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Gebiet der
Erfindung
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Diese
Erfindung beschreibt neue Produkte, welche eingesetzt werden sollen,
um bei verschiedenen Störungen
des Nervensystems durch schnellen Einsatz den Beginn baldiger Entlastung
zu schaffen, und sie bezieht die Verabreichung des Medikaments Reboxetin
in Kombination mit dem Medikament Pindolol mit ein.
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Hintergrund
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Die
Einführung
trizyklischer Antidepressiva in den frühen 1960er Jahren hat einen
großen
Fortschritt bei der Behandlung neuropsychiatrischer Störungen mit
sich gebracht. Reaktive und endogene Depressionen als Diagnosen,
welche vorher ernste prognostische Implikationen mit sich brachten,
wurden durch die Einführung
der Trizyklika zu bewältigende
Störungen,
welche vom Patient und der ganzen Gesellschaft sehr viel weniger
Tribut erforderten.
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Die
frühen
trizyklischen Präparate
waren Wiederaufnahmehemmer aller Katecholamine, welche in den synaptischen
Spalt freigesetzt werden, folglich wurde eine Prolongation und Verstärkung der Dopamin
(DA), Noradrenalin (NA) und Serotonin (5-Hydroxytryptamin = 5-HT)-Wirkung erreicht.
Das Fehlen von Selektivität
verursachte außerdem
nicht erwünschte
Nebeneffekte, vor allem bei der Acetylcholin- (insbesondere die
muscarinische Komponente) und der Histamin-gesteuerten Neurotransmission.
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Aufgrund
dieser unerwünschten
pharmakodynamischen Vorgänge
wurden kognitive Beeinträchtigungen,
Sedierung, Störungen
des Harntraktes und des gastrointestinalen Trakts, erhöhter Augeninnendruck
limitierende Faktoren des klinischen Einsatzes dieser Präparate und
oft war eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Äußerst bedenklich
waren auch die toxischen kardiologischen Wirkungen und die krampffördernde
Wirkung dieser Gruppe von Medikamenten.
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In
der letzten Zeit wurden selektive Wiederaufnahmehemmer für Serotonin
(SSRI) eingeführt, mit
definitiven Vorteilen hinsichtlich geringerer Nebeneffekte ohne
Wirkungsverlust.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Hier
wird das überraschende
Ergebnis vorgestellt, dass bei Gabe des Medikaments Pindolol gleichzeitig
mit einem Medikament der neuen Gruppe von Antidepressiva, einem
sogenannten Nordadrenalin (NA)-Wiederaufnahmehemmer (NARI), an einen
Patienten, diese Kombination von Medikamenten mit überraschender
Geschwindigkeit die Symptome der Depression erleichtert und sie
kann zur Behandlung von Symptomen anderer Störungen des zentralen Nervensystems,
eingeschlossen, jedoch nicht ausschließlich, allgemeine Ängste, suchtbedingte
Störungen,
das Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom mit Hyperaktivität (ADHD),
Angststörungen, wie
z.B. Zwangsneurosen (OCD), Panikstörungen (PD), die soziale Phobie
(SP) usw., eingesetzt werden.
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Ein
bestimmter, bevorzugter NARI ist Reboxetin. Reboxetin ist der generische
Name der pharmazeutischen Substanz mit dem chemischen Namen 2-(I-[(2-Ethoxyphenoxy)benzyl)-morpholin
und seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze. Reboxetin kann eine
freie Base sein oder es kann Reboxetinmethansulfonat (auch Reboxetinmesylat
genannt) oder irgendein anderes pharmazeutisches annehmbares Salz,
welches die pharmazeutische Aktivität der Substanz nicht beeinträchtigt,
umfassen.
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Der
chemische Name von Pindolol ist 1-(1H-Indol-4-yloxy)-3[(1-methylethyl)amino]-2-propanol; 4-[2-hydroxy-3-(isopropylamino)-propoxy]indol;
pindolol. Pindolol wird im US Patent Nr.3,471,515 beschrieben und
die Fertigungsschritte sind in den Schweizer Patenten 469,002 und
472,404 der Sandoz Gesellschaft, jetzt Novartis Gesellschaft, beschrieben.
Es hat den Markennamen VISKEN®.
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Die
vorliegende Erfindung sieht die gleichzeitige Dosierung sowohl von
Reboxetin als auch von Pindolol vor. Die Dosierungen von Reboxetin
und Pindolol können
einzeln bemessen werden. Die beiden Wirkstoffe können als eine kombinierte Dosis oder
separat gegeben werden. Sie können
zur gleichen oder verschiedenen Zeiten gegeben werden, solange beide
Medikamente zusammen eine 24-stündigen
Zeitperiode im Patienten verbleiben. Die zwei Medikamente werden
dem Patienten bevorzugt gleichzeitig, simultan, zur selben oder
etwa zur selben Zeit, innerhalb 5, 10 oder 30 Minuten gegeben, oder
sie können
in 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 18 oder etwa 24 Stunden gegeben
werden oder jeweils in Minuten- oder Stundenanteilen. Mit simultaner
oder gleichzeitiger Verabreichung ist gemeint, dass der Patient
ein Medikament innerhalb ungefähr 5
Minuten nach Einnahme des anderen Medikaments einnimmt. Da das Ziel
hier ist, dem Patienten schnelle, symptomatische Abhilfe zu geben,
werden in den meisten Fällen
bei Beginn der Behandlung die zwei Medikamente dem Patienten zeitnah
und typischer Weise gleichzeitig verabreicht – anschließend ist die zeitliche Koordination
der Verabreichung eines jeden Medikaments nicht mehr so wichtig.
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Ein
bevorzugter Dosierungsbereich von Reboxetin liegt bei 4-10 mg pro
Patient und Tag und die mehr bevorzugte Dosis ist 6-8 mg oder 8-10
mg täglich
pro Patient, abhängig
vom Patienten, bei zweimaliger täglicher
Verabreichung (b.i.d.). Das Reboxetin sollte dem Patienten gleichzeitig
mit dem Pindolol verabreicht werden.
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Ein
bevorzugter Dosierungsbereich von Pindolol liegt bei 10-60 mg pro
Patient und Tag und die bevorzugtere Dosis ist etwa 10 mg täglich pro
Patient, abhängig
vom Patienten, bei zweimaliger täglicher
Verabreichung (b.i.d.). Bevorzugt sollte das Pindolol gleichzeitig
mit dem Reboxetin, wie oben beschrieben, verabreicht werden.
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Ergänzende Beschreibung
der Erfindung und Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele
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Reboxetin
ist der generische Name der pharmazeutischen Substanz mit dem chemischen
Namen 2-(I-(2-Ethoxyphenoxy)benzyl)-morpholin und ihrer pharmazeutisch
annehmbaren Salze. Reboxetin kann eine freie Base sein oder es kann
Reboxetinmethansulfonat (auch genannt Reboxetinmesylat) oder irgend
ein anderes pharmazeutisch annehmbares Salz, welches die pharmazeutische
Wirksamkeit der Substanz nicht erheblich beein trächtigt, umfassen. Reboxetin
und eine Methode der Synthese sind in
US 4,229,449 ,
erteilt am 21. Oktober 1980, Melloni et al., beschrieben. Die Methoden
der Herstellung sind beschrieben in
US
5,068,433 , erteilt am 26. November 1991, Melloni et al.,
und in
US 5,391,735 ,
erteilt am 21. Februar 1995. Reboxetin ist auch unter dem Markennamen
EDRONAX
TM bekannt.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen und Methoden der Verabreichungen
sind in
US 4,229,449 in
Spalte 18, Zeilen 33-66, beschrieben. Eine täglich zweimalige Verabreichung
ist bei der jetzigen Rezeptur bevorzugt.
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Reboxetin
wirkt als Antidepressivum. Antidepressiva werden häufig in
Gruppen oder „Generationen" eingeteilt. Die
erste Generation von Antidepressiva waren üblicherweise trizyklische Antidepressiva, wie
z. B. Maprotilin, welches verschiedene Neurotransmitter beeinflusste,
und sie sind mit vielen unerwünschten
Nebeneffekten verbunden. Die zweite Generation der Antidepressiva,
wie z. B. Mianserin, Mirtrazapin und Trazodon sind im wesentlichen
ohne anticholinerge Wirkung und ihre adrenolytischen und antihistaminischen
Effekte sind schwächer.
Ihnen steht die dritte Generation Antidepressiva gegenüber (z.
B. SSRI, Ipsapiron, Viloxazin, Reboxetin, Bupropion), welche nur
in einem von den drei Haupt-Neurotransmittersystemen für Depressionen
(5-HT, Noradrenalin, Dopamin) vermitteln, und welche das cerabrale
muscarinerge, histaminerge und adrenerge System nicht beeinflussen.
Svestka, J. „Antidepressives
of the 3rd, 4th and 5th generation." Cesk-Psychiatr. 1994 Feb; 90(1):3-19.
(Czech).
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Reboxetin
wirkt jedoch nicht wie die meisten Antidepressiva. Im Gegensatz
zu trizyklischen Antidepressiva und auch selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern
(SSRIs) ist Reboxetin im 8-OH-DPAT-Hypothermietest nicht wirksam,
das zeigt, dass Reboxetin kein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer,
sondern vielmehr selektiv für das
noradrenerge System ist. Da Reboxetin kein SSRI ist, wird es eher
als neuer, selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (NARI) erachtet.
Leonard-BE. „Noradrenaline
in basic models of depression." European-Neuropsychopharmacol.
1997 Apr; 7 Suppl 1: S11-6; discussion S71-3. Im Gegensatz zu den
meisten Medikamenten ist Reboxetin ein hochselektiver Norepinephrin-Aufnahmehemmer,
mit nur marginaler Hemmung der Serotonin-Aufnahme und fehlender
Hemmung der Dopamin- Aufnahme.
Die Verbindung zeigt nur schwache oder keine anticholinerge Aktivität in verschiedenen
Tierversuchen und ist frei von Monoaminoxidase(MAO)-Inhibitoraktivität.
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Reboxetin
wirkt sehr stark und schnell. Unsere Untersuchungen zeigen, dass
Reboxetin eine potente anti-Reserpin-Wirksamkeit hat und die Inhibitoreigenschaften
klassischer trizyklischer Antidepressiva bezüglich der Wiederaufnahme von
Noradrenalin mit der Fähigkeit
zur Desensibilisierung der ϑ-adrenergen Rezeptorfunktion,
ohne irgendeine erwähnenswerte
Interaktion mit dem muscarin-sensitiven, cholinergen und I-adrenergen
Rezeptoren zu zeigen, kombiniert. Darüber hinaus zeigt Reboxetin weniger
vagolytische Aktivität
als andere trizyklische Antidepressiva.
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Trotz
der an sich schnellen Wirksamkeit von Reboxetin besteht eine Zeitdifferenz
oder Verspätung
zwischen dem Zeitpunkt der Verabreichung des Medikaments bis zum
Zeitpunkt, in welchem das Medikament dem Patienten symptomatische
Abhilfe verschafft. Die hier beschriebenen Behandlungen verringern
diese Zeitdifferenz. Eine Zeitspanne von Tagen und insbesondere
Wochen zwischen Verabreichung des Medikaments und seiner Wirkung
der Linderung der Depression kann für einen Patienten verheerend
sein. Der Patient könnte
annehmen, dass das Medikament nicht wirksam sei und die Einnahme beenden,
daher ist ein schnelles Einsetzen der Wirksamkeit von hoher Wichtigkeit
für die
Behandlung dieses Typs. Wir haben entdeckt, dass die Kombination
von Pindolol und Reboxetin eine hochwirksame Abhilfe bei psychiatrischen
Störungen
mit einer minimalen Verspätung
des Beginns der Wirksamkeit zur Verfügung stellt.
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Pindolol
ist der generische Name für 1-(1H-Indol-4-yloxy)-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanol; 4-[2-Hydroxy-3-(isopropylamino)-propoxy]indol;
prinodolol. Pindolol wird in US-Patent Nr. 3,471,515 beschrieben
und die Fertigungsschritte sind in den Schweizer Patenten 469,002
und 472,404 der Sandoz Gesellschaft, jetzt Novartis Gesellschaft, beschrieben.
Es hat den Handelsnahmen VISKEN®.
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Die
Dosierung, welche zur Behandlung aller dieser beschriebenen Störungen eingesetzt
wird, ist die oben und auch weiter unten genannte. Reboxetin wird
gut vertragen und es hat einen großen Sicherheitsbereich, es
kann in einem Dosierungsbereich aktiver Substanz von etwa einem
bis über
40 mg/kg verabreicht werden. Für
gewöhnlich
wird es in Dosierungen von 1 bis 20 mg pro Patient und Tag verabreicht.
Pindolol ist ebenfalls ziemlich sicher, obwohl es bei Patienten
mit bronchialem Asthma, Herzinsuffizienz, Herzblock und schwerer
Bradykardie kontraindiziert ist. Andere nachteilige Reaktionen sind
möglich.
Dosierungen von Pindolol im Bereich von 5 bis 60 mg pro Tag können wirksam
sein. Beide Verbindungen können
durch jedwede geeignete Methode, eingeschlossen eine bequeme orale
Dosierungsform, verabreicht werden. Eine bevorzugte Methode ist
die zweimal tägliche
orale Dosierung. Der bevorzugte Dosierungsbereich von Reboxetin
liegt bei 4 bis 20, und bevorzugter 4 bis 10 mg, pro Patient und Tag
und der bevorzugte Dosierungsbereich von Pindolol liegt bei 10-20
mg pro Patient und Tag. Bei Beginn der Medikation ist die bevorzugtere
Dosis von Reboxetin 6 bis 8 mg oder 8 bis 10 mg und Pindolol 10
mg pro Patient und Tag, abhängig
vom Patienten, zweimal täglich
verabreicht (b.i.d.). Es kann auch in Dosierungen von 2, 4, 6, 8,
10 oder 12 mg/Patient und Tag oder Anteilen davon gegeben werden:
Geeignete Verabreichungen können
z. B. 4 mg Reboxetin und 5 mg Pindolol am Morgen und 2 oder 4 mg Reboxetin
und 5 mg Pindolol am Abend sein. Von einem Fachmann kann erwartet
werden, dass er den präzisen
Dosierungsbereich ermittelt. Die ideale Dosis wird routinemäßig durch
eine Evaluation des Patienten und der Bedürfnisse des Patienten festgelegt werden.
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Diese
Patentanmeldung beschreibt die Behandlung verschiedener Zustände, Störungen, Krankheiten
und Krankheitssymptome mit der hier beschriebenen Kombination von
Wirkstoffen, zusätzlich
zu den oben beschriebenen Zuständen,
Störungen,
Krankheiten und Krankheitssymptomen können auch die folgenden mit
diesen Medikamenten behandelt werden: Suchtbedingte Störungen,
Störungen durch
den Gebrauch psychoaktiver Substanzen, Nikotinabhängigkeit
oder Tabakabhängigkeit
(mit dem Ergebnis der Beendigung des Rauchens oder einer Reduktion
des Rauchens) und Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom mit Hyperaktivität (ADHD).
Diese Patentanmeldung beschreibt auch die Behandlung von Zwangsneurosen
(OCD) und Panikstörung
(PD), umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen,
nicht-toxischen Dosis der hier beschriebenen Medikamente und Derivate
und/oder pharmazeutisch annehmbaren Salze an einen Patienten.
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Suchtbedingte
Störungen
und Störungen
bedingt durch den Gebrauch psychoaktiver Substanzen, wie z. B. Störungen durch
Vergiftungen, Störungen
durch Inhalation, Alkoholabhängigkeit,
Tabakabhängigkeit
und/oder Nikotinabhängigkeit
Tabak- und Nikotinabhängigkeit
sollte mit dem Ziel der Beendigung des Rauchens oder der Reduktion
des Rauchens behandelt werden.
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Suchtbedingte
Störungen,
Störungen
bedingt durch den Gebrauch von Alkohol oder anderen psychoaktiven
Substanzen, Störungen
im Zusammenhang mit Intoxikationen und Inhalationsmitteln und insbesondere
Tabakabhängigkeit
oder Nikotinabhängigkeit
können
mit den hier beschriebenen Medikamenten behandelt werden. Tabakabhängigkeit oder
Nikotinabhängigkeit
kann mit den hier beschriebenen Medikamenten behandelt werden, um
die Beendigung des Rauchens/Kauens oder die Reduktion des Rauchens/Kauens
zu erreichen. Allgemeine Beschreibungen der suchtbedingten Störungen,
Störungen
im Zusammenhang mit Intoxikation und Inhalationsmitteln und Tabakabhängigkeit
oder Nikotinabhängigkeit
eingeschlossen, können
in verschiedenen Standardquellen gefunden werden, wie z. B. The American
Psychiatric Press Textbook of Psychiatry, Second Edition, Edited
by Robert E. Hales, Stuart C. Yudofsky and John A. Talbott, copyright
1994, insbesondere Seiten 401 ff., Absatz über „Nikotin" wird durch Verweis einbezogen. Ein
anderer der vielen Texte ist das Manual of Psychiatric Therapeutics,
Second Edition, edited by Richard I. Shader, insbesondere Seite
85 ab Kapitel 11 (Hypnosis).
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Die
Behandlung von Störungen
bedingt durch Alkohol und andere psychoaktive Substanzen, wie z.
B. Störungen
im Zusammenhang mit Intoxikation und Inhalationsmitteln und Tabakabhängigkeit oder
Nikotinabhängigkeit,
insbesondere aber Tabakabhängigkeit,
umfasst die Verabreichung der hier beschriebenen Medikamente in
einer Art und Weise, die eine Reduktion der Symptome der Störung verschafft.
Tabakabhängigkeit
oder Nikotinabhängigkeit wird
insbesondere behandelt, um eine Reduktion oder eine Beendigung des
Rauchens oder Kauens von nikotinhaltigen Substanzen durch den Patienten zu
erreichen. Beendigung oder Reduktion von Rauchen und Kauen suchterzeu gender
oder psychoaktiver Substanzen beinhaltet die Verabreichung der hier beschriebenen
Medikamente in einer Art und Weise, welche eine Reduktion der Symptome
der Störung, oder
bei Tabak und Nikotin eine Reduktion der Menge, welche geraucht
oder gekaut wird, bietet. Siehe die allgemeine Beschreibung oben
zur Verabreichung von Reboxetin.
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Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom
mit Hyperaktivität (ADHD)
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ADHD
ist ein Zustand oder eine Störung, welche
mit den hier beschriebenen Drogen behandelt werden kann. Allgemeine
Beschreibungen von ADHD können
in verschiedenen Standardquellen, z. B. The American Psychiatric
Press Textbook of Psychiatry, Second Edition, Edited by Robert E.
Hales, Stuart C. Yudofsky and John A. Talbott, copyright 1994, insbesondere
Seiten 741 et. al., Absatz über „ADHD", gefunden werden.
Ein anderer der vielen Texte ist das Manual of Psychiatric Therapeutics,
Second Edition, edited by Richard I. Shader, wird durch Verweis
einbezogen, insbesondere Kapitel 18, Attention-Deficit hyperactivity
Disorder, und Seite 172 ff.
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Die
Behandlung des Aufmerksamkeitsdefizitsyndroms mit Hyperaktivität bei Kindern
und Erwachsenen umfasst die Verabreichung der hier beschriebenen
Medikamente in einer Art und Weise, durch welche eine Reduktion
der Symptome der Störung
erreicht wird. Ein Kind oder junger Erwachsener mag eine kleinere
Dosis benötigen,
abhängig
von Größe, Alter,
Allgemeinzustand des Patienten. Siehe die allgemeine Beschreibung
oben zur Verabreichung der hier beschriebenen Medikamente.
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Zwangsneurosen (OCD)
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Die
Zwangsneurose ist ein Zustand oder Angstzustand, welcher mit Reboxetin
behandelt werden kann. Allgemeine Beschreibungen von OCD können in
vielen Standardquellen, wie z. B. The American Psychiatric Press
Textbook of Psychiatry, Second Edition, Edited by Robert E. Hales,
Stuart C. Yudofsky and John A. Talbott, Copyright 1994, insbesondere
das Kapitel über „Anxiety
Disorders", gefunden
werden. Ein anderer der vielen Texte ist das Manual of Psychiatric
Therapeutics, Second Edition, edited by Richard I. Shader, besonders
Kapitel 5, Obsessions and Compulsions, insbesondere Abschnitt III
dieses Kapitels, „OCD", Seite 36 ff..
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Die
Behandlung von Zwangsneurosen (OCD) beinhaltet die Verabreichung
von Reboxetin in einer Art und Weise, durch welche für eine Reduktion der
Symptome der Krankheit gesorgt wird. Siehe die allgemeine Beschreibung
oben zur Verabreichung von Reboxetin.
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Die
folgende Studie zeigt die therapeutische Wirksamkeit von Reboxetin
in Dosisbereichen, die von 6-8 mg variieren, um OCD zu behandeln.
Diese Studie wird vorgelegt, um die Nützlichkeit des Gebrauchs von
Reboxetin als eine Behandlung von OCD zu veranschaulichen und die
hier beschriebene Erfindung sollte nicht als auf dieses Beispiel
beschränkt
angesehen werden.
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In
einem Versuch wurden 10 Patienten mit der DSM-III-R-Diagnose einer
Zwangsneurose mit Reboxetin in einer Zeitspanne von 3-4 Wochen mit der
Dosis in der ersten Woche von 6 mg (4 mg morgens und 2 mg abends),
mit einer Dosissteigerung in der zweiten Woche auf 8 mg (4 mg b.i.d.),
umfasst. Bei einer letzten CGI-Bewertung wurde bei einem Patienten
eine sehr starke Verbesserung festgestellt, bei vieren wurde eine
starke Verbesserung festgestellt, bei zweien eine minimale Verbesserung,
während
bei dreien keine Veränderung
festzustellen war. Die Patienten, welche reagierten, hatten eine
starke Abnahme der zwanghaften Symptome von mehr als 30 und bis
73%, mittels CPRS-OC-Beurteilungsskala gemessen.
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Panikstörung (PD)
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Die
Panikstörung
ist ein Zustand oder Angstzustand, welcher mit Reboxetin behandelt
werden kann. Allgemeine Beschreibungen der PD können in vielen Standardquellen,
wie z. B. The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry,
Second Edition, Edi ted by Robert E. Hales, Stuart C. Yudofsky and
John A. Talbott, copyright 1994, insbesondere das Kapitel über „Anxiety
Disorders", gefunden
werden. Ein anderer der vielen Texte ist das Manual of Psychiatric
Therapeutics, Second Edition, edited by Richard I. Shader, besonders
Kapitel 25, „Approaches
to the Treatment of Anxiety States".
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Die
Behandlung der Panikstörung
umfasst die Verabreichung der hier beschriebenen Medikamente in
einer Art und Weise, durch welche für eine Reduktion der Symptome
der Störung
gesorgt wird. Siehe die allgemeine Beschreibung oben.