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Diese
Erfindung betrifft neue Behandlungen für verschiedene Störungen des
Nervensystems, einschließlich:
Zwangsneurosen und Panikstörungen. Die
Behandlung beinhaltet die Verabreichung des Arzneimittels Reboxetin.
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HINTERGRUND
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Die
Einführung
trizyklischer Antidepressiva in den frühen 1960ern bedeutete einen
großen
Fortschritt in der Behandlung von neuropsychiatrischen Störungen.
Reaktive und endogene Depressionen, zuvor Diagnosen mit sehr ungünstiger
prognostischer Tragweite, wurden durch die Einführung der Trizyklika zu behandelbaren
Krankheiten mit einer sehr viel geringeren Belastung des Patienten
und der Gesellschaft im Allgemeinen.
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Bei
den frühen
trizyklischen Verbindungen handelte es sich um Wiederaufnahmehemmer
aller Catecholamine, die im synaptischen Spalt freigesetzt wurden,
was zu einer Verlängerung
und Verstärkung der
Wirkung von Dopamin (DA), Noradrenalin (NA) und Serotonin (5-Hydroxytryptamin – 5-HT)
führt.
Die fehlende Selektivität
verursacht auch unerwünschte Nebenwirkungen,
insbesondere bei der durch Acetylcholin (besonders der Muskarinkomponente)
und Histamin vermittelten Neurotransmission.
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Aufgrund
dieser unerwünschten
pharmakodynamischen Wirkungen, der kognitiven Defizite, der Sedierung,
der Störungen
der Harnwege und des Gastrointestinaltrakts und des erhöhten Augeninnendrucks
war die klinische Anwendung dieser Verbindungen begrenzt und eine
Behandlung musste häufig
abgebrochen werden. Besonders schwer wogen auch die toxischen Auswirkungen
auf das Herz und die krampfauslösende
Wirkung dieser Arzneimittelgruppe.
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Vor
kurzem wurden selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) eingeführt, die
aufgrund der geringeren Nebenwirkungen ohne Verlust der Wirksamkeit
eindeutige Vorteile aufweisen.
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Hier
stellen wir das überraschende
Ergebnis vor, dass ein bestimmtes Arzneimittel einer neuen Kategorie
Antidepressiva, ein so genannter Noradrenalin (NA)-Wiederaufnahmehemmer,
zur Beherrschung oder Behandlung einiger bestimmter Krankheiten
herangezogen werden kann, Krankheiten mit Symptomen, die gewöhnlich nicht
als Symptome einer Depression betrachtet werden.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Diese
Patentanmeldung beschreibt die Behandlung von Zwangsneurosen (Obessive
Compulsive Disorders OCD) und Panikstörungen (Panic Disorder PD),
umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen, nicht
toxischen Dosis Reboxetin und Derivaten und/oder pharmazeutisch
unbedenklichen Salzen davon an einen Patienten.
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Reboxetin
ist der Freiname des pharmazeutischen Stoffs mit der chemischen
Bezeichnung 2-(1-((2-Ethoxyphenoxy)benzyl)-morpholin
und dessen pharmazeutisch unbedenklicher Salze. Reboxetin kann als
freie Base vorliegen oder Reboxetin-Methansulfonat (auch Reboxetin-Mesylat
genannt) oder jedes andere pharmazeutisch unbedenkliche Salz einschließen, das
die pharmazeutische Wirkung des Stoffes nicht wesentlich beeinflusst.
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Ein
bevorzugter Dosierbereich beträgt
4 bis 10 mg pro Patient pro Tag und die am meisten bevorzugte Dosis
ist, abhängig
vom Patienten, 6 bis 8 mg oder 8 bis 10 mg täglich pro Patient, die zweimal
täglich
(b.i.d.) verabreicht wird.
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WEITERE BESCHREIBUNG DER
ERFINDUNG UND BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM(EN)
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Reboxetin
ist der Freiname des pharmazeutischen Stoffes mit der chemischen
Bezeichnung 2-(1-((2-Ethoxyphenoxy)benzyl)-morpholin und dessen
pharmazeutisch unbedenklicher Salze. Reboxetin kann als freie Base
vorliegen oder Reboxetin-Methansulfonat (auch Reboxetin-Mesylat
genannt) oder jedes andere pharmazeutisch unbedenkliche Salz einschließen, das
die pharmazeutische Wirkung des Stoffes nicht wesentlich beeinflusst.
Reboxetin und ein Syntheseverfahren sind in US-Patent 9,229,999, erteilt
am 21. Oktober 1980, Melloni et al., beschrieben, Herstellungsverfahren
sind in US-Patent 5,068,933, erteilt am 26. November 1991, Melloni
et al. und in US-Patent 5,391,735, erteilt am 21. Februar 1995,
beschrieben. Reboxetin ist auch unter der Handelsbezeichnung EDRONAXTM bekannt.
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Mit
den gegenwärtigen
Formulierungen ist eine Verabreichung zweimal täglich bevorzugt.
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Reboxetin
wirkt als Antidepressivum. Antidepressiva werden häufig in
Kategorien oder "Generationen" unterteilt. Als
erste Generation Antidepressiva gelten gewöhnlich trizyklische Antidepressiva,
wie Maprotilin, die auf verschiedene Neurotransmittersysteme einwirken
und mit zahlreichen unerwünschten
Nebenwirkungen verknüpft
sind. Die zweite Generation Antidepressiva, wie Mianserin, Mirtrazapin und
Trazodon, zeigen im Großen
und Ganzen keine anticholinerge Wirkung und ihre adrenolytische
und antihistaminische Wirkung ist geringer. Im Gegensatz dazu wirkt
die dritte Generation Antidepressiva (z. B. SSRI, Ipsapiron, Viloxazin,
Reboxetin, Bupropion) nur auf eines der drei wichtigsten Neurotransmittersysteme
der Depression (5-HT,
Noradrenalin, Dopamin) ein und sie haben keinen Einfluss auf das
muskarine, Histamin- und adrenerge Cerebralsystem. Svestka. J. "Antidepressives of
the 3rd, 4th and 5th generation," Cesk-Psvchiatr.
1999 Februar; 90 (1): 3–19.
(Tschechisch).
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Reboxetins
Wirkung unterscheidet sich jedoch von der der meisten Antidepressiva.
Im Gegensatz zu trizyklischen Antidepressiva und sogar selektiven
Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) zeigt Reboxetin beim 8-OH-DPAT-Hypothermietest keine
Wirkung, was anzeigt, dass Reboxetin kein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
ist, sondern stattdessen selektiv auf das noradrenerge System wirkt.
Reboxetin ist demgemäß kein SSRI,
sondern wird vielmehr als ein neuer selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
(NARI) betrachtet. Leonard-BE, "Noradrenaline
in basic models of depression." European
Neuropsychopharmacol. 1997 April, 7 Ergänzungsband 1: S11-6; Besprechung S71-3.
Im Gegensatz zu den meisten Arzneimitteln ist Reboxetin ein hoch
selektiver Norepinephrin-Aufnahmehemmer mit nur geringfügiger Serotonin-Aufnahme
hemmenden und keiner Dopamin-Aufnahme hemmenden Wirkung. Die Verbindung
zeigt in verschiedenen Tiexmodellen nur geringe oder keine anticholinerge
Wirkung und überhaupt
keine Monoaminoxidase (MAO) hemmende Wirkung.
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Reboxetin
hat eine sehr starke und sehr schnelle Wirkung. Unsere Untersuchungen
zeigen, dass Reboxetin eine kräftige
antireserpine Wirkung hat und die hemmenden Eigenschaften klassischer trizyklischer
Antidepressiva bei der Wiederaufnahme von Noradrenalin mit der Fähigkeit
verbindet, die θ-adrenerge Rezeptorfunktion
zu desensibilisieren, ohne merkbare Wechselwirkungen mit muskarinen, cholinergen
und Iadrenergen Rezeptoren zu zeigen. Außerdem zeigt Reboxetin eine
geringere vagolytische Wirkung als andere trizyklische Antidepressiva.
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Die
Erfinder haben festgestellt, dass sich Reboxetin über die
vorstehend genannten einmaligen Eigenschaften hinaus auch bei der
Behandlung oder Verbesserung der Behandlung einiger psychiatrischer
Symptome oder Störungen
als ausgesprochen nützlich
erwiesen hat, wobei die Wirksamkeit größer war und die Nebenwirkungen
geringer waren als bei der Behandlung mit bekannten Arzneimitteln.
Außerdem
haben die Erfinder festgestellt, dass Reboxetin auch zur Behandlung
oder zur Verbesserung der Behandlung einiger anderer bestimmter
psychiatrischer Symptome oder Störungen
verwendet werden kann. Die neuen Symptome oder Störungen,
die sich zur Behandlung mit Reboxetin eignen, sind nachstehend aufgeführt.
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Die
zur Behandlung aller nachstehend beschriebenen Störungen verwendete
Dosis ist wie folgt. Reboxetin wird gut vertragen und hat eine große Sicherheitsspanne,
es kann in einem Dosierbereich des Wirkstoffs von etwa 1 bis über 20 mg/kg verabreicht
werden. Es wird üblicherweise
in Dosen von 1 bis 20 mg pro Patient pro Tag bereitgestellt. Die Verbindung
kann mittels jedes geeigneten Verfahrens, einschließlich einer
passenden oralen Dosisform, verabreicht werden. Ein bevorzugtes
Verfahren ist die orale Dosierung zweimal täglich. Der bevorzugte Dosierbereich
beträgt
4 bis 10 mg pro Patient pro Tag und die am meisten bevorzugte Dosis
ist, abhängig
vom Patienten, b bis 8 mg oder 8 bis 10 mg täglich pro Patient, die zweimal
täglich
(b.i.d.) verabreicht wird. Es kann auch in Dosen von 2, 4, 6, 8,
10 oder 12 mg/Patient pro Tag oder Bruchteilen davon verabreicht
werden: Geeignete Verabreichungen können beispielsweise 4 mg morgens
und 2 oder 4 mg abends darstellen. Bei einigen Patienten beträgt die ideale
Dosis 3–5
mg morgens und 3–5
mg abends. Man kann davon ausgehen, dass ein Fachmann das genaue
Dosisniveau bestimmen kann. Die ideale Dosierung wird routinemäßig durch
eine Beurteilung der klinischen Versuche und der Bedürfnisse des
Patienten ermittelt.
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Bei
den Krankheiten, die in Verbindung mit der Behandlung beschrieben
wurden, handelt es sich um:
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I. ZWANGSNEUROSEN (OCD)
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Die
Zwangsneurose ist ein Angstzustand, der mit Reboxetin behandelbar
ist. Allgemeine Beschreibungen der OCD sind in vielen Standardquellen
zu finden, wie The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry,
zweite Ausgabe, Herausgeber: Robert E. Hales, Stuart C. Yudofsky
und John A. Talbott, Copyright 1994, insbesondere im Kapitel "Anxiety Disorders". Eine weitere von
vielen Schriften ist das Manual of Psychiatric Therapeutics, zweite Ausgabe,
Herausgeber Richard I. Shader, insbesondere Kapitel 5, Obsessions
and Compulsions, genauer Abschnitt III dieses Kapitels, "OCD" S. 36 ff.
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Die
Behandlung von Zwangsneurosen (OCD) umfasst die Verabreichung von
Reboxetin auf eine Weise und in einer Form, die eine Linderung der Krankheitssymptome
bietet. Siehe vorstehend die allgemeine Beschreibung zur Verabreichung
von Reboxetin.
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Die
folgende Studie zeigt die therapeutische Wirksamkeit der Verwendung
von Reboxetin in Dosen von 6 bis 8 mg zur Behandlung von OCD. Diese Studie
dient zur Veranschaulichung der Nützlichkeit der Verwendung von Reboxetin
zur Behandlung von OCD und die hier beschriebene Erfindung wird
durch dieses Beispiel nicht eingeschränkt.
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Bei
einem Versuch wurden 10 Patienten, bei denen eine Zwangsneurose
nach DSM-III-R diagnostiziert wurde, alle für einen Zeitraum von 3 bis
4 Wochen mit Reboxetin behandelt, wobei die Dosis in der ersten
Woche 6 mg (9 mg morgens und 2 mg abends) betrug und diese in der
zweiten Woche auf 8 mg (4 mg b.i.d.) erhöht wurde. Bei der letzten Beurteilung
anhand von CGI wurde bei einem Patienten eine sehr deutliche Verbesserung
festgestellt, bei 4 eine deutliche Verbesserung, bei 2 eine geringe
Verbesserung und bei 3 keine Änderung.
Bei den Patienten, die angesprochen hatten, wurde anhand der CPRS-OC-Rating-Skala
ein Rückgang
der Zwangssymptomatologie von mehr als 30 % und bis zu 73 festgestellt.
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II. ZWANGSNEUROSE (PD)
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Die
Panikstörung
ist ein Angstzustand, der mit Reboxetin behandelbar ist. Allgemeine
Beschreibungen der PD sind in vielen Standardquellen zu finden,
wie The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry, zweite
Ausgabe, Herausgeber; Robert E. Hales, Stuart C. Yudofsky und John
A. Talbott, Copyright 1994, insbesondere im Kapitel "Anxiety Disorders", eine weitere von
vielen Schriften ist das Manual of Psychiatric Therapeutics, zweite
Ausgabe, Herausgeber Richard I. Shader, insbesondere Kapitel 25, "Approaches to the
Treatment of Anxiety States".
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Die
Behandlung der Panikstörung
umfasst die Verabreichung von Reboxetin auf eine Weise und in einer
Form, die eine Linderung der Krankheitssymptome ermöglicht.
Siehe vorstehend die allgemeine Beschreibung zur Verabreichung von
Reboxetin.
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Die
folgende Studie zeigt die therapeutische Wirksamkeit der Verwendung
von Reboxetin in Dosen von 6 bis 8 mg zur Behandlung der Panikstörung. Diese
Studie dient zur Veranschaulichung der Nützlichkeit der Verwendung von
Reboxetin zur Behandlung von PD und die hier beschriebene Erfindung wird
durch dieses Beispiel nicht eingeschränkt.
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Bei
einem Versuch mit 75 Patienten, die die DSM-III-Kriterien zur Diagnose einer Panikstörung mit
oder ohne Agoraphobie (300.01, 300.21) erfüllten und in dem Monat vor
ihrer Aufnahme wenigstens 4 Panikattacken erlebt hatten, in einem
randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Parallelgruppen-Design,
37 mit Reboxetin und 38 mit Placebo, war die durchschnittliche Anzahl
massiver Panikattacken bei Patienten, die mit Reboxetin behandelt wurden,
wesentlich geringer als die bei Patienten, die ein Placebo erhielten.
Patienten, die mit Reboxetin behandelt wurden, zeigten im Vergleich
zu Patienten, die ein Placebo erhielten, zu irgendeinem Zeitpunkt im
Laufe der Behandlung alle eine Besserung der phobischen Symptome,
der Erwartungsangst, der beruflichen Funktionsfähigkeit und sozialer und familiärer Bindungen.