ES2274081T3 - Combinacion de quetiapina y zolmitriptan. - Google Patents
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Abstract
Una combinación que comprende quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y zolmi- triptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Combinación de quetiapina y zolmitriptán.
La presente invención se refiere a una
combinación que comprende el agente de
D2/5-HT_{2A} dopamínico antipsicótico quetiapina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agonista de
5-HT_{1B/1D} zolmitriptán, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, a composiciones
farmacéuticas, a procedimientos para su preparación, y al uso de
los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de una enfermedad, y más particularmente para el tratamiento de
enfermedades tratadas típicamente con agonistas de
5-HT_{1B/1D} y/o antipsicóticos atípicos. Tales
enfermedades son migraña y trastornos relacionados, en particular
migraña o patologías relacionadas, y para reducir o eliminar la
reaparición de la migraña.
La coadministración de quetiapina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, y zolmitriptán, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, conduce a beneficios con
respecto a las terapias existentes.
La quetiapina tiene el nombre químico
11-[4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil]dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina,
y es un agente antipsicótico que se ha vendido como la sal de
fumarato bajo la marca Seroquel^{TM} durante muchos años. El
fumarato de quetiapina se comercializa para el tratamiento de la
esquizofrenia y patologías relacionadas. Un considerable cuerpo de
la bibliografía describe cómo usar el fumarato de quetiapina. Las
referencias específicas para la preparación y el uso de este agente
son los documentos EP 240228 y 282236, US 4.879.288 y WO
97/45124.
El zolmitriptán tiene el nombre químico
(S)-4-{{3-[2-(dimetilaminoetil]-1H-indol-5-il]metil]-2-oxazolidinona.
Las referencias específicas para la preparación y uso de este
agente son los documentos EP 486666 y WO 97/06162. El zolmitriptán
es un agonista selectivo del receptor de
5-HT_{1B/1D}. Durante la migraña, se considera
que la dilatación excesiva cerebrovascular y los procesos
inflamatorios neurogénicos contribuyen al dolor. Los receptores de
5-HT_{1B/1D} median la vasoconstricción
cerebrovascular, e inhiben la inflamación neurogénica. Los
agonistas del receptor de 5-HT_{1B/1D} son
beneficiosos en el tratamiento (incluyendo la profilaxis) de
enfermedades en las que está indicada la vasoconstricción y la
inflamación neurogénica en el lecho cerebrovascular, por ejemplo la
migraña, la cefalea en brotes y la cefalea asociada con trastornos
vasculares, en lo sucesivo denominadas aquí colectivamente como
migraña. El zolmitriptán se ha desarrollado para el tratamiento
agudo de la migraña, en forma de un comprimido de 2,5 mg y 5 mg,
destinado a ser tomado hasta un máximo de 15 mg por día.
Aunque el zolmitriptán es un fármaco exitoso de
considerable beneficio para las personas que padecen migraña,
existe una continua necesidad de métodos alternativos para el
tratamiento directo de la migraña, y para el tratamiento
profiláctico de la migraña y el tratamiento (directo y profiláctico)
de patologías relacionadas.
Es de esperar que la coadministración de
quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y
zolmitriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
proporcione un beneficio en el tratamiento de la migraña y
patologías relacionadas, por ejemplo el tratamiento sintomático del
alivio del dolor, la reducción de la náusea, la disminución de la
fotofobia y de la fonofobia.
Por ejemplo, los beneficios pueden incluir una
mayor eficacia cuando la respuesta a zolmitriptán solo no es tan
buena como era de esperar; una mayor eficacia (por ejemplo,
reducción en la frecuencia y/o gravedad de los episodios) contra
los ataques de migraña y sus síntomas, por ejemplo contra la cefalea
persistente cuando la recaída es un problema, y es necesario
reducir o eliminar la velocidad de la recaída, incluyendo, por
ejemplo, como parte de un régimen de abandono; cuando un paciente
con migraña también sufre psicosis, depresión o ansiedad; y un
beneficio adicional podría ser que se podrían dar dosis más bajas de
zolmitriptán, conduciendo a una mayor tolerabilidad y/o seguridad;
en resumen, los beneficios pueden incluir un aumento del número de
pacientes que muestran una eficacia frente a zolmitriptán, un
aumento del número de pacientes que logran un estado libre de dolor
o un estado próximo a la ausencia de dolor, y una disminución de la
frecuencia de la reaparición de la cefalea. En consecuencia, la
presente invención proporciona una combinación que comprende
quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y
zolmitriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otros objetos de la presente invención
proporcionan una composición farmacéutica que comprende dicha
composición, procedimientos para la preparación de dichas
combinaciones, un kit que comprende dicha combinación, opcionalmente
con instrucciones para el uso, y el uso de dicha combinación para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de migraña y
trastornos relacionados, y para la reducción o eliminación de la
reaparición de la migraña.
La quetiapina ha demostrado eficacia frente a la
agitación y la ansiedad; la agitación y la ansiedad pueden
contribuir al comienzo y persistencia de cefaleas migrañosas,
conduciendo a un beneficio adicional mediante el uso de quetiapina
y zolmitriptán en combinación.
El tratamiento incluye el tratamiento directo y
profiláctico de migraña o una patología relacionada. El tratamiento
directo incluye la eliminación, reducción y alivio de la enfermedad
y/o de los síntomas; el tratamiento profiláctico incluye medidas
preventivas.
\newpage
La migraña y las patologías relacionadas
incluyen patologías en las que está indicada la vasoconstricción en
el lecho vascular de la carótida; por ejemplo, migraña, cefalea en
brotes, cefalea asociada con trastornos vasculares y aura.
La quetiapina, o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, y el zolmitriptán, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden administrar en la
misma formulación (coformulación), o separadamente, usando
convenientemente formas de dosificación y concentraciones ya
comercializadas.
La forma de dosificación, la concentración de la
dosis y la frecuencia de dosificación de zolmitriptán administrado
depende de diversos factores conocidos en la técnica, que incluyen
el peso, la edad y el sexo del paciente a tratar, y la enfermedad
migrañosa particular a tratar. Típicamente, se administra al
paciente que lo necesita una dosis unitaria de 0,5 mg hasta 15 mg
(por ejemplo, 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg, 5,0 mg y 10 mg) de
zolmitriptán. El zolmitriptán se puede administrar oralmente,
intravenosamente, intranasalmente, o mediante una formulación que
se funde rápidamente, y que se disuelve rápidamente en la boca.
Típicamente, una dosis diaria para un ser humano adulto está en el
intervalo de 0,5 mg hasta 15 mg por día, dependiendo de la vía de
administración y de las necesidades particulares del paciente.
Las formulaciones de zolmitriptán se pueden
preparar según los documentos EP 486666, WO 01/39772, US 5.178.878,
US 6.024.981, y según métodos generalmente conocidos en la técnica
de la tecnología de formulaciones.
La forma de dosificación, la concentración de la
dosis y la frecuencia de la dosificación de quetiapina administrada
también depende de diversos factores conocidos en la técnica,
incluyendo el peso, la edad y el sexo del paciente a tratar.
Típicamente, se administra al paciente que lo necesite una dosis
unitaria de 5 mg hasta 50 mg (por ejemplo, 5 mg, 10 mg, 25 mg y 40
mg) de quetiapina. La quetiapina se puede administrar
parenteralmente, o se puede administrar oralmente en un comprimido
o cápsula convencional, o en una formulación modificada, tal como
una formulación de liberación controlada, retrasada o sostenida.
Las formulaciones de quetiapina se pueden
preparar según el documento EP 240228 y según métodos generalmente
conocidos en la técnica de la tecnología de la formulación. El
documento WO 01/21179 describe una formulación en forma de gránulos
de quetiapina, que podría ser un aspecto adicional de
administración.
En un aspecto particular, la quetiapina, o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra
oralmente, y el zolmitriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, se administra oral o intranasalmente; preferiblemente,
los fármacos se administran oralmente, de forma particular, el
zolmitriptán se administra como un comprimido o como una
formulación que se funde rápidamente. De forma adecuada, el
zolmitriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se
administra en una dosis unitaria de 2,5 mg o 5 mg, y la quetiapina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en
una dosis unitaria de 25 mg.
En otro aspecto particular, la quetiapina, o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en una
forma de dosificación de liberación controlada, retrasada o
sostenida. Por ejemplo, se pueden usar formas de dosificación según
el documento WO 97/45124. Tales formas de dosificación proporcionan
una velocidad generalmente uniforme y constante de liberación
durante un período de tiempo prolongado, para lograr un nivel
sanguíneo (plasmático) estable, deseado, de quetiapina sin la
necesidad de una administración frecuente. Esto es particularmente
beneficioso si el paciente sufre ataques recurrentes de migraña, ya
que se puede mantener un nivel estable de quetiapina.
En un aspecto particular, la cantidad de
zolmitriptán administrado a un paciente que lo necesite puede ser
menor que la cantidad de zolmitriptán que se requeriría si se
administrase el zolmitriptán en ausencia de quetiapina. Cantidades
menores de zolmitriptán pueden evitar efectos secundarios, y/o
mejorar la tolerabilidad en ciertos pacientes. En otro aspecto
particular, la cantidad de quetiapina administrada a un paciente que
lo necesite puede ser menor que la cantidad de quetiapina que se
requeriría si la quetiapina se administrase en ausencia de
zolmitriptán. Cantidades menores de quetiapina pueden evitar efectos
secundarios, y/o mejorar la tolerabilidad en ciertos pacientes.
En otro aspecto particular, la administración de
zolmitriptán y quetiapina puede conducir a una eficacia más grande
y/o más prolongada que en el caso de la ausencia de quetiapina.
En otro aspecto, la quetiapina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, y el zolmitriptán, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden formular en la
misma composición farmacéutica, con vehículos farmacéuticamente
aceptables. Tal composición farmacéutica se puede administrar
oralmente (por ejemplo, comprimidos, cápsulas), o mediante
inyección (por ejemplo, una disolución). Tales composiciones se
pueden preparar de manera convencional con vehículos adecuados,
farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes,
cargas, agentes disgregantes y agentes solubilizantes.
No hay actualmente ningún modelo animal de
migraña que se considere completamente predictivo de la eficacia en
seres humanos. Sin embargo, existen modelos de animales que se
considera que imitan aspectos importantes de la patofisiología de
la migraña. La inyección de lipopolisacáridos (LPS) en los
ventrículos cerebrales de ratas ocasiona la inflamación cerebral,
un proceso inflamatorio que se puede producir en la migraña.
Dirigiendo un soplo de aire a la cabeza de la rata, y midiendo las
vocalizaciones ultrasónicas, se puede evaluar el dolor resultante
de este proceso. Este método se describe con detalle más abajo:
Se dejó que las ratas se habituasen al
laboratorio experimental durante 15-20 minutos antes
del tratamiento. La inflamación cerebral es inducida mediante la
administración de LPS (endotoxina de serotipo 0111:B4 de bacteria
de E. coli gram-negativa, Sigma). Se inyectó
LPS (2,4 \mug) intracerebroventricularmente (i.c.v.), en un
volumen de 10 \mul, usando técnicas quirúrgicas estereotáxicas
estándares, bajo anestesia con isoflurano. La piel entre las orejas
se empujó hacia el rostro, y se realizó una incisión longitudinal de
alrededor de 1 cm para exponer la superficie del cráneo. El sitio
de punción se determina mediante las coordenadas: 0,8 mm posterior
al bregma, 1,5 mm lateral (izquierda) al lambda (sutura
longitudinal), y 5 mm por debajo de la superficie del cráneo
(vertical) en el ventrículo lateral. Se inyecta LPS vía una aguja
estéril de acero inoxidable (26-G 3/8), de 5 mm de
longitud, unida a una jeringuilla Hamilton de 100 \mul, mediante
un tubo de polietileno (PE20; 10-15 cm). Se coloca
encima un tapón de 4 mm, hecho a partir de una aguja de corte
(20-G), y se asegura a la aguja de
26-G mediante pegamento de silicona, para crear la
profundidad deseada de 5 mm.
Tras la inyección de LPS, la aguja permanece en
el sitio durante 10 segundos adicionales, para permitir la difusión
del LPS, y después se retira. La incisión se cierra, y la rata se
devuelve a su jaula original, y se deja que descanse durante un
mínimo de 3,5 horas antes del ensayo.
Las ratas permanecieron en el laboratorio
experimental tras la inyección de LPS y la administración del
fármaco. En el momento del ensayo, todas las ratas se retiraron y
se colocaron fuera del laboratorio. Se llevó una rata, una cada
vez, dentro del laboratorio de ensayo, y se colocó en una caja
transparente (9 x 9 x 18 cm) que entonces se situó en un cubículo
ventilado con atenuación del sonido, que mide 62 (ancho) x 35
(profundo) x 46 (alto) cm (BRS/LVE, Div. Tech-Serv
Inc.). Se suministraron soplos de aire, a través de una boquilla de
salida de aire de 0,32 cm, que están controlados por un sistema
(AirStim®, San Diego Instruments) capaz de suministrar soplos de
aire de duración fija (0,2 s) e intensidad fija con una frecuencia
de 1 soplo por 10 segundos. Se administró un máximo de 10 soplos, o
hasta que comienza la vocalización, lo que se produzca primero. El
primer soplo de aire marca el comienzo del
registro.
registro.
Las vocalizaciones se registraron durante 10
minutos usando micrófonos (G.R.A.S. sound and vibrations, Vedbaek,
Dinamarca), colocados en el interior de cada cubículo, y controlados
por un programa LMS® (LMS® CADA-X 3.5B, Data
Acquisition Monitor, Troy, Michigan). Se registraron las frecuencias
entre 0 y 32000 Hz, se guardaron y se analizaron mediante el mismo
programa de ordenador (LMS® CADA-X 3.5B, Time Data
Processing Monitor and UPA (User Programming and Analysis)). El
número de vocalizaciones ultrasónicas inducidas por los soplos de
aire se toma como una medida del dolor experimentado por las
ratas.
Los registros se hacen pasar a través de una
serie de análisis estadístico y de Fourier para filtrar (entre
20-24 kHz) y para calcular los parámetros de
interés. Los datos se expresan como la media \pm SEM. Se evalúa
la significancia estadística usando la prueba de la T para la
comparación entre las ratas sin tratamiento y aquellas tratadas con
LPS, y usando ANOVA de una vía, seguido del ensayo de comparación
múltiple de Dunnett (post-hoc) para
determinar la eficacia del fármaco. Una diferencia entre grupos se
considera significativa con un valor p mínimo de \leq
0,05. Los experimentos se repiten un mínimo de dos veces.
1) Se trató un paciente adulto que experimentaba
el comienzo de migraña con fumarato de quetiapina (25 mg) y
zolmitriptán (5 mg). El fumarato de quetiapina se administró como un
comprimido ("Seroquel®") y el zolmitriptán también se
administró como un comprimido ("Zomig®").
2) Se preparó un comprimido según lo
siguiente:
| mg | |
| Fumarato de quetiapina | 28 |
| Zolmitriptán | 5 |
| Povidona | 7,00 |
| Hidrogenofosfato de calcio | 8,72 |
| Celulosa microcristalina | 28,50 |
| Lactosa monohidratada | 19,00 |
(Continuación)
| mg | |
| Glicolato de almidón sódico | 7,00 |
| Estearato de magnesio | 1,00 |
| Revestimiento | |
| Metilhidroxipropilcelulosa | 1,56 |
| Macrogel 400 | 0,31 |
| Dióxido de titanio | 0,59 |
| Rojo de óxido férrico | 0,02 |
| Amarillo de óxido férrico | 0,02 |
Los ingredientes se mezclaron con agua pura, se
amasaron y se comprimieron en comprimidos, que entonces se
revistieron.
Claims (23)
1. Una combinación que comprende quetiapina, o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y zolmitriptán, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una combinación según la reivindicación 1,
para uso simultáneo, secuencial o separado como medicamento.
3. Una combinación según la reivindicación 1,
para uso simultáneo, secuencial o separado para el tratamiento de
la migraña o patologías relacionadas.
4. Una combinación según la reivindicación 1,
para uso simultáneo, secuencial o separado para reducir o eliminar
la reaparición de la migraña.
5. Una combinación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en la que se administra
oralmente quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma, y se administra oral o intranasalmente zolmitriptán, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Una combinación según una cualquiera de las
reivindicación 5, en la que se administra oralmente quetiapina, o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y se administra
oralmente zolmitriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
7. Una combinación según la reivindicación 6, en
la que se administra quetiapina, o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, como un comprimido, y se administra
zolmitriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como
un comprimido.
8. Una combinación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en la que se administra
zolmitriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como
una formulación de fusión rápida.
9. Una combinación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en la que se administra
quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en
una forma de dosificación de liberación controlada, retrasada o
sostenida.
10. Una combinación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en la que se administra
zolmitriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en
una dosis unitaria de 0,5 hasta 15 mg, y se administra quetiapina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una dosis
unitaria de 5 hasta 50 mg.
11. Una combinación según la reivindicación 10,
en la que se administra zolmitriptán, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en una dosis unitaria de 5 mg, y se administra
quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en
una dosis unitaria de 25 mg.
12. Una combinación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en la que la sal
farmacéuticamente aceptable de quetiapina es fumarato de
quetiapina.
13. Una combinación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, que comprende zolmitriptán y
fumarato de quetiapina.
14. Una composición farmacéutica que comprende
la combinación según una cualquiera de las reivindicaciones
1-13, y opcionalmente un vehículo o diluyente
farmacéutico.
15. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 14, para uso simultáneo, secuencial o separado como
medicamento.
16. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 15, para uso simultáneo, secuencial o separado en el
tratamiento de migraña o patologías relacionadas.
17. Una combinación que comprende una primera
composición farmacéutica que comprende quetiapina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, y opcionalmente un vehículo
o diluyente farmacéutico, y una segunda composición farmacéutica
que comprende zolmitriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, y opcionalmente un vehículo o diluyente
farmacéutico.
18. Uso de una combinación según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-17, para la fabricación de
un medicamento para la administración simultánea, secuencial o
separada a un mamífero, para el tratamiento de migraña o patologías
relacionadas.
19. Uso de una combinación según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-17, para la fabricación de
un medicamento para la administración simultánea, secuencial o
separada a un mamífero, para reducir o eliminar la reaparición de
la migraña.
20. Un procedimiento para la preparación de una
combinación según una cualquiera de las reivindicaciones
1-16, en el que se incorpora quetiapina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, y zolmitriptán, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la misma composición
farmacéutica.
21. Un procedimiento para la preparación de una
combinación según una cualquiera de las reivindicaciones
1-17, en el que se incorpora quetiapina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, y zolmitriptán, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en composiciones
farmacéuticas diferentes.
22. Un kit que comprende quetiapina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, y zolmitriptán, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente con
instrucciones y/o un etiquetado para el uso.
23. El kit según la reivindicación 22, en el que
la quetiapina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y
el zolmitriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
son para la administración simultánea o contemporánea.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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