DE3686097T2 - Verwendung von dopamin-agonisten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von psychostimulant-sucht. - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Anwendung von Dopami n-Agonisten.
• Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Anwendung von Dopamin-Agonisten zur Behandlung der durch Psychostimulantien hervorgerufenen Sucht, insbesondere zur Behandlung von Entzugssymptomen bei Patienten, die wegen Psychostimulantienmissbrauch behandelt werden und zur Verhinderung von Verlangen nach Stimulantien nach dem Entzug.
• Der Psychostimulantienmissbrauch hat in den vergangenen Jahren rasch zugenommen und ist zu einem grösseren medizinischen und sozialen Problem geworden. Die im allgemeinen am meisten missbrauchten Psychostimulantien sind Kokain, Amphetamin, Methamphetamin, Dextroamphetamin, Pemolin und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze, wie z.B. das Phosphat, Sulfat, 4-Chlorophenoxyacetat und ähnliche.
• Im Falle von Kokain wird z.B. angenommen, dass der Anfangs- und nachfolgende Zwangsgebrauch sich mit grosser Geschwindigkeit steigert. Z.B. führte dieser Gebrauch in den USA im Zeitraum zwischen 1976 und 1981 zu einer dreifachen Steigerung der Besuche einer Notfallstation, zu einer vierfachen Steigerung der Todesfälle und zu einer sechsfachen Steigerung der Hospitalisationen.
• Medizinische Komplikationen als Folge von Psychostimulantienmissbrauch umfassen nur ein Element dieser gefahrlichen Praxis. Finanzielle, legale, soziale und berufliche Verschlechterungen finden häufig statt, wenn der zwangsweise Kokaingebrauch zur ersten Priorität des Konsumenten wird.
• Plötzliches Absetzen von chronisch verabreichten hohen Dosen von Psychostimulantien kann zu einer Vielfalt von physisch unerwünschten Symptomen führen. Beispielsweise bewirkt der Kokainentzug, obwohl dieses Stimulans kein stereotypes Abstinenzsyndrom wie mit Opiaten oder Barbituraten erzeugt, Symptome wie Verlangen nach der Droge, Depression, Brechreiz, Schüttelfrost, psychomotovation, Appetitwechsel, Schwindel, Schüttelfrost, psychomotorische Verzö gerung und unregelmässige Schlafmuster, Hyperschlaf, der nach dem Absetzen der Einnahme von Psychostimulantien während einer Woche oder länger andauern kann. Eine Erleichterung dieser Symptome wurde es den Patienten erlauben, sich einfacher der Einnahme von Psychostimulantien zu enthalten und wäre auch nützlich in der post-drogen Erholungsperiode.
• Ausfuhrlich wurde berichtet, dass Kokain ein starker Hemmer der Dopaminwiederaufnahme ist und es scheint akute Steigerungen in der Dopaminübertragung zu verursachen. Es scheint auch, dass dopaminerge Neuronen die euphorische Antwort auf Kokain vermitteln und fuhr die Entwicklung einer Sucht entscheidend sind.
• Bestimmte Wirkungen von Kokain hängen von der Unversehrtheit des dopaminergen Systems ab. Tiere, bei denen eine Verletzung im Nucleus accumbens durch das Dopamintoxin 6-Hydroxy-dopamin erzeugt wird, verhindern die Selbstverabreichung von Kokain. Obwohl Kokain zuerst die Dopaminübertragung und Konzentration steigert, so scheint doch der Verabreichung der Droge eine funktionelle Reduktion der dopaminergen Aktivität zu folgen.
• Es wurde auch berichtet, dass Dopamin-Rezeptor-Agonisten wie Apomorphin und Piribedil eine amphetaminähnliche belohnende Wirkung bei Tieren haben. Umgekehrt reduzieren oder eliminieren selektive Dopamin- Rezeptor-Agonisten sowohl die elektrische als auch die zentralstimulierte Selbstverabreichung durch Tiere. Der Antagonist Primozid veranlasste anfänglich die Tiere, den Hebeldruck für Amphetamin bei niederen Dosen zu steigern, bei höheren Dosen verhinderte er aber die Selbstverabreichung von Amphetamin. Diese Resultate veranschaulichen die Rolle, die Dopamin beim "Belohnungsmechanismus" spielt.
• Es wird jetzt vorgeschlagen, dass Psychostimulantien beim Menschen im allgemeinen zuerst die Dopaminübertragung und Konzentration steigern, woraus sich eine funktionelle Reduktion der dopaminergen Aktivität ergibt. Diese Reduktion führt zu einem Verlangen nach mehr Psychostimulantien als ein Mittel zur Steigerung des Dopamingehaltes und zur Unterstützung des Wunsches nach der Droge.
• Gemäss der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass Psychostimulantienmissbrauch behandelt werden kann durch Verabreichung eines Dopamin-Agonisten an einem Patienten in einer Menge, die wirksam ist, das Bedürfnis nach der Droge zu verhindern oder zu unterbrechen. Insbesondere wurde gefunden, dass die Entzugssymptome, die sich aus dem plötzlichen Absetzen der Anwendung einer chronisch hohen Dosis an Psychostimulantien ergaben, durch die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Dopamin-Agonisten signifikant reduziert oder eliminiert werden können. Der Dopamin- Agonist kann irgend ein Dopamin stimulierendes Mittel sein, z.B. Levodopa, Bromocriptin, Bupropion, Pergolid, Lisurid und Lergotril, um einige wenige zu nennen. Der laut vorliegender Anmeldung bevorzugte Dopamin-Agonist ist Bromocriptin. Die Menge des zu verabreichenden Agonisten wird vom verwendeten Wirkstoff und von dem sich einer Behandlung unterziehenden Patienten abhängen. Im wesentlichen wird die Dosierung dieselbe sein wie die bereits bekannte therapeutische Dosierung. Ueberraschenderweise wurde jedoch gefunden, dass in der Mehrzahl der Fälle besonders gute Resultate erhalten wurden mit täglichen Dosen, die signifikant tiefer waren, als diejenigen, die bereits bei bekannten Indikationen verabreicht werden. Die therapeutisch wirksame Menge von Levodopa liegt zwischen 0,5 bis 1,0 Gramm täglich. Im allgemeinen wird Bromocriptin verabreicht in Dosen zwischen 0,1 und 10 Milligramm täglich. Pergolid und Lisurid sind wirksam bei täglichen Dosen von ca. 0,05 bis 1,0 Milligramm. Im allgemeinen wird die tägliche Dosis eines Dopamin-Agonisten vom Ergolen- und Ergolin- Typus zwischen ca. 0,05 und ca. 20 Milligramm täglich liegen. Die tägliche Dosierung eines Agonisten vom nicht Ergolin-Typus wird normalerweise zwischen 5 und 1000 Milligramm liegen. Der Agonist kann anhand eines Dosierungsschemas verabreicht werden, z.B. alle 4 bis 6 Stunden, oder er kann in Uebereinstimmung mit dem Erfordernis des Patienten verabreicht werden. Der bevorzugte Agonist Bromocriptin wird in Einheitsdosen von ca. 0,5 bis 2,5 Milligramm 2 bis 4 mal täglich, vorzugsweise 0,5 bis 1 Milligramm 2 bis 3 mal täglich, verabreicht. Normalerweise genügt eine Einheitsdosis wie erfordert van ca. 0,5 bis 1 Milligramm um den Wunsch nach Missbrauch von Psychostimulantien zu reduzieren oder zu eliminieren. Solche Dosen sind signifikant niedriger als jene, die für die bekannten Indikationen dieses Arzneimittels verabreicht werden und die zwischen ca. 2,5 und ca. 50 mg täglich liegen.
• Wenn geeignet, kann der in der vorliegenden Erfindung verwendete Dopamin-Agonist in Form der freien Base oder in Form einer pharmazeutisch akzeptablen Salzform angewendet werden. Die weiter oben aufgeführten verschiedenartigen Ergolen-Derivate können beispielsweise in Form des Mesylates oder Hydrochloridsalzes verwendet werden. Im allgemeinen werden die Wirkungen solcher Salzformen in der gleichen Grössenordnung liegen, wie diejenigen der entsprechenden freien Form. Hinweise in der Beschreibung und in den Ansprüchen auf Verbindungen in der freien Form sind so zu verstehen, dass auch die bekannten Salzformen eingeschlossen sind.
• Das aktive Mittel laut vorliegender Erfindung kann oral oder parenteral als solches oder gemischt mit herkömmlichen, pharmazeutischen Trägern verabreicht werden. Es kann oral verabreicht werden in Form von Tabletten, dispersiblen Pulvern, Granulaten, Kapseln, Sirupen und Elixieren, und parenteral in Form von Lösungen, z.B. einer sterilen injizierbaren wässrigen Lösung. Tabletten können die aktiven Bestandteile gemischt mit konventionellen, pharmazeutisch akzeptablen Exzipientien, z.B. inerten Verdünnungsmitteln und granulierenden, sich in seine Bestandteile auflösenden und ölbildenden Mitteln enthalten. Um die Auflösung und Absorption im gastrointestinalen Trakt hinauszuzögern und damit eine aufrechterhaltende Wirkung über eine längere Periode zu erzielen, können die Tabletten nach bekannten Methoden überzogen werden. Auf ähnliche Weise konnen Suspensionen, Sirupe und Elixiere die aktive Bestandteile enthalten, gemischt mit irgendeinem der konventionellen Exzipientien, die bei der Herstellung solcher Zusammensetzungen verwendet werden. Kapseln können die aktiven Bestandteile allein oder in Mischung mit einem inerten festen Verdünner enthalten. Injizierbare Zusammensetzungen werden nach an und für sich bekannten Methoden formuliert. Diese pharmazeutischen Präparate können bis zu ca. 90 % an aktiven Bestandteilen in Kombination mit dem Träger oder Hilfsmittel enthalten.
• Bei einer Untersuchung von Patienten wurden vier männliche und fünf weibliche im Alter von 18 bis 34 Jahren wegen Kokainentzugssymptomen mit dem im Handel erhältlichen Bromocriptin-Mesylat behandelt. Die Durchschnittsdauer der Sucht betrug vier Jahre. Ungefähr eine Stunde nach der letzten Einnahme der Droge begannen die Entzugssymptome und erreichten ihren Höhepunkt in drei Tagen. Nach Zulassung zur Untersuchung wurde den neun Patienten 0,625 Milligramm Bromocriptin-Mesylat p.o. gegeben. Bei allen Patienten sanken die Entzugssymptome in Perioden von 4,5 bis 6 Stunden. Eine wiederholte Dosierung während 1 bis 2 Wochen erlaubte es den Patienten von den schwersten Symptomen frei zu bleiben und eventuell an der Gruppentherapie des Wiederherstellungsprogrammes teilzunehmen.
• In einer zweiten Untersuchung gaben zwei weibliche, hospitalisierte Patienten von 18 und 20 Jahren ihre Zustimmung entweder Bromocriptin oder Placebo einzunehmen. Beide Patienten beabsichtigten das Spital zu verlassen, um Kokain zu gebrauchen und jede beklagte sich uber niedergeschlagene Stimmung, Energielosigkeit, Selbstmordgedanken und schlechtes Konzentrationsvermögen. Die Diagnose Kokainmissbrauch wurde nach einer vollständigen Auswertung und umfassenden Tests gestellt, um den Missbrauch durch andere Drogen oder irgendeine medizinische Erkrankung auszuschliessen. Die Patienten wurden gefragt, den Grad ihres Verlangens nach Kokain durch Markierung einer 100 Millimeterlinie irgendwo zwischen "überhaupt nicht" und "extrem" zu kennzeichnen. Entsprechend dem bezeichneten Punkt wurden Zahlen zwischen 0 und 100 zugeordnet. Der Grad des Verlangens nach Kokain wurde wiederselbst eingeschätzt zu verschiedenen Zeitpunkten, nachdem 0,625 Milligramm p.o. Bromocriptin-Mesylat oder Placebo blind verabreicht wurden. Das Resultat der Selbsteinschätzung des Kokainverlangens vor und nach der Placebo oder Bromocriptinverabreichung wird in Figur 1 gezeigt. Wie aus der Figur ersichtlich ist, zeigten beide Patienten eine merkliche und konsistente Abschwächung des Kokainverlangens nach der Einnahme von Bromocriptin. Bei Patient Nr. 1 sank das selbst eingeschätzte Kokainverlangen innerhalb von zwei Stunden von ca. 60 auf ca. 5 nach der Verabreichung von Bromocriptin. Bei Patient Nr. 2 sank das selbst eingeschätzte Kokainverlangen von ca. 75 auf ca. 20 innerhalb 90 Minuten in einer Untersuchung und in einer weiteren Untersuchung von ca. 50 auf ca. 5 innerhalb 75 Minuten. Zusätzlich konnten beide Patienten in sämtlichen sechs Versuchen Bromocriptin vom Placebo unterscheiden. Später wurde dem Patienten Nr. 1 der Dopamin-Antagonist Thioridazin zur Behandlung visueller Halluzinationen gegeben und er berichtete über eine akute Steigerung des Verlangens nach Kokain. Nachdem die Wirkung des Dopamin-Antagonisten auf das Verlangen nach Kokain festgelegt war, steigerte sich in zwei Versuchen das Verlangen von den Grundlinienpunkten 7 und 15 innerhalb von 30 Minuten zu den Punkten 30 bzw. 70. Die Resultate der Studie zeigen, dass Kokainentzugssymptome durch die Verabreichung eines Dopamin-Agonisten signifikant reduziert werden, währenddem das Verlangen nach Kokain durch Verabreichung von Dopamin-Antagonisten verstarkt wird.
• In einer weiteren Studie wurde ein Patient wegen Amphetaminmissbrauch mit dem im Handel erhältlichen Bromocriptin-Mesylat behandelt. Kurz nach der letzten Einnahme von Amphetamin begannen die Abstinenzsymptome. Dem Patienten wurde 0,625 Milligramm p.o. Bromocriptin-Mesylat gegeben und die Entzugssymptome liessen nach. Wiederholte Dosierung nach Bedarf erlaubte es dem Patienten frei von den schwersten Symptomen zu bleiben.
• Folglich umfasst die vorliegende Erfindung die Anwendung eines Dopamin-Agonisten für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung der durch Psychostimulantien hervorgerufenen Sucht.
• Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm und mit folgender Zusammensetzung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden und sind geeignet zur Verwendung bei der Behandlung von Psychostimulantiensucht.
• 0,574 mg Bromocriptin-Mesylat entsprechen 0,5 mg der freien Base. Bromocriptin-Mesylat Dinatriumsalz von Aethylen-Diamintetraessigsäure 2H&sub2;O Siliziumdioxyd (Aerosil 200) Laktose Magnesiumstearat Maisstärke Maleinsäure

Claims (6)

1. Die Anwendung eines Dopamin-Agonisten für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung der durch Psychostimulantien hervorgerufenen Sucht.

2. Die Anwendung gemäss Anspruch 1, worin der Psychostimulant aus Amphetamin, Dextroamphetamin, Methamphetamin und Pemolin oder einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz davon ausgewählt ist.

3. Die Anwendung gemäss Anspruch 1, worin der Psychostimulant Cocain ist.

4. Die Anwendung gemäss irgend einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der Dopamin-Agonist aus Levodopa, Bupropion, Pergolid, Lisurid oder Lergotril ausgewählt ist.

5. Die Anwendung gemäss irgend einem der Anprüche 1 bis 3, worin der Dopamin-Agonist Bromocriptin ist.

6. Die Anwendung gemäss Anspruch 1, worin die pharmazeutische Zusammensetzung 0,5 bis 1,0 Milligramm Bromocriptin als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes per Einheitsdosis enthält.