DE69635459T2 - Acetylcholinesteraseinhibitoren zur behandlung und diagnose von atemstörungen während des schlafes - Google Patents

Description

• GEBIET DER ERFINDUNG
• Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Diagnose von Schnarchen, Schlaf-Apnoe (Atemstillstand im Schlaf) und anderen Formen von Atemstörungen im Schlaf.
• HINTERGRUND DER ERFINDUNG
• Ein Grunderfordernis für die Atmung ist die Durchgängigkeit der oberen Luftwege. Dies trifft natürlich auch für die Atmung während des Schlafs zu. Es wurde kürzlich beschrieben, dass eine solche Durchgängigkeit – und somit die Atmung – während des Schlafs teilweise oder vollständig unterbrochen werden kann durch ein Zusammenfallen oder einen Verschluss der oberen Luftwege; es ist festzustellen, dass Verschluss im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung einen Verschluss durch Fremdkörper oder durch vom Körper exkrediertes Material, wie Schleim, ausschließt. In der einfachsten Form wird ein partielles Zusammenfallen oder ein Verschluss der oberen Luftwege durch nachhaltiges und heftiges Schnarchen angezeigt. Ein ausgeprägterer Zusammenfall oder Verschluss führt zu Hyponoe, einem Zustand, bei dem der Luftstrom während des Einatmens verringert ist, mit oder ohne gleichzeitige Anzeichen von Hypoxämie (Verringerung des Sauerstoffgehalts im Blut). Der Zustand eines vollständigen Zusammenfallens der oberen Luftwege wird als obstruktive Schlaf-Apnoe (OSA) bezeichnet. Dieser Zustand ist verbunden mit wiederholten Zeiträumen von unterbrochenem Luftstrom trotz Versuchen einzuatmen, was zu Hypoxämie hämodynamischen Veränderungen und aufwachen aus dem Schlaf führt. Eine Schlafunterbrechung, Hypoxämie und/oder andere mit OSA zusammenhängende noch nicht identifizierte Phänomene führen vermutlich zu typischen Tagessymptomen, wie übermäßiger Schlafsucht, kognitiven Störungen, verringerter Aufmerksamkeit bei der Arbeit und beim Autofahren, Depressionen und Gedächtnisverlust. Darüber hinaus sind kardiovaskuläre Komplikationen, insbesondere Hypertension (Bluthochdruck), Herzinsuffizienz, Herzinfarkt und Schlaganfall mit OSA verbunden. Derartige Symptome und Komplikationen sind nicht auf schwere Fälle beschränkt, sondern werden auch in Fällen von partieller OSA beobachtet.
• Das Auftreten von OSA in der erwachsenen männlichen Bevölkerung liegt in der Größenordnung von 10 bis 12%. Das Auftreten von OSA in Kombination mit ausgeprägten Tagessymptomen liegt in der Größenordnung von 1 bis 3%. Das Auftreten von geringeren Tagessymptomen, die durch diskrete mit dem Schlaf zusammenhängende Atemstörungen verursacht werden, ist nicht bekannt. Das habituelle Schnarchen ist jedoch ein übliches Phänomen, über das von 15 bis 25% der erwachsenen Bevölkerung berichtet wird.
• Die Pathophysiologie von OSA ist im wesentlichen unbekannt. Obwohl eine Anzahl von prädisponierenden Faktoren identifiziert worden ist, z.B. Fettleibigkeit, hypertrophes Gewebe in den oberen Luftwegen (besonders bei Kindern) und kurze Kiefer, gibt es eine große Zahl von zu OSA neigenden Personen, bei denen diese Faktoren nicht vorliegen.
• Die Abwesenheit von beobachtbaren von der Norm abweichenden anatomischen Faktoren schließt jedoch eine dynamische Fehlfunktion der Zunge und der die oberen Luftwege erweiternden Muskulatur nicht aus. Derartige fehlerhafte Funktionen können von dem zentralen Nervensystem im Bereich der Signalübertragung zu der peripheren Muskulatur oder an der neuromuskulären Verbindung herrühren. Es ist bekannt und in der Literatur angegeben, dass elektromyographisch aufgezeichnete Signale von dem Zungenmuskel (submentales EMG) im Zusammenhang mit obstruktiver Apnoe abgeschwächt werden oder sogar verschwinden können. Diese fehlerhafte Kontrolle scheint nur während des Schlafs besonders deutlich zu sein, was nahe legt, dass die zentralnervöse, peripher neurale und/oder neuromuskuläre Kontrolle der oberen Luftwege in diesem Zustand besonders leicht beeinflusst wird.
• Die Hauptformen der Behandlung von OSA sind eine Operation der oberen Luftwege, intraorale Vorrichtungen zum Vorschieben des Unterkiefers und die Langzeitbehandlung mit einem nasalen positiven kontinuierlichen Druck auf die Luftwege (nCPAP). Diese Behandlungsmethoden sind mühsam und teuer. Es sind verschiedene Formen von pharmakologischen Behandlungen, z.B. durch Verabreichung von tricyclischen Antidepressiva, Theophyllin, Progesteron, angewandt worden, sie haben jedoch keine klinische Verbreitung gefunden.
• ZIELE DER ERFINDUNG
• Wie aus der oben angegebenen Beschreibung des Standes der Technik hervorgeht, besteht Bedarf an Verbesserungen bei der Behandlung von Schnarchen, Schlaf-Apnoe und anderen Formen von Atemstörungen im Schlaf. Insbesondere würde die pharmakologische Behandlung derartiger Störungen einen deutlichen Vorteil gegenüber den derzeit angewandten invasiven oder nicht-invasiven Methoden bieten, von denen viele nur zu einer unzureichenden Erleichterung führen und von denen einige für den Patienten unangenehm sind.
• Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine solche Verbesserung in Bezug auf die Behandlung von Schnarchen, Schlaf-Apnoe und anderen Formen von Atemstörungen im Schlaf zu liefern, die einige oder alle Nachteile der bekannten Verfahren verringert und/oder ausschaltet. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine bessere Diagnose in Bezug auf den Nachweis des Vorhandenseins von OSA bei einem Patienten zu liefern.
• ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
• Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Mittels mit einer Inhibitor-Wirkung auf Acetylcholin-esterase, d.h. eines sogenannten Acetylcholin-esterase-Inhibitors zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen Behandlung von Schnarchen, Schlaf-Apnoe, und anderen Formen von Atemstörungen im Schlaf, die alle von dem Ausdruck OSA, wie er hier verwendet wird, umfasst werden. Der Einfachheit halber werden im Rahmen der vorliegenden Anmeldung Acetylcholin-esterase-Inhibitoren als Cholin-esterase-Inhibitoren (CEI) bezeichnet.
• Viele Jahre lang sind CEI in der Medizin zur Behandlung einer Anzahl von Krankheiten und anomalen Zuständen verwendet worden, aber nicht zur Behandlung von Schnarchen, Schlaf-Apnoe, und anderen Formen von Atemstörungen im Schlaf.
• Die bekannte Verwendung von CEI hat zu wesentlichen klinischen Erfahrungen geführt, die für Cholin-esterase-Inhibitoren spezifisch sind. Bekannte medizinische Indikationen, bei denen CEI als Arzneimittel angewandt werden oder gelegentlich angewandt worden sind, umfassen Darm- und Blasen-Atonie und Myasthenia gravis. Außerdem werden CEI verschiedener Struktur verbreitet als Antidot zu klinisch verwendeten Muskelrelaxantien, insbesondere Kurare, angewandt. Für eine kürzlich erschienene Übersicht in Bezug auf bekannte therapeutische Anwendungen von CEIs. P.Taylor, Anticholin-esterase Agents in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. Aufl., Pergamon Press, New York, etc. 1990.
• Die positive Wirkung von CEI bei der Behandlung von mit OSA zusammenhängenden Erkrankungen kann auf der Verstärkung der cholinergen Transmission im Bereich der neuromuskulären Verbindung oder möglicherweise in dem Nervensystem beruhen, was zu einem erhöhten Muskeltonus in der Muskulatur der oberen Luftwege während des Schlafs und damit zu einer Verringerung von Schnarchen, Schlaf-Apnoe und anderen Formen von Atemstörungen während des Schlafs (OSA) führt. Während diese Hypothese eine wissenschaftlich attraktive Erklärung für die beobachtete Wirkung der CEI bei Bedingungen, die durch die vorliegende Erfindung behandelt werden sollen, liefert, muss betont werden, dass sie in keiner Weise an dieses Konzept und die Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung gebunden sein soll. Die zentralnervösen acetylcholinergen Mechanismen sind eng an der Regulierung von Wachsein und Schlaf beteiligt, insbesondere der schnellen Bewegung der Augen (REM) im Schlaf. Besonders interessierende anatomische Strukturen, die cholinerge Nervenzellen enthalten, umfassen die dorsale Brückenhaube, den Thalamus, die Hirnrinde und den Hippocampus (s. Tononi und Pompelano, Pharmacology of the cholinergic system, in The Pharmacology of Sleep, Hrsg. A. Kales, Springer Verlag, Berlin 1995, S. 143-210). Bei Menschen kann die systemische Verabreichung von CEIs zu einer Zunahme von REM-Schlaf und einer Verkürzung der Latenzzeit vom Beginn des Schlafens bis zum ersten REM-Schlaf führen. Es wurde auch gezeigt, dass die Infusion des CEI Physostigmin zu einer Verringerung der Sedierung und zum Aufwachen in der postoperativen Phase bei Patienten führt, die einem großen chirurgischen Eingriff unterworfen worden sind. Die Wirkung von CEI auf mit der zentralen Atmung zusammenhängende Mechanismen ist weniger gut charakterisiert. Früher veröffentlichte Daten legen nahe, dass eine cholinerge Aktivierung, ähnlich derjenigen, die während natürlichem REM-Schlaf beobachtet wird, mit einer predominanten Hemmung der Aktivität der oberen Luftwege (hypoglossal) in Tierversuchsmodellen verbunden ist. Eine solche Wirkung würde zu einer erhöhten Neigung der oberen Luftwege führen, während des Schlafs zusammenzufallen und zu einem erhöhten acetylcholinergen Tonus. Eine attraktive Hypothese für die beobachtete Wirkung der CEI kann daher sein, dass die zentralnervöse Kontrolle der Muskulatur der oberen Luftwege bei bestimmten Krankheitszuständen, wie Atemstörungen im Schlaf, einem Zustand, der aktuell mit einer Unterdrückung des natürlichen Schlafablaufs, insbesondere dem REM-Schlaf, und dem Schlaf der langsamen Wellen verbunden ist, grundlegend modifiziert ist. Ferner wäre eine indirekte Stütze für eine derartige Interpretation, dass die beobachteten Wirkungen nicht auf die REM-Schlafperioden begrenzt waren, sondern auch während des Nicht-REM-Schlafs auftraten.
• Eine wirksame Menge eines CEI (oder einer Kombination verschiedener CEI) ist eine solche, die die Manifestationen von mit OSA zusammenhängenden Zuständen über einen Schlafzeitraum, wie Schlafzeiträume von 10 Minuten bis zu 10 Stunden ausschaltet oder wesentlich verringert.
• Es sind viele Mittel bekannt, die die Wirkung von Cholin-esterase hemmen. Ihre chemische Struktur kann wesentlich variieren. Im Rahmen der Erfindung besonders geeignete CEI umfassen Synstigmin, Neostigmin, Physostigmin, Pyridostigmin, Ambenon (Ambenonium), Distigmin, Demecarium, Neostigmin, Endrophonium, Tacrine (9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin), Metrifonat, Ecothiopat, Eptastigmin, Tetrahydrobenzazepin und seine Alkylcarbamat-Derivate, Amiridin, Linopidin, ENA-713 (eine geschützte Verbindung von Sandoz AG, in klinischer Untersuchung zur Behandlung von Alzheimer Krankheit), Velnacrin (eine Verbindung in klinischer Untersuchung zur Behandlung von Alzheimer Krankheit), C1-INH (ein Regulator-Glucoprotein mit CEI-Aktivität), Thiabendazol, Mitezol, 3,4-Diaminopyridin, Eseridin und Galantamid, einschließlich pharmazeutisch annehmbare Salze derjenigen der oben angegebenen Verbindungen, die Salze mit organischen oder anorganischen Säuren bilden können. Die oben genannten Verbindungen sind vollständig in der Literatur beschrieben, s. z.B. Therapeutic Drugs, C.Dollery, Verl. Churchill Livingstone, Edinburgh, etc., 1991 und dort erwähnte Literaturstellen. In dieser Veröffentlichung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die Erfindung geeignet sind, für eine Anzahl von CEI beschrieben.
• Andere CEI, die für die Erfindung geeignet sind, umfassen Arisugacin; 5,7-Dihydro-3-(2-(1-phenylmethyl)-4-piperidinyl)ethyl)-6H-pyrrolo(3,2-f)-1,2-benzisoxazol-6-on; Pseudozoanthoxanthin; Aminostigmin; Atramin; B 156; Chinotilin; Crotylsarin; Cui xing an; Cui xing ning; Cycloguanid-phenylsulfon; Cyclophostin; Diethyl-mesoxalat; Diethyl-S-n-propyl-phosphorthiolat; Diisopropylamin-dichloracetat; Diisopropyl-phosphorylthiocholin-iodid; Dimethylcarbamyl-fluorid; Dimethyl-carbamylcholin; Dimethylthionocarbamylcholin; E 2020; EGYT 2347; ENA-713; Ethyl-4-nitrophenyl-methylphosphonat; Fasciculin; Fordine; GA 95; GD 7; GT 161; GT 165; Hexafluorenium; Hexamethylenbis (Dimethyl-(3-phthalmidopropyl)ammonium-bromid); Hexyl-2,5-dichlorphenyl-phosphoroamidat; HSR 803; Huperzine A; Huperzine B; Huperzine; Indolinyl-N,N-dimethylcarbamat; Isopropyl-S-2-trimethylammonium-ethylmethylphosphonothioat; KW 5092; LG 63; Methacyne; Methansulfonyl-fluorid; Methylphosphonfluoridat; Methylphosphonothiolat; Methyl-sulfomethylat; Myotol; N-(ε-Aminocaproyl)-p-aminophenyltrimethyl-ammonium; N-Demethylhuperzine; N-Methylhuperzine B; N-Methyl-piperidin; N,N-Dimethylcarbaminsäure-2,3-dihydro-1,3,3-trimethylindol-5-yl-ester; N,N'-Diisopropylphosphorodiamidinsäureanhydrid; Nubufin; Normeperidine; Norneostigmin; Nor pyridostigmin; O-(3-(Trimethyl-ammonium)phenyl)-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-oxid; O-Ethyl-N,N-dimethylamino-S-(2-diethylaminoethyl)thiophosphat; O-Ethyl-O-4-nitrophenyl-phosphoramidat; O-Methyl-S-n-hexamethylthiophosphonat; Onchidal; PD 142676; Phlegmariurine C; Physostigmin-heptyl; Physo-stigmin-methiodid; Pinacolyl-S-(2-dimethylaminoethyl)methyl-phosphonothioat; Pinacolyl-S-(2-trimethylaminoethyl)methyl-phosphonothioat; PK-154, Pyridostigmin; Chinolytin; RA 7; Ro 20683; Ro 46-5934; RX 67668; RX 72601; S-(2-(Diethylamino)ethyl)-α-keto-4-methylbenzothiohydroximat; S-(2-(Diethylamino)ethyl)-4-methylbenzothiohydroximat; S-Methylmethylparathion; Sanguiritrine; SM 1088; Stephaglabrine; Territrem B; Tetraethylpyrophosphat; Tetrahydropyridostigmin; THB 013; Tripropylammonium; VX; Zifrosilone; 1-(2-Methyl-6-benzothiazolyl)-3-(N-benzyl-4-piperidinyl)propan-1-on; 1-(3,4-(Methylendioxy)benzoyl)-3-(2-(1-benzyl-4-piperidinyl)ethyl)-thioharnstoff; 1-Benzyl-4-(2-(N-[4'-(benzylsulfonyl)benzoyl]-N-methyl-amminoethyl)piperidin; 1-Brompinacolon; 1-Methyl-S-(3-methylthio-phosphoryl)imidazolium; 1,3,2-Dioxaphosphorinan-2-oxid; 1,5-Bis (4-trimethylammoniumphenyl)pentan-3-on; 2-(Methylsulfonyl)ethanol; 2-(Ttrimethylsilyl)ethanol; 2-(Ttrimethylsilyl)ethylacetat; 2-(Ttrimethylsilyl)methylacetat; 2-Dimethylaminoethyl-(dimethylamido)fluor-phosphat; 2-Heptyl-2-nitrophenylmethyl-phosphonat; 2-Hydroxymethyl-N,N-dimethyl-piperidinium; 2-Hydroxytacrin; 2-Isoprpyl-S-(2-diisopropylaminoethyl)methylthiophosphonat; 2-N,N-Dimethylaminomethyl-5-methylfuran; 2'-Heptyl-carbamoyloxy-2-methyl-6,7-benzomorphan; 217AO; 3α,17β-Dibutyryloxy-2β,16β-dipiperidino-5α-androstan-dimethobromid; 3-(N,N-Dimethylamino)trifluoracetophenon; 3-(2-Methoxyphenyl)-5-methoxy-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on; 3-(2,3-Dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)-5-methoxy-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on; 3-Carbamyl-N-allyl-chinuclidinium; 3-Desoxyvasicine; 3-Hydroxy-N,N-dimethylpiperidinium; 3-Hydroxymethyl-N,N-dimethylpiperidinium; 3-MPAM-ES; 3,3-Dimethyl-2-butylmethylphosphonofluoridat; 3'-Chlor-4-stilbazol; 33 SN; 4-Azidobretylium-tosylat; 4-Hydroxy-N,N-dimethylpiperidinium; 4-Hydroxy-tacrin; 4-Nitrophenyl-methyl-(4-trifluormethylphenyl)phosphinat; 4-Phenylazophenyltrimethylammonium; 5-(1,3,3-Trimethylindolinyl)-N-(1-phenylethyl)carbamat; 5-(7-Nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl)aminoethylmethylphosphonofluoridat; 51 C; 7-[(Methylethoxyphosphinyl)oxy]-1-methylchinolinium; NXX-066; NLA-814; HP-290 und ihre pharmazeutischen Salze und Ester.
• Da die Cholin-esterase hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, außer bei nicht-ionischen Verbindungen, üblicherweise in dem Stickstoffbasenteil des Mittels liegt, wird der Fachmann erkennen, dass die erwünschte pharmakologische Wirkung so lange erhalten bleibt, wie die Struktur der Stickstoffbase im wesentlichen unverändert bleibt. Es ist somit möglich, verschiedene pharmakologisch annehmbare Säuren mit den aktiven Basen zu kombinieren, um CEI-Mittel zu erhalten, die vom Standpunkt einer pharmazeutischen Zubereitung aus erwünschte Eigenschaften aufweisen, sowie Salze, die in wässrigen Lösungen nur gering löslich sind und die bei der Herstellung von CEI-Zubereitungen mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung von besonderem Interesse sind.
• Das CEI-Gemisch derartiger Inhibitoren wird vorzugsweise so formuliert, wie es für die vorgesehene Verabreichungsroute geeignet ist.
• Die CEI oder Gemische derartiger Inhibitoren können über verschiedene Routen verabreicht werden. Die am meisten bevorzugte Route ist die perorale Verabreichung. In diesem Zusammenhang wird die erfindungsgemäße Verbindung in Tabletten, Pastillen, Kapseln oder ähnliches eingebaut, insbesondere feste pharmazeutische Zubereitungen, die für die bevorzugte Aufnahme der Verbindungen durch die Mundschleimhaut vorgesehen sind. Besonders bevorzugt ist die Absorption innerhalb der Mundhöhle, wie die sublinguale Absorption, und folglich sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine solche Absorption geeignet sind, von besonderem Interesse. Die Kenntnis der klinischen Pharmakokinetik von CEI (s. z.B. P.Hartivig et al., Clinical pharmacokinetics of acetylcholinesterase inhibitors, in Progress in Brain Research, 84 (1990), 139-143, einschließlich Sekundärliteratur; S-M Aquilonius et al., Pharmacokinetics and Oral Bioavaliability of Pyridostigmin in Man, Eur. J. Clin. Pharmacol. 18 (1980) 423-428) ist günstig bei der Ausgestaltung von CEI-Zubereitungen zur Verabreichung an einen Patienten.
• Zu diesem Zweck können bekannte Zubereitungstechniken angewandt werden; In diesem Zusammenhang wird auf Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Bd. 1-3, H.A. Liebermann et al., Hrsg. Marcel Dekker, New York und Basel, 1989-1990 verwiesen. Insbesondere wird speziell auf Kapitel 7 (Special Tablets von J.W.Conine und M.J.Picdal), Kapitel 8 (Chewable Tablets von R.W.Mendes, A.O.Anaebonam und J.B.Daruwala) und Kapitel 9 (Medicated Lozenges von D.Peters) verwiesen. Die meisten CEI sind Salze von quaternären Aminen oder tertiären Aminen, die Salze mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren bilden können. In Bezug auf ihren Einbau als Wirkstoff in feste oder halbfeste pharmazeutische Zubereitungen kann erwartet werden, dass CEI (als Salze) physikalische Eigenschaften, ähnlich denjenigen anderer Arten von pharmakologisch wirksamen Mitteln vom quaternären oder tertiären Amin-Typ aufweisen, wie z.B. synthetischen antimuscarinen Mitteln (Clinidinum Salze, Hyoscine-methobromid, Orphenatrin-hydrochlorid); Informationen bezüglich der Zubereitungstechniken für solche bekannten antimuscarinen Mittel sind somit geeignet zur Durchführung der vorliegenden Erfindung (als Bezug s. Martindale, The Clinical Pharmacopeia, 29.Aufl., The Pharmaceutical Press, London, 1989).
• Es ist auch möglich, die Verbindungen nach der Erfindungen über die perorale Route in einer Weise zu verabreichen, bei der die CEI-Absorption auf den Magen/Darm-Trakt gerichtet ist. Geeignete Zubereitungen für diese Variante finden sich ebenfalls in der oben genannten Veröffentlichung.
• Da es besonders günstig erscheint, mit dem Cholin-esteras-Inhibitor nach der Erfindung die Nerven, die das unter dem Unterkiefer gelegene Dreieck versorgen, wie die unterhalb der Zunge gelegenen und die Zungen/Pharynx-Nerven, anzugreifen, ist eine langsame kontinuierliche Verabreichung der Verbindungen nach der Erfindung in unmittelbarer Nähe zu diesen Nerven, wie die sublinguale Verabreichung, bevorzugt. Dadurch werden die CEI von der Schleimhaut im sublingualen Bereich aufgenommen und wandern zu diesen Nerven, um dort ihre Cholin-esterase hemmende Wirkung auszuüben. Es ist erwünscht, die bukkalen oder sublingualen pharmazeutischen Zubereitungen zur verzögerten Freisetzung des Cholin-esterase-Inhibitors so auszubilden, dass die Notwendigkeit einer häufigen Verabreichung, die während des Schlafs besonders schwierig wäre, vermieden wird. Eine geeignete Lösung für dieses Problem wäre die Fixierung, zumindest für einen bestimmten Zeitraum, der den Cholin-esterase-Inhibitor enthaltenden Zubereitung in oder nahe dem Bereich unterhalb der Zunge. Das könnte erreicht werden durch Fixieren einer Haltevorrichtung für die Tablette, Pastille oder ähnliches an einem oder mehreren Zähnen des Unterkiefers oder durch Implantieren einer Haltevorrichtung aus Titan z.B. in dem Unterkiefer. Eine solche Haltevorrichtung könnte auch angewandt werden, um einen kleinen Kunststoff- oder sonstigen Behälter festzuhalten, der eine flüssige oder feste pharmazeutische Zusammensetzung des Cholinesterase-Inhibitors nach der Erfindung umschließt, wobei der Inhibitor aus dem Behälter durch eine sehr kleine Öffnung oder durch ein System von Mikroporen austritt, angetrieben z.B. durch osmotischen Druck, wie bei der von Alza Corp. entwickelten Technologie zur verzögerten Freisetzung von Arzneimitteln. Es ist auch möglich, die erfindungsgemäße Verbindung in eine Polymermatrix, die biologisch abbaubar ist oder nicht, einzubauen, aus der sie langsam in die Mundhöhle abgegeben wird. Eine geeig nete Technologie zur Herstellung biologisch abbaubarer Polyester-Matrices vom Polyactid/Polyglykolid-Typ zum Einbau und zur verzögerten Freisetzung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen ist z.B. beschrieben von L.A.Sanders et al., J. Pharmaceutical Sci. 75 (1986) 356-360 und in der US-PS 3 773 919 (Boswell). Nicht abbaubare Polymere mit geeigneten physikalischen Eigenschaften können ebenfalls als Matrices verwendet werden.
• Andere Vorrichtungen zum Absorbieren von Material, die speziell für diese Zwecke vorgesehen sind, wie Schwämme, Stücke von Vliesstoff, Stücke von Gewebe, Filz oder andere absorbierende Materialien, die zur verzögerten Freisetzung von Verbindungen nach der Erfindung geeignet sind, können unter die Zunge gelegt werden oder können an einem Dentalrahmen für den Unterkiefer in bukkaler oder Frontstellung befestigt werden. Die Größe und Form dieser absorbierenden Vorrichtungen sollte so angepasst werden, dass die Gefahr eines Verrutschens verringert und die Unannehmlichkeiten minimiert werden. Eine solche Anpassung ist auch notwendig, um ein versehentliches Verschlucken oder Einatmen der den Wirkstoff enhaltenden Vorrichtung zu vermeiden. Diese Verabreichungsroute stellt eine stark lokalisierte Absorption des Arzneimittels durch das umgebende Gewebe sicher und wirkt auf die Durchlässigkeit der oberen Luftwege und des Rachens während des Schlafes. Darüber hinaus erweitert eine derartige Vorrichtung, die zur langsamen Freisetzung vorgesehen ist, die potentielle Wirkung des Arzneimittels über Zeiträume, die länger sind als diejenigen, die durch die grundlegenden pharmakokinetischen Eigenschaften des Mittels selbst begrenzt sind, wodurch die Wirksamkeit und Dauer der Behandlung maximiert werden, so dass sie sich über den gesamten Zeitraum des Schlafes erstrecken können.
• Soweit zutreffend können Cholin-esterase-Inhibitoren in Form ihrer Razemate oder als im wesentlichen reine Enantiomere verwendet werden. Die perenteralee Verabreichung der CEI nach der Erfindung ist ebenfalls möglich.
• Die zur Behandlung von Atemstörungen im Schlaf zu verabreichende Menge an CEI variiert, abhängig von Faktoren, wie der speziellen chemischen Art des verwendeten Inhibitors, der Verabreichungsroute, dem Freisetzungsprofil der Zubereitung in die er eingebaut ist, der Schwere der Erkrankung, der individuellen Pharmakokinetik und den dynamischen Eigenschaften, sowie dem Zustand des Patienten. Z.B. liegt der Dosisbereich für die perorale Verabreichung von Pyridostigmin im Bereich von 0,1 bis 6 000 mg pro 24 h. Eine Menge von 0,5 bis 2 500 mg Pyridostigmin wird als normaler Bereich für die perorale Verabereichung angesehen. Der geeignete Mengenbereich für eine spezielle Verbindung kann durch Bestimmung im Rahmen von Routineversuchen festgestellt werden.
• Neben den oben erwähnten Verabreichungsmethoden für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch die parenterale, intranasale und rektale Verabreichung geeignet, sowie die Verabreichung durch Inhalieren oder die transdermale Verabreichung, insbesondere durch die Haut im Unterkieferdreieck.
• Wenn sie durch perorale Verabreichung oder durch Absorption im Magen/Darm-Trakt zugeführt oder über die perenterale oder rektale Route verabreicht wird, ist die Arzneimittelzubereitung so ausgebildet, dass sie eine systemische Wirkung ergibt. Die systemische Verabreichung, bietet z.B. Vorteile in Fällen einer verringerten lokalen Absorptionsfähigkeit oder wenn eine generalisierte Wirkung, umfassend ausgedehnte Muskelbereiche des Pharynx und der oberen Luftwege bevorzugt ist. Ferner kann die systemische Verabreichungsroute bevorzugt sein, um zentralnervöse Wirkungen des Arzneimittels zu erzielen, speziell zur Verstärkung des zentralnervösen Antriebs der Muskulatur der oberen Luftwege.
• Die CEI nach der Erfindung können auch wirksam durch Inhalation, wie durch Inhalation über den Mund oder über die Nase verabreicht werden. Die Nasenschleimhaut ist mit Hilfe von extra- oder intranasalen Vorrichtungen leicht zugänglich, wobei die letzteren günstigerweise so geformt und ausgebildet sind, wie oben für die intraorale oder sublinguale Verabreichung beschrieben. Die transdermale Verabreichungsroute ist speziell vorteilhaft in Bezug auf die Einfachheit und vom Standpunkt der Bequemlichkeit für den Patienten. In diesem Falle wird das Mittel in Form einer viskosen Salbe oder ähnlichem auf die Haut aufgetragen. Transdermale Systeme (Pflaster, die mit einer flüssigen oder halb-flüssigen Zubereitung versehen sind) zur gesteuerten Wirkstofffreisetzung über die Haut sind bekannt, z.B. zur Verabreichung von Nikotin und Arzneimitteln, die zur Behandlung von Krankheiten des Kreislaufsystems verwendet werden. Wie bereits erwähnt, kann die Stelle des Aufbringens von transdermalen Pflastern vorteilhafter Weise eine Stelle in unmittelbarer Nähe der oberen Luftwege oder der Zungenmuskulatur sein, wie der Unterkieferbereich, die Backe, der Nacken oder die Kehle. Bevorzugt ist die transdermale Verabreichung an den Unterkieferbereich, den Schilddrüsenbereich, einen Seitenbereich des Nackens und einen seitlichen Gesichtsbereich.
• Die zeitliche Abstimmung der Verabreichung der Zusammensetzung und/oder Vorrichtung, die die Cholin-esterase hemmende Verbindung nach der Erfindung enthält, hängt von der speziellen Verbindung, ihrer Absorptionsgeschwindigkeit durch die Schleimhaut oder die Haut, dem Freisetzungsprofil der betreffenden Zusammensetzung und/oder Vorrichtung, soweit eine solche verwendet wird, und ähnlichem ab. Typischerweise muss die Verabreichung der CEI in der Mehrzahl der Fälle gut vor der Schlafperiode beginnen, um eine optimale Wirkung zu erzielen, z.B. 10 min bis 3 h vor Beginn des Schlafens.
• Die erfindungsgemäßen CEI können auch in ein und der selben pharmazeutischen Zubereitung mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen, die zur Behandlung von OSA geeignet sind, kombiniert werden.
• Die Cholin-esterase-Inhibitoren nach der Erfindung können auch zum Diagnostizieren von Schlafstörungen, die mit Schnarchen, Schlaf-Apnoe und anderen Formen von Atemstörungen im Schlaf zusammenhängen, angewandt werden, um sie von anderen Arten von Schlafstörungen zu unterscheiden. So betrifft die Erfindung auch die Verwendung eines Acetylcholin-esterase-Inhibitors (CEI) zur Herstellung einer diagnostischen Vorrichtung, eines Kits oder einer Zusammensetzung zur Diagnose von Schnarchen, Schlaf-Apnoe und anderen Formen von Atemstörungen im Schlaf. Die Verabreichung eines CEI an einen Patienten zu Diagnosezwecken kann vor oder während einer Reihe von Schlafepisoden in zunehmenden Mengen erfolgen, die Verabreichung kann in einer oder mehreren Dosen erfolgen. Die Beobachtung einer Verringerung der Schwere und/oder der Anzahl von Atemstörungen im Schlaf oder verringerter Schläfrigkeit am Tag/erhöhter Wachheit ist ein Zeichen für das Vorliegen von obstruktiver Schlaf-Apnoe.
• Die Erfindung wird nun mehr im Detail in Bezug auf eine bevorzugte, aber nicht einschränkende, Ausführungsform beschrieben, wie sie in einer einzigen Figur (1) angegeben ist, die die Plazebo- gegen die Physiostigmin-Wirkung bei jedem der Patienten zeigt.
• Plazebo kontrollierte Doppel-blind-Kreuzstudie mit Physiostigmin-salicylat
• Es wurde eine Plazebo kontrollierte Doppel-blind-Kreuzstudie mit dem CEI Physiostigmin-salicylat an 10 Patienten mit mäßiger bis schwerer Schlaf-Apnoe durchgeführt (Apnoe/Hyponoe-Index, AHI 14-94, n Episoden/h). Die kontinuierliche intravenöse Infusion (12 μg/min.kg über 7 h) von Physiostigmin-salicylat führte zu einer mittleren Verringerung des AHI von 16,5 (ca. 30%). Drei Patienten sprachen nicht an (Unterschied Plazebo/Physiostigmin-salicylat im AHI ± 5%), während sich bei den restlichen 7 Patienten der AHI um zwischen 30 und 63% verringerte. Die Veränderung der gesamten Schlafzeit bei 10 Patienten während der 7 stündigen Aufzeichnungszeit lag im Be reich zwischen –178 und +34 min. Es bestand ein deutlich negativer Zusammenhang (p-0,046) zwischen der Verringerung der gesamten Schlafzeit (TST) und der Verringerung des AHI, was nahe legt, dass eine klinisch relevante Verringerung der Schlafzeit (über 60 min) nur bei Patienten auftrat, die nicht mit einer Verringerung des AHI reagierten. Während keiner der Nächte der Studie würde über Nebenwirkungen berichtet.
• Diese Feststellungen zeigen eine starke Apnoe-Wirkung eines CEI-Mittels gegen Schlaf-Apnoe. Darüber hinaus legt diese Studie nahe, dass die erwartete negative Wirkung (Aufwachen) von CEI vom tert.-Amin-Typ von denjenigen unterschieden werden kann, die von einer Verbesserung der Durchgängigkeit der oberen Luftwege während des Schlafs herrührt.
• Die Untersuchung von OSA in Tiermodellen oder an gesunden Personen (OSA wird dann künstlich induziert) muss keine Relevanz für Patienten haben, bei denen eine mit Acetyl-cholin zusammenhängende Dysfunktion genetisch bestimmt ist.
• Kombinations-Therapie mit CEI/REM-Schlaf unterdrückendem Mittel
• Es ist bekannt, dass CEI andere Wirkungen, insbesondere systemische Wirkungen, haben als solche, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung erwünscht sind. Diese Wirkungen beruhen hauptsächlich auf einer übermäßigen cholinergen Stimulierung und umfassen erhöhten Speichelfluss, Übelkeit und Erbrechen, abdominale Spasmen, Muskelkrämpfe, Bradykardie, erhöhte Sekretion der Bronchien und Diarrhoe. Es liegt im Rahmen der vorliegenden Erfindung, einer spezifischen Nebenwirkung dieser Art entgegenzuwirken durch Verabreichung eines bekannten Mittels, um diese Unterdrückung zu erreichen, z.B. eines Antidiarrhoemittels, wie Loperamidhydrochlorid und Lidamin-hydrochlorid, im Falle von Diarrhoe, oder eines Antibrechmittels, wie Domperidon, im Falle von Übelkeit und Erbrechen.
• Eine verbesserte Wirkung der Verabreichung von CEI nach der Erfindung kann erwartet werden wenn das Arzneimittel in Kombination mit einem Mittel verabreicht wird, das in der Lage ist, den unerwünschten Nebenwirkungen entgegenzuwirken, einschließlich einem Mittel zur Förderung des Tiefschlafs, insbesondere einem REM-Schlaf unterdrückenden Mittel. Solche den REM-Schlaf unterdrückende Mittel sind bekannt und umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, tricyclische Antidepressiva, selektive Inhibitoren für die Wiederaufnahme von Serotonin, Benzodiazepine, Cyclopyrrolone und Antihistaminika. Beispiele für solche Mittel sind: Amitriptylin-hydrochlorid oder embonat, Fluoxetine, Imipramin-hydrochlorid, Mianserin-hydrochlorid, Nortryptilinhydrochlorid, Paroxetin-hydrochlorid, Phenelzin-sulfat, Protriptilin-hydrochlorid, Tranylcypromin-sulfat, Trimiparmin-maleat, Viloxazin-hydrochlorid, Alproxolam, Chlormethiazol-edisylat, Chlorpromazin-hydrochlorid, Diazepam, Droperindol, Fluphenazindecanoat, Flurazepam-hydrochlorid, Gluthethimid, Haloperindol-decanoat, Lorazepam, Meprobamat, Nitrazepam, Oxazepam, Pentobarbiton, Pericyazin, Pimozid, Prochlorperazin-mesylat, Chinalbarbiton-natrium, Sulpiride, Thioridazin-hydrochlorid, Triazolam, Trifluorperazin-hydrochlorid, Zopiclone, Zaleplone, Solpidem, Diphenhydramin, Desoxylamin-succinct und Promethazin-hydrochlorid.
• Zur Verabreichung von CEI in Kombination mit einem den Tiefschlaf fördernden Mittel, insbesondere einem den REM-Schlaf unterdrückenden Mittel, kann eine pharmazeutische Zusammensetzung, die beide enthält, angewandt werden oder sie können in getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Die aufeinander folgende Verabreichung ist bevorzugt aus Gründen der Pharmakokinetika, wie zur günstigen Bestimmung des Wirkungseintritts, aufgrund der jeweiligen Mittel. Für diesen Zweck sind Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung bevorzugt.

Claims (11)

1. Verwendung eines Acetyl-cholin-esterase-Hemmers (CEI) zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen Behandlung von Schnarchen, Atemstillstand im Schlaf (Schlaf-Apnoe) und anderen Formen von Atemstörungen im Schlaf, wobei der Acetyl-cholin-esterase-Hemmer zur Verabreichung über einen angemessenen Zeitraum geeignet ist.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der CEI ausgewählt ist aus Synstigmin, Physostigmin, Pyridostigmin, Ambenon (Ambenonium), Distigmin, Demecarium, Neostigmin, Edrophonium, Tacrin (9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin), Metrifonat, Ecothiopat, Eptastigmin, Tetrahydrobenzazepin und seinen Alkylcarbamat-Derivaten, Amiridin, Linopidin, ENA-713, Velnacrin, C1-INH, Thiabendazol, Mitezol, 3,4-Diaminopyridin, Eseridin und Galantamid, einschließlich pharmazeutisch annehmbaren Salzen von solchen der oben erwähnten Verbindungen, die Salze mit organischen oder anorganischen Säuren bilden können.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der CEI peroral verabreicht werden soll.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der CEI peroral verabreicht werden soll zur bevorzugten Absorption durch die Mundschleimhaut.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der CEI in Form eines Mittels zur gesteuerten Freisetzung oder in Form einer Vorrichtung zur gesteuerten Freisetzung verabreicht werden soll, wobei das Mittel oder die Vorrichtung vorzugsweise geeignet ist zum zeitweiligen Festhalten in der Mundhöhle.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei der CEI in Form einer Salbe oder ähnlichem zur Absorption durch die Haut oder Schleimhaut verabreicht werden soll, vorzugsweise in Kombination mit einem Schutzkissen.
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die transdermale Verabreichung an den Bereich unter dem Unterkiefer, den Schiddrüsen-Bereich, einem vorderen seitlichen Bereich des Nackens oder einem seitlichen Gesichtsbereich erfolgt.
8. Verwendung nach Anspruch 3, wobei Pyridostigmin in einer Menge von 0,1 bis 2 500 mg über eine Schlafperiode verabreicht wird.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, umfassend ferner die Verwendung eines den Tiefschlaf fördernden Mittels, insbesondere eines den REM-Schlaf unterdrückenden Mittels, ausgewählt aus Antidepressiva, selektven die Serotonin-Wiederaufnahme hemmenden Mitteln, Benzodiazepinen, Cyclopyrrolonen und Antihistaminen, für diese Herstellung.
10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das den Tiefschlaf fördernde Mittel ausgewählt ist aus tricyclischen Antidepressiva, selektven die Serotonin-Wiederaufnahme hemmenden Mitteln, Benzodiazepinen, Cyclopyrrolonen und Antihistaminen, insbesondere Amitryptilin-hydrochlorid oder Embonat, Fluoxetin, Imipramin-hydrochlorid, Mianserin-hydrochlorid, Nortryptilin-hydrochlorid, Paroxetin-hydrochlorid, Phenelzin-sulfat, Protriptilin-hydrochlorid, Tranylcypromin-sulfat, Trimipramin-maleat, Viloxazin-hydrochlorid, Alpraxolam, Chlormethiazol-edisylat, Chlorpromazin-hydrochlorid, Diazepam, Droperindol, Fluphenazin-decanoat, Flurazepam-hydrochlorid, Gluthethimid, Haloperindol-decanoat, Lorazepam, Meprobamat, Nitrazepam, Oxazepam, Pentobarbiton, Pericyazin, Pimozid, Prochlorperazin-mesylat, Chinalbarbitonnatrium, Sulpirid, Thioridazin-hydrochlorid, Triazolam, Trifluoperazin-hydrochlorid, Zopiclon, Zaleplon, Solpidem, Diphenhydramin, Doxylamin-succinct und Promethazin-hydrochlorid, zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen Behandlung von Schnarchen, Atemstillstand im Schlaf oder anderen Formen von Atemstörungen im Schlaf
11. Verwendung eines Acetyl-cholin-esterase-Hemmers (CEI) zur Herstellung einer diagnostischen Vorrichtung, eines Kits oder einer Zusammensetzung zur Diagnose von Schnarchen, Atemstillstand im Schlaf oder anderen Formen von Atemstörungen im Schlaf.