ES2232128T3 - Nuevas combinaciones de farmacos de un inhibidor de la recaptacion de noradrenalina (n.a.r.i.), preferentemente reboxetina y pindolol. - Google Patents
Nuevas combinaciones de farmacos de un inhibidor de la recaptacion de noradrenalina (n.a.r.i.), preferentemente reboxetina y pindolol.Info
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Abstract
Un producto que comprende pindolol o un derivado o sal de éste farmacéuticamente aceptable y reboxetina o una sal de ésta farmacéuticamente aceptable, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una afección seleccionada entre depresión, trastornos de ansiedad generales (TAG), Trastornos Adictivos, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y trastornos de ansiedad tales como trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de pánico (TP) o fobia social (FS).
Description
Nuevas combinaciones de fármacos de un inhibidor
de la recaptación de noradrenalina (N.A.R.I), preferentemente
reboxetina, y pindolol.
Esta invención describe nuevos productos que
deberían proporcionar un alivio inmediato y de rápida actuación de
varios trastornos del sistema nervioso, y suponen la administración
del fármaco reboxetina en combinación con el fármaco pindolol.
La introducción de antidepresivos tricíclicos a
comienzos de los años 60 ha proporcionado un importante avance en el
tratamiento de los trastornos neuropsiquiátricos. Depresiones
reactiva y endógena, diagnósticos que antes conllevaban
implicaciones de pronósticos graves, han llegado a ser, con la
introducción de los tricíclicos, trastornos controlables que suponen
gastos muy inferiores para el paciente y la sociedad en general.
Los primeros compuestos tricíclicos eran
inhibidores de la recaptación de todas las catecolaminas liberadas
en la hendidura sináptica, dando por tanto como resultado la
prolongación y la intensificación de la acción de dopamina (DA),
noradrenalina (NA) y serotonina (5-hidroxitriptamina
= 5-HT). La falta de selectividad también causa
efectos secundarios no deseados particularmente en la
neurotransmisión mediada por acetilcolina (especialmente el
componente muscarínico) e histamina.
Debido a estas actividades farmacodinámicas
indeseables, el deterioro cognitivo, la sedación, las alteraciones
urinarias y del tracto gastrointestinal, el incremento de la presión
intraocular, eran factores limitantes en el uso clínico de estos
compuestos y a menudo requirieron la suspensión del tratamiento. De
sumo interés fueron también los efectos tóxicos cardiacos y la
actividad proconvulsivante de este grupo de fármacos.
Más recientemente, han sido introducidos
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (IRSS) con
ventajas definitivas respecto a los pocos efectos secundarios sin
pérdida de eficacia.
Aquí presentamos el sorprendente descubrimiento
de que, cuando se administra el fármaco pindolol a un paciente
conjuntamente con un fármaco de una nueva categoría de
antidepresivos, un denominado inhibidor de la recaptación de
noradrenalina (NA) (NARI), la combinación de fármacos actúa con
sorprendente velocidad aliviando los síntomas de depresión y puede
usarse para el tratamiento de los síntomas de otros trastornos del
sistema nervioso central incluyendo, pero no limitándose a, ansiedad
general, Trastornos Adictivos, trastorno por déficit de atención e
hiperactividad (TDAH), trastornos de ansiedad tales como trastornos
obsesivo compulsivos (TOC), trastornos de pánico (TP), fobia social
(FS) y similares.
Un NARI particular que se prefiere es la
reboxetina. Reboxetina es el nombre genérico de la sustancia
farmacéutica con el nombre químico de
2-(1-((2-etoxifenoxi)bencil)-morfolina,
y sus sales farmacéuticamente aceptables. La reboxetina puede ser
una base libre, o puede incluir metanosulfonato de reboxetina
(también llamado mesilato de reboxetina) o cualquier otra sal
farmacéuticamente aceptable que no afecta significativamente a la
actividad farmacéutica de la sustancia.
El nombre químico del pindolol es
1-(1H-indol-4-iloxi)-3-[(1-metiletil)amino]-2-propanol;
4-[2-hidroxi-3-(isopropilamino)-propoxi]indol;
pinodolol. El pindolol se describe en la patente de EEUU nº
3.471.515 y las etapas del procedimiento se describen en las
patentes suizas 469.002 y 472.404, asignadas a la empresa Sandoz,
ahora la empresa Novartis. Tiene el nombre comercial VISKEN®.
La presente invención proporciona la dosificación
tanto de la reboxetina como del pindolol, conjuntamente. Las dosis
para reboxetina y pindolol pueden medirse por separado. Los dos
fármacos pueden suministrarse como una única dosis combinada o
suministrarse por separado. Pueden suministrarse en el mismo o en
diferentes momentos siempre que ambos fármacos estén en el paciente
al mismo tiempo durante un periodo superior a 24 horas. Los dos
fármacos se suministrarán al paciente preferentemente,
concomitantemente, conjuntamente, en o aproximadamente en el mismo
momento, en intervalos aproximados de 5, 10 ó 30 minutos, o pueden
suministrarse en intervalos aproximados de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10,
12, 18 o unas 24 horas, o fracciones de minutos o de horas entre sí.
La administración concomitante o conjunta significa que el paciente
toma un fármaco unos 5 minutos después de tomar el otro fármaco. Por
ser aquí el objetivo proporcionar alivio sintomático rápido al
paciente, en la mayoría de los casos cuando el tratamiento se
empieza los dos fármacos se administrarían al paciente próximos en
el tiempo y, normalmente, concomitantemente; en consecuencia, el
momento de administración de cada fármaco puede no ser tan
importante.
Un intervalo de dosis preferido de reboxetina es
4 a 10 mg por paciente por día y la dosis más preferida es 6 a 8 mg
o 8 a 10 mg por paciente diariamente, dependiendo del paciente,
administrada en dos veces al día (b.i.d). La reboxetina se
suministrará a un paciente conjuntamente con pindolol.
Un intervalo de dosis preferido de pindolol es
10-60 mg por paciente por día y la dosis más
preferida es aproximadamente 10 mg por paciente diariamente,
dependiendo del paciente, administrada en dos veces al día (b.i.d.).
Preferentemente el pindolol se suministrará conjuntamente con
reboxetina como se describe anteriormente.
Reboxetina es el nombre genérico de la sustancia
farmacéutica con el nombre químico de
2(1-((2-etoxifenoxi)bencil)-morfolina,
y sus sales farmacéuticamente aceptables. La reboxetina puede ser
una base libre o puede incluir metanosulfonato de reboxetina
(también llamado mesilato de reboxetina) o cualquier otra sal
farmacéuticamente aceptable que no afecte significativamente a la
actividad farmacéutica de la sustancia. La reboxetina y un
procedimiento de síntesis se describen en el documento de US
4.229.449, concedido el 21 de octubre de 1980. Melloni y col.. Los
procedimientos de preparación se describen en el documento US
5.068.433, concedido el 26 de noviembre de 1991, Melloni y col. y en
el documento US 5.391.735, concedido el 21 de febrero de 1995. La
reboxetina puede conocerse también bajo el nombre comercial de
EDRONAX^{TM}.
Las composiciones farmacéuticas y procedimientos
de administración se describen en el documento US 4.229.449 y col.
18, líneas 33-66. La dosificación dos veces al día
es la preferida con las formulaciones actuales.
La reboxetina actúa como un antidepresivo. Los
antidepresivos son agrupados frecuentemente en categorías o
"generaciones". La primera generación de antidepresivos fueron
por lo general antidepresivos tricíclicos tales como maprotilina que
afectaban a varios sistemas de neurotransmisores y están asociados
con muchos efectos secundarios indeseables. La segunda generación de
antidepresivos, como mianserina, mirtrazapina y trazodona son
carentes en gran parte de acción anticolinérgica y sus efectos
adrenolíticos y antihistamínicos son más débiles. Estos se comparan
con la tercera generación de antidepresivos (por ejemplo, IRSS,
ipsapirona, viloxacina, reboxetina, bupropiona) que median sólo uno
de los tres sistemas de neurotransmisores principales para la
depresión (5-HT, noradrenalina, dopamina) y no
afectan a los sistemas cerebrales muscarínico, de histamina y
adrenérgico. Svestka, J. "Antidepressives of the 3rd, 4th y 5th
generation." Cesk-Psychiatr. 1994 Feb;
90(1):3-19. (Czech).
La reboxetina, sin embargo, no actúa como la
mayoría de antidepresivos. A diferencia de los antidepresivos
tricíclicos e incluso de los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (IRSSs), la reboxetina es inefectiva en el
test de hipotermia 8-OH-DPAT, que
indica que la reboxetina no es un inhibidor de la recaptación de
serotonina selectivo sino que es selectivo para el sistema
noradrenérgico. De este modo, la reboxetina no es un IRSS, más bien
es considerado un inhibidor de la recaptación de noradrenalina
(IRNA) novedoso y selectivo. Leonard-BE.
"Noradrenaline in basic models of depression."
European-Neuropsychofarmacol. Abril 1997;
Supl 7 1:S11-6; discusión S71-3. A
diferencia de la mayoría de fármacos, la reboxetina es un inhibidor
de la recaptación de norepinefrina altamente selectivo, con sólo una
mínima actividad inhibidora de la recaptación de serotonina y no de
dopamina. El compuesto muestra sólo actividad anticolinérgica débil
o nula en diferentes modelos animales y carece de actividad
inhibidora monoamino oxidasa (MAO).
La reboxetina es muy potente y de actuación
rápida. Nuestras investigaciones indican que la reboxetina tiene una
potente actividad antirreserpina y combina las propiedades
inhibidoras de los antidepresivos tricíclicos clásicos en la
recaptación de noradrenalina con una capacidad para insensibilizar
la función de los receptores \nu-adrenérgicos sin
mostrar ninguna interacción apreciable con los receptores
muscarínicos colinérgicos y l-adrenérgicos. Por otra
parte, la reboxetina muestra menos actividad vagolítica que otros
antidepresivos tricíclicos.
A pesar de la actuación rápida intrínseca de la
reboxetina hay todavía un "retraso" o demora desde el momento
de administración del fármaco hasta el momento que el fármaco
proporciona alivio sintomático al paciente. Los tratamientos aquí
descritos reducen ese tiempo de retraso. Un periodo de días y
especialmente semanas entre la administración de un fármaco y su
efecto de alivio de la depresión puede ser devastador para un
paciente. El paciente puede concluir que el fármaco no es efectivo y
cesar de tomar el fármaco, por lo que un comienzo inmediato de la
actividad es de importancia fundamental para tratamientos de este
tipo. Hemos descubierto que la combinación de pinodolol y reboxetina
proporciona un alivio altamente efectivo de trastornos psiquiátricos
con una mínima demora en el comienzo de la actividad.
Pindolol es el nombre genérico de
1-(1H-Indol-4-iloxi)-3-[(1-metiletil)amino]-2-propanol;
4-[2-hidroxi-3-(isopropilamino)-propoxi]indol;
prinodolol. El pindolol se describe en la patente de EEUU nº
3.471.515 y las etapas del procedimiento en las patentes suizas
469.002 y 472.404, asignadas a la empresa Sandoz, ahora la empresa
Novartis. Tiene el nombre comercial VISKEN®.
La posología usada para tratar todos los
trastornos aquí descritos puede encontrarse anteriormente y a
continuación. La reboxetina es bien tolerada y tiene un amplio
intervalo de seguridad, puede administrase en un intervalo de dosis
de ingrediente activo de 1 a por encima de 40 mg/kg. Es más
comúnmente proporcionado en posologías de 1 a 20 mg por paciente por
día. El pindolol es también bastante seguro aunque está
contraindicado para pacientes con asma bronquial, fallo cardiaco,
bloqueo cardiaco y bradicardia severa. Son posibles otras reacciones
adversas. Las posologías de pindolol en el intervalo de 5 a 60 mg
diariamente pueden ser efectivas. Ambos compuestos pueden
administrarse por cualquier procedimiento apropiado que incluya una
forma de posología oral conveniente. Un procedimiento preferido es
la dosificación oral dos veces al día. El intervalo de dosis
preferido de reboxetina es 4 a 20 y más preferiblemente 4 a 10 mg
por paciente por día y el intervalo de dosis preferido de pindolol
es 10-20 mg por paciente por día. Cuando comienza la
medicación la dosis más preferida de reboxetina es 6 a 8 mg o 8 a 10
mg y de pindolol es 10 mg por paciente diariamente, dependiendo del
paciente, repartidas en dos veces al día (b.i.d.). Puede también
suministrarse a posologías de 2, 4, 6, 8, 10 ó 12 mg/paciente por
día o fracciones de éstas: Por ejemplo, administraciones apropiadas
podrían ser 4 mg de reboxetina y 5 mg de pindolol por la mañana y 2
ó 4 mg de reboxetina y 5 mg de pindolol por la tarde. Se esperaría
que un profesional especialista determinara el nivel preciso de
dosis. La dosificación ideal se determinaría rutinariamente por una
evaluación del paciente y las necesidades del paciente.
Esta solicitud de patente describe el tratamiento
de numerosas afecciones, trastornos, enfermedades y síntomas de
enfermedades con la combinación de los fármacos descritos en este
documento, además de las afecciones, trastornos, enfermedades y
síntomas de enfermedades descritos anteriormente, lo siguiente puede
también tratarse con estos fármacos: Trastornos Adictivos,
Trastornos por Uso de Sustancias Psicoactivas, Adicción a la
Nicotina o Adicción al Tabaco (con un resultado de cesación de fumar
o una disminución de fumar) y trastorno por déficit de atención e
hiperactividad (TDAH). Esta solicitud de patente también describe el
tratamiento de Trastornos Obsesivo Compulsivos (TOC), y Trastornos
de Pánico (TP), comprendiendo una administración efectiva
terapéuticamente, dosis no tóxicas de los fármacos descritos en este
documento y derivados y o sales farmacéuticamente aceptables de
estos a un paciente.
Trastornos Adictivos y Trastornos por Uso de
Sustancias Psicoactivas, tales como trastornos por Intoxicación,
trastornos por Inhalación, adicción al Alcohol, Adicción al Tabaco
y/o Adicción a la Nicotina. La adicción a Tabaco y Nicotina se
tratarían con el objetivo de lograr Cesación de Fumar o Reducciones
de Fumar.
Trastornos Adictivos, Trastornos por Alcohol y
Uso de Otras Sustancias Psicoactivas, trastornos relacionados con
Intoxicación e Inhalantes y especialmente Adicción al Tabaco o
Adicción a la Nicotina, pueden tratarse con los fármacos descritos
en este documento. La Adicción al Tabaco o Adicción a la Nicotina se
tratarían con los fármacos descritos en este documento para lograr
cesación de fumar/mascar o reducción de fumar/mascar. Las
descripciones generales de los Trastornos Adictivos, incluyendo
trastornos relacionados con Intoxicación e Inhalantes y Adicción al
Tabaco o Adicción a la Nicotina pueden encontrarse en muchas fuentes
estándar tales como, The American Psychiatric Press Textbook of
Psychiatry, Segunda edición, Editado por Robert E. Hales, Stuart C.
Yudofsky, and John A. Talbott, copyright 1994, especialmente págs.
401 y sig., sección de "Nicotine" incorporada como referencia.
Otro de los muchos textos es el Manual of Psychiatric Therapeutics,
Segunda edición, editado por Richard I. Shader, especialmente pág.
85 del Capítulo 11 (Hypnosis).
El tratamiento de los Trastornos por Alcohol y
Uso de Otras Sustancias Psicoactivas, tales como trastornos
relacionados con Intoxicación e Inhalantes y Adicción al Tabaco o
Adicción a la Nicotina pero especialmente Adicción al Tabaco supone
la administración de los fármacos descritos en este documento de
modo y forma que proporcionan una reducción en los síntomas de la
enfermedad. La Adicción al Tabaco o Adicción a la Nicotina en
particular se tratarían para lograr una reducción o cesación de
fumar o mascar de materiales que contienen nicotina por un paciente.
La cesación o reducción de fumar o mascar de sustancias adictivas o
psicoactivas suponen la administración de los fármacos descritos en
este documento de modo y forma que proporcionen una reducción de los
síntomas de la enfermedad, o con Tabaco o Nicotina con una reducción
en la cantidad fumada o mascada. Ver la descripción general anterior
para administración de Reboxetina.
TDAH es una afección o un estado de enfermedad
que puede tratarse con los fármacos descritos en este documento.
Descripciones generales de TDAH, pueden encontrarse en muchas
fuentes estándar tales como, The American Psychiatric Press Textbook
of Psychiatry, Segunda edición, Editado por Robert E. Hales, Stuart
C. Yudofsky, and John A. Talbott, copyright 1994, especialmente pág.
741 y col. sección "ADHD". Otro de los muchos textos es el
Manual of Psychiatric Therapeutics, Segunda edición, editado por
Richard I. Shader, incorporado por referencia, especialmente
Capítulo 18, Attention Deficit hyperactivity Disorder, y págs.172 y
sig.
El tratamiento del Trastorno de Hiperactividad
por Déficit de Atención en niños y adultos supone la administración
de los fármacos descritos en este documento de modo y forma que
proporcionan una reducción en los síntomas de la enfermedad. Un niño
o adulto joven puede requerir una posología más pequeña dependiendo
de la talla, edad, afección del paciente. Ver descripción general
anterior para la administración de los fármacos descritos en este
documento.
El Trastorno Obsesivo Compulsivo es una afección
o estado de ansiedad que puede tratarse con reboxetina.
Descripciones generales de TOC, pueden encontrarse en muchas fuentes
estándar, tales como, The American Psychiatric Press Textbook of
Psychiatry, Segunda edición, Editado por Robert E. Hales, Stuart C.
Yudofsky, and John A. Talbott, copyright 1994, especialmente el
capítulo "Anxiety Disorders". Otro de los muchos textos es el
Manual of Psychiatric Therapeutics, Segunda edición, editado por
Richard I. Shader, especialmente Capítulo 5, Obsessions and
Compulsions, más en particular, Sección III de ese capítulo,
"OCD" págs.36 y sig.
El tratamiento de los Trastornos Obsesivo
Compulsivos (TOC) supone la administración de reboxetina de modo y
forma que proporcione una reducción en los síntomas de la
enfermedad. Ver descripción general anterior para administración de
reboxetina.
El siguiente estudio muestra el gran efecto
terapéutico de usar reboxetina en dosis que varían desde 6 a 8 mg
para tratar TOC. Este estudio se proporciona para ilustrar la
utilidad de usar de reboxetina como un tratamiento para TOC y la
invención descrita en este documento no debería considerarse
limitada por este ejemplo.
En un experimento que supone 10 pacientes con un
diagnóstico DSM-III-R de Trastorno
Obsesivo Compulsivo que fueron todos tratados con reboxetina durante
un periodo de 3 a 4 semanas con la dosis para la primera semana de 6
mg (4 mg a.m. y 2 mg p.m.) incrementándose la dosis en la segunda
semana a 8 mg (4 mg b.i.d.). A última evaluación CGI (Impresión
Clínica Global), se valoró un paciente había mejorado mucho, 4
habían mejorado, 2 habían mejorado mínimamente, mientras que 3 no
sufrieron cambios. De los pacientes que respondieron tuvieron una
disminución de la sintomatología
obsesivo-compulsiva, medida por la escala de
valoración CPRS-OC, de más del 30 y como mucho del
73%.
El Trastorno de Pánico es una afección o estado
de ansiedad que puede tratarse con reboxetina. Descripciones
generales de TP, pueden encontrarse en muchas fuentes estándar,
tales como, The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry,
Segunda edición, Editado por Robert E. Hales, Stuart C. Yudofsky,
and John A. Talbott, copyright 1994, especialmente el capítulo
"Anxiety Disorders". Otro de los muchos textos es el Manual of
Psychiatric Therapeutics, Segunda edición, editado por Richard I.
Shader, especialmente Capítulo 25, "Approaches to the Treatment of
Anxiety States".
El tratamiento del Trastorno de Pánico supone la
administración de los fármacos descritos en este documento de modo y
forma que proporcionen una reducción en los síntomas de la
enfermedad. Véase descripción general anterior.
Claims (14)
1. Un producto que comprende pindolol o un
derivado o sal de éste farmacéuticamente aceptable y reboxetina o
una sal de ésta farmacéuticamente aceptable, como una preparación
combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el
tratamiento de una afección seleccionada entre depresión, trastornos
de ansiedad generales (TAG), Trastornos Adictivos, trastorno por
déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y trastornos de ansiedad
tales como trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de pánico
(TP) o fobia social (FS).
2. Un producto según la reivindicación 1, en el
que la afección es depresión.
3. Un producto según la reivindicación 1, en el
que la afección es un TAG.
4. Un producto según la reivindicación 1, en el
que la afección es un trastorno adictivo.
5. Un producto según la reivindicación 1, en el
que la afección es TDAH.
6. Un producto según la reivindicación 1, en el
que la afección es TOC.
7. Un producto según la reivindicación 1, en el
que la afección es TP.
8. Un producto según la reivindicación 1, en el
que la afección es FS.
9. Un producto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que comprende posologías suficientes
para proporcionar un intervalo de dosis de reboxetina de 4 a 10 mg
por paciente por día y un intervalo de dosis de pindolol de 10 a 20
mg por paciente por día, administrado dos veces al día.
10. Un producto según la reivindicación 9, en el
que el intervalo de dosis de reboxetina es 6 a 8 mg por paciente por
día y el intervalo de dosis de pindolol es 10 a 16 mg por paciente
por día, administrado dos veces por día.
11. Un producto según la reivindicación 9, que es
una forma de posología única.
12. Un producto según la reivindicación 11, que
es un comprimido, cápsula o comprimido de forma ovalada.
13. Un producto según la reivindicación 11 o
reivindicación 12, que comprende 5 mg de reboxetina y 7,5 mg de
pindolol.
14. El uso de reboxetina o un derivado o sal
farmacéuticamente aceptable de éste y pindolol o un derivado o sal
farmacéuticamente aceptable de éste para la fabricación de un
medicamento para usar en el tratamiento de una afección como se
define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
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