischen Zubereitungen eingearbeitet sein, die zur bevorzugten
Aufnahme der Verbindung durch die Mundschleimhaut entwickelt wurden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen können an solch eine Absorption
angepasst werden, welche von besonderem Interesse ist. Kenntnisse über die
klinische Pharmakokinetik von Topiramat (s. beispielsweise: R. P.
Shank, J. F. Gardocki, J. L. Vaught et al., Topiramat: preclinical
evaluation of a structurally novel anticonvulsant. Epilepsia 1994;
35, 450-60) sind nützlich
beim Entwickeln von Topiramatzubereitungen zur Verabreichung an
einen Patienten. Für
diesen Zweck können
Formulierungstechniken, die auf diesem Gebiet bekannt sind, verwendet werden.
In diesem Zusammenhang wird Bezug genommen auf Pharmaceutical Dosage
Forms: Tablets. Vol. 1-3, H. A. Lieberman et al., Hrsg. Marcel Dekker, New
York und Basel, 1989-1990, was hiermit durch Bezugnahme in diese
Anmeldung eingearbeitet wurde. Insbesondere wird spezieller Bezug
genommen auf Kapitel 7 (Special Tablets, von J. W. Conine und M.
J. Pikal), Kapitel 8 (Chewable Tablets, von R. W. Mendes, O. A.
Anaebonam und J. B. Daruwala) und Kapitel 9 (Medicated Lozenges;
von D. Peters).
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Die
Menge an zu verabreichendem Topiramat zur Behandlung von Atemstörungen während des
Schlafens wird abhängig
von Faktoren, wie beispielsweise die jeweilige verwendete Formulierung von
Topiramat, die Art der Verabreichung, das Freisetzungsprofil der
Formulierung, in die es eingearbeitet wurde, die Schwere der Erkrankung,
individuelle pharmakokinetische und dynamische Eigenschaften sowie
den Zustand des Patienten variieren. Beispielsweise wird der Dosisbereich
für eine
Verabreichung von Topiramat in dem Bereich von 10 bis 1000 mg pro
24 Stunden sein. Normalerweise wird eine Menge von 100 bis 400 mg
an Topiramat vorgesehen als der normale für eine perorale Verabreichung
bei OSA verwendete Bereich. Der geeignete Dosisbereich für die Verbindung
kann durch Titration in Routine-Experimenten
festgelegt werden.
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Zusätzlich zu
den Verfahren der Verabreichung der Verbindung der oben genannten
Erfindung ist auch eine parenterale, intranasale und rektale Verabreichung
nützlich
sowie eine Verabreichung durch Inhalation oder eine transdermale
Verabreichung. Die transdermale Formulierung ist besonders vorteilhaft
hinsichtlich der Einfachheit und von einem Bequemlichkeitsstandpunkt
des Patienten. In diesem Fall wird das Mittel auf die Haut in Form
einer viskosen Salbe oder Ähnlichem
aufgetragen. Transdermale Systeme (Pflaster, die mit einer flüssigen oder halbflüssigen pharmazeutischen
Zusammensetzung bereitgestellt werden) zur geregelten (Arznei)mittelabgabe
durch die Haut sind auf dem Gebiet gut bekannt, beispielsweise zur
Verabreichung von Nikotin und (Arznei)mittel, die für Erkrankungen
des Kreislaufsystems verwendet werden.
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Die
Wahl des Zeitpunkts zur Verabreichung von Topiramat gemäß der Erfindung
hängt von
der verwendeten Formulierung und/oder Art der Verabreichung ab.
Typischerweise wird eine Verabreichung von Topiramat in der Mehrheit
der Fälle
als Langzeitbehandlungsschema durchgeführt, wodurch pharmakokinetische
Dauerzustände
erreicht werden. Eine Medikation für eine perorale oder parenterale Verabreichung
kann auch im unmittelbaren Bezug auf eine bestimmte Schlafperiode
durchgeführt
werden, beispielsweise 10 Minuten bis 3 Stunden vor dem Beginn des
Schlafs.
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Gemäß der Erfindung
kann Topiramat auch, in ein und derselben pharmazeutischen Zubereitung, mit
anderen pharmakologisch aktiven Verbindungen kombiniert werden,
die bei der Behandlung von OSA nützlich
sind.
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Gemäß der Erfindung
kann Topiramat auch zur Diagnostizierung von Schlafstörungen bezogen auf
Schnarchen, Schlafapnoe oder andere Formen von Atemstörungen während des
Schlafens verwendet werden, um sie von anderen Arten von Schlafstörungen zu
distanzieren. Die diagnostischen Verfahren gemäß der Erfindung umfassen eine
Topiramat-Verabreichung an den Patienten in ansteigenden Mengen
vor oder während
einer Serie von Schlaffolgen; wobei eine Verabreichung kann in Einzel-
oder Mehrfachdosen sein. Die Beobachtung einer Reduktion der Schwere
und/oder Anzahl der Atemstörungsereignissen
während
des Schlafens oder reduzierte Tagesschläfrigkeit/gesteigerte Wachheit
ist ein Beispiel für
die Gegenwart einer obstruktiven Schlafapnoe.
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Die
Erfindung wird nun mit Bezug auf eine bevorzugte, aber nicht beschränkende Ausführungsform
detaillierter erläutert,
die den Effekt von Topiramat auf Atemstörungen während des Schlafens bei zwei
Patienten mit leichter bis mittlerer OSA zeigt.
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BESCHREIBUNG
EINER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
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Beispiel: Doppelblind-,
placebokontrollierte cross-over Studie mit Topiramat
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Eine
doppelblind, placebokontrollierte cross-over Studie von Topiramat
wurde bei zwei Patienten mit leichter oder mittlerer OSA durchgeführt (A/H-Index,
22 und 35 bei vorherigem Screening). Topiramat (100 mg zweimal täglich oder
entsprechendes Placebo) wurde für
10 Tage in jeder cross-over Periode verabreicht. Eine Auswasch-
(wash-out) Periode von einer Woche wurde zwischen zwei Behandlungsperioden
gelegt. Ein A/H-Index während
Placebo (24 und 33) wurde (auf 9 bzw. 6) während Topiramat reduziert.
Die ausgeprägteste
relative Reduktion wurde beim zweiten Patienten gefunden, der auch die
ausgeprägteste
Hypoxie (minimaler Sättigungsgrad
74 % verglichen mit 85 %) während
der Nacht mit Placebo aufwies. Die Tagesschläfrigkeit wurde, wie durch spontanes
Auswerten durch beide Patienten bewiesen, merklich reduziert. Der
Blutdruck unterschied sich nicht in den zwei Untersuchungsnächten, gleiches
galt für
den Body-mass-index (BMI: 29,5 und 30,3 bei den zwei Patienten).
Es gab keine klinisch signifikante Veränderung in der Gesamtschlafzeit
nach Topiramat und die relativen Verhältnisse vom non-REM Zustand
1+2 und orthodoxen/synchronisierten Schlaf sowie REM-Schlaf blieben
unverändert.
Keine Nebeneffekte wurden berichtet während der Untersuchungsperiode.
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Diese
Feststellung zeigte einen starken Apnoe-Reduktionseffekt von Topiramat
bezüglich
einer Schlafapnoe. Darüber
hinaus weist die Untersuchung darauf hin, dass ein vorteilhafter
Effekt bei Schlafapnoe über
einen ausgedehnten Zeitraum aufrechterhalten werden kann.
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Die
Untersuchung von OSA an Tiermodellen oder bei gesunden Personen
(OSA wurde dann durch künstliche
Mittel induziert) kann für
Patienten der Bedeutung entbehren, bei denen der pathophysiologische
durch Topiramat beeinflusste Mechanismus erworben wurde oder genetisch
festgelegt ist.