KR20010052319A - 노르아드레날린 리업테이크 억제제, 바람직하게는레복세틴과 핀돌롤의 신규 약물 복합제 - Google Patents
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Abstract
본 발명에서는 우울증, 일반 불안증, 주의력 결핍 고활동성 장애(ADHD) 및 불안 장애, 예를 들면, 강박 장애(OCD), 공황 장애(PD), 대인 공포증(SD) 등으로 고통받는 환자를 신속하게 경감시키기 위한, 선택적인 노르아드레날린 리업테이크 억제제(NARI), 구체적으로는 레복세틴과 핀돌롤의 신규한 복합 치료를 개시한다.
Description
1960년대 초기에 삼환식 항우울제가 도입되면서 신경정신과 장애의 치료에서 큰 진보가 이루어졌다. 그의 진단이 이전에는 중증 예후의 의미였던 반응성 및 내인성 우울증은 삼환식 항우울제가 도입되면서 환자와 사회 전반에 대해 대가가 훨씬 더 적은 제어가능한 장애가 되었다.
초기의 삼환식 화합물은 시냅스 간극에 방출되는 모든 카테콜아민의 리업테이크 억제제였으며, 따라서, 도파민(DA), 노르아드레날린(NA) 및 세로토닌 (5-히드록시트립타민= 5-HT)의 작용을 연장시키고 강화시켰다. 이는 또한 선택성의 결핍으로 인해 특히 아세틸콜린 (특히 무스카린 구성 성분) 및 히스타민 매개 신경전달에 대해 바람직하지 않은 부작용을 일으켰다.
이러한 원치않는 약물동력학적 활성 때문에 인식 손상, 진정 작용, 요로 및 위장관 장애와 증가된 안내압이 이들 화합물을 임상적으로 사용하는데 있어서 제한 인자였고, 종종 치료의 중단이 요구되었다. 가장 중요한 문제는 또한 이 군의 약물들의 심장 독성 효과와 경련발현전구제(proconvulsant) 활성이다.
보다 최근에, 효능의 손실 없이 부작용이 더 적은 면에서 명백하게 유리한 세로토닌에 대한 선택적 리업테이크 억제제(SSRI)가 도입되었다.
본 발명은 몇몇 신경계 장애로부터의 경감에 빠르게 작용하여 신속하게 시작시킬 신규한 치료 방법을 개시하며, 이는 약물 레복세틴을 약물 핀돌롤과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에서 본 발명자들은 약물 핀돌롤을 환자에게 새로운 카테고리의 항우울제, 소위 노르아드레날린(NA) 리업테이크 억제제(NARI) 중의 한 약물과 함께 동시에 투여하면 이들 약물의 조합이 우울증의 증상들을 놀라운 속도로 경감시키는 작용을 하며, 이를 일반 불안증, 탐닉성 장애, 주의력 결핍 고활동성 장애(ADHD) 및 불안 장애, 예를 들면, 강박 장애(OCD), 공황 장애(PD), 대인 공포증(SD) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 중추 신경계 장애의 증상을 치료하기 위해 사용할 수 있다는 놀라운 발견을 제공한다.
바람직한 특정 NARI 중 하나는 레복세틴이다. 레복세틴은 화학명이 2-(α-((2-에톡시페녹시)벤질)-모르폴린인 약물과 제약학적으로 허용되는 그의 염의 일반명이다. 레복세틴은 유리 염기일 수 있거나, 또는 레복세틴 메탄술포네이트 (또한 레복세틴 메실레이트로도 불림) 또는 약물의 약리 활성에 심각하게 영향을 끼치지 않는 임의의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다.
핀돌롤은 화학명이 1-(1H-인돌-4-일옥시)-3-[(1-메틸에틸)아미노]-2-프로판올; 4-[2-히드록시-3-(이소프로필아미노)-프로폭시]인돌; 또는 프리노돌롤이다. 핀돌롤은 본원에 참고로 인용하는 미국 특허 제3,471,515호에 기재되어 있고, 공정 단계는 스위스 특허 제469,002호와 동 제472,404호{산도즈 캄파니(Sandoz Company; 현재 노파르티스 캄파니(Novartis company))에 양도됨; 모든 문헌은 본원에 참고로 인용함}에 기재되어 있다. 이는 상표명이 VISKEN(등록상표)이다.
본 발명에서는 레복세틴과 핀돌롤을 모두 동시에 투여한다. 레복세틴과 핀돌롤에 대한 투여량은 개별적으로 측정할 수 있다. 두 약물들은 단일 혼합 투여량으로 투여하거나, 또는 개별적으로 투여할 수 있다. 두 약물이 모두 환자 내에서 24시간에 걸쳐 동시에 존재하는 한, 이들 약물은 동시에 또는 다른 시간대에 투여할 수 있다. 두 약물들은 바람직하게는 환자에게 동시에, 함께, 같은 시간 또는 대략 같은 시간에, 또는 약 5, 10 또는 30분 이내에 투여하거나, 또는 이들은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18 또는 약 24시간 이내에 또는 서로 1분의 몇분의 1 또는 1시간의 몇분의 1로 투여할 수 있다. 함께 또는 동시 투여는 환자가 한 약물을 다른 약물을 섭취한 지 약 5분 이내에 섭취하는 것을 의미한다. 본 발명의 목표는 환자에게 신속한 증상 경감을 제공하기 위한 것이므로, 대부분의 경우 치료를 시작할 때 두 약물들을 환자에게 근접한 시간대에, 대개 동시에 투여할 것이며; 그 이후에는 각 약물의 투여 시간은 중요하지 않을 것이다.
레복세틴의 바람직한 투여량 범위는 환자 당 4 내지 10 ㎎/일이고, 더 바람직한 투여량은 환자에 따라 환자 당 6 내지 8 ㎎/일 또는 8 내지 10 ㎎/일이며 1일 2회(b.i.d.) 투여한다. 레복세틴은 환자에게 핀돌롤과 동시에 투여하여야 한다.
핀돌롤의 바람직한 투여량 범위는 환자 당 10 내지 60 ㎎/일이고, 더 바람직한 투여량은 환자에 따라 환자 당 약 10 ㎎/일이며 1일 2회(b.i.d.) 투여한다. 바람직하게는, 핀돌롤은 상기한 바와 같이 레복세틴과 동시에 투여하여야 한다.
본 발명의 추가의 설명과 바람직한 실시태양의 설명
레복세틴은 화학명이 2-(α-((2-에톡시페녹시)벤질)-모르폴린인 약물과 제약학적으로 허용되는 그의 염의 일반명이다. 레복세틴은 유리 염기일 수 있거나, 또는 레복세틴 메탄술포네이트 (또한 레복세틴 메실레이트로도 불림) 또는 약물의 약리 활성에 심각하게 영향을 끼치지 않는 임의의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 레복세틴과 그 합성법은 본원에 참고로 인용한 미국 특허 제4,229,449호 (1980.10.21., 멜로니(Melloni) 등)에 기재되어 있고, 그 제조 방법은 둘 모두 본원에 참고로 인용한 미국 특허 제5,068,433호 (1991.11.26., 멜로니 등)와 동 제5,391,735호 (1995.2.21.)에 기재되어 있다. 레복세틴은 또한 상품명 EDRONAX™으로 알려져 있을 수 있다.
미국 특허 제4,229,449호의 18란 33-66행에 기재된 제약 조성물과 투여 방법을 특별히 참고로 인용한다. 1일 2회 투여법이 현재의 제제에서 바람직하다.
레복세틴은 항우울제로서 작용한다. 항우울제는 흔히 카테고리 또는 "세대"로 분류된다. 제1세대 항우울제는 일반적으로 각종 신경전달물질계에 영향을 끼치는 마프로틸린과 같은 삼환식 항우울제로서, 많은 바람직하지 않은 부작용과 관련된다. 제2세대 항우울제, 예를 들면, 미안세린, 미르트라자핀 및 트라조돈은 항콜린 작용이 대부분 없고, 그의 항아드레날린 및 항히스타민 효과는 더 약하다. 이들은 우울증에 관한 3종의 주요 신경전달물질계(5-HT, 노르아드레날린, 도파민) 중 하나만을 조정하며 무스카린, 히스타민 및 아드레날린작용성 대뇌계에 영향을 끼치지 않는 제3세대 항우울제 (예를 들면, SSRI, 입사피론, 빌록사진, 레복세틴, 부프로피온)와는 대조된다 [Svestka, J. "Antidepressives of the 3rd, 4th and 5th generation," Cesk-Psychiatr. 1994.2.; 90(1): 3-19 (Czech)].
그러나, 레복세틴은 대부분의 항우울제와 같이 작용하지는 않는다. 삼환식 항우울제 및 심지어 선택적 세로토닌 리업테이크 억제제(SSRIs)와는 달리, 레복세틴은 8-OH-DPAT 저체온 시험에서 무효하며, 이는 레복세틴이 선택적 세로토닌 리업테이크 억제제가 아니라 노르아드레날린작용계에 선택적이라는 것을 가르킨다. 따라서, 레복세틴은 SSRI이 아니라 신규한 선택적 노르아드레날린 리업테이크 억제제(NARI)로 생각된다 [Leonard-BE, "Noradrenaline in basic models of depression." European-Neuropsychopharmacol. 1997.4; 7 Suppl 1: S11-6; discussion S71-3]. 대부분의 약물과는 달리, 레복세틴은 최저 세로토닌 활성만을 갖고 도파민 업테이크 억제 활성은 없는 고도로 선택적인 노르에피네프린 업테이크 억제제이다. 이 화합물은 상이한 동물 모델들에서 항콜린 활성을 단지 약하게 나타내거나 또는 전혀 나타내지 않으며, 모노아민 옥시다제(MAO) 억제 활성이 없다.
레복세틴은 매우 강하며 속효성이다. 본 발명자들의 연구에서는 레복세틴이 강력한 항레제르핀 활성을 갖고, 노르아드레날린의 리업테이크에 대한 전통적인 삼환식 항우울제의 억제성을 무스카린성 콜린 및 α-아드레날린 수용체들과 어떠한 상당한 상호작용도 나타내지 않으면서 β-아드레날린 수용체의 기능을 탈감작시키는 능력과 함께 갖는 것으로 나타났다. 또한, 레복세틴은 다른 삼환식 항우울제 보다 미주신경 억제 활성을 더 적게 나타낸다.
레복세틴의 고유한 속효성에도 불구하고, 약물 투여 시간에서부터 약물에 의해 환자의 증상이 경감되는 시간까지는 여전히 "지연(lag)" 또는 지체 기간이 있다. 본원에 설명하는 치료법은 이러한 지연 시간을 감소시키는 것이다. 약물 투여와 우울증을 경감시키는 약물 효과 사이에 수일 및 특히 수주의 기간이 존재하면 환자를 당혹스럽게 할 수 있다. 환자가 이 약물이 무효한 것으로 단정하고 약물 섭취를 중단할 수 있으므로, 활성의 신속한 개시는 이러한 유형의 치료에 있어서 매우 중요하다. 본 발명자들은 핀돌롤과 레복세틴을 조합하면 활성 개시 지연을 최소화시키면서 정신 장애를 매우 효과적으로 경감시킨다는 것을 발견하였다.
핀돌롤은 1-(1H-인돌-4-일옥시)-3-[(1-메틸에틸)아미노]-2-프로판올; 4-[2-히드록시-3-(이소프로필아미노)-프로폭시]인돌; 또는 프리노돌롤에 대한 일반명이다. 핀돌롤은 본원에 참고로 인용하는 미국 특허 제3,471,515호에 기재되어 있고, 공정 단계는 스위스 특허 제469,002호와 동 제472,404호 {산도즈 캄파니 (현재 노파르티스 캄파니임)에 양도됨; 모든 문헌은 본원에 참고로 인용함}에 기재되어 있다. 이는 상표명이 VISKEN(등록상표)이다.
본원에 기재한 모든 장애들을 치료하기 위해 사용되는 투여량은 상기와 하기 설명에서 찾을 수 있다. 레복세틴은 잘 인용되고 안전역이 넓으며, 약 1 내지 40 ㎎/㎏ 이상의 활성 성분의 투여량 범위로 투여할 수 있다. 환자 당 1 내지 20 ㎎/일의 투여량으로 제공하는 것이 더 일반적이다. 또한 핀돌롤은 기관지 천식, 심부전증, 방실분리 및 심한 서맥의 환자에게는 금기되기는 하지만 매우 안전하다. 다른 부작용도 있을 수 있다. 5 내지 60 ㎎/일 범위의 핀돌롤 투여량이 효과적일 수 있다. 두 화합물은 모두 간편한 경구 투여형을 포함한 임의의 적당한 방법으로 투여할 수 있다. 바람직한 방법은 1일 2회의 경구 투여이다. 레복세틴의 바람직한 투여량 범위는 환자 당 4 내지 20 ㎎/일, 더 바람직하게는 환자 당 4 내지 10 ㎎/일이고, 핀돌롤의 바람직한 투여량 범위는 환자 당 10 내지 20 ㎎/일이다. 투약을 시작할 때, 레복세틴의 더 바람직한 투여량은 환자에 따라 6 내지 8 ㎎/일 또는 8 내지 10 ㎎/일이고 핀돌롤은 환자 당 10 ㎎/일이며 1일 2회(b.i.d.) 투여한다. 또한 환자 당 2, 4, 6, 8, 10 또는 12 ㎎/일의 투여량 또는 그의 분할 투여량으로 투여할 수도 있다: 예를 들면, 적당한 투여법은 아침에 레복세틴 4 ㎎과 핀돌롤 5 ㎎, 저녁에 레복세틴 2 또는 4 ㎎과 핀돌롤 5 ㎎일 수 있다. 숙련된 당업자는 정확한 투여량 수준을 결정할 수 있을 것으로 생각된다. 이상적인 투여량은 환자의 평가와 필요에 따라 일상적으로 결정될 것이다.
본 발명에서는 상기한 질환, 장애, 질병 및 질병의 증상들 이외에, 본원에 기재한 약물들의 복합제를 사용하는 수많은 질환, 장애, 질병 및 질병의 증상들의 치료를 설명하며, 다음 질병들을 또한 이들 약물을 사용하여 치료할 수 있다: 탐닉성 장애, 정신활성 약물 사용 장애, 니코틴 중독 또는 담배 중독 (금연 또는 흡연 감소에 의한) 및 주의력 결핍 고활동성 장애(ADHD). 본 발명에서는 또한 본원에 기재한 약물들과 유도체들 및(또는) 제약학적으로 허용되는 그의 염 무독성 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 강박 장애(OCD)와 공황 장애(PD)의 치료를 설명한다.
탐닉성 장애와 정신활성 약물 사용 장애, 예를 들면, 중독 장애, 흡입제 장애, 알코올 중독, 담배 중독 및(또는) 니코틴 중독. 담배와 니코틴 중독은 금연 또는 흡연 감소를 성취하기 위한 목적으로 치료할 수도 있다.
탐닉성 장애, 알코올 및 다른 정신활성 약물 사용 장애, 중독 및 흡입제와 관련된 장애, 특히 담배 중독 또는 니코틴 중독은 본원에 기재한 약물들을 사용하여 치료할 수 있다. 담배 중독 또는 니코틴 중독은 본원에 기재한 약물들을 사용하여 흡연/씹는 담배의 중단 또는 흡연/씹는 담배의 감소를 성취하기 위해 치료할 수 있다. 중독 및 흡입제과 관련된 장애들과 담배 중독 또는 니코틴 중독을 포함한 탐닉성 장애에 관한 일반적인 설명은 많은 표준 문헌, 예를 들면, 본원에 참고로 인용하는 문헌[The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry, 2판, Robert E. Hales, Stuart C. Yudofsky 및 John A. Talbott 편집, copyright 1994], 특히 401p 이하의 "Nicotine"에 관한 단락에서 찾을 수 있다. 많은 문헌들 중 다른 것으로 본원에 참고로 인용하는 문헌[Manual of Psychiatric Therapeutics, 2판, Richard I. Shader 편집, 특히 11장(Hypnosis), 85p]이 있다.
알코올 및 다른 정신활성 약물 사용 장애, 예를 들면, 중독 및 흡입제와 관련된 장애와 담배 중독 또는 니코틴 중독, 그러나, 특히 담배 중독의 치료는 질병의 증상을 감소시키는 방식 및 형태로 본원에 기재한 약물들을 투여하는 것을 포함한다. 담배 중독 또는 니코틴 중독은 특히 환자에 의한 니코틴 함유 제품의 흡연이나 씹는 것을 감소시키거나 중단시키기 위해 치료할 수 있다. 습관성 또는 정신활성 물질의 흡연 또는 씹는 것의 중단 또는 감소는 질병의 증상을 감소시키는 방식 및 형태로, 또는 담배 또는 니코틴에 있어서는 흡연량 또는 씹는 양을 감소시키도록 본원에 기재한 약물들을 투여하는 것을 포함한다. 본원에 기재한 약물들의 투여에 관해서는 상기 일반적인 설명을 참조하시오.
주의력 결핍 고활동성 장애 (ADHD)
ADHD는 본원에 기재한 약물들을 사용하여 치료할 수 있는 질병 또는 질환 상태이다. ADHD의 일반적인 설명은 많은 표준 문헌, 예를 들면, 본원에 참고로 인용하는 문헌[The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry, 2판, Robert E. Hales, Stuart C. Yudofsky 및 John A. Talbott 편집, copyright 1994], 특히 741p 등의 "ADHD"에 관한 단락에서 찾을 수 있다. 많은 문헌들 중 다른 것으로 본원에 참고로 인용하는 문헌[Manual of Psychiatric Therapeutics, 2판, Richard I. Shader 편집, 특히 18장, Attention-Deficit Hyperactivity Disorder 및 pp. 172 등]이 있다.
어린이와 성인에 있어서의 주의력 결핍 고활동성 장애의 치료는 질병의 증상을 감소시키는 방식 및 형태로 본원에 기재한 약물들을 투여하는 것을 포함한다. 어린이와 청소년은 환자의 체격, 연령 및 상태에 따라 보다 소량의 투여량이 필요할 수 있다. 본원에 기재한 약물들의 투여에 관해서는 상기 일반적인 설명을 참조하시오.
강박 장애 (OCD)
강박 장애는 본원에 기재한 약물들을 사용하여 치료할 수 있는 불안증의 상태 또는 질환이다. OCD의 일반적인 설명은 많은 표준 문헌, 예를 들면, 본원에 참고로 인용하는 문헌[The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry, 2판, Robert E. Hales, Stuart C. Yudofsky 및 John A. Talbott 편집, copyright 1994], 특히 "불안 장애(Anxiety Disorders)"에 관한 장에서 찾을 수 있다. 많은 문헌들 중 다른 것으로는 본원에 참고로 인용하는 문헌[Manual of Psychiatric Therapeutics, 2판, Richard I. Shader 편집, 특히 5장, Obsessions and Compulsions, 더 특히, 이 장의 섹션 III, "OCD" pp. 36 이하]이 있다.
강박 장애(OCD)의 치료는 질병의 증상을 감소시키는 방식 및 형태로 본원에 기재한 약물들을 투여하는 것을 포함한다. 본원에 기재한 약물들의 투여에 관해서는 상기 일반적인 설명을 참조하시오.
다음 연구는 OCD를 치료하기 위해 레복세틴을 6 내지 8 ㎎ 범위의 투여량으로 사용한 치료 유효성을 보여준다. 이 연구는 OCD의 치료제로서 레복세틴을 사용하는 유용성을 설명하기 위해 제시되는 것이며, 본원에 설명되는 발명이 이 실시예로 한정되는 것으로 생각되어서는 안된다.
강박 장애의 DSM-III-R 진단이 있는 10명의 환자가 참여하는 시험에서, 이들 모두를 레복세틴을 제1주에 6 ㎎ (오전 4 ㎎과 오후 2 ㎎) 투여량으로 사용하고 제2주에 8 ㎎ (4 ㎎ b.i.d.)으로 투여량을 증가시켜 3 내지 4주간 치료하였다. CGI last 평가에서, 1명의 환자는 매우 많이 호전된 것으로 판단되었고, 4명은 많이 호전된 것으로 판단되었으며, 2명은 최소로 호전된 반면, 3명에게만 변화가 없었다. 반응성인 환자들은 강박 장애 증후가 CPRS-OC 등급 스케일로 측정할 때 30% 이상 및 73%까지 감소하였다.
공황 장애 (PD)
공황 장애는 본원에 기재한 약물들을 사용하여 치료할 수 있는 불안증의 상태 또는 질환이다. PD의 일반적인 설명은 많은 표준 문헌, 예를 들면, 본원에 참고로 인용하는 문헌[The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry, 2판, Robert E. Hales, Stuart C. Yudofsky 및 John A. Talbott 편집, copyright 1994], 특히 "불안 장애(Anxiety Disorders)"에 관한 장에서 찾을 수 있고, 많은 문헌들 중 다른 것으로는 본원에 참고로 인용하는 문헌[Manual of Psychiatric Therapeutics, 2판, Richard I. Shader 편집, 특히 25장, "Approaches to the Treatment of Anxiety States"]이 있다.
공황 장애의 치료는 질병의 증상을 감소시키는 방식 및 형태로 본원에 기재한 약물들을 투여하는 것을 포함한다. 상기 일반적인 설명을 참조하시오.
Claims (21)
- 레복세틴 및 핀돌롤의 단일 투여형.
- 제1항에 있어서, 정제, 경질 또는 연질 캡슐제 또는 카플릿제 형태인 단일 투여형.
- 제1항에 있어서, 레복세틴의 양이 5 ㎎이고, 핀돌롤의 양이 7.5 ㎎인 단일 투여형.
- 우울증, 일반 불안 장애(GADs), 탐닉성 장애, 주의력 결핍 고활동성 장애(ADHD) 및 불안 장애, 예를 들면, 강박 장애(OCD), 공황 장애(PD), 대인 공포증(SP)으로부터 선택된 증상을 겪는 환자에게 무독성 치료 유효량의 핀돌롤, 그의 유도체 및(또는) 제약학적으로 허용되는 그의 염을 투여하고, 무독성 치료 유효량의 선택적 노르아드레날린 리업테이크 억제제(NARI), 그의 유도체 및(또는) 제약학적으로 허용되는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기한 장애를 겪는 환자의 치료 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 노르아드레날린 리업테이크 억제제(NARI)가 레복세틴인 방법.
- 제5항에 있어서, 핀돌롤의 투여량을 레복세틴의 투여량을 투여한 지 24시간 이내에 투여하는 방법.
- 제6항에 있어서, 핀돌롤을 레복세틴을 투여한 지 12시간 이내에 투여하는 방법.
- 제7항에 있어서, 핀돌롤을 레복세틴을 투여한 지 6시간 이내에 투여하는 방법.
- 제8항에 있어서, 핀돌롤을 레복세틴을 투여한 지 3시간 이내에 투여하는 방법.
- 제9항에 있어서, 핀돌롤을 레복세틴을 투여한 지 1시간 이내에 투여하는 방법.
- 제10항에 있어서, 핀돌롤과 레복세틴을 동시에 투여하는 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 환자가 우울증의 증상을 겪고 있는 환자인 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 환자가 일반 불안 장애(GADs)의 증상을 겪고 있는 환자인 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 환자가 탐닉성 장애의 증상을 겪고 있는 환자인 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 환자가 주의력 결핍 고활동성 장애(ADHD)의 증상을 겪고 있는 환자인 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 환자가 강박 장애(OCD)의 증상을 겪고 있는 환자인 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 환자가 공황 장애(PD)의 증상을 겪고 있는 환자인 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 환자가 대인 공포증(SP)의 증상을 겪고 있는 환자인 방법.
- 레복세틴과 핀돌롤, 이들의 유도체 및(또는) 이들의 제약학적으로 허용되는 염의, 일반 불안 장애(GADs), 탐닉성 장애, 주의력 결핍 고활동성 장애(ADHD) 및 불안 장애, 예를 들면, 강박 장애(OCD), 공황 장애(PD), 대인 공포증(SP) 및(또는) 이들 질병의 임의의 증상을 치료하기 위한 레복세틴과 핀돌롤의 무독성 유효량을 함유하는 의약의 제조에 있어서의 용도.
- 제1항 내지 제19항에 있어서, 레복세틴 투여량이 환자 당 약 4 내지 10 ㎎/일 범위이고, 핀돌롤 투여량이 환자 당 약 10 내지 20 ㎎/일 범위이며, 1일 2회 투여하는 방법 또는 용도.
- 제1항 내지 제19항에 있어서, 레복세틴 투여량이 환자 당 약 6 내지 8 ㎎/일 범위이고, 핀돌롤 투여량이 환자 당 약 10 내지 16 ㎎/일 범위이며, 1일 2회 투여하는 방법 또는 용도.
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