CN1293569A - 神经病症的新疗法 - Google Patents
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Abstract
本发明申请描述了强迫性观念与行为症(OCD)和恐慌症(PD)的治疗,包括将治疗有效的无毒剂量的瑞波西汀及其衍生物和或药学上可接受的盐对患者给药。
Description
发明领域
本发明描述了若干神经系统病症的新疗法，包括：强迫性观念与行为症和恐慌症。该疗法涉及药物瑞波西汀的给药。
背景
在二十世纪六十年代早期，三环抗抑郁剂的引入带来了神经精神病学病症治疗的重大进展。随着三环类的引入，反应性和内源性抑郁症在以前被诊断为预后不良，现已变得易于控制了，患者和社会整体所需付出的代价小多了。
早期的三环化合物是所有在突触间隙中释放的儿茶酚胺的再摄取抑制剂，因此导致多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NA)和血清素(5-羟基色胺=5-HT)作用的延长和加强。缺乏选择性也导致不良的副作用，特别是对乙酰胆碱(尤其是毒蕈碱组分)和组胺介导的神经传递。
由于这些所不需要的药效活性，认知损伤、镇静、尿道与胃肠道紊乱、眼内压升高是这些化合物临床应用的限制因素，经常需要中止治疗。最值得忧虑的是这类药物的心毒性和原致惊厥活性。
最近，已经引入了血清素的选择性再摄取抑制剂(SSRI)，具有一定的优点，即更少副作用而功效没有丧失。
这里，我们介绍一个令人惊奇的发现，来自所谓的去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制剂的新型抗抑郁剂的一种特定药物可以用于控制或治疗一些特殊的疾病，这些疾病所具有的症状通常不被认为是抑郁症的症状。
发明概述
本专利申请描述了强迫性观念与行为症(OCD)和恐慌症(PD)的治疗，包括将治疗有效的无毒剂量的瑞波西汀及其衍生物和或药学上可接受的盐对患者给药。
瑞波西汀(Reboxetine)是化学名为2-(α-((2-乙氧基苯氧基)苄基)-吗啉的药物物质及其药学上可接受的盐的属名。瑞波西汀可以是一种游离碱，或者它可以包括瑞波西汀甲磺酸酯或不明显影响该物质的药学活性的其他任何药学上可接受的盐。
优选的剂量范围是4至10mg每名患者每天，最优选的剂量是6至8mg或8至10mg每名患者每天，这因患者而异，每日两次(b．i．d．)。
发明的附加说明和优选实施方式的说明
瑞波西汀是化学名为2-(α-((2-乙氧基苯氧基)苄基)-吗啉的药物物质及其药学上可接受的盐的属名。瑞波西汀可以是一种游离碱，或者它可以包括瑞波西汀甲磺酸酯或不明显影响该物质的药学活性的其他任何药学上可接受的盐。瑞波西汀和合成方法描述在Melloni等的1980年10月21日公布的U．S．4229449，引用在此作为参考文献，制备方法描述在Melloni等的1991年11月26日公布的U．S．5068433和1995年2月21日公布的U．S．5391735，二者都引用在此作为参考。瑞波西汀也可以是已知商品，商标为EDRONAXTM。
US4229449第18栏第33-66行所述药物组合物和给药方法具体地引用在此作为参考文献。每天两次给药是目前的制剂所优选的。
瑞波西汀起到抗抑郁剂的作用。抗抑郁剂经常分为几类或几“代”。第一代抗抑郁剂通常是三环抗抑郁剂，例如马普替林，它影响各种神经递质系统，并且与多种不良副作用有关。第二代抗抑郁剂例如米安色林、米尔塔扎平和曲唑酮，多半缺乏抗胆碱能作用，而且它们的抗肾上腺素和抗组胺作用更弱。这些与第三代抗抑郁剂(例如SSRI、伊沙匹降、维洛沙秦、瑞波西汀、安非他酮)形成反差，后者仅介导抑郁症的三种主要神经递质(5-HT、去甲肾上腺素、多巴胺)系统之一，并且它们不影响毒蕈碱、组胺和肾上腺素能脑系统。Svestka，J．“第3、第4和第5代抗抑郁剂”《捷克精神病学》1994(2)；90(1)：3-19(捷克)。
不过，瑞波西汀不象多数抗抑郁剂那样发挥作用。与三环抗抑郁剂、甚至选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)不同的是，瑞波西汀在8-OH-DPAT低温试验中是无效的，这说明瑞波西汀不是选择性血清素再摄取抑制剂，而是对去甲肾上腺素能神经具有选择性的。因此，瑞波西汀不是SSRI，而被认为是新颖的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARI)。Leonard-BE“抑郁症基础模型中的去甲肾上腺素”《欧洲神经精神病药理学》1997(4)；7增刊1：S11-6；讨论S71-3。与多数药物不同的是，瑞波西汀是高度选择性的去甲肾上腺素摄取抑制剂，仅具有最低限度的血清素摄取抑制活性，没有多巴胺摄取抑制活性。该化合物在不同的动物模型中仅显示微弱的或者没有抗胆碱能活性，缺乏单胺氧化酶(MAO)抑制活性。
瑞波西汀效力高，起效快。我们的研究显示，瑞波西汀具有有效的抗利血平活性，结合了经典的三环抗抑郁剂对去甲肾上腺素再摄取的抑制性质与使β-肾上腺素能受体功能脱敏的能力，在毒蕈碱胆碱能与α-肾上腺素能受体之间不显示任何可感知的相互作用。而且，瑞波西汀比其他三环抗抑郁剂显示较少消除迷走神经作用的活性。
本发明人已经发现，除了上述独特的性质以外，瑞波西汀特别适用于治疗几种精神病学症状或病症或增强其治疗效果，比用已知药物治疗的疗效更高、副作用更小。而且，本发明人还发现，瑞波西汀也可用于治疗其他几种特殊的精神病学症状或病症或增强其治疗效果。下面提供适合用瑞波西汀治疗的新症状或病症。
用于治疗所有这里所述病症的剂量如下。瑞波西汀是可被充分耐受的，具有较宽的安全范围，给药的剂量范围可以是约1至超过20mg活性成分／kg。更常用的剂量是1至20mg每名患者每天。化合物可以通过任何适当的方法给药，包括方便的口服剂型。优选的方法是口服给药，一日两次。优选的剂量范围是4至10mg每名患者每天，最优选的剂量是6至8mg或8至10mg每名患者每天，这因患者而异，每日两次(b．i．d．)。给药剂量也可以是2、4、6、8、10或12mg每名患者每天或其一部分。例如，适当的给药可以是早上4mg，晚上2或4mg。对某些患者，理想的剂量将是早上3-5mg，晚上3-5mg。预期医务人员将决定精确的剂量水平。理想的剂量通常是由临床试验评价和患者需要来决定的。
这里，所述用于治疗的疾病是：
I、强迫性观念与行为症(OCD)
强迫性观念与行为症是焦虑的一种状况或状态，可以用瑞波西汀治疗。OCD的一般性说明可以在很多标准来源中找到，例如TheAmerican Psychiatric Press Textbook of Psychiatry，Second Edition，Robert E．Hales，Stuart C．Yudofsky，and John A．Talbott编，1994版权所有，引用在此作为参考文献，尤其是关于“焦虑症”的章节引用在此作为参考文献。其他文本是Manual of Psychiatric Therapeutics，Second Edition，Richard I．Shader编，引用在此作为参考文献，尤其是第5章强迫性观念与行为，特别是该章的第III节“OCD”，pp．36以及下列等等，引用在此作为参考文献。
强迫性观念与行为症(OCD)的治疗涉及瑞波西汀以一定方式和剂型给药，以减少疾病症状。参见上述关于瑞波西汀给药的一般性说明。
下列研究显示了剂量从6至8mg不等的瑞波西汀在治疗OCD时的治疗效果。提供该研究是为了阐述用瑞波西汀治疗OCD的有用性，这里所述的本发明不应当被解释为受该实施例所限。
在涉及10名DSM-III-R诊断为强迫性观念与行为症的患者的试验中，患者全部用瑞波西汀治疗3至4周，剂量在第一周为6mg(早4mg晚2mg)，第二周增加至8mg(4mg b．i．d．)。CGI最后评估时，一名患者判定为大为改善，4名判定为有所改善，2名判定为微小改善，3名没有变化。产生反应的患者经CPRS-OC等级测量，减少了30％以上强迫性观念与行为，高达73％。
II、恐慌症(PD)
恐慌症是焦虑的一种状况或状态，可以用瑞波西汀治疗。PD的一般性说明可以在很多标准来源中找到，例如The American PsychiatricPress Textbook of Psychiatry，Second Edition，Robert E．Hales，StuartC．Yudofsky，and John A．Talbott编，1994版权所有，引用在此作为参考文献，尤其是关于“焦虑症”的章节引用在此作为参考文献。其他文本是Manual of Psychiatric Therapeutics，Second Edition，Richard I．Shader编，引用在此作为参考文献，尤其是第25章“焦虑状态的治疗方法”，引用在此作为参考文献。
恐慌症的治疗涉及瑞波西汀以一定方式和剂型给药，以减少疾病症状。参见上述关于瑞波西汀给药的一般性说明。
下列研究显示了剂量从6至8mg不等的瑞波西汀在治疗恐慌症时的治疗效果。提供该研究是为了阐述用瑞波西汀治疗PD的有用性，这里所述的本发明不应当被解释为受该实施例所限。
在涉及75名满足用于恐慌症诊断的DSM-III标准的患者的试验中，患者同时伴有或不伴有广场恐怖症(300．01，300．21)，在进行试验当月至少有4次恐慌发作，随机地按照双盲设计设定安慰剂对照平行组，37名给以瑞波西汀，38名给以安慰剂，用瑞波西汀治疗的患者主要的恐慌发作的平均数明显低于安慰剂组。恐怖症状、先行焦虑、职业活动、社会与家庭调整在及时性程度上，用瑞波西汀治疗的患者均优于给以安慰剂的患者。
Claims (7)
1、治疗病症或增强其治疗效果的方法，该病症选自：
a)强迫性观念与行为症(OCD)；和／或
b)恐慌症(PD)；
该方法包括将治疗有效的无毒剂量的瑞波西汀及其衍生物和或药学上可接受的盐对正在经历这些病症症状的患者给药。
2、权利要求l的方法，其中瑞波西汀是用于治疗强迫性观念与行为症(OCD)或增强其治疗效果的。
3、权利要求1的方法，其中瑞波西汀是用于治疗恐慌症(PD)或增强其治疗效果的。
4、治疗OCD或PD的药物制剂，由包含瑞波西汀的组合物制成。
5、瑞波西汀或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗强迫性观念与行为症(OCD)；和／或恐慌症(PD)；和／或用于任一这些疾病任何症状的治疗。
6、权利要求1-5的方法或用途，其中瑞波西汀的剂量范围是4至10mg每名患者每天。
7、权利要求1-5的方法或用途，其中瑞波西汀的剂量范围是6至8mg每名患者每天。
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