ES2256865T3 - Inhibidores de acetil colina esterasa para tratar y diagnosticar desordenes en la respiracion durante el sueño. - Google Patents
Inhibidores de acetil colina esterasa para tratar y diagnosticar desordenes en la respiracion durante el sueño.Info
- Publication number
- ES2256865T3 ES2256865T3 ES96943443T ES96943443T ES2256865T3 ES 2256865 T3 ES2256865 T3 ES 2256865T3 ES 96943443 T ES96943443 T ES 96943443T ES 96943443 T ES96943443 T ES 96943443T ES 2256865 T3 ES2256865 T3 ES 2256865T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- sleep
- hydrochloride
- cis
- esterase
- administration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
Abstract
PROCEDIMIENTO PARA TRATAR LOS RONQUIDOS, LA APNEA DEL SUEÑO Y OTRAS FORMAS DE TRASTORNOS RESPIRATORIOS DURANTE EL SUEÑO QUE COMPRENDE LA ADMINISTRACION A UN PACIENTE DE UNA DOSIS TERAPEUTICAMENTE EFECTIVA DE UN INHIBIDOR DE ACETIL COLINA ESTERASA (CEI) DURANTE UN PERIODO DE TIEMPO ADECUADO, PERIODO QUE COINCIDE BASICAMENTE CON EL PERIODO DE SUEÑO DE DICHO PACIENTE. UN CEI PARA UTILIZAR EN ESTE PROCEDIMIENTO ES PIRIDOSTIGMINA O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE. UNA VIA UTIL DE ADMINISTRACION DE CEI ES PER OS, ESPECIALMENTE PARA SU ABSORCION EN LA CAVIDAD ORAL. TAMBIEN SE DESCRIBE LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS RESPIRATORIOS DURANTE EL SUEÑO UTILIZANDO EL CEI, LA ADMINISTRACION DEL CEI EN COMBINACION CON UN AGENTE FOMENTADOR DE UN SUEÑO PROFUNDO, Y UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENE CEI Y UN AGENTE FOMENTADOR DE UN SUEÑO PROFUNDO.
Description
Inhibidores de acetil colina esterasa para tratar
y diagnosticar desórdenes en la respiración durante el sueño.
La presente invención es para uso en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y diagnóstico de
ronquidos, apnea de sueño y otras formas de desórdenes de la
respiración durante el sueño.
Un requisito básico para respirar es que haya
patencia (o no haya obstrucción) en el conducto respiratorio
superior. Esto también es considerado verdadero, por supuesto, para
respirar durante el sueño. Recientemente se ha descrito que tal
patencia o estado de apertura, y de esta manera la respiración,
puede interrumpirse durante el sueño de manera parcial o total
debido a un colapso u obstrucción de las vías respiratorias
superiores; se debe observar que esa obstrucción, en el contexto de
la presente invención, excluye una obstrucción por objetos ajenos o
por material excretado por el cuerpo, tal como moco. En su forma más
simple, el colapso o la obstrucción parcial de las vías
respiratorias superiores son indicadas por un ronquido profundo y
vigoroso. Un colapso u obstrucción más pronunciados da como
resultado una hipopnea, una condición en la cual el flujo de aire
es reducido durante la inspiración con o sin signos concomitantes de
hipoxemia. La condición de colapso total de las vías superiores es
referida como una apnea obstructiva de sueño (AOS u OSA, por sus
siglas en inglés). Esta condición es asociada con episodios
repetidos de flujo interrumpido de aire a pesar de los intentos de
inspiración, dando como resultado la hipoxemia, cambios
hemodinámicos y despertar del sueño. La fragmentación del sueño, la
hipoxemia y/u otros fenómenos asociados a AOS aún no identificados
pueden probablemente conducir a síntomas diurnos incluyendo la
hipersomnolencia, el disturbio cognoscitivo, el desempeño reducido
de trabajo y fuerza, la depresión y la pérdida de memoria. Además,
complicaciones cardiovasculares, particularmente hipertensión,
falla cardiaca, infarto de miocardio y apoplejía han sido asociados
con OSA. Tales síntomas y complicaciones no están limitados a casos
severos sino también se ha observado en casos de OSA parcial.
La prevalencia de OSA en la población masculina
adulta está en el orden de 10-12%. La prevalencia de
OSA en combinación con los síntomas diurnos pronunciados está en el
orden de 1-3%. La prevalencia de síntomas diurnos
menores inducidos por alteraciones de la respiración relacionadas
con sueño discreto es desconocida. Sin embargo, el ronquido
habitual es un fenómeno común reportado por 15-25%
de la población adulta.
La patofisiología de OSA es virtualmente
desconocida. Aunque un número de factores que predisponen han sido
identificados, por ejemplo, la obesidad, tejido hipertrofiado en las
vías respiratorias superiores (particularmente en niños), y la
mandíbula corta, hay un gran número de individuos propensos a OSA
que carecen de estos factores.
La ausencia de factores anatómicos aberrantes
observables, sin embargo, no excluye una disfunción de la lengua y
de la musculatura dilatadora de las vías respiratorias superiores.
Tales funciones defectuosas se pueden originar en el sistema
nervioso central al nivel de la transmisión de señal a los músculos
periféricos o de la articulación neuromuscular. Es bien conocido y
ha sido reportado en la literatura que las señales registradas
electromiográficamente de los músculos linguales (EMG submentoniana)
pueden ser atenuadas o incluso desaparecer en asociación con la
apnea obstructiva. Este control defectuoso parece ser
particularmente pronunciado durante el sueño solamente, sugiriendo
que el control de sistema nervioso, neural periférico y/o
neuromuscular de las vías respiratorias superiores es
particularmente propenso a ser afectado en este estado.
Las formas principales de tratamiento en OSA son
la cirugía de la vía respiratoria superior, los dispositivos de
avance mandibular intraoral y el tratamiento a largo plazo con
presión positiva continua de la vía respiratoria (nCPAP por sus
siglas en inglés). Estos métodos de tratamiento son engorrosos y
caros. Han sido empleados diversas formas de tratamiento
farmacológico, por ejemplo, mediante administración de
antidepresivos tricíclicos, teofilina, progesterona, pero no han
logrado un uso clínico amplio.
Como se evidencia de la descripción precedente
del estado del arte, existe la necesidad de un mejoramiento en el
tratamiento de ronquido, apnea de sueño y otras formas de desórdenes
en la respiración durante el sueño. En particular, el tratamiento
farmacológico de tales desórdenes ofrecería una ventaja definitiva
frente a los métodos invasivos y no invasivos usados en la
actualidad, muchos de los cuales sólo suministran alivio
insuficiente y algunos de los cuales son engorrosos para el
paciente.
Un objeto de la presente invención es pues
suministrar el dicho mejoramiento en relación con el tratamiento
del ronquido, la apnea de sueño y otras formas de desórdenes de la
respiración durante el sueño que reduce y/o elimina algunos o todos
los inconvenientes de los métodos conocidos en el estado del arte.
Un objeto adicional de la presente invención es suministrar un
diagnóstico mejorado en relación con la detección de la presencia
de OSA en un paciente.
De acuerdo con la presente invención, se
suministra el uso de un agente que tiene efecto inhibitorio sobre
la acetilcolina esterasa, es decir, un así llamado inhibidor de
acetilcolina esterasa para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento terapéutico del ronquido, la apnea de sueño y otros
formas de desórdenes de la respiración durante el sueño, todas
ellas incluidas en el término OSA como se emplea aquí. Por el bien
de la simpleza, en la presente solicitud nos referiremos a los
inhibidores de acetilcolina esterasa como inhibidores de colina
esterasa (CEI, por sus siglas en inglés).
Por muchos años se han usado CEI en medicina para
el tratamiento de un número de enfermedades y de condiciones
subnormales, pero no para el tratamiento del ronquido, la apnea de
sueño y otras formas de respiración desordenada durante el
sueño.
El uso conocido de CEI ha dado como resultado la
recolección de experiencia clínica substancial específica a los
inhibidores de colina esterasa. Las indicaciones médicas conocidas,
en las cuales las CEI están presentes o han sido usadas
ocasionalmente como medicinas, incluyen la atonía intestinal y de la
vejiga y la miastenia hipofisaria. Adicionalmente, los CEI de
estructura diversa son empleados ampliamente como antídotos contra
agentes relajantes de músculos usados clínicamente, particularmente
el curare. Para una inspección reciente con respecto a los usos
terapéuticos en que se usan CEI, ver: P. Taylor, Agentes
anticolinoesterasa, en "La base farmacológica de la
terapéutica" de Goodman y Gilman, 8ª edición Pergamon Press,
Nueva York, etc. 1990.
El efecto positivo de CEI en el tratamiento de
condiciones relacionadas con OSA puede deberse al aumento de
transmisión colinérgica al nivel de la articulación neuromuscular o,
posiblemente, en el sistema nervioso, causando tono muscular
incrementado en los músculos de la vía respiratoria superior durante
el sueño de esa manera reduciendo el ronquido, la apnea de sueño y
otras formas de respiración desordenada durante el sueño (OSA).
Mientras esta hipótesis suministra una explicación científicamente
atractiva para el efecto observado de dichos CEI en las condiciones
que la presente invención busca tratar, debe enfatizarse que no
puede considerarse de ninguna manera como vinculante sobre el
concepto y el funcionamiento de la presente invención. Los
mecanismos acetilcolinérgicos nerviosos centrales están íntimamente
involucrados en la regulación de los estados de vigilia y sueño,
particularmente el sueño de movimiento rápido de ojos (REM, por sus
siglas en inglés). Estructuras anatómicas particularmente
interesantes que contienen células de nervio colinérgico incluyen el
tegumento de la protuberancia anular dorsal, el tálamo, la corteza
cerebral y el hipocampo (ver Tononi y Pompelano, Farmacología del
sistema colinérgico. En: La farmacología del sueño, Ed. A. Kales,
Springer Verlag, Berlín, 1995, pp 143-210). En
humanos, la administración sistémica de CEIs puede producir un
incremento en el sueño REM y un acortamiento de la latencia desde
el inicio del sueño hasta el primer episodio de sueño REM. Se mostró
que la infusión del CEI fisostigmina reduce la sedación e induce a
despertar en la fase post-operativa en pacientes
expuestos a intervenciones quirúrgicas mayores. El efecto de los CEI
sobre los mecanismos relacionados con la respiración central no
está caracterizado tan bien. Los datos previos publicados sugieren
que la activación colinérgica, similar a lo visto durante el sueño
REM natural, es asociado con una inhibición predominante de la
actividad de vía respiratoria superior (hipoglosal) en modelos
animales experimentales. Tal efecto apoyaría una tendencia
incrementada al colapso de la vía respiratoria superior durante el
sueño y un tono acetilcolinérgico aumentado. Una hipótesis
atractiva para el efecto observado de dicho CEI puede por lo tanto
ser que el control nervioso central de los músculos de la vía
respiratoria superior es modificada profundamente en ciertos
estados de enfermedad como la respiración desordenada durante el
sueño, un estado asociado en realidad con una supresión del
progreso natural del sueño, en particular del sueño REM y del sueño
de onda lenta. Además, el soporte indirecto para tal interpretación
sería que los efectos observados no se limitarían a períodos de
sueño REM sino serían también vistos durante el sueño no REM.
Una cantidad efectiva de un CEI (o una
combinación de varios CEI) es una que elimina o reduce
substancialmente las manifestaciones de las condiciones
relacionadas con OSA por un período de sueño tal como los períodos
de sueño desde 10 minutos hasta 10 horas.
Muchos agentes que inhiben el efecto de la colina
esterasa son conocidos en el arte. Su estructura química puede
variar considerablemente. Los CEI particularmente útiles en la
invención incluyen sinstigmina, neostigmina, fisostigmina,
piridostigmina, ambenona (ambenonio), distigmina, demecarium,
neostigmina, edrofonium, tacrina
(9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridina),
metrifonato, ecotiopato, eptastigmina, tetrahidrobenzazepina y sus
derivados alquilcarbamatos, amiridina, linopidina,
ENA-713 (un compuesto patentado de Sandoz AG en
estudios clínicos para el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer), velnacrina (un compuesto en estudio clínico para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer), C1-INH
(una glucoproteína regulativa que tiene actividad de CEI),
tiabendazol, mitezol, 3,4-diaminopiridina,
eseridina y galantamida, incluyendo sales aceptadas por la
farmacéutica de los compuestos ya mencionados que son capaces de
formar sales con ácidos orgánicos o inorgánicos. Los compuestos ya
mencionados se describen totalmente en la literatura; ver, por
ejemplo, Therapeutic Drugs, C Dollery, Ed., Churchill
Livingstone, Edinburgh etc., 1991, y las referencias allí citadas.
En esta publicación para un número de CEI se describen
composiciones farmacéuticas útiles en la invención.
Otros CEI útiles en la invención incluyen
arisugacin;
5,7-dihidro-3-(2-(1-(fenilmetilo)-4-piperidinilo)etilo)-6H-pirrolo(3,2-f)-1,2-benzisoxazol-6-ona;
pseudozoantoxantina; aminostigmina; atramina; B 156; quinotilina;
crotilsarina; Cui xing an; Cui xing ning; cicloquanida fenilsulfona;
ciclofostina; dietil mesoxalato; dietil
S-n-propil fosforotiolato;
diisopropilamina dicloroacetato; yoduro de
diisopropil-fosforiltiocolina; fluoruro de
dimetilcarbamilo; dimetilcarbamilcolina; dimetiltionocarbamilcolina;
E 2020; EGYT 2347; ENA - 713; etil 4-nitrofenilo
metilfosfonato; fasciculin; fordina; GA 95; GD 7; GT 161; GT - 165;
hexafluorenio;
hexametilenobis(dimetilo-(3-phthalmidopropyl)amonio
bromuro);
hexil-2,5-diclorofenil-fosforoamidato;
HSR 803; huperzina A; huperzina B; huperzinina;
indolinil-N,N-dimetilcarbamato;
isopropilo
S-2-trimetilamonioetilmetilfosfonotioato;
KW 5092; LG 63; metacina; metanosulfonilo fluoruro;
metilfosfonfluoridato; metilfosfonotiolato; metilsulfometilato;
miotol;
N-(e-aminocaproil)-p-aminofeniltrimetilamonio;
N-dimetilhuperzinina;
N-metilhuperzina B;
N-metil-piperidina; ácido
N,N-dimetilcarbámico
2,3-dihidro-1,3,3-trimetilindol-5-il
éster; anhídrido N,N'-diisopropilfosforodiamidico;
nibufina; normeperidina; norneostigmina; norpiridostigmina;
O-(3-(trimetilamonio)fenil)-1,3,2-dioxafosforinana
2-óxido; O-etil
N,N-dimetilamino-S-(2-dietilaminoetil)
tiofosfato; O-etil
O-4-nitrofenil fosforamidato;
O-metil-S-n-hexilmetiltio-phosphonato;
onquidal; PD 142676; flegmariurina C; fisostigmina heptil;
fisostigmina metiodida; pinacolil
S-(2-dimetilaminoetil)metilfosfonotioato;
pinacolil
S-(2-trimetilaminoetil)metilfosfonotioato;
PK-154, piridostigmina; quinolitina; RA 7; Ro 20683;
Ro 46-5934; RX 67668; RX 72601;
S-(2-(dietilamino)etil)alfa-queto-4-metilbenzotiohidroximato;
S-(2-(dietilamino)etil)-4-metilbenzotiohidroximato;
S-metil-metilparation;
sanguiritrina; SM 1088; stefaglabrina; territrem B;
tetraetilpirofosfato; tetrahidropiridostigmina; THB 013;
tripropilamonio; VX; zifrosilona;
1-(2-metil-6-benzotiazolil)-3-(N-benzil-4-piperidinil)propan-1-ona;
1-(3,4-(metilenedioxi)benziol)-3-(2-(1-benzil-4-piperidinil)ethil)-tiourea;
1-benzil-4-(2-(N-[4'-(benzilsulfonil)benzoil]-N-metil-aminoetil)piperidina;
1-bromopinacolona;
1-metil-S-(3-metiltio-fosforil)imidazolio;
1,3,2-dioxafosforinano-2-óxido;
1,5-bis(4-trimetilamoniofenil)pentan-3-ona;
2-(metilsulfonil)etanol; 2-(trimetilsilil)etanol; 2-(trimetilsilil)etil acetato; 2-(trimetilsilil)metil acetato; 2-dimetilami-
noetil-(dimetilamido)fluoro-fosfato; 2-heptil-2-nitrofenilmetilfosfonato; 2-hidroximetil-N,Ndimetilpiperidinio; 2-hidroxitacrina; 2-isopropil-S-(2-diisopropilaminoetil)metiltiofosfonato; 2-N,N-dimetilaminometil-5-metilfurano; 2'-
heptilcarbamoiloxi-2-metil-6,7-benzomorfano; 217A0; 3a, 17b-dibutiriloxi-2-beta, 16b-dipiperidino-5a-androstana dimetobromuro; 3-(N,N-dimetilamino)trifluoroacetofenona; 3-(2-methoxifenil)-5-metoxi-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona; 3-(2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il)-5-metoxi-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona; 3-carbamil-N-allilquinuclidinio; 3-deoxivasicina; 3-hidroxi-N,N-dimetilpiperidinio; 3-hidroximetil-N,N-dimetilpiperidinio; 3-MPAM-ES; 3,3-dimetil-2-butil metilfosfonofluoridato; 3'-cloro-4-stilbazola; 33 SN; 4-azidobretilio tosilato; 4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidinio; 4-hidroxitacrina; 4-nitrofenil-metil(4-trifluorometilfenil)-fosfinato; 4-fenilazofeniltrimetilamonio; 5-(1,3,3-trimetilindolinil)-N-(1-feniletil)carbamato; 5-(7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-il)aminoethilmetilfosfonofluoridato; 51 C; 7-[(metiletoxifosfinil)oxi]-1-metilquinolinio; NXX-066; NLA-814; HP-290; y sus sales y ésteres farmacéuticos.
2-(metilsulfonil)etanol; 2-(trimetilsilil)etanol; 2-(trimetilsilil)etil acetato; 2-(trimetilsilil)metil acetato; 2-dimetilami-
noetil-(dimetilamido)fluoro-fosfato; 2-heptil-2-nitrofenilmetilfosfonato; 2-hidroximetil-N,Ndimetilpiperidinio; 2-hidroxitacrina; 2-isopropil-S-(2-diisopropilaminoetil)metiltiofosfonato; 2-N,N-dimetilaminometil-5-metilfurano; 2'-
heptilcarbamoiloxi-2-metil-6,7-benzomorfano; 217A0; 3a, 17b-dibutiriloxi-2-beta, 16b-dipiperidino-5a-androstana dimetobromuro; 3-(N,N-dimetilamino)trifluoroacetofenona; 3-(2-methoxifenil)-5-metoxi-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona; 3-(2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il)-5-metoxi-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona; 3-carbamil-N-allilquinuclidinio; 3-deoxivasicina; 3-hidroxi-N,N-dimetilpiperidinio; 3-hidroximetil-N,N-dimetilpiperidinio; 3-MPAM-ES; 3,3-dimetil-2-butil metilfosfonofluoridato; 3'-cloro-4-stilbazola; 33 SN; 4-azidobretilio tosilato; 4-hidroxi-N,N-dimetilpiperidinio; 4-hidroxitacrina; 4-nitrofenil-metil(4-trifluorometilfenil)-fosfinato; 4-fenilazofeniltrimetilamonio; 5-(1,3,3-trimetilindolinil)-N-(1-feniletil)carbamato; 5-(7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-il)aminoethilmetilfosfonofluoridato; 51 C; 7-[(metiletoxifosfinil)oxi]-1-metilquinolinio; NXX-066; NLA-814; HP-290; y sus sales y ésteres farmacéuticos.
Puesto que el efecto inhibitorio colina esterasa
de los compuestos de la invención, a excepción de los compuestos no
iónicos, usualmente reside en la parte de base del nitrógeno del
agente, el experto en el arte reconocerá que el efecto
farmacológico deseado será mantenido mientras que la estructura de
base de nitrógeno permanezca sin cambios. Así, es posible combinar
diversos ácidos aceptables farmacológicamente con dichas bases
activas para obtener agentes CEI que tengan propiedades deseables
desde un punto de vista de formulación farmacéutica, como las sales
que son sólo ligeramente solubles en soluciones acuosas y que pueden
ser de interés particular en las preparaciones de CEI de liberación
controlada.
Los CEI o mezcla de dichos inhibidores se
formulan ventajosamente en una forma apropiada a la ruta de
administración elegida.
Los CEI o mezcla de dichos inhibidores se pueden
administrar por diversas rutas. La ruta más preferida es mediante
administración oral. En este contexto el compuesto de la invención
se incorpora a tabletas, pastillas, capsulas o similares, en
particular preparaciones farmacéuticas sólidas designadas para
consumo preferido a través de la mucosa oral. Lo que se prefiere
mas es la absorción dentro de la cavidad oral, como la absorción
sublingual y, en consecuencia, las composiciones farmacéuticas
adaptadas para semejante absorción son de interés particular. El
conocimiento sobre la farmacocinética de CEI (ver, por ejemplo: P
Hartvig et al., Farmacocinética clínica de inhibidores de
acetilcolinaesterasa, en Progress in Brain Research (Progreso en
investigación del cerebro), 84 (1990),
139-143, incluyendo referencias secundarias;
S-M Aquilonius et al., Farmacocinética y
biodisponibilidad oral de piridostigmina en el hombre, Eur. J.
Clin. Pharmacol. 18 (1980) 423-428) es
útil al diseñar preparaciones de CEI para administración en
pacientes.
Para este propósito se pueden usar técnicas de
formulación conocidas en el arte; en este contexto se hace
referencia a Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Formas de
dosificación farmacéutica: tabletas). Vol. 1-3,
H A Lieberman et al., Eds. Marcel Dekker, New York y Basel,
1989-1990. En particular se hace referencia
específica al capítulo 7 (Tabletas especiales, por J W Conine y M J
Pika), capítulo 8 (Tabletas masticables, por R W Mendes, A O
Anaebonam y J B Daruwala) y capítulo 9 (Pastillas medicadas; por D
Peters). La mayoría de CEI son sales de aminas cuaternarias, o
aminas terciarias que pueden formar sales con ácidos orgánicos o
inorgánicos apropiados. Con respecto a sus incorporaciones como
ingredientes activos en formulaciones farmacéuticas sólidas o
semisólidas se puede esperar que los CEI (como sales) posean
propiedades físicas similares a otras clases de agentes activos
farmacológicos del tipo de amina cuaternaria o terciaria tales como,
por ejemplo, los agentes antimuscarínicos sintéticos (sales
clinidio, hioscina metabromuro, orfenadrina hidrocloruro); la
información con respecto a las técnicas de formulación para esos
agentes antimuscarínicos conocidos es útil al llevar a cabo la
presente invención (para referencias ver: Martindale, The
Clinical Pharmacopeia (La Farmacopea Clínica), 29 Edición, The
Pharmaceutical Press, London 1989.
También es posible administrar los compuestos de
acuerdo con la invención mediante la ruta oral en una forma en la
que la absorción de CEI se dirija al tracto gastrointestinal. Las
formulaciones apropiadas para esta variante también se encuentran
en la publicación mencionada.
Puesto que los nervios que proporcionan el
triángulo mandibular, tales como el nervio hipoglósico y el
glosofaríngeo, parecen ser particularmente atractivos para ser
afectados por el inhibidor de colina esterasa de la invención, se
prefiere la administración lenta continua del compuesto de acuerdo
con la invención en la proximidad cercana de estos nervios, como
por ejemplo la administración sublingual. De esa manera el CEI será
llevado por la mucosa en el área sublingual y va a migrar a dichos
nervios para exhibir su función inhibitoria de colina esterasa. Es
deseable diseñar la formulación farmacéutica bucal o sublingual para
una liberación sostenida del inhibidor de colina esterasa para
evitar la necesidad de una administración frecuente que sería
particularmente difícil durante el sueño. Una solución apropiada
para este problema sería la fijación, por lo menos durante un
cierto período de tiempo, de la formulación que contiene el
inhibidor de colina esterasa en o cerca de la región sublingual.
Esto se puede efectuar mediante fijación de un medio sustentador
para la tableta, pastilla o similares a uno o varios dientes de la
mandíbula inferior, o mediante implante de un medio de
sostenimiento, de titanio, por ejemplo, en la mandíbula inferior.
Semejante medio para sostener podría ser usado también para
sostener un pequeño plástico u otro contenedor que encierre una
composición farmacéutica líquida o sólida del inhibidor de colina
esterasa de la invención. De dicho contenedor gotearía o se
filtraría el inhibidor a través de un orificio diminuto o a través
de un sistema de microporos, llevado por, por ejemplo, la presión
osmótica, así como en la tecnología para la liberación sostenida de
drogas desarrollada por Alza Corp. También es posible incorporar el
compuesto de la invención en una matriz polimérica, biodegradable o
no, de donde el compuesto gotearía o se filtraría lentamente hacia
la cavidad oral. La tecnología apropiada para producir matrices
poliestéricas biodegradables del tipo polilactídico o poliglicólico,
para incorporación y liberación sostenida de compuestos
farmacológicamente activos, está descrita en, por ejemplo, L A
Sanders et al., J. Pharmaceutical Sci. 75 (1986)
356-360, y en la patente estadounidense No.
3,773,919 (Boswell). Pueden ser usados también como matrices los
polímeros no degradables de propiedades físicas apropiadas.
Otros dispositivos de materiales absorbentes
especialmente diseñados para este propósito tales como esponjas,
insertos no tejidos, pedazos de tejido, fieltro, algún otro materia
absorbente útil para propósitos de liberación lenta de los
compuestos de acuerdo con la invención pueden ser colocados bajo la
lengua restringiendo así su desplazamiento, o pueden ser fijados a
un marco dental mandibular en una posición bucal o frontal. El
tamaño y la forma de estos dispositivos absorbentes deben ser
adaptados para disminuir el riesgo de desplazamiento y minimizar la
incomodidad. Tal adaptación también es necesaria para evitar tragar
o aspirar por accidente el dispositivo que contiene la droga. Esta
ruta de administración asegura una absorción altamente localizada
de la droga rodeando los tejidos que afectan la libertad de
obstrucción en la vía respiratoria superior y en la faringe durante
el sueño. Además, un dispositivo de esta clase diseñado para la
liberación lenta extenderá el efecto potencial de la droga por
períodos más allá de aquellos limitados por las propiedades
farmacocinéticas básicas del agente, maximizando de esta manera la
eficiencia y la duración de tratamiento, el cual puede ser
extendido para cubrir el período entero de sueño.
Donde sea aplicable, los inhibidores de colina
esterasa pueden ser usados en forma de sus racematos o como
enantiómeros substancialmente puros. La administración parenteral de
los CEI de acuerdo con la invención también es factible.
La cantidad de CEI a ser administrada para tratar
la respiración desordenada durante el sueño variará dependiendo de
factores tales como la naturaleza química particular del inhibidor
usado, la ruta de administración, el perfil de liberación de la
formulación dentro de la cual está incorporado; la severidad de la
enfermedad, las propiedades individuales farmacocinéticas y
farmacodinámicas así como también el status del paciente. Por
ejemplo, el rango de dosificación para administración oral de
piridostigmina estará en el intervalo desde 0,1 hasta 6.000 mg por
24 horas. Se prevé una cantidad desde 0,5 hasta 2.500 mg de
piridostigmina como el rango normal usado para administración oral.
El rango de dosificación apropiado para un compuesto particular
puede ser determinado mediante titulación en experimentos
rutinarios.
En adición a los métodos de administración de los
compuestos de la invención ya mencionados arriba, también es útil
la administración parenteral, intranasal y rectal, así como la
administración mediante inhalación o la administración
transdérmica, particularmente a la piel de la región del triángulo
submandibular.
Cuando se da mediante administración oral para
absorción gastrointestinal o se administra por la ruta parenteral o
rectal, la formulación de la droga se destina a suministrar un
efecto sistémico. La administración sistémica, por ejemplo, ofrece
ventajas en casos con capacidad de absorción local reducida o se
prefiere cuando un efecto generalizado involucra grupos extendidos
de músculos de la faringe y la vía respiratoria superior. Además,
la ruta sistémica de aplicación puede ser preferible para alcanzar
efectos nerviosos centrales de la droga, específicamente para
aumentar el empuje nervioso central hacia la musculatura de la vía
respiratoria superior.
Los CEI de acuerdo con la invención pueden ser
también administrados eficientemente mediante inhalación por la
boca o por la nariz. La mucosa nasal es fácilmente accesible
mediante el uso de dispositivos extra- o intranasales; éstas
últimas son formadas adecuadamente y diseñadas similarmente a lo que
ya ha sido descrito arriba para administración intraoral o
sublingual. La ruta transdérmica de administración es
específicamente ventajosa en consideración de la simplicidad y
desde el punto de vista de la comodidad del paciente. En este caso,
el agente se aplica a la piel en forma de un ungüento viscoso o
similar. Los sistemas transdérmicos (parches provistos con una
composición farmacéutica líquida o semilíquida) para un entrega
controlada de droga a través de la piel son bien conocidos en el
arte, por ejemplo para la administración de nicotina y drogas usadas
para el tratamiento de enfermedades del sistema circulatorio. Como
ya se ha mencionado, el sitio de aplicación de los parches
transdérmicos puede ser ventajosamente un sitio en la proximidad
inmediata de la vía respiratoria superior o de la musculatura de la
lengua, tal como en el sub-mentón, en la mejilla, el
cuello o sobre la garganta. Se prefiere la administración
transdérmica a la región submandibular, la región de tiroides, una
región ventrolateral del cuello o una región lateral facial.
El tiempo de la administración de la composición
y/o el dispositivo que comprende un compuesto inhibidor de colina
esterasa de acuerdo con la invención dependerá del compuesto
particular, su velocidad de absorción a través de la mucosa o de la
piel, el perfil de liberación de la composición y/o dispositivo
respectivo de liberación sostenida, si se usa, y similares.
Típicamente, la administración de los CEI tendrá, en la mayoría de
los casos, que comenzar bien de antemano al período de sueño para
alcanzar un efecto óptimo, por ejemplo desde 10 minutos hasta 3
horas previamente al inicio del sueño.
Los CEI de acuerdo con la invención pueden
también combinarse, en una y la misma preparación farmacéutica, con
otros compuestos activos farmacológicamente útiles en el tratamiento
de OSA.
Los inhibidores de colina esterasa de acuerdo con
la invención pueden ser también usados para diagnosticar desórdenes
de sueño relacionados con el ronquido, la apnea de sueño y otras
formas de respiración desordenada durante el sueño para
desasociarlos de otros tipos de desórdenes del sueño. Así, de
acuerdo con la invención también se revela el uso de un inhibidor
de acetilcolina esterasa para la fabricación de un dispositivo de
diagnóstico, equipo o composición para el diagnóstico de ronquido,
apnea de sueño u otras formas de respiración desordenada durante el
sueño. La administración de un CEI a un paciente para propósitos de
diagnóstico puede ser antes de o durante una serie de episodios de
sueño y en cantidades que aumentan; la administración puede ser en
dosis simples o múltiples. La observación de una reducción de la
severidad y/o número de los eventos de respiración desordenada
durante el sueño o de somnolencia diurna reducida/estado de alerta
aumentado es indicativa de la presencia de apnea de sueño
obstructiva.
La invención será ahora explicada en más detalle
en referencia a una realización preferida pero no limitante
ilustrada por una sola gráfica (figura 1) que muestra el efecto
placebo versus el de la fisiostigmina en cada uno de los
pacientes.
Estudio doble ciego, placebo controlado cruzado
con salicilato de fisostigmina
Un estudio doble ciego, placebo controlado
cruzado con el CEI salicilato de fisostigmina fue emprendido en 10
pacientes con apnea obstructiva de sueño entre moderada y severa
(índice apnea-hipopnea AHÍ 14-94,
número n de episodios/hora). La infusión intravenosa continua (12
mg/min/kg durante 7 horas) de salicilato de fisostigmina dio como
resultado una reducción promedio de AHÍ de 16,5 (aproximadamente
30%). Tres pacientes no respondieron (diferencia de salicilato
placebofisiostigmina en AHÍ dentro de \pm5%), mientras los 7
pacientes restantes redujeron su AHÍ entre 30% y 63%. El cambio en
el tiempo total de sueño en los 10 pacientes durante las 7 horas de
registro se encontró en el intervalo entre -178 y +34 minutos. Hubo
una correlación significativa (p-0,046) negativa
entre la reducción en el tiempo total de sueño (TST por sus siglas
en inglés) y la reducción en AHÍ que sugiere que una reducción
clínicamente relevante del tiempo de sueño (que exceda los 60
minutos) ocurrió sólo en pacientes que no responden con una
reducción en AHÍ. No se reportaron efectos laterales o secundarios
durante ninguna de las noches del estudio.
Estos hallazgos demuestran un efecto potente de
apnea de un agente CEI en los apneicos de sueño. Además, este
estudio sugiere que el efecto esperado negativo (que induzca a
despertar) de CEI del tipo amina terciaria puede ser diferenciado
de aquellos resultantes en un mejoramiento de la patencia (no
obstrucción) de la vía respiratoria superior durante el sueño.
El estudio de OSA en modelos animales o en
personas sanas (siendo OSA inducida por medios artificiales) puede
carecer de relevancia para pacientes en los cuales la disfunción
relacionada con la acetilcolina está determinada genéticamente)
Se sabe que los CEI tienen otros efectos, en
particular efectos sistémicos, además de aquellos deseados en el
contexto de la presente invención. Estos efectos se deben
principalmente a la excesiva estimulación colinérgica e incluyen
una salivación aumentada, náusea y vómito, espasmos abdominales,
calambres musculares, bradicardia, secreción bronquial aumentada y
diarrea. Dentro del alcance la presente invención se debe
contrarrestar un efecto lateral específico de este tipo mediante la
administración de un agente conocido en el arte por ser efectivo en
su supresión, por ejemplo un agente antidiarreico tal como el
hidrocloruro de loperamida e hidrocloruro de lidamina, en caso de
diarrea, o un agente anti-vómito tal como la
domperidona, en caso de náusea y vómito.
Se puede esperar un efecto mejorado de
administración de CEI de acuerdo con la invención cuando se da la
medicina en combinación con un agente capaz de contrarrestar los
efectos indeseados de CEI, incluyendo un agente para la promoción
profunda de sueño, en particular un agente supresor de sueño REM.
Tales agentes supresores de sueño REM son conocidos en el arte e
incluyen pero no se limitan a los antidepresivos tricíclicos,
inhibidores selectivos de re-consumo de serotonina,
benzodiacepinas, ciclopirrolonas e histaminas. Ejemplos de tales
agentes son hidrocloruro de amitriptilina o embonato, fluoxetina,
hidrocloruro de imipramina, hidrocloruro de mianserina,
hidrocloruro de nortriptilina, hidrocloruro de paroxetina, sulfato
de fenelcina, hidrocloruro de protriptilina, sulfato de
tranilcipromina, maleato de trimipramina, hidrocloruro de
viloxacina, alpraxolama, clormetiazol edisilato, hidrocloruro de
clorpromazina, diazepam, droperindol, decanoato de flufenazina,
hidrocloruro de flurazepam, glutetimida, decanoato de haloperindo,
lorazepam, meprobamate, nitrazepam, oxazepam, pentobarbitona,
periciazina, pimozida, proclorperazina mesilato, sodio
quinalbarbiton, sulpirida, hidrocloruro de tioridazina, triazolam,
hidrocloruro de trifluoperazina, zopiclona, zaleplona, solpidem,
difenhidramina, succinato de doxilamina e hidrocloruro de
prometazina.
Para administración del CEI en combinación con un
agente promotor de sueño profundo, en particular un agente supresor
de sueño REM, se puede usar una composición farmacéutica que los
contenga a ambos o ellos pueden ser administrados en composiciones
farmacéuticas separadas simultáneamente o consecutivamente. La
administración consecutiva es preferida por razones
farmacocinéticas tales como el tiempo apropiado del inicio del
efecto causado por el agente respectivo. Para este propósito se
prefieren composiciones de liberación sostenida o retrasada.
Claims (11)
1. El uso de un inhibidor de acetil colina
esterasa (CEI) para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento terapéutico de ronquido, apnea de sueño y otras formas
de respiración desordenada de sueño, en donde el inhibidor de
acetil colina esterasa es apropiado para administración durante un
período apropiado de tiempo.
2. El uso, reclamado en la reivindicación 1, en
donde el CEI se selecciona de sinstigmina, fisostigmina,
piridostigmina, ambenona (ambenonio), distigmina, demecario,
neostigmina, edrofonio, tacrina
(9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridina),
metrifonato, ecotiopato, eptastigmina, tetrahidrobenzazepina y sus
derivados alquilcarbamato, amiridina, linopidina,
ENA-713, velnacrina, C1-INH,
tiabendazol, mitezol, 3,4-diaminopiridina, eseridina
y galantamida, incluyendo sales aceptables farmacéuticamente de
aquellos de los compuestos ya mencionados que son capaces de formar
sales con ácidos orgánicos e inorgánicos.
3. El uso, de de las reivindicaciones 1 o 2, en
donde el CEI se administra oralmente.
4. El uso, de cualquiera de las reivindicaciones
1 - 3, en donde el CEI se administra oralmente para una absorción
preferida a través de la mucosa oral.
5. El uso, de cualquiera de las reivindicaciones
1 - 3, donde el CEI se administra en forma de una composición para
liberación controlada o en forma de un dispositivo para liberación
controlada, siendo dicha composición o dispositivo preferiblemente
adaptados para una retención temporal dentro de la cavidad oral.
6. El uso, de cualquiera de las reivindicaciones
1 o 2, donde el CEI se administra en forma de un ungüento o
similares para absorción transdérmica o a través de la mucosa,
preferiblemente en combinación con un parche protector.
7. El uso, de la reivindicación 6, donde la
administración transdérmica es a la región submandibular, la región
de la tiroides, una región ventrolateral del cuello o una región
facial lateral.
8. El uso de la reivindicación 3, donde la
piridostigmina se administra en una cantidad desde 0,1 hasta 2,500
mg por un período de sueño.
9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1
- 8, que comprende además el uso para la dicha fabricación de un
agente promotor de sueño profundo, en particular un agente supresor
del sueño REM, seleccionada de entre antidepresivos, inhibidores
selectivos de re-consumo de serotonina,
benzodiazepinas, ciclopirrolonas y antihistaminas.
10. El uso de la reivindicación 9, donde el
agente promotor de sueño profundo es seleccionado de entre
antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de
re-consumo de serotonina, benzodiazepinas,
ciclopirrolonas, antihistaminas, en particular dihidrocloruro de
amitriptilina o embonato, fluoxetina, hidrocloruro de imipramina,
hidrocloruro de mianserina, hidrocloruro de nortriptilinea,
hidrocloruro de paroxetina, sulfato de fenelzina, hidrocloruro de
protriptilina, sulfato de tranilcipromina, maleato de trimipramina,
hidrocloruro de viloxazina, alpraxolama, clormetiazol edisilato,
hidrocloruro de clorpromazina, diazepam, droperindol, decanoato de
flufenazina, hidrocloruro de flurazepam, glutetimida, decanoato de
haloperindol, lorazepam, meprobamato, nitrazepam, oxazepam,
pentobarbitona, pericyazina, pimozida, mesilato de proclorperazina,
quinalbarbitona sodio, sulpirida, hidrocloruro de tioridazina,
triazolam, hidrocloruro de trifluoperazina, zopiclona, zaleplona,
solpidem, difenhidramina, succinato de doxilamina y hidrocloruro de
prometazina, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de ronquido, apnea de sueño u otras formas de
respiración desordenadas durante el sueño.
11. El uso de un inhibidor de acetil colina
esterasa (CEI) para la fabricación de un dispositivo de diagnóstico,
equipo o composición para el diagnóstico de ronquido, apnea de
sueño u otras formas de respiración desordenada del sueño.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9504537A SE9504537D0 (sv) | 1995-12-19 | 1995-12-19 | Sätt att behandla och diagnosticera andningsstörningar under sömn och medel för utförande av sättet |
SE9504537 | 1995-12-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2256865T3 true ES2256865T3 (es) | 2006-07-16 |
Family
ID=20400641
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES96943443T Expired - Lifetime ES2256865T3 (es) | 1995-12-19 | 1996-12-17 | Inhibidores de acetil colina esterasa para tratar y diagnosticar desordenes en la respiracion durante el sueño. |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6034117A (es) |
EP (1) | EP0923370B1 (es) |
JP (1) | JP3756193B2 (es) |
AT (1) | ATE309795T1 (es) |
AU (1) | AU701911B2 (es) |
CA (1) | CA2240717C (es) |
DE (1) | DE69635459T2 (es) |
DK (1) | DK0923370T3 (es) |
ES (1) | ES2256865T3 (es) |
SE (1) | SE9504537D0 (es) |
WO (1) | WO1997022339A1 (es) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6303595B1 (en) * | 1997-11-14 | 2001-10-16 | Akzo Nobel N.V. | Use of mirtazapine for treating sleep apneas |
US6352715B1 (en) * | 1998-02-19 | 2002-03-05 | Sagittarius Life Science Corp | Transdermal rate-controlled delivery of Huperzine A for treatment of alzheimer's disease |
US6262081B1 (en) * | 1998-07-10 | 2001-07-17 | Dupont Pharmaceuticals Company | Composition for and method of treating neurological disorders |
DE19856897A1 (de) * | 1998-12-10 | 2000-06-15 | Biotecon Ges Fuer Biotechnologische Entwicklung & Consulting Mbh | Therapeutikum zur Unterdrückung von Schnarchgeräuschen |
CA2358062C (en) * | 1998-12-24 | 2006-12-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Controlled release galantamine composition |
DE10004790B4 (de) * | 2000-02-01 | 2004-09-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Zaleplon, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
US20070173893A1 (en) * | 2000-10-20 | 2007-07-26 | Pitts Walter C | Method and apparatus for preventing obstructive sleep apnea |
FR2820423B1 (fr) * | 2001-02-05 | 2005-12-02 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Tartrate et phosphate de 3,4-diaminopyridine, compositions pharmaceutiques et utilisations |
CN1194688C (zh) * | 2001-07-03 | 2005-03-30 | 山东绿叶制药股份有限公司 | 石杉碱甲及其衍生物或其盐的注射用缓释微球及其制备方法 |
US20030225031A1 (en) * | 2002-05-21 | 2003-12-04 | Quay Steven C. | Administration of acetylcholinesterase inhibitors to the cerebral spinal fluid |
AU2003287433A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-06-07 | Oregon Health And Science University | Treatment of hyperkinetic movement disorder with donepezil |
US20040266659A1 (en) * | 2003-06-27 | 2004-12-30 | Stephen LaBerge | Substances that enhance recall and lucidity during dreaming |
CA2535613A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Treatment of sleep disorders with cholinesterase inhibitors |
US7795307B2 (en) | 2003-10-21 | 2010-09-14 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Carbamoyl esters that inhibit cholinesterase and release pharmacologically active agents |
DE10354894A1 (de) * | 2003-11-24 | 2005-07-07 | Hf Arzneimittelforschung Gmbh | Orale Formulierungen des Desoxypeganins und deren Anwendungen |
US7984714B2 (en) | 2006-09-29 | 2011-07-26 | Nellcor Puritan Bennett Llc | Managing obstructive sleep apnea and/or snoring using local time released agents |
JP2010518010A (ja) | 2007-02-02 | 2010-05-27 | コルシド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | コリンエステラーゼを阻害する化合物 |
CN101795683A (zh) * | 2007-07-18 | 2010-08-04 | 科露西德医药品公司 | 用于促进警醒症的方法 |
EP2251010A1 (en) | 2009-05-08 | 2010-11-17 | Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG | Use of thiabendazole and derivatives thereof for the therapy of neurological conditions |
CN107007602A (zh) * | 2011-01-28 | 2017-08-04 | 辉达斯医学研究所 | 治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的方法 |
US9642841B1 (en) * | 2014-03-14 | 2017-05-09 | James M. Hand | Snoring treatment |
JP6526475B2 (ja) * | 2015-04-30 | 2019-06-05 | サンスター株式会社 | 経皮唾液腺投与用の唾液分泌促進剤 |
CA3016110C (en) | 2016-05-11 | 2020-09-01 | Jan Hedner | Sultiame for the treatment of sleep apnea |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4278679A (en) * | 1980-05-01 | 1981-07-14 | Chromalloy American Corporation | Combination of two or more drugs in a single dosage form wherein one of the drugs is a physostigmine compound |
US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
DE4115558A1 (de) * | 1991-05-13 | 1992-11-19 | Dresden Arzneimittel | Prophylaktisches antidot gegen phosphororganische gifte |
DK0584185T3 (da) * | 1991-05-14 | 2000-02-07 | Ernir Snorrason | Behandling af træthedssyndrom med cholinesteraseinhibitorer |
DE19548812A1 (de) * | 1995-12-27 | 1997-07-03 | Hoechst Ag | Verwendung von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikaments zur Atemstimulation |
-
1995
- 1995-12-19 SE SE9504537A patent/SE9504537D0/xx unknown
-
1996
- 1996-12-17 DK DK96943443T patent/DK0923370T3/da active
- 1996-12-17 WO PCT/SE1996/001677 patent/WO1997022339A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-17 ES ES96943443T patent/ES2256865T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-17 DE DE69635459T patent/DE69635459T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-17 CA CA002240717A patent/CA2240717C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-17 JP JP52271097A patent/JP3756193B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-17 US US09/091,382 patent/US6034117A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-17 EP EP96943443A patent/EP0923370B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-17 AU AU12176/97A patent/AU701911B2/en not_active Ceased
- 1996-12-17 AT AT96943443T patent/ATE309795T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2240717A1 (en) | 1997-06-26 |
DE69635459D1 (de) | 2005-12-22 |
AU1217697A (en) | 1997-07-14 |
CA2240717C (en) | 2002-11-26 |
WO1997022339A1 (en) | 1997-06-26 |
DK0923370T3 (da) | 2006-03-27 |
EP0923370B1 (en) | 2005-11-16 |
JP3756193B2 (ja) | 2006-03-15 |
AU701911B2 (en) | 1999-02-11 |
SE9504537D0 (sv) | 1995-12-19 |
JP2000511873A (ja) | 2000-09-12 |
DE69635459T2 (de) | 2006-08-03 |
ATE309795T1 (de) | 2005-12-15 |
EP0923370A2 (en) | 1999-06-23 |
US6034117A (en) | 2000-03-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2256865T3 (es) | Inhibidores de acetil colina esterasa para tratar y diagnosticar desordenes en la respiracion durante el sueño. | |
US9302096B2 (en) | Apparatus for treating cerebral neurovascular disorders including headaches by neural stimulation | |
US6491940B1 (en) | Apparatus for administering composition for inhibiting cerebral neurovascular disorders and muscular headaches | |
ES2272827T3 (es) | Parche terapeutico transdermico con capsaicina y analogos de capsaicina. | |
US20010004644A1 (en) | Compositions, kits, apparatus, and methods for inhibiting cephalic inflammation | |
EP1154795B1 (en) | Means for treating and diagnosing restless legs syndrome | |
PL207845B1 (pl) | Spray donosowy do dostarczania kompozycji farmaceutycznej zawierającej fentanyl i zastosowanie soli fentanylu do wytwarzania środka leczniczego | |
MXPA96003633A (es) | Uso de ketamina y dispositivo para la administracion nasal y ocular de ketamina para el manejo de dolor y para la detoxificacion | |
JP2007533733A (ja) | 食物摂取管理の方法 | |
JP5712452B2 (ja) | 診断された呼吸疾患を有する患者もしくは診断未確定の呼吸疾患を有する患者におけるオピオイド鎮痛薬の投与に関連する危険性を減少するための方法および組成 | |
BR112014000159A2 (pt) | composição oral, e, uso de uma composição oral | |
ES2236551T3 (es) | Combinacion de principios activos para el tratamiento medico de toxicomanias. | |
SK7532002A3 (en) | Pharmaceutical formulations containing zolmitriptan | |
CN110290809A (zh) | 包含task-1和task-3通道抑制剂的药物剂型及其用于治疗呼吸障碍的用途 | |
US5177070A (en) | Method of treating physiologic male erectile impotence | |
US20100035998A1 (en) | Combination s-nitrosothiol pharmaceutical products for restoring normal breathing rhythms | |
WO2001043733A2 (en) | Compositions, kits, apparatus, and methods for inhibiting cephalic inflammation | |
WO2008120966A1 (es) | Composición farmacéutica en forma de tableta sublingual que comprende un antiinflamatorio no esteroideo y un analgésico opiáceo para el manejo del dolor. | |
ES2267581T3 (es) | Tratamiento de la discinesia. | |
JP2004524270A (ja) | 長時間作用する麻酔薬および鎮痛薬としての、三環式抗うつ薬およびのそれらのアナログ | |
ES2274081T3 (es) | Combinacion de quetiapina y zolmitriptan. | |
CN114432446B (zh) | 抗组胺药在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
WO2004050070A2 (es) | Producto farmaceutico para aliviar o hacer desaparecer los ronquidos de un roncador moderado o severo |