DE3814521A1 - Neue anwendung von dopaminrezeptor-agonisten - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Anwendung von Dopaminrezeptor-Agonisten.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Anwendung von direkten Dopaminrezeptor-Agonisten zur Behandlung der Nikotin­ sucht, insbesondere zur Behandlung der Entzugssymptome bei Patienten, die sich einer Behandlung wegen Nikotinabusus unter­ ziehen, und zur Vermeidung des Aufkommens eines Bedürfnisses nach Nikotin nach dem Entzug.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Anwendung von direkten Dopamin-Agonisten zur Kontrolle des Tabakverbrauches, z. B. Rauchen, insbesondere zur Behandlung der Entzugssymptome bei Patienten, die sich einer Behandlung zur Reduktion oder zum Auf­ hören des Tabakkonsumes unterziehen, z. B. Rauchen und um das Aufkommen eines Bedürfnisses nach Tabak nach dem Entzug zu ver­ hindern.

Es wurde erkannt, daß in den letzten Jahrzehnten der Tabakver­ brauch und insbesondere das Rauchen ein größeres medizinisches und soziales Problem geworden ist. Dies schließt nicht nur das Zigarettenrauchen ein, sondern auch das Zigarren- und Pfeifen­ rauchen sowie den rauchlosen Tabakgebrauch, einschließlich Kau­ tabak und Schnupftabak. Da der Tabakgebrauch mit medizinischen Problemen verbunden ist, würde die Mehrheit der Tabakverbraucher eine Unterbrechung oder zumindest eine Reduktion der täglich verbrauchten Tabakmenge begrüßen. Zusätzlich zu den medizi­ nischen Problemen bestehen auch Einschränkungen, die sich auf das Rauchen am Arbeitsplatz und in der Öffentlichkeit wie in Restaurants und Einkaufszentren beziehen, und von den Rauchern eine wesentlich größere Kontrolle über ihre Rauchgewohnheiten verlangt. Dennoch finden es viele Leute praktisch unmöglich, insbesondere im Falle von Zigaretten ihre Tabakgewohnheiten zu kontrollieren. Zum Beispiel, wenn eine Person vollständig mit Rauchen aufgehört hat, so besteht dennoch ein dauerndes Verlangen nach Tabak, und die genannte Person versucht das Verlangen durch Rauchen einer einzigen Zigarette zu stillen, worauf sie bald wieder zu ihrem früheren Verbrauchsniveau zurückkehren wird. Gleichermaßen, wenn jemand versucht, die Menge des gebrauchten Tabaks zu verringern, wie z. B. die Anzahl der täglich gerauchten Zigaretten, so steigert sich das Verlangen nach Tabak an Inten­ sität, und der Raucher kehrt bald wieder zu einem früheren Ver­ brauchsniveau zurück. Vor der vorliegenden Erfindung hatten Tabakverbraucher, insbesondere Raucher, sich auf ihre Willens­ stärke und vollständige Enthaltung zu stützen, um ihre Rauch­ gewohnheiten zu bewältigen. Es gab kein bekanntes Arzneimittel, welches den Verbrauchern erlaubt hätte, wirksam das Verlangen nach oder den Verbrauch von Tabak zu kontrollieren.

Laut vorliegender Erfindung wurde gefunden, daß Nikotinsucht, insbesondere Rauchen, insbesondere Zigarettenrauchen unter Kontrolle gebracht werden kann, wenn man einem Menschen, der an Nikotinmißbrauch leidet, einen langwirkenden direkten Dopamin­ rezeptor-Agonisten in einer Dosis verabreicht, welche bei der Verminderung oder der Ausschaltung des Verlangens nach Nikotin im Falle der Herabsetzung oder dem vollständigen Aufhören des Rauchens wirksam ist. Direkte Dopaminrezeptor-Agonisten stimu­ lieren Dopaminrezeptoren im Gegensatz zu indirekten dopaminergen Wirkstoffen, die nur an dopaminergen Neuronen wirksam sind. Der Dopamin-Agonist kann irgendein direkt Dopamin stimulierender Wirkstoff wie z. B. Bromocriptin, Pergolid, Lisurid und Lergoril, um einige zu nennen, sein. Der bevorzugte Dopamin-Agonist der Erfindung ist Bromocriptin. Die Menge des verabreichten Agonisten wird vom verwendeten aktiven Wirkstoff und der individuell zu unterziehenden Behandlung abhängen. Es wurde jedoch gefunden, daß in der Mehrzahl der Fälle gute Resultate erhalten wurden mit täglichen Dosen im niedrigsten verwendeten Bereich der für Agonisten bekannten Indikationen. Bromocriptin wird im allge­ meinen verabreicht in individuellen Dosen, die sich von 0,5 bis 10 Milligramm pro Tag erstrecken. Pergolid und Lisurid sind wirksam bei einer täglichen Dosis von ca. 0,05 bis 1,0 Milligramm. Im allgemeinen wird die tägliche Dosierung des Ergotalkaloidtypus Dopamin-Agonisten für die Nikotinindikation ca. 0,05 bis in einigen Fallen ca. 50 Milligramm täglich betragen. Normalerweise werden wenigstens 0,5 Milligramm des Agonisten täglich für die Anwendung verabreicht und in den meisten Fällen ist es nicht not­ wendig, 20 Milligramm pro Tag zu überschreiten. Üblicherweise wird der Agonist anhand eines Dosierungsschemas verabreicht, zum Beispiel alle 4 bis 6 Stunden, oder er kann je nach Notwendig­ keit zur Kontrolle des Tabakgebrauchs verabreicht werden. Er kann auch einmal täglich in einer kontrollierten Freigabeform verab­ reicht werden. Im allgemeinen wird der bevorzugte Agonist, Bromo­ criptin in Dosen von ca. 0,5 bis 15 Milligramm pro Tag verab­ reicht, obwohl von einigen Patienten höhere Dosen zur Kontrolle ihrer Tabakgewohnheit benötigt werden. In den meisten Fällen jedoch wird er in Einzeldosen von ca. 0,5 bis 2,5 Milligramm 2 bis 4mal täglich, vorzugsweise 2,5 Milligramm 3mal täglich zweckdienlich zu den Mahlzeiten verabreicht. Üblicherweise be­ trägt die Anfangsdosis von Bromocriptin ca. 0,5 bis 1, vorzugs­ weise 0,625 Milligramm, 3mal täglich während einer Woche, dann während der zweiten Woche ca. 1 bis 2, vorzugsweise 1,25 Milli­ gramm 3mal täglich, und von dann an ca. 2 bis 4, vorzugsweise 2,5 Milligramm 3mal täglich oder wie benötigt. Es wird erkannt, daß die vorstehend aufgeführten Dosen niedriger sein können als diejenigen, die für die bekannten Indikationen des Arzneimittels verabreicht werden. Letztere können sich zwischen ca 7,5 und ca. 50 Milligramm täglich bewegen.

Wenn geeignet, wird der in der vorliegenden Erfindung verwendete Dopamin-Agonist in Form der freien Base oder in einer pharma­ zeutisch akzeptablen Salzform angewendet. Die verschiedenen weiter obenerwähnten Ergotderivate können zum Beispiel in Form des Mesylates oder des Hydrochloridsalzes verwendet werden. Im allgemeinen werden die Wirkungen solcher Salzformen in der gleichen Größenordnung wie diejenige der entsprechenden freien Basenform liegen. Hinweise auf Verbindungen in Form der freien Base in der Beschreibung und in den Ansprüchen sind so zu ver­ stehen, daß auch bekannte Salzformen eingeschlossen sind.

Der aktive Bestandteil der Erfindung kann als solcher oral oder parenteral oder beigemischt mit konventionellen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden. Sie können oral verabreicht werden in Formen wie Tabletten, zerstreubaren Pulver, Kapseln, Granulate, Sirupe und Elixiere oder parenteral als Lösungen, z. B. eine sterile injizierbare wäßrige Lösung. Tabletten können die aktiven Bestandteile in Beimischung mit konventionellen pharma­ zeutisch akzeptablen Exipientien, z. B. inerten Verdünnungsmitteln und granulierenden, zersetzbaren und schmierfähigen Stoffen. Die Tabletten oder die aktiven Bestandteile können unter Anwendung bekannter Methoden beschichtet oder nicht beschichtet sein, um die Zersetzung und Absorption im gastrointestinalen Trakt hinaus­ zuzögern, um auf diese Weise eine anhaltende Wirkung über eine längere Zeitdauer vorzusehen. Gleichermaßen können Suspensionen, Sirupe und Elixiere die aktiven Bestandteile in Beimischung mit irgendwelchen bei der Herstellung solcher Zusammensetzungen ver­ wendeten konventionellen Exipientien enthalten. Kapseln können die aktiven Bestandteile allein oder in Beimischung mit einem inerten festen Verdünner enthalten. Die injizierbaren Zusammen­ setzungen werden nach an sich bekannten Methoden formuliert.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können bis ca. 90% der aktiven Bestandteile in Kombination mit dem Träger oder Adjuvans enthalten.

Die vorliegende Erfindung sieht somit ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die einen direkten Dopaminrezeptor-Agonisten zur Anwendung bei der Behandlung der Nikotinsucht enthält.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die am meisten bevorzugte Verbindung Bromocriptinmesylat in Dosen von 2,5 und 5 Milligramm enthalten und geeignet sind für die orale Verabreichung in Über­ einstimmung mit der Erfindung, sind im Handel erhältlich. Die Tablettenform wird leicht in halbe oder Viertelteilstücke zur Verabreichung von kleineren Dosen zerbrochen. Vorzugsweise wird die 2,5-Milligrammform 3mal täglich zu den Mahlzeiten verab­ reicht. Im anderen Fall kann eine Einzeldosis in verzögerter Abgabeform, die die äquivalente Dosis, z. B. 10 Milligramm enthält, verwendet werden.

Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm und der folgenden Zusam­ mensetzung können nach konventionellen Methoden hergestellt werden und sind geeignet zur Verwendung bei der Behandlung der Nikotinsucht.

0,574 mg Bromocriptinmesylat entsprechen 0,5 mg der freien Basen­ form.

Bromocriptinmesylat 0,574 mg Dinatriumsalz von Äthylendiamin
  tetraessigsäure 2 H₂O 0,325 mg Siliziumdioxyd (Aerosil 200) 0,225 mg Laktose71,076 mg Magnesiumstearat 0,450 mg Maisstärke11,700 mg Maleinsäure 0,650 mg 85,000 mg

Ferner sieht die vorliegende Erfindung die Verwendung eines direkten Dopaminrezeptor-Agonisten zur Herstellung einer pharma­ zeutischen Zusammensetzung zur Behandlung der Nikotinsucht vor.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

Beispiel 1

Eine 55 Jahre alte Frau, verheiratet und berufstätig, rauchte seit ihrem 15. Lebensjahr 1 bis 2 Päckchen Zigaretten täglich. Sie rauchte während 20 Jahren annähernd 1 Päckchen täglich und steigerte während der letzten 20 Jahre stufenweise auf 2 Päckchen täglich. Sie begann unregelmäßig 2,5 Milligramm Bromocriptin zweimal täglich zu nehmen und steigerte dann stufen­ weise bis 2,5 Milligramm 3mal täglich. Nach ungefähr zwei Monaten entschied sie zu versuchen, vollständig mit dem Rauchen aufzuhören und stellte fest, daß ihr das gelang, ohne das übliche Aufkommen eines Verlangens nach Tabak. Anschließend stellte sie fest, daß sie anläßlich von Parties und bei beruf­ lichen Verpflichtungen rauchen konnte, ohne auf den früheren Verbrauchsspiegel zurückzukommen. Im jetzigen Zeitpunkt schätzt sie, annähernd 3 Zigarettenpäckchen im Jahr zu rauchen.

Beispiel 2

Ein 42 Jahre alter Bauarbeiter fing mit 14 Jahren an zu rauchen; und während annähernd 28 Jahren verbrauchte er 1 Päckchen Zigaretten pro Tag. An einem bestimmten Zeitpunkt unterbrach er das Rauchen während ca. 2 Monaten, begann aber wieder zu rauchen und kehrte schnell wieder zu 1 Päckchen pro Tag zurück. Er begann 2,5 Milligramm Bromocriptin 3mal täglich einzunehmen; während 6 Monaten konnte er das Rauchen auf 7 Zigaretten pro Tag ein­ schränken. Zu diesem Zeitpunkt hörte er auf, Bromocriptin einzu­ nehmen und begann das zentral wirksame Stimulans Methylphenidat (ein indirekter dopaminerger Wirkstoff) einzunehmen. Innerhalb einer sehr kurzen Zeitperiode kam er auf 1 Päckchen Zigaretten pro Tag zurück. Der direkte Dopaminrezeptor-Agonist, Bromo­ criptin, reduzierte das Verlangen nach Tabak und erlaubte dieser Person das Rauchen zu kontrollieren. Auf der anderen Seite verur­ sachte der indirekte Dopaminrezeptor-Agonist eine Normalisierung des Verlangens nach Zigaretten und schließlich kehrte der Mann zu seinem ursprünglichen Verbrauchsspiegel zurück.

Beispiel 3

Eine 42 Jahre alte Frau begann mit 17 Jahren zu rauchen und rauchte während annähernd 24 Jahren ca. ein halbes Päckchen Zigaretten pro Tag. An einem bestimmten Zeitpunkt unterbrach sie das Rauchen für ungefähr 2 Jahre aber kehrte schließlich zu ihrem früheren Gebrauchsspiegel zurück. Sie begann 2,5 Milligramm Bromocriptin dreimal täglich einzunehmen und hörte bald voll­ ständig auf zu rauchen. Wie der in Beispiel 1 beschriebene Fall fand sie hierauf, daß sie bei der Ausübung ihrer sozialen Ver­ pflichtungen rauchen konnte, ohne auf ihren früheren Verbrauchs­ spiegel zurückzufallen. Jetzt raucht sie noch 1 oder 2 Zigaretten einmal oder zweimal im Jahr.

Beispiel 4

Eine 50 Jahre alte Frau fing im Alter von 16 Jahren an Zigaret­ ten zu rauchen und rauchte ein halbes Päckchen pro Tag bis sie 27 Jahre alt war. Hierauf steigerte sie ihren Verbrauch auf ein Päckchen pro Tag. Im Alter von 44 Jahren unterbrach sie das Rauchen vollständig während 6 Monaten. Dann fing sie von neuem an zu rauchen und mit 45 Jahren rauchte sie anderthalb Päckchen täglich. Ihr Arzt stellte sie hierauf auf 2,5 Milligramm Bromo­ criptin 3mal täglich ein, wobei ihr Rauchen auf weniger als ein halbes Päckchen täglich sank. Sie empfand kein Verlangen nach Tabak und auch kein Bedürfnis zu rauchen. Dann setzte der Arzt Bromocriptin ab und stellte sie auf Methylphenidat ein. Innerhalb einer sehr kurzen Zeitspanne kehrte ihr Verbrauch zurück auf anderthalb Zigarettenpäckchen pro Tag.

Beispiel 5

Während 20¹/₂ Jahren hat ein 30 Jahre alter Mann jeden Monat ca. 25 Dosen eines im Handel erhältlichen Schnupfproduktes, ent­ haltend annähernd 1,2 Unze pro Dose verbraucht. Dieses wurde verabreicht durch Einfügen einer kleinen Menge des Schnupfpro­ duktes zwischen seinem Gaumen und Backen. Bei verschiedenen Ge­ legenheiten versuchte er die Gewohnheit aufzugeben, indem er am Morgen aufhörte. Jedoch im Laufe des Nachmittags wurde das Ver­ langen nach Schnupfprodukten und die Entzugssymptome, ein­ schließlich Schwitzen und Angst unerträglich. Er begann mit der Einnahme von 2,5 Milligramm Bromocriptin dreimal täglich; und hörte innerhalb einer Woche vollständig auf, das Schnupfprodukt zu verwenden. Es wurden keine Entzugssymptome beobachtet; und er hatte seit dem Aufhören kein Verlangen mehr nach rauchlosem Tabak.

Claims (7)

1. Die Anwendung eines direkten Dopaminrezeptor-Agonisten zur Behandlung der Nikotinsucht.

2. Die Anwendung eines direkten Dopaminrezeptor-Agonisten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Be­ handlung der Nikotinsucht.

3. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche als aktiven Wirkstoff einen direkten Dopaminrezeptor-Agonisten enthält, zur Anwendung bei der Behandlung der Nikotinsucht.

4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 zur Kontrolle des Tabakverbrauches.

5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4 zum Aufhören oder zur Reduktion des Rauchens.

6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, welche als aktiven Wirkstoff Bromocriptin in Form der freien Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz ent­ hält.

7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, welche 0,5 bis 2,5 Milligramm Bromocriptin per Einzeldose in Form der freien Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säure­ additionssalz enthält.