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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung und Diagnose von Schnarchen, Schlaf-Apnoe
(Atemstillstand im Schlaf) und anderen Formen von Atemstörungen im
Schlaf.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Ein
Grunderfordernis für
die Atmung ist die Durchgängigkeit
der oberen Luftwege. Dies trifft natürlich auch für die Atmung
während
des Schlafs zu. Es wurde kürzlich
beschrieben, dass eine solche Durchgängigkeit – und somit die Atmung – während des
Schlafs teilweise oder vollständig
unterbrochen werden kann durch ein Zusammenfallen oder einen Verschluss
der oberen Luftwege; es ist festzustellen, dass Verschluss im Zusammenhang
mit der vorliegenden Erfindung einen Verschluss durch Fremdkörper oder
durch vom Körper
exkrediertes Material, wie Schleim, ausschließt. In der einfachsten Form
wird ein partielles Zusammenfallen oder ein Verschluss der oberen
Luftwege durch nachhaltiges und heftiges Schnarchen angezeigt. Ein
ausgeprägterer
Zusammenfall oder Verschluss führt
zu Hyponoe, einem Zustand, bei dem der Luftstrom während des
Einatmens verringert ist, mit oder ohne gleichzeitige Anzeichen von
Hypoxämie
(Verringerung des Sauerstoffgehalts im Blut). Der Zustand eines
vollständigen
Zusammenfallens der oberen Luftwege wird als obstruktive Schlaf-Apnoe
(OSA) bezeichnet. Dieser Zustand ist verbunden mit wiederholten
Zeiträumen
von unterbrochenem Luftstrom trotz Versuchen einzuatmen, was zu
Hypoxämie
hämodynamischen
Veränderungen
und aufwachen aus dem Schlaf führt.
Eine Schlafunterbrechung, Hypoxämie
und/oder andere mit OSA zusammenhängende noch nicht identifizierte
Phänomene
führen
vermutlich zu typischen Tagessymptomen, wie übermäßiger Schlafsucht, kognitiven
Störungen,
verringerter Aufmerksamkeit bei der Arbeit und beim Autofahren,
Depressionen und Gedächtnisverlust.
Darüber
hinaus sind kardiovaskuläre Komplikationen,
insbesondere Hypertension (Bluthochdruck), Herzinsuffizienz, Herzinfarkt
und Schlaganfall mit OSA verbunden. Derartige Symptome und Komplikationen
sind nicht auf schwere Fälle beschränkt, sondern
werden auch in Fällen
von partieller OSA beobachtet.
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Das
Auftreten von OSA in der erwachsenen männlichen Bevölkerung
liegt in der Größenordnung von
10 bis 12%. Das Auftreten von OSA in Kombination mit ausgeprägten Tagessymptomen
liegt in der Größenordnung
von 1 bis 3%. Das Auftreten von geringeren Tagessymptomen, die durch
diskrete mit dem Schlaf zusammenhängende Atemstörungen verursacht
werden, ist nicht bekannt. Das habituelle Schnarchen ist jedoch
ein übliches
Phänomen, über das
von 15 bis 25% der erwachsenen Bevölkerung berichtet wird.
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Die
Pathophysiologie von OSA ist im wesentlichen unbekannt. Obwohl eine
Anzahl von prädisponierenden
Faktoren identifiziert worden ist, z.B. Fettleibigkeit, hypertrophes
Gewebe in den oberen Luftwegen (besonders bei Kindern) und kurze
Kiefer, gibt es eine große
Zahl von zu OSA neigenden Personen, bei denen diese Faktoren nicht
vorliegen.
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Die
Abwesenheit von beobachtbaren von der Norm abweichenden anatomischen
Faktoren schließt
jedoch eine dynamische Fehlfunktion der Zunge und der die oberen
Luftwege erweiternden Muskulatur nicht aus. Derartige fehlerhafte
Funktionen können
von dem zentralen Nervensystem im Bereich der Signalübertragung
zu der peripheren Muskulatur oder an der neuromuskulären Verbindung herrühren. Es
ist bekannt und in der Literatur angegeben, dass elektromyographisch
aufgezeichnete Signale von dem Zungenmuskel (submentales EMG) im Zusammenhang
mit obstruktiver Apnoe abgeschwächt
werden oder sogar verschwinden können. Diese
fehlerhafte Kontrolle scheint nur während des Schlafs besonders
deutlich zu sein, was nahe legt, dass die zentralnervöse, peripher
neurale und/oder neuromuskuläre
Kontrolle der oberen Luftwege in diesem Zustand besonders leicht
beeinflusst wird.
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Die
Hauptformen der Behandlung von OSA sind eine Operation der oberen
Luftwege, intraorale Vorrichtungen zum Vorschieben des Unterkiefers und
die Langzeitbehandlung mit einem nasalen positiven kontinuierlichen
Druck auf die Luftwege (nCPAP). Diese Behandlungsmethoden sind mühsam und
teuer. Es sind verschiedene Formen von pharmakologischen Behandlungen,
z.B. durch Verabreichung von tricyclischen Antidepressiva, Theophyllin, Progesteron,
angewandt worden, sie haben jedoch keine klinische Verbreitung gefunden.
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ZIELE DER
ERFINDUNG
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Wie
aus der oben angegebenen Beschreibung des Standes der Technik hervorgeht,
besteht Bedarf an Verbesserungen bei der Behandlung von Schnarchen,
Schlaf-Apnoe und
anderen Formen von Atemstörungen
im Schlaf. Insbesondere würde
die pharmakologische Behandlung derartiger Störungen einen deutlichen Vorteil
gegenüber
den derzeit angewandten invasiven oder nicht-invasiven Methoden bieten,
von denen viele nur zu einer unzureichenden Erleichterung führen und
von denen einige für
den Patienten unangenehm sind.
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Ein
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine solche Verbesserung
in Bezug auf die Behandlung von Schnarchen, Schlaf-Apnoe und anderen
Formen von Atemstörungen
im Schlaf zu liefern, die einige oder alle Nachteile der bekannten
Verfahren verringert und/oder ausschaltet. Ein weiteres Ziel der
vorliegenden Erfindung ist es, eine bessere Diagnose in Bezug auf
den Nachweis des Vorhandenseins von OSA bei einem Patienten zu liefern.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Mittels mit
einer Inhibitor-Wirkung auf Acetylcholin-esterase, d.h. eines sogenannten
Acetylcholin-esterase-Inhibitors
zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen Behandlung
von Schnarchen, Schlaf-Apnoe, und anderen Formen von Atemstörungen im
Schlaf, die alle von dem Ausdruck OSA, wie er hier verwendet wird,
umfasst werden. Der Einfachheit halber werden im Rahmen der vorliegenden
Anmeldung Acetylcholin-esterase-Inhibitoren
als Cholin-esterase-Inhibitoren (CEI) bezeichnet.
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Viele
Jahre lang sind CEI in der Medizin zur Behandlung einer Anzahl von
Krankheiten und anomalen Zuständen
verwendet worden, aber nicht zur Behandlung von Schnarchen, Schlaf-Apnoe,
und anderen Formen von Atemstörungen
im Schlaf.
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Die
bekannte Verwendung von CEI hat zu wesentlichen klinischen Erfahrungen
geführt,
die für Cholin-esterase-Inhibitoren
spezifisch sind. Bekannte medizinische Indikationen, bei denen CEI
als Arzneimittel angewandt werden oder gelegentlich angewandt worden
sind, umfassen Darm- und Blasen-Atonie und Myasthenia gravis. Außerdem werden
CEI verschiedener Struktur verbreitet als Antidot zu klinisch verwendeten
Muskelrelaxantien, insbesondere Kurare, angewandt. Für eine kürzlich erschienene Übersicht
in Bezug auf bekannte therapeutische Anwendungen von CEIs. P.Taylor,
Anticholin-esterase Agents in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,
8. Aufl., Pergamon Press, New York, etc. 1990.
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Die
positive Wirkung von CEI bei der Behandlung von mit OSA zusammenhängenden
Erkrankungen kann auf der Verstärkung
der cholinergen Transmission im Bereich der neuromuskulären Verbindung
oder möglicherweise
in dem Nervensystem beruhen, was zu einem erhöhten Muskeltonus in der Muskulatur
der oberen Luftwege während
des Schlafs und damit zu einer Verringerung von Schnarchen, Schlaf-Apnoe
und anderen Formen von Atemstörungen
während
des Schlafs (OSA) führt.
Während
diese Hypothese eine wissenschaftlich attraktive Erklärung für die beobachtete
Wirkung der CEI bei Bedingungen, die durch die vorliegende Erfindung behandelt
werden sollen, liefert, muss betont werden, dass sie in keiner Weise
an dieses Konzept und die Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung
gebunden sein soll. Die zentralnervösen acetylcholinergen Mechanismen
sind eng an der Regulierung von Wachsein und Schlaf beteiligt, insbesondere
der schnellen Bewegung der Augen (REM) im Schlaf. Besonders interessierende
anatomische Strukturen, die cholinerge Nervenzellen enthalten, umfassen
die dorsale Brückenhaube,
den Thalamus, die Hirnrinde und den Hippocampus (s. Tononi und Pompelano, Pharmacology
of the cholinergic system, in The Pharmacology of Sleep, Hrsg. A.
Kales, Springer Verlag, Berlin 1995, S. 143-210). Bei Menschen kann
die systemische Verabreichung von CEIs zu einer Zunahme von REM-Schlaf
und einer Verkürzung
der Latenzzeit vom Beginn des Schlafens bis zum ersten REM-Schlaf
führen.
Es wurde auch gezeigt, dass die Infusion des CEI Physostigmin zu
einer Verringerung der Sedierung und zum Aufwachen in der postoperativen
Phase bei Patienten führt,
die einem großen chirurgischen
Eingriff unterworfen worden sind. Die Wirkung von CEI auf mit der
zentralen Atmung zusammenhängende
Mechanismen ist weniger gut charakterisiert. Früher veröffentlichte Daten legen nahe,
dass eine cholinerge Aktivierung, ähnlich derjenigen, die während natürlichem
REM-Schlaf beobachtet wird, mit einer predominanten Hemmung der Aktivität der oberen
Luftwege (hypoglossal) in Tierversuchsmodellen verbunden ist. Eine
solche Wirkung würde
zu einer erhöhten
Neigung der oberen Luftwege führen,
während
des Schlafs zusammenzufallen und zu einem erhöhten acetylcholinergen Tonus.
Eine attraktive Hypothese für
die beobachtete Wirkung der CEI kann daher sein, dass die zentralnervöse Kontrolle
der Muskulatur der oberen Luftwege bei bestimmten Krankheitszuständen, wie
Atemstörungen
im Schlaf, einem Zustand, der aktuell mit einer Unterdrückung des
natürlichen
Schlafablaufs, insbesondere dem REM-Schlaf, und dem Schlaf der langsamen
Wellen verbunden ist, grundlegend modifiziert ist. Ferner wäre eine
indirekte Stütze
für eine derartige
Interpretation, dass die beobachteten Wirkungen nicht auf die REM-Schlafperioden
begrenzt waren, sondern auch während
des Nicht-REM-Schlafs auftraten.
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Eine
wirksame Menge eines CEI (oder einer Kombination verschiedener CEI)
ist eine solche, die die Manifestationen von mit OSA zusammenhängenden
Zuständen über einen
Schlafzeitraum, wie Schlafzeiträume
von 10 Minuten bis zu 10 Stunden ausschaltet oder wesentlich verringert.
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Es
sind viele Mittel bekannt, die die Wirkung von Cholin-esterase hemmen.
Ihre chemische Struktur kann wesentlich variieren. Im Rahmen der
Erfindung besonders geeignete CEI umfassen Synstigmin, Neostigmin,
Physostigmin, Pyridostigmin, Ambenon (Ambenonium), Distigmin, Demecarium,
Neostigmin, Endrophonium, Tacrine (9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin),
Metrifonat, Ecothiopat, Eptastigmin, Tetrahydrobenzazepin und seine
Alkylcarbamat-Derivate, Amiridin, Linopidin, ENA-713 (eine geschützte Verbindung
von Sandoz AG, in klinischer Untersuchung zur Behandlung von Alzheimer
Krankheit), Velnacrin (eine Verbindung in klinischer Untersuchung
zur Behandlung von Alzheimer Krankheit), C1-INH (ein Regulator-Glucoprotein
mit CEI-Aktivität), Thiabendazol,
Mitezol, 3,4-Diaminopyridin, Eseridin und Galantamid, einschließlich pharmazeutisch annehmbare
Salze derjenigen der oben angegebenen Verbindungen, die Salze mit
organischen oder anorganischen Säuren
bilden können.
Die oben genannten Verbindungen sind vollständig in der Literatur beschrieben,
s. z.B. Therapeutic Drugs, C.Dollery, Verl. Churchill Livingstone,
Edinburgh, etc., 1991 und dort erwähnte Literaturstellen. In dieser
Veröffentlichung
sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die Erfindung geeignet sind,
für eine
Anzahl von CEI beschrieben.
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Andere
CEI, die für
die Erfindung geeignet sind, umfassen Arisugacin; 5,7-Dihydro-3-(2-(1-phenylmethyl)-4-piperidinyl)ethyl)-6H-pyrrolo(3,2-f)-1,2-benzisoxazol-6-on; Pseudozoanthoxanthin;
Aminostigmin; Atramin; B 156; Chinotilin; Crotylsarin; Cui xing
an; Cui xing ning; Cycloguanid-phenylsulfon; Cyclophostin; Diethyl-mesoxalat;
Diethyl-S-n-propyl-phosphorthiolat; Diisopropylamin-dichloracetat;
Diisopropyl-phosphorylthiocholin-iodid; Dimethylcarbamyl-fluorid;
Dimethyl-carbamylcholin; Dimethylthionocarbamylcholin; E 2020; EGYT
2347; ENA-713; Ethyl-4-nitrophenyl-methylphosphonat; Fasciculin;
Fordine; GA 95; GD 7; GT 161; GT 165; Hexafluorenium; Hexamethylenbis
(Dimethyl-(3-phthalmidopropyl)ammonium-bromid); Hexyl-2,5-dichlorphenyl-phosphoroamidat;
HSR 803; Huperzine A; Huperzine B; Huperzine; Indolinyl-N,N-dimethylcarbamat;
Isopropyl-S-2-trimethylammonium-ethylmethylphosphonothioat; KW 5092; LG
63; Methacyne; Methansulfonyl-fluorid; Methylphosphonfluoridat;
Methylphosphonothiolat; Methyl-sulfomethylat; Myotol; N-(ε-Aminocaproyl)-p-aminophenyltrimethyl-ammonium;
N-Demethylhuperzine; N-Methylhuperzine B; N-Methyl-piperidin; N,N-Dimethylcarbaminsäure-2,3-dihydro-1,3,3-trimethylindol-5-yl-ester;
N,N'-Diisopropylphosphorodiamidinsäureanhydrid;
Nubufin; Normeperidine; Norneostigmin; Nor pyridostigmin; O-(3-(Trimethyl-ammonium)phenyl)-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-oxid; O-Ethyl-N,N-dimethylamino-S-(2-diethylaminoethyl)thiophosphat;
O-Ethyl-O-4-nitrophenyl-phosphoramidat; O-Methyl-S-n-hexamethylthiophosphonat; Onchidal;
PD 142676; Phlegmariurine C; Physostigmin-heptyl; Physo-stigmin-methiodid;
Pinacolyl-S-(2-dimethylaminoethyl)methyl-phosphonothioat;
Pinacolyl-S-(2-trimethylaminoethyl)methyl-phosphonothioat; PK-154,
Pyridostigmin; Chinolytin; RA 7; Ro 20683; Ro 46-5934; RX 67668;
RX 72601; S-(2-(Diethylamino)ethyl)-α-keto-4-methylbenzothiohydroximat;
S-(2-(Diethylamino)ethyl)-4-methylbenzothiohydroximat; S-Methylmethylparathion;
Sanguiritrine; SM 1088; Stephaglabrine; Territrem B; Tetraethylpyrophosphat;
Tetrahydropyridostigmin; THB 013; Tripropylammonium; VX; Zifrosilone;
1-(2-Methyl-6-benzothiazolyl)-3-(N-benzyl-4-piperidinyl)propan-1-on;
1-(3,4-(Methylendioxy)benzoyl)-3-(2-(1-benzyl-4-piperidinyl)ethyl)-thioharnstoff; 1-Benzyl-4-(2-(N-[4'-(benzylsulfonyl)benzoyl]-N-methyl-amminoethyl)piperidin;
1-Brompinacolon; 1-Methyl-S-(3-methylthio-phosphoryl)imidazolium; 1,3,2-Dioxaphosphorinan-2-oxid;
1,5-Bis (4-trimethylammoniumphenyl)pentan-3-on;
2-(Methylsulfonyl)ethanol; 2-(Ttrimethylsilyl)ethanol; 2-(Ttrimethylsilyl)ethylacetat;
2-(Ttrimethylsilyl)methylacetat; 2-Dimethylaminoethyl-(dimethylamido)fluor-phosphat; 2-Heptyl-2-nitrophenylmethyl-phosphonat;
2-Hydroxymethyl-N,N-dimethyl-piperidinium; 2-Hydroxytacrin; 2-Isoprpyl-S-(2-diisopropylaminoethyl)methylthiophosphonat;
2-N,N-Dimethylaminomethyl-5-methylfuran; 2'-Heptyl-carbamoyloxy-2-methyl-6,7-benzomorphan;
217AO; 3α,17β-Dibutyryloxy-2β,16β-dipiperidino-5α-androstan-dimethobromid;
3-(N,N-Dimethylamino)trifluoracetophenon; 3-(2-Methoxyphenyl)-5-methoxy-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on;
3-(2,3-Dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)-5-methoxy-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on; 3-Carbamyl-N-allyl-chinuclidinium; 3-Desoxyvasicine;
3-Hydroxy-N,N-dimethylpiperidinium; 3-Hydroxymethyl-N,N-dimethylpiperidinium;
3-MPAM-ES; 3,3-Dimethyl-2-butylmethylphosphonofluoridat; 3'-Chlor-4-stilbazol;
33 SN; 4-Azidobretylium-tosylat; 4-Hydroxy-N,N-dimethylpiperidinium; 4-Hydroxy-tacrin;
4-Nitrophenyl-methyl-(4-trifluormethylphenyl)phosphinat; 4-Phenylazophenyltrimethylammonium;
5-(1,3,3-Trimethylindolinyl)-N-(1-phenylethyl)carbamat; 5-(7-Nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl)aminoethylmethylphosphonofluoridat;
51 C; 7-[(Methylethoxyphosphinyl)oxy]-1-methylchinolinium; NXX-066;
NLA-814; HP-290 und ihre pharmazeutischen Salze und Ester.
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Da
die Cholin-esterase hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen,
außer
bei nicht-ionischen Verbindungen, üblicherweise in dem Stickstoffbasenteil
des Mittels liegt, wird der Fachmann erkennen, dass die erwünschte pharmakologische Wirkung
so lange erhalten bleibt, wie die Struktur der Stickstoffbase im
wesentlichen unverändert bleibt.
Es ist somit möglich,
verschiedene pharmakologisch annehmbare Säuren mit den aktiven Basen zu
kombinieren, um CEI-Mittel zu erhalten, die vom Standpunkt einer
pharmazeutischen Zubereitung aus erwünschte Eigenschaften aufweisen,
sowie Salze, die in wässrigen
Lösungen
nur gering löslich
sind und die bei der Herstellung von CEI-Zubereitungen mit gesteuerter
Wirkstofffreisetzung von besonderem Interesse sind.
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Das
CEI-Gemisch derartiger Inhibitoren wird vorzugsweise so formuliert,
wie es für
die vorgesehene Verabreichungsroute geeignet ist.
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Die
CEI oder Gemische derartiger Inhibitoren können über verschiedene Routen verabreicht werden.
Die am meisten bevorzugte Route ist die perorale Verabreichung.
In diesem Zusammenhang wird die erfindungsgemäße Verbindung in Tabletten, Pastillen,
Kapseln oder ähnliches
eingebaut, insbesondere feste pharmazeutische Zubereitungen, die für die bevorzugte
Aufnahme der Verbindungen durch die Mundschleimhaut vorgesehen sind.
Besonders bevorzugt ist die Absorption innerhalb der Mundhöhle, wie
die sublinguale Absorption, und folglich sind pharmazeutische Zusammensetzungen,
die für
eine solche Absorption geeignet sind, von besonderem Interesse.
Die Kenntnis der klinischen Pharmakokinetik von CEI (s. z.B. P.Hartivig
et al., Clinical pharmacokinetics of acetylcholinesterase inhibitors, in
Progress in Brain Research, 84 (1990), 139-143, einschließlich Sekundärliteratur;
S-M Aquilonius et al., Pharmacokinetics and Oral Bioavaliability
of Pyridostigmin in Man, Eur. J. Clin. Pharmacol. 18 (1980) 423-428)
ist günstig
bei der Ausgestaltung von CEI-Zubereitungen zur Verabreichung an
einen Patienten.
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Zu
diesem Zweck können
bekannte Zubereitungstechniken angewandt werden; In diesem Zusammenhang
wird auf Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Bd. 1-3, H.A. Liebermann
et al., Hrsg. Marcel Dekker, New York und Basel, 1989-1990 verwiesen.
Insbesondere wird speziell auf Kapitel 7 (Special Tablets von J.W.Conine
und M.J.Picdal), Kapitel 8 (Chewable Tablets von R.W.Mendes, A.O.Anaebonam
und J.B.Daruwala) und Kapitel 9 (Medicated Lozenges von D.Peters)
verwiesen. Die meisten CEI sind Salze von quaternären Aminen oder
tertiären
Aminen, die Salze mit geeigneten organischen oder anorganischen
Säuren
bilden können. In
Bezug auf ihren Einbau als Wirkstoff in feste oder halbfeste pharmazeutische
Zubereitungen kann erwartet werden, dass CEI (als Salze) physikalische
Eigenschaften, ähnlich
denjenigen anderer Arten von pharmakologisch wirksamen Mitteln vom
quaternären
oder tertiären
Amin-Typ aufweisen, wie z.B. synthetischen antimuscarinen Mitteln
(Clinidinum Salze, Hyoscine-methobromid, Orphenatrin-hydrochlorid); Informationen
bezüglich
der Zubereitungstechniken für
solche bekannten antimuscarinen Mittel sind somit geeignet zur Durchführung der
vorliegenden Erfindung (als Bezug s. Martindale, The Clinical Pharmacopeia,
29.Aufl., The Pharmaceutical Press, London, 1989).
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Es
ist auch möglich,
die Verbindungen nach der Erfindungen über die perorale Route in einer
Weise zu verabreichen, bei der die CEI-Absorption auf den Magen/Darm-Trakt gerichtet ist.
Geeignete Zubereitungen für
diese Variante finden sich ebenfalls in der oben genannten Veröffentlichung.
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Da
es besonders günstig
erscheint, mit dem Cholin-esteras-Inhibitor nach der Erfindung die
Nerven, die das unter dem Unterkiefer gelegene Dreieck versorgen,
wie die unterhalb der Zunge gelegenen und die Zungen/Pharynx-Nerven,
anzugreifen, ist eine langsame kontinuierliche Verabreichung der Verbindungen
nach der Erfindung in unmittelbarer Nähe zu diesen Nerven, wie die
sublinguale Verabreichung, bevorzugt. Dadurch werden die CEI von der
Schleimhaut im sublingualen Bereich aufgenommen und wandern zu diesen
Nerven, um dort ihre Cholin-esterase hemmende Wirkung auszuüben. Es ist
erwünscht,
die bukkalen oder sublingualen pharmazeutischen Zubereitungen zur
verzögerten
Freisetzung des Cholin-esterase-Inhibitors so auszubilden, dass
die Notwendigkeit einer häufigen
Verabreichung, die während
des Schlafs besonders schwierig wäre, vermieden wird. Eine geeignete
Lösung
für dieses
Problem wäre
die Fixierung, zumindest für
einen bestimmten Zeitraum, der den Cholin-esterase-Inhibitor enthaltenden
Zubereitung in oder nahe dem Bereich unterhalb der Zunge. Das könnte erreicht
werden durch Fixieren einer Haltevorrichtung für die Tablette, Pastille oder ähnliches
an einem oder mehreren Zähnen
des Unterkiefers oder durch Implantieren einer Haltevorrichtung
aus Titan z.B. in dem Unterkiefer. Eine solche Haltevorrichtung
könnte
auch angewandt werden, um einen kleinen Kunststoff- oder sonstigen
Behälter
festzuhalten, der eine flüssige oder
feste pharmazeutische Zusammensetzung des Cholinesterase-Inhibitors
nach der Erfindung umschließt,
wobei der Inhibitor aus dem Behälter
durch eine sehr kleine Öffnung
oder durch ein System von Mikroporen austritt, angetrieben z.B.
durch osmotischen Druck, wie bei der von Alza Corp. entwickelten Technologie
zur verzögerten
Freisetzung von Arzneimitteln. Es ist auch möglich, die erfindungsgemäße Verbindung
in eine Polymermatrix, die biologisch abbaubar ist oder nicht, einzubauen,
aus der sie langsam in die Mundhöhle
abgegeben wird. Eine geeig nete Technologie zur Herstellung biologisch
abbaubarer Polyester-Matrices vom Polyactid/Polyglykolid-Typ zum
Einbau und zur verzögerten
Freisetzung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen ist z.B.
beschrieben von L.A.Sanders et al., J. Pharmaceutical Sci. 75 (1986)
356-360 und in der US-PS 3 773 919 (Boswell). Nicht abbaubare Polymere
mit geeigneten physikalischen Eigenschaften können ebenfalls als Matrices
verwendet werden.
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Andere
Vorrichtungen zum Absorbieren von Material, die speziell für diese
Zwecke vorgesehen sind, wie Schwämme,
Stücke
von Vliesstoff, Stücke von
Gewebe, Filz oder andere absorbierende Materialien, die zur verzögerten Freisetzung
von Verbindungen nach der Erfindung geeignet sind, können unter
die Zunge gelegt werden oder können
an einem Dentalrahmen für
den Unterkiefer in bukkaler oder Frontstellung befestigt werden.
Die Größe und Form dieser
absorbierenden Vorrichtungen sollte so angepasst werden, dass die
Gefahr eines Verrutschens verringert und die Unannehmlichkeiten
minimiert werden. Eine solche Anpassung ist auch notwendig, um ein
versehentliches Verschlucken oder Einatmen der den Wirkstoff enhaltenden
Vorrichtung zu vermeiden. Diese Verabreichungsroute stellt eine
stark lokalisierte Absorption des Arzneimittels durch das umgebende
Gewebe sicher und wirkt auf die Durchlässigkeit der oberen Luftwege
und des Rachens während
des Schlafes. Darüber
hinaus erweitert eine derartige Vorrichtung, die zur langsamen Freisetzung vorgesehen
ist, die potentielle Wirkung des Arzneimittels über Zeiträume, die länger sind als diejenigen, die
durch die grundlegenden pharmakokinetischen Eigenschaften des Mittels
selbst begrenzt sind, wodurch die Wirksamkeit und Dauer der Behandlung maximiert
werden, so dass sie sich über
den gesamten Zeitraum des Schlafes erstrecken können.
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Soweit
zutreffend können
Cholin-esterase-Inhibitoren in Form ihrer Razemate oder als im wesentlichen
reine Enantiomere verwendet werden. Die perenteralee Verabreichung
der CEI nach der Erfindung ist ebenfalls möglich.
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Die
zur Behandlung von Atemstörungen
im Schlaf zu verabreichende Menge an CEI variiert, abhängig von
Faktoren, wie der speziellen chemischen Art des verwendeten Inhibitors,
der Verabreichungsroute, dem Freisetzungsprofil der Zubereitung
in die er eingebaut ist, der Schwere der Erkrankung, der individuellen
Pharmakokinetik und den dynamischen Eigenschaften, sowie dem Zustand
des Patienten. Z.B. liegt der Dosisbereich für die perorale Verabreichung
von Pyridostigmin im Bereich von 0,1 bis 6 000 mg pro 24 h. Eine
Menge von 0,5 bis 2 500 mg Pyridostigmin wird als normaler Bereich
für die
perorale Verabereichung angesehen. Der geeignete Mengenbereich für eine spezielle
Verbindung kann durch Bestimmung im Rahmen von Routineversuchen
festgestellt werden.
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Neben
den oben erwähnten
Verabreichungsmethoden für
die erfindungsgemäßen Verbindungen sind
auch die parenterale, intranasale und rektale Verabreichung geeignet,
sowie die Verabreichung durch Inhalieren oder die transdermale Verabreichung,
insbesondere durch die Haut im Unterkieferdreieck.
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Wenn
sie durch perorale Verabreichung oder durch Absorption im Magen/Darm-Trakt zugeführt oder über die
perenterale oder rektale Route verabreicht wird, ist die Arzneimittelzubereitung
so ausgebildet, dass sie eine systemische Wirkung ergibt. Die systemische
Verabreichung, bietet z.B. Vorteile in Fällen einer verringerten lokalen
Absorptionsfähigkeit
oder wenn eine generalisierte Wirkung, umfassend ausgedehnte Muskelbereiche
des Pharynx und der oberen Luftwege bevorzugt ist. Ferner kann die systemische
Verabreichungsroute bevorzugt sein, um zentralnervöse Wirkungen
des Arzneimittels zu erzielen, speziell zur Verstärkung des
zentralnervösen
Antriebs der Muskulatur der oberen Luftwege.
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Die
CEI nach der Erfindung können
auch wirksam durch Inhalation, wie durch Inhalation über den
Mund oder über
die Nase verabreicht werden. Die Nasenschleimhaut ist mit Hilfe
von extra- oder intranasalen Vorrichtungen leicht zugänglich,
wobei die letzteren günstigerweise
so geformt und ausgebildet sind, wie oben für die intraorale oder sublinguale
Verabreichung beschrieben. Die transdermale Verabreichungsroute
ist speziell vorteilhaft in Bezug auf die Einfachheit und vom Standpunkt
der Bequemlichkeit für
den Patienten. In diesem Falle wird das Mittel in Form einer viskosen
Salbe oder ähnlichem
auf die Haut aufgetragen. Transdermale Systeme (Pflaster, die mit
einer flüssigen
oder halb-flüssigen
Zubereitung versehen sind) zur gesteuerten Wirkstofffreisetzung über die
Haut sind bekannt, z.B. zur Verabreichung von Nikotin und Arzneimitteln,
die zur Behandlung von Krankheiten des Kreislaufsystems verwendet
werden. Wie bereits erwähnt,
kann die Stelle des Aufbringens von transdermalen Pflastern vorteilhafter
Weise eine Stelle in unmittelbarer Nähe der oberen Luftwege oder
der Zungenmuskulatur sein, wie der Unterkieferbereich, die Backe,
der Nacken oder die Kehle. Bevorzugt ist die transdermale Verabreichung
an den Unterkieferbereich, den Schilddrüsenbereich, einen Seitenbereich
des Nackens und einen seitlichen Gesichtsbereich.
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Die
zeitliche Abstimmung der Verabreichung der Zusammensetzung und/oder
Vorrichtung, die die Cholin-esterase hemmende Verbindung nach der
Erfindung enthält,
hängt von
der speziellen Verbindung, ihrer Absorptionsgeschwindigkeit durch
die Schleimhaut oder die Haut, dem Freisetzungsprofil der betreffenden
Zusammensetzung und/oder Vorrichtung, soweit eine solche verwendet
wird, und ähnlichem ab.
Typischerweise muss die Verabreichung der CEI in der Mehrzahl der
Fälle gut
vor der Schlafperiode beginnen, um eine optimale Wirkung zu erzielen,
z.B. 10 min bis 3 h vor Beginn des Schlafens.
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Die
erfindungsgemäßen CEI
können
auch in ein und der selben pharmazeutischen Zubereitung mit anderen
pharmakologisch wirksamen Verbindungen, die zur Behandlung von OSA
geeignet sind, kombiniert werden.
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Die
Cholin-esterase-Inhibitoren nach der Erfindung können auch zum Diagnostizieren
von Schlafstörungen,
die mit Schnarchen, Schlaf-Apnoe und anderen Formen von Atemstörungen im
Schlaf zusammenhängen,
angewandt werden, um sie von anderen Arten von Schlafstörungen zu
unterscheiden. So betrifft die Erfindung auch die Verwendung eines
Acetylcholin-esterase-Inhibitors (CEI) zur Herstellung einer diagnostischen
Vorrichtung, eines Kits oder einer Zusammensetzung zur Diagnose
von Schnarchen, Schlaf-Apnoe und anderen Formen von Atemstörungen im
Schlaf. Die Verabreichung eines CEI an einen Patienten zu Diagnosezwecken
kann vor oder während
einer Reihe von Schlafepisoden in zunehmenden Mengen erfolgen, die
Verabreichung kann in einer oder mehreren Dosen erfolgen. Die Beobachtung
einer Verringerung der Schwere und/oder der Anzahl von Atemstörungen im
Schlaf oder verringerter Schläfrigkeit
am Tag/erhöhter
Wachheit ist ein Zeichen für
das Vorliegen von obstruktiver Schlaf-Apnoe.
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Die
Erfindung wird nun mehr im Detail in Bezug auf eine bevorzugte,
aber nicht einschränkende, Ausführungsform
beschrieben, wie sie in einer einzigen Figur (1)
angegeben ist, die die Plazebo- gegen die Physiostigmin-Wirkung
bei jedem der Patienten zeigt.
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Plazebo kontrollierte
Doppel-blind-Kreuzstudie mit Physiostigmin-salicylat
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Es
wurde eine Plazebo kontrollierte Doppel-blind-Kreuzstudie mit dem
CEI Physiostigmin-salicylat an 10 Patienten mit mäßiger bis
schwerer Schlaf-Apnoe durchgeführt
(Apnoe/Hyponoe-Index, AHI 14-94, n Episoden/h). Die kontinuierliche
intravenöse
Infusion (12 μg/min.kg über 7 h)
von Physiostigmin-salicylat führte
zu einer mittleren Verringerung des AHI von 16,5 (ca. 30%). Drei
Patienten sprachen nicht an (Unterschied Plazebo/Physiostigmin-salicylat
im AHI ± 5%),
während
sich bei den restlichen 7 Patienten der AHI um zwischen 30 und 63%
verringerte. Die Veränderung
der gesamten Schlafzeit bei 10 Patienten während der 7 stündigen Aufzeichnungszeit
lag im Be reich zwischen –178
und +34 min. Es bestand ein deutlich negativer Zusammenhang (p-0,046)
zwischen der Verringerung der gesamten Schlafzeit (TST) und der
Verringerung des AHI, was nahe legt, dass eine klinisch relevante
Verringerung der Schlafzeit (über
60 min) nur bei Patienten auftrat, die nicht mit einer Verringerung
des AHI reagierten. Während
keiner der Nächte
der Studie würde über Nebenwirkungen
berichtet.
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Diese
Feststellungen zeigen eine starke Apnoe-Wirkung eines CEI-Mittels
gegen Schlaf-Apnoe. Darüber
hinaus legt diese Studie nahe, dass die erwartete negative Wirkung
(Aufwachen) von CEI vom tert.-Amin-Typ von denjenigen unterschieden
werden kann, die von einer Verbesserung der Durchgängigkeit
der oberen Luftwege während
des Schlafs herrührt.
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Die
Untersuchung von OSA in Tiermodellen oder an gesunden Personen (OSA
wird dann künstlich
induziert) muss keine Relevanz für
Patienten haben, bei denen eine mit Acetyl-cholin zusammenhängende Dysfunktion
genetisch bestimmt ist.
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Kombinations-Therapie
mit CEI/REM-Schlaf unterdrückendem
Mittel
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Es
ist bekannt, dass CEI andere Wirkungen, insbesondere systemische
Wirkungen, haben als solche, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung
erwünscht
sind. Diese Wirkungen beruhen hauptsächlich auf einer übermäßigen cholinergen Stimulierung
und umfassen erhöhten
Speichelfluss, Übelkeit
und Erbrechen, abdominale Spasmen, Muskelkrämpfe, Bradykardie, erhöhte Sekretion
der Bronchien und Diarrhoe. Es liegt im Rahmen der vorliegenden
Erfindung, einer spezifischen Nebenwirkung dieser Art entgegenzuwirken
durch Verabreichung eines bekannten Mittels, um diese Unterdrückung zu
erreichen, z.B. eines Antidiarrhoemittels, wie Loperamidhydrochlorid
und Lidamin-hydrochlorid, im Falle von Diarrhoe, oder eines Antibrechmittels,
wie Domperidon, im Falle von Übelkeit
und Erbrechen.
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Eine
verbesserte Wirkung der Verabreichung von CEI nach der Erfindung
kann erwartet werden wenn das Arzneimittel in Kombination mit einem
Mittel verabreicht wird, das in der Lage ist, den unerwünschten
Nebenwirkungen entgegenzuwirken, einschließlich einem Mittel zur Förderung
des Tiefschlafs, insbesondere einem REM-Schlaf unterdrückenden Mittel. Solche den
REM-Schlaf unterdrückende
Mittel sind bekannt und umfassen, sind aber nicht beschränkt auf,
tricyclische Antidepressiva, selektive Inhibitoren für die Wiederaufnahme
von Serotonin, Benzodiazepine, Cyclopyrrolone und Antihistaminika.
Beispiele für
solche Mittel sind: Amitriptylin-hydrochlorid oder embonat, Fluoxetine,
Imipramin-hydrochlorid, Mianserin-hydrochlorid, Nortryptilinhydrochlorid,
Paroxetin-hydrochlorid, Phenelzin-sulfat, Protriptilin-hydrochlorid, Tranylcypromin-sulfat,
Trimiparmin-maleat, Viloxazin-hydrochlorid, Alproxolam, Chlormethiazol-edisylat,
Chlorpromazin-hydrochlorid, Diazepam, Droperindol, Fluphenazindecanoat,
Flurazepam-hydrochlorid, Gluthethimid, Haloperindol-decanoat, Lorazepam,
Meprobamat, Nitrazepam, Oxazepam, Pentobarbiton, Pericyazin, Pimozid,
Prochlorperazin-mesylat, Chinalbarbiton-natrium, Sulpiride, Thioridazin-hydrochlorid,
Triazolam, Trifluorperazin-hydrochlorid, Zopiclone, Zaleplone, Solpidem,
Diphenhydramin, Desoxylamin-succinct und Promethazin-hydrochlorid.
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Zur
Verabreichung von CEI in Kombination mit einem den Tiefschlaf fördernden
Mittel, insbesondere einem den REM-Schlaf unterdrückenden
Mittel, kann eine pharmazeutische Zusammensetzung, die beide enthält, angewandt
werden oder sie können
in getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen gleichzeitig oder
nacheinander verabreicht werden. Die aufeinander folgende Verabreichung
ist bevorzugt aus Gründen
der Pharmakokinetika, wie zur günstigen
Bestimmung des Wirkungseintritts, aufgrund der jeweiligen Mittel.
Für diesen
Zweck sind Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
bevorzugt.