KR100555279B1 - 신경 장애 치료용 제약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명에서는 레복세틴(reboxetine)과 그의 유도체 및(또는) 제약학적으로 허용되는 염의 무독성 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 강박 장애(OCD) 및 공황 장애(PD)의 치료 방법을 설명한다.
레복세틴, 강박 장애, 공황 장애
Description
본 발명에서는 강박 장애 및 공황 장애를 포함한 몇몇 신경계 장애에 대한 신규한 치료 방법을 설명한다. 이 치료 방법은 약물 레복세틴(reboxetine)을 투여하는 것을 포함한다.
1960년대 초기에 삼환식 항우울제가 도입되면서 신경정신과 장애의 치료에서 큰 진보가 이루어졌다. 그의 진단이 이전에는 중증 예후의 의미였던 반응성 및 내인성 우울증은 삼환식 항우울제의 도입으로 인해 환자와 사회 전반에 대해 대가가 훨씬 더 적은 제어가능한 질병으로 되었다.
초기의 삼환식 화합물은 시냅스 간극에 방출되는 모든 카테콜아민의 리업테이크 억제제였으며, 따라서, 도파민(DA), 노르아드레날린(NA) 및 세로토닌 (5-히드록시트립타민= 5-HT) 작용을 연장시키고 강화시킨다. 이는 선택성의 결핍으로 인해 또한 구체적으로 아세틸콜린 (특히 무스카린 구성 성분), 및 히스타민 매개 신경전달에 대해 바람직하지 않은 부작용을 일으킨다.
이러한 바람직하지 않은 약물동력학적 활성 때문에 인식 손상, 진정 작용, 요로 및 위장관 장애와 증가된 안내압이 이들 화합물의 임상 사용에서의 제한 인자였으며 종종 치료 중단을 필요로 하였다. 가장 중요한 문제는 또한 이 군의 약물 들의 심장 독성 효과와 경련발현전구제(proconvulsant) 활성이다.
보다 최근에, 효능의 손실 없이 부작용이 더 적은 면에서 명백하게 유리한 세로토닌에 대한 선택적 리업테이크 억제제(SSRI)가 도입되었다.
본 발명에서 본 발명자들은 새로운 카테고리의 항우울제, 소위 노르아드레날린(NA) 리업테이크 억제제로부터의 하나의 특정한 약물이 일반적으로 우울증 증상으로 간주되는 것 이외의 증상이 있는 몇몇 특별한 질병들을 처리하거나 치료하기 위해 사용될 수 있다는 놀라운 발견을 제공한다.
본 발명에서는 레복세틴과 그의 유도체 및(또는) 제약학적으로 허용되는 염의 무독성 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 강박 장애(OCD) 및 공황 장애(PD)의 치료 방법을 설명한다.
레복세틴은 화학명이 2-(α-((2-에톡시페녹시)벤질)-모르폴린인 약물 및 제약학적으로 허용되는 그의 염의 일반명이다. 레복세틴은 유리 염기일 수 있거나, 또는 레복세틴 메탄술포네이트 (또한 레복세틴 메실레이트로 불림) 또는 약물의 약리 활성에 심각하게 영향을 끼치지 않는 임의의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다.
바람직한 투여량 범위는 환자 당 4 내지 10 ㎎/일이고, 가장 바람직한 투여량은 환자에 따라 환자 당 1일 6 내지 8 ㎎/일 또는 8 내지 10 ㎎/일이며, 이는 1일 2회 (b.i.d.) 투여한다.
<본 발명의 추가의 설명과 바람직한 실시태양의 설명>
레복세틴은 화학명이 2-(α-((2-에톡시페녹시)벤질)-모르폴린인 약물 및 제약학적으로 허용되는 그의 염의 일반명이다. 레복세틴은 유리 염기일 수 있거나, 또는 레복세틴 메탄술포네이트 (또한 레복세틴 메실레이트로 불림) 또는 약물의 약리 활성에 심각하게 영향을 끼치지 않는 임의의 다른 제약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 레복세틴 및 그의 합성 방법은 본원에 참고로 인용한 미국 특허 제4,229,449호 (1980.10.21., 멜로니(Melloni) 등)에 기재되어 있고, 그의 제조 방법은 모두 본원에 참고로 인용한 미국 특허 제5,068,433호 (1991.11.26., 멜로니 등)와 동 제5,391,735호 (1995.2.21.)에 기재되어 있다. 레복세틴은 또한 상품명 EDRONAX™으로 알려져 있을 수 있다.
미국 특허 제4,229,449호의 18란 33-66행에 기재된 제약 조성물 및 투여 방법을 특별히 참고로 인용한다. 1일 2회 투여법이 현재의 제제에서 바람직하다.
레복세틴은 항우울제로서 작용한다. 항우울제는 흔히 카테고리 또는 "세대"로 분류된다. 제1세대 항우울제는 일반적으로 각종 신경전달물질계에 영향을 끼치는 마프로틸린과 같은 삼환식 항우울제이며, 이는 많은 바람직하지 않은 부작용과 관련된다. 제2세대 항우울제, 예를 들면, 미안세린, 미르트라자핀 및 트라조돈은 항콜린 작용이 대부분 없고, 항아드레날린 및 항히스타민 효과가 더 약하다. 이것은 우울증에 대한 3종의 주요 신경전달물질계 (5-HT, 노르아드레날린, 도파민) 중 하나만을 조정하는 제3세대 항우울제 (예를 들면, SSRI, 입사피론, 빌록사진, 레복세틴, 부프로피온)와 대조되며, 이들은 무스카린, 히스타민 및 아드레날린작용성 대뇌계에 영향을 끼치지 않는다 [Svestka, J. "Antidepressives of the 3rd, 4th and 5th generation," Cesk-Psychiatr. 1994.2.; 90(1): 3-19 (Czech)].
그러나, 레복세틴은 대부분의 항우울제와 같이 작용하지 않는다. 삼환식 항우울제 및 심지어 선택적 세로토닌 리업테이크 억제제(SSRI)와는 달리, 레복세틴은 8-OH-DPAT 저체온 시험에서 무효하며, 이는 레복세틴이 선택적 세로토닌 리업테이크 억제제가 아니라 노르아드레날린작용계에 선택적이라는 것을 나타낸다. 따라서, 레복세틴은 SSRI이 아니라 신규한 선택적 노르아드레날린 리업테이크 억제제 (NARI)로 생각된다 [Leonard-BE, "Noradrenaline in basic models of depression." European-Neuropsychopharmacol. 1997.4; 7 Suppl 1: S11-6; discussion S71-3]. 대부분의 약물과는 달리, 레복세틴은 최저 세로토닌 활성만을 갖고 도파민 업테이크 억제 활성은 없는 고도로 선택적인 노르에피네프린 업테이크 억제제이다. 이 화합물은 상이한 동물 모델들에서 항콜린 활성을 단지 약하게 나타내거나 또는 전혀 나타내지 않으며, 모노아민 옥시다제(MAO) 억제 활성이 없다.
레복세틴은 매우 강하며 속효성이다. 본 발명자들의 연구에서는 레복세틴이 강력한 항레제르핀 활성을 갖고, 노르아드레날린의 리업테이크에 대한 전통적인 삼환식 항우울제의 억제성을 무스카린성 콜린 및 α-아드레날린 수용체들과 어떠한 상당한 상호작용도 나타내지 않으면서 β-아드레날린 수용체의 기능을 탈감작시키는 능력과 함께 갖는 것을 나타낸다. 또한, 레복세틴은 다른 삼환식 항우울제 보다 미주신경 억제 활성을 더 적게 나타낸다.
본 발명자들은 레복세틴이 상기 언급한 그의 독특한 성질 이외에 공지된 약물들로 치료하는 것보다 효능은 더 크고 부작용은 더 적으면서, 몇몇 정신병 증상 또는 장애들을 치료하거나 또는 치료를 강화시키기에 특히 유용하다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 레복세틴이 몇몇 다른 특별한 정신병 증상 또는 장애들을 치료하거나 또는 치료를 강화시키기 위해 또한 사용될 수 있음을 발견하였다. 레복세틴을 사용하는 치료를 할 수 있는 증상 또는 장애들을 아래에 제시한다.
본원에 기재된 모든 장애들을 치료하기 위해 사용되는 투여량은 다음과 같다. 레복세틴은 잘 인용되고 안전역이 넓으며, 약 1 내지 20 ㎎/㎏ 이상의 활성 성분의 투여량 범위로 투여될 수 있다. 환자 당 1 내지 20 ㎎/일의 투여량으로 제공하는 것이 더 일반적이다. 이 화합물은 간편한 경구 투여형을 포함한 임의의 적당한 방법으로 투여할 수 있다. 바람직한 방법은 1일 2회의 경구 투여이다. 바람직한 투여량 범위는 환자 당 4 내지 10 ㎎/일이고, 가장 바람직한 투여량은 환자에 따라 환자 당 6 내지 8 ㎎/일 또는 8 내지 10 ㎎/일이며 1일 2회(b.i.d.) 투여한다. 또한, 환자 당 2, 4, 6, 8, 10 또는 12 ㎎/일의 투여량으로 또는 그의 분할 투여량으로 투여할 수도 있다: 예를 들면, 적당한 투여법은 아침 4 ㎎과 저녁 2 또는 4 ㎎일 수 있다. 몇몇 환자에 있어서, 이상적인 투여량은 아침 3 내지 5 ㎎과 저녁 3 내지 5 ㎎일 것이다. 숙련된 당업자는 정확한 투여량 수준을 결정할 수 있을 것으로 생각된다. 이상적인 투여량은 임상 시험의 평가와 환자의 필요에 따라 일상적으로 결정될 것이다.
본원에서의 치료를 위해 설명되는 질병은 다음과 같다:
I. 강박 장애 (OCD)
강박 장애는 레복세틴을 사용하여 치료할 수 있는 불안 상태 또는 질환이다. OCD의 일반적인 설명은 많은 표준 문헌, 예를 들면, 본원에 참고로 인용하는 문헌[The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry, 2판, Robert E. Hales, Stuart C. Yudofsky 및 John A. Talbott 편집, copyright 1994], 특히 "불안 장애(Anxiety Disorders)"에 관한 장에서 찾을 수 있다. 많은 문헌들 중 다른 것으로는 본원에 참고로 인용하는 문헌[Manual of Psychiatric Therapeutics, 2판, Richard I. Shader 편집, 특히 5장, Obsessions and Compulsions, 더 특히, 이 장의 섹션 III, "OCD" pp. 36 이하]이 있다.
강박 장애(OCD)의 치료는 질병의 증상을 감소시키는 방식 및 형태로 레복세틴을 투여하는 것을 포함한다. 레복세틴의 투여에 관해서는 상기한 일반적인 설명을 참조하시오.
다음 연구는 OCD를 치료하기 위해 레복세틴을 6 내지 8 ㎎ 범위의 투여량으로 사용한 치료 유효성을 보여준다. 이 연구는 OCD의 치료제로서 레복세틴을 사용하는 유용성을 설명하기 위해 제시되는 것이며, 본원에 설명되는 발명이 이 실시예로 한정되는 것으로 생각되어서는 안된다.
강박 장애의 DSM-III-R 진단이 있는 10명의 환자가 참여하는 시험에서, 이들 모두를 레복세틴을 제1주에 6 ㎎ (오전 4 ㎎과 오후 2 ㎎) 투여량으로 사용하고 제2주에 8 ㎎ (4 ㎎ b.i.d.)으로 투여량을 증가시켜 3 내지 4주간 치료하였다. CGI last 평가에서, 1명의 환자는 훨씬 많이 호전된 것으로 판단되었고, 4명은 많이 호전된 것으로 판단되었으며, 2명의 최소로 호전된 반면, 3명에게만 변화가 없 었다. 반응성인 환자들은 강박 장애 증후가 CPRS-OC 등급 스케일로 측정할 때 30% 이상 및 73%까지 감소하였다.
II. 공황 장애 (PD)
공황 장애는 레복세틴을 사용하여 치료할 수 있는 불안 상태 또는 질환이다. PD의 일반적인 설명은 많은 표준 문헌, 예를 들면, 본원에 참고로 인용하는 문헌[The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry, 2판, Robert E. Hales, Stuart C. Yudofsky 및 John A. Talbott 편집, copyright 1994], 특히 "불안 장애(Anxiety Disorders)"에 관한 장에서 찾을 수 있고, 많은 문헌들 중 다른 것으로는 본원에 참고로 인용하는 문헌[Manual of Psychiatric Therapeutics, 2판, Richard I. Shader 편집, 특히 25장, "Approaches to the Treatment of Anxiety States"]이 있다.
공황 장애의 치료는 질병의 증상을 감소시키는 방식 및 형태로 레복세틴을 투여하는 것을 포함한다. 레복세틴의 투여에 관해서는 상기한 일반적인 설명을 참조하시오.
다음 연구는 공황 장애를 치료하기 위해 레복세틴을 6 내지 8 ㎎ 범위의 투여량으로 사용한 치료 유효성을 보여준다. 이 연구는 PD의 치료제로서 레복세틴을 사용하는 유용성을 설명하기 위해 제시되는 것이며, 본원에 설명되는 발명이 이 실시예로 한정되는 것으로 생각되어서는 안된다.
광장공포증을 갖거나 갖지 않는(300.01, 300.21) 공황 장애의 진단에 대한 DSM-III 기준을 충족하며, 시험 참여에 앞서 한 달에 적어도 4회의 공황성 발작이 있었던 75명의 환자가 참여하는, 무작위 플라시보 대조 평행군, 이중 맹검 설계, 37명 레복세틴 및 38명 플라시보의 시험에서, 레복세틴을 사용하여 치료한 환자에 대해 주요 공황성 발작의 평균수는 플라시보 군에 대한 수보다 유의하게 더 적었다. 공포 증상, 기우, 직능, 사회 및 가족 적응이 플라시보 군의 환자들보다 레복세틴을 사용하여 치료한 환자들에 있어서 몇몇 시점에서 모두 더 양호하였다.
Claims (7)
- 레복세틴(reboxetine)과 그의 유도체 및(또는) 제약학적으로 허용되는 염의 무독성 치료 유효량을 포함하는,a) 강박 장애(OCD); 및(또는)b) 공황 장애(PD)중에서 선택된 장애의 치료 또는 치료 강화용 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 레복세틴을 강박 장애(OCD)를 치료하거나 또는 치료를 강화하기 위해 사용하는 것인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 레복세틴을 공황 장애(PD)를 치료하거나 또는 치료를 강화하기 위해 사용하는 것인 제약 조성물.
- 레복세틴을 함유하는 조성물로부터 OCD 또는 PD 치료용 의약을 제조하는 방법.
- 삭제
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 레복세틴 투여량 범위가 환자 당 4 내지 10 ㎎/일인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 레복세틴 투여량 범위가 환자 당 6 내지 8 ㎎/일인 제약 조성물.
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