EP1210076A2 - Behandlung des restless leg syndroms mit einer kombination von clonidin und opioid - Google Patents

Behandlung des restless leg syndroms mit einer kombination von clonidin und opioid

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EP1210076A2
EP1210076A2 EP00956413A EP00956413A EP1210076A2 EP 1210076 A2 EP1210076 A2 EP 1210076A2 EP 00956413 A EP00956413 A EP 00956413A EP 00956413 A EP00956413 A EP 00956413A EP 1210076 A2 EP1210076 A2 EP 1210076A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
active ingredient
combination according
ingredient combination
particularly preferably
oral administration
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00956413A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hans-Michael Brecht
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1210076A2 publication Critical patent/EP1210076A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to a new combination of active substances for the more effective treatment of restless leg syndrome (RLS), consisting of an ⁇ 2 agonist and a further neuropsychopharmaceutical that reduces the symptoms of RLS as monotherapy.
  • RLS restless leg syndrome
  • Restless Leg Syndrome is a neurological disorder that mainly manifests itself in leg disorders such as tingling, pulling, tearing, itching, burning, cramps or pain and triggers the irresistible urge to move. These disorders frequently occur when the person concerned is resting. Especially at night when sleeping, these emotional disorders and the consequent urge to move lead to restlessness and sleep disorders.
  • the RLS occurs at all ages, with the frequency increasing in older age. The prevalence in the general population is around 5%. Because of the characteristics of the symptoms, RLS is one of the most common causes of sleep disorders. In 20-40 year olds the RLS in 7%, in 40-60 year olds in 18% and in the over 60 year olds in 33% cause sleep and sleep disorders.
  • L-DOPA levodopa
  • dopamine agonists The disadvantage of dopamine agonists is the occurrence of side effects such as nausea,
  • Benzodiazepines and opiates are also effective in RLS. However, due to the risk of dependency and the development of tolerance, these substances are only available for therapy to a limited extent.
  • Carbamazepine has only been tested in a few partially open studies in the indication RLS. It only leads to partial freedom from symptoms and is currently not considered a suitable means of treating the RLS.
  • clonidine 2- (2,6-dichloroanilino) -4,5-dihydroimidazole
  • the daily doses were between 0.1 and 0.9 mg.
  • the patients reported a decrease (statistically significant) in sensitive symptoms such as paresthesia, the urge to move and tiredness during the day.
  • the sleep latency was shortened, but the sleep quality, frequency of waking up or periodic leg movements during sleep (PLMS) were not influenced. Since more effective substances are available as monotherapy, clonidine is currently only conditionally recommended as an alternative form of therapy. Another disadvantage of most monotherapies is that the amount of the corresponding active ingredient has to be increased over time in order to ensure therapeutic success.
  • the present invention relates to a combination of active substances for the treatment of restless leg syndrome consisting of a 2-agonist and a further neuropsychopharmaceutical, which also leads to a reduction in RLS symptoms in monotherapy, the combination overcoming the disadvantages of the monotherapies known from the prior art ,
  • the advantage of the invention is, inter alia, that in this combination the ⁇ 2 agonist influences the effect of the other neuropsychopharmaceuticals known from RLS monotherapy synergistically (or vice versa) in terms of an increase in activity, so that even low doses of both active substances are sufficient to to improve the patient's condition without causing intolerable side effects.
  • the combined administration of these two active substances also leads to better responsiveness and a higher responder rate in patients with RLS.
  • Imidazole receptor agonists are preferred as the ⁇ 2 agonist. Further preferred are azepexol, brimonidine, clonidine, dexmedetomidine, lofexidine, medetomidine, moxomidine, rilmenidine, talipexol, tiamenidine, tizanidine, AGN-190837, AGN-193080, BAM 1110, BAM-1125, CHF-1035, MPV-295, MPV- 2426, S-18616, UK-1403.
  • brimonidines Preferred are: brimonidines, clonidine, dexmedetomidine, lofexidine, moxomidines, talipexol, AGN-193080, BAM-1125, MPV-2426.
  • Clonidine is particularly preferred.
  • the active ingredient can likewise be a pharmacologically acceptable salt or an ester or a prodrug form, for example an ester. The same applies to all of the active ingredients listed in the context of this invention.
  • the other neuropsychopharmaceutical is preferably opioids, benzodiazepines, dopamine agonists or the combination levodopa (L-DOPA) plus decarboxylase inhibitor.
  • L-DOPA Levodopa
  • benserazide L-DOPA plus carbidopa
  • Pramipexole and pramipexole hydrochloride are particularly preferred.
  • clonazepam is particularly preferred.
  • Clonidine with a dopamine agonist particularly preferred is the combination with pramipexole or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Clonidine with a benzodiazepine particularly preferably with clonazepam.
  • Clonidine with an opioid particularly preferably with tilidine / naloxone
  • the active substance combination according to the invention can be formulated in accordance with the conventional pharmaceutical processes known from the prior art so that it can be administered orally, spinally, anal, intravenously, by inhalation, subcutaneously or transdermally. Oral and transdermal application forms are preferred.
  • Oral administration can take the form of a tablet, powder, powder in a capsule (e.g. hard gelatin capsule), solution or suspension.
  • the active substance combination according to the invention is given as a solution.
  • the anal application takes place via suppositories.
  • the active ingredient combination can be in the form of a powder, as an aqueous or aqueous-ethanolic solution or by means of a propellant gas formulation.
  • the active ingredient can be applied to the skin either as an ointment or cream, but is preferably administered via a plaster.
  • the active ingredient or combination of active ingredients can either be delivered directly to the outer skin layer or it is embedded as a solution or as a gel, for example in a polymer matrix, using a transdermal patch, via micronade in or microcuts which the stratum corneum Skin penetrate directly into the deeper layers of skin.
  • a transdermal patch with micro-cutting edges or micro-spikes is disclosed, for example, in patent application WO 97/03718.
  • Patent application WO 91/07998 describes a method by means of which active ingredients can be applied transdermally in an improved manner by adjusting a certain pH value of the skin.
  • the delivery is controlled electronically, if necessary under the control of the blood plasma level by sensors or microsensors, which are integrated in the plaster or are in communication with it, so that the blood plasma level can be set according to the individual need and consequently a constant delivery is not absolutely necessary is.
  • the two active ingredients can be present in a separate formulation (for example, each in a capsule or in each case as a tablet), in a single formulation, but separated from one another (for example in a capsule with two chambers), or they are in a single formulation mixed before (eg in the form of a tablet or in a capsule with only one chamber).
  • the two active substances are each formulated independently of one another, it is not imperative that the two substances are administered via the same route of administration, but combinations of formulations can also be used in which the two active substances are administered via separate routes be administered.
  • clonidine / pramipexole combination for example, clonidine can be administered orally, while pramipexole is transdermal, e.g. is applied over the transdermal patch described above.
  • preferred formulations are those in which the two active compounds are administered via the same route of administration.
  • the two active ingredients are advantageously formulated together in one application form.
  • the two active substances can either be given in a separate patch, in a common patch, but both active substances are stored separately within the patch, or they are present as a mixture in one patch.
  • the active substance formulation according to the invention is prepared in accordance with the methods known from the prior art and can accordingly contain the formulation constituents which are known in the relevant field. In addition, it can contain other pharmacologically active substances or cosmetic additives.
  • the two active substances from the group of the ⁇ 2 agonists and the further neuropsychopharmaceuticals can be used both as a neutral compound or in the form of one of their pharmacologically acceptable salts.
  • the two active ingredients can equally be used both as neutral compounds, as two identical or two different salts or as a combination of a salt of one active ingredient and the neutral other active ingredient.
  • the different variants are influenced by the type of application. In cases in which the two active substances are present in a common formulation, it is preferably the neutral compound or the same salt (e.g. hydrochloride). The same applies preferably in the case when both active ingredients are taken orally as tablets or capsules.
  • an almost simultaneous or overlapping intake or administration is preferred.
  • oral administration for example, within 1 hour, preferably within 15 minutes.
  • the dose of the ⁇ 2 agonist corresponds to an oral application of 0.001-15 mg, preferably 0.001-10 mg, particularly preferably 0.01 to 5.0 mg and particularly preferably 0.01 mg-1 mg.
  • Azepexol 0.5 to 10.0 mg, preferably 3.0 to 7.0 mg, particularly preferably 4.5 to 5.5 mg,
  • Clonidine 0.01 to 1.0 mg, preferably from more than 0.01 to 0.5 mg and very particularly preferably from 0.05 to 0.3 mg,
  • Lofexidine 0.05 to 5.0 mg, preferably 0.05 to 3.0 mg, particularly preferably 0.1 to 2.0 mg,
  • Rilmenidine 0.05 to 5.0 mg, preferably 0.05 to 3.0 mg, particularly preferably 0.1 to 2.0 mg,
  • Tiamenidine 0.05 to 7.0 mg, preferably 0.1 to 5.0 mg, particularly preferably 0.5 to 3.5 mg.
  • L-DOPA in combination with benserazide 10 to 500 mg, preferably 50-200 mg and particularly preferably 100-200 mg L-DOPA and 1 - 100 mg, preferably 10-50 mg and particularly preferably 25-50 mg benserazide,
  • L-DOPA in combination with carbidopa 10 to 500 mg, preferably 10-300 mg and particularly preferably 50-200 mg L-DOPA and 1 - 100 mg, preferably 10 -50 mg and particularly preferably 12.5-50 mg carbidopa ;
  • Bromocriptine 1.25 - 20.0 mg, preferably 2.5 - 15.0 mg,
  • Cabergoline 0.05 - 5.0 mg, preferably 0.5 - 3.0 mg
  • ⁇ -dihydroergocryptine 5 - 60 mg, preferably 10 - 40 mg
  • Lisuride 0.1 - 5 mg, preferably 0.1 - 1.0 mg
  • Pergolide 0.05-1.0 mg, preferably 0.1-1.0 mg,
  • Pramipexole (HCl) 0.01-5.0 mg, preferably 0.1-1.5 mg, particularly preferably 0.125-1.0 mg
  • Ropinirole 0.2-10.0 mg, preferably 0.25-6.0 mg;
  • Codeine 10 to 100 mg, preferably 15 - 60 mg
  • Dihydrocodeine 10 to 100 mg, preferably 40 - 80 mg
  • Oxycodone 4,5-20mg
  • Tramadol 10 to 500 mg, preferably 25 to 200 mg and particularly preferably 50 to 100 mg,
  • Morphine 1 to 500 mg, preferably 1 to 200 mg and particularly preferably 10 to 100 mg,
  • Clonazepam 0.01-10 mg, preferably 0.1-5 mg and particularly preferably 0.25-2.0 mg,
  • Brotizolam 0.01-2 mg, preferably 0.05-0.5 mg and particularly preferably 0.1-0.3 mg.
  • the exact amount of the active ingredients can be determined simply
  • clonidine was also initially prescribed with a single dose of 0.075 mg two hours before bedtime and increased by 0.075 mg every 3 days.
  • the patient finally received 0.225 mg, the patient 0.45 mg clonidine hydrochloride as a single dose before sleep, whereby both patients stated that they hardly felt paraesthesia, the urge to move had also improved, but the quality of sleep and the number of waking up at night had not changed , Because of some intolerable side effects such as dry mouth, dizziness, constipation, both patients asked to stop taking the clonidine.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine neue Wirkstoffkombination zur effektiveren Behandlung des Restless Leg Syndroms (RLS) bestehend aus einem alpha 2-Agonist und einem weiteren als Monotherapie die Symptome von RLS reduzierenden Neuropsychopharmakon.

Description

Medikamentöse Behandlung des Restless Leg Syndroms
Die Erfindung betrifft eine neue Wirkstoffkombination zur effektiveren Behandlung des Restless Leg Syndroms (RLS) bestehend aus einem α2-Agonisten und einem weiteren als Monotherapie die Symptome von RLS reduzierendem Neuropsychopharmakon.
Hintergrund zur Erfindung
Das Restless Leg Syndrom ist eine neurologische Erkrankung, welche sich hauptsächlich durch Gefühlsstörungen der Beine, wie Kribbeln, Ziehen, Reißen, Jucken, Brennen, Krämpfe oder Schmerzen äußert und bei dem Betroffenen den unwiderstehlichen Drang auslöst, sich zu bewegen. Gehäuft treten diese Störungen auf, wenn sich der Betroffene ausruht. Besonders nachts beim Schlafen führen diese Gefühlsstörungen und der in Folge auftretende Bewegungsdrang zu Ruhelosigkeit und Schlafstörungen.
Das RLS tritt in allen Altersstufen auf, wobei die Häufigkeit im höheren Lebensalter zunimmt. Die Prävalenz in der Allgemein-Bevölkerung liegt bei ca. 5%. Aufgrund der Charakteristik der Symptome ist das RLS eine der häufigsten Ursachen von Schlafstörungen. Bei 20-40jährigen ist das RLS in 7%, bei 40-60jährigen in 18% und bei über 60-jährigen in 33% Ursache für Schlaf- Wachstörungen.
Wenn die Schlaf- bzw. Lebensqualität des Patienten zunehmend durch RLS eingeschränkt ist oder die Patienten an Tagesmüdigkeit leiden, ist die Indikation zur Therapie gegeben. Eine Therapiebedürftigkeit tritt in der Regel im Alter von 40-50 Jahren ein.
In Therapiestudien zeigten Monotherapien mit Dopaminagonisten, Opiaten, Benzodiazepinen, Carbamazepin, Clonidin oder Levodopa (L-DOPA) in Kombination mit einem Dopadecarboxylasehemmer unterschiedliche Erfolge. Über Anwendungen von L-DOPA bei RLS liegen die meisten Arbeiten vor. Bei dessen Langzeittherapie kommt es zu einer deutlichen Beschwerdeabnahme mit Verbesserung der Lebens- und Schlafqualität. Der Nachteil der L-DOPA-Therapie besteht jedoch darin, daß bei manchen Patienten die Wirkung nachläßt und/oder eine Verschiebung der RLS-Beschwerden in die Morgenstunden (Rebound) oder in die Nachmittagsstunden (Augmentation) auftritt. Für einzelne Dopaminagonisten wurden Kurzzeittherapie-Studien durchgeführt. Zu den untersuchten Dopaminagonisten zählen: Bromocriptin, Cabergolin, Alpha-
Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol und Ropinirol.
Es zeigte sich, daß alle diese Dopaminagonisten wirksam sind. Studienergebnisse zur
Langzeittherapie mit Dopaminagonisten liegen bisher nicht vor, so daß die Frage des
Wirkverlustes nach Langzeiteinnahme (Tachyphylaxie) noch nicht beantwortet werden kann.
Nachteil der Dopaminagonisten ist das Auftreten von Nebenwirkungen wie Übelkeit,
Erbrechen, Schwindel, Hypotonie, Obstipation, Schlaflosigkeit, die in der Regel initial und dosisabhängig auftreten.
Die Verwendung des Antiparkinsonmittels Pramipexol, (S)-2-Amino-6-n-propylamino- 4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol, einem D2/D3 Agonisten, zur Behandlung des RLS wird in der WO 98/31362 beschrieben auf die hiermit inhaltlich in vollem Umfang Bezug genommen wird.
Benzodiazepine und Opiate sind ebenfalls wirksam bei RLS. Wegen der Gefahr der Abhängigkeit und der Toleranzentwicklung stehen diese Substanzen jedoch nur eingeschränkt für eine Therapie zur Verfügung.
Carbamazepin wurde nur in wenigen teils offenen Studien in der Indikation RLS geprüft. Es führt nur zur partiellen Beschwerdefreiheit und gilt derzeit nicht als geeignetes Mittel zur Behandlung des RLS.
Die Wirkung von Clonidin, 2-(2,6-Dichloranilino)-4,5-dihydroimidazol, das ursprünglich als Antihypertonikum und Miotikum entwickelt wurde, bei der Behandlung von RLS wurde in 4 offenen Studien, 2 doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien und in einer single case study untersucht. Die Tagesdosen lagen zwischen 0,1 - 0,9 mg. Die Patienten berichteten über eine Abnahme (statistisch signifikant) sensibler Symptome wie Pararsthesien, des Bewegungsdrangs und einer Müdigkeit während des Tages. Bei den objektiven polysomnographischen Meßparametern wurde zwar die Einschlaflatenz verkürzt, die Schlafqualität, Häufigkeit des Aufwachens oder die periodischen Beinbewegungen im Schlaf (PLMS) wurden dagegen nicht beeinflußt. Da als Monotherapie wirksamere Substanzen zur Verfügung stehen, wird derzeit Clonidin als alternative Therapieform nur bedingt empfohlen. Ein weiterer Nachteil der meisten Monotherapien besteht auch darin, daß die Menge des entsprechenden Wirkstoffs mit der Zeit gesteigert werden muß, um den therapeutischen Erfolg zu sichern.
Überraschenderweise hat es sich jetzt gezeigt, daß die kombinierte Gabe eines α2 - Agonisten zusammen mit einem anderen Neuropsychopharmakon, welches in Monotherapie ebenfalls zu einer Reduktion der RLS-Symptome führt, unerwartet synergistisch die Suppression der RLS- Symptomatik bewirkt. Es wurde nämlich gefunden, daß in Kombination jeder der beiden Wirkstoffe deutlich niedrieger dosiert werden kann, als in der jeweiligen Monotherapie. Dabei wird bei der Kombinationstherapie bereits innerhalb von kurzer Zeit eine deutlichere Verbesserung des Zustands der RLS-Patienten erreicht, als durch die jeweilige Monotherapie erreicht wurde, selbst wenn diese über einen längeren Zeitraum und mit höheren Dosen durchgeführt wurde.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Wirkstoffkombination zur Behandlung des Restless Leg Syndroms bestehend aus einem 2-Agonisten und einem weiteren Neuropsychopharmakon, welches in Monotherapie ebenfalls zu einer Reduktion der RLS- Symptome führt, wobei die Kombination die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Monotherapien überwindet.
Der Vorteil der Erfindung liegt unter anderem darin, daß in dieser Kombination der α2- Agonist die Wirkung des aus der RLS-Monotherapie bekannten anderen Neuropsychopharmakons synergistisch (oder vice versa) im Sinne einer Wirkungsverstärkung beeinflußt, so daß bereits niedrige Dosen beider Wirkstoffe ausreichen, um das Befinden des Patienten zu verbessern, ohne daß dabei intolerable Nebenwirkungen auftreten. Auch führt die kombinierte Gabe dieser beiden Wirkstoffe zu einer besseren Ansprechbarkeit und eine höhere Responderrate bei den Patienten mit RLS.
Als α2 -Agonist sind Imidazolrezeptor- Agonisten bevorzugt. Weiter bevorzugt sind Azepexol, Brimonidine, Clonidin, Dexmedetomidin, Lofexidin, Medetomidin, Moxomidine, Rilmenidin, Talipexol, Tiamenidin, Tizanidin, AGN-190837, AGN-193080, BAM 1110, BAM-1125, CHF-1035, MPV-295, MPV-2426, S-18616, UK-1403. Davon sind bevorzugt: Brimonidine, Clonidin, Dexmedetomidin, Lofexidin, Moxomidine, Talipexol, AGN-193080, BAM-1125, MPV-2426. Besonders bevorzugt ist Clonidin. Als Wirkstoff kann in allen Fällen gleichfalls ein pharmakologisch verträgliches Salz oder ein Ester oder eine Prodrugform, beispielsweise ein Ester, eingesetzt werden. Das gleiche gilt für alle der im Kontext mit dieser Erfindung aufgeführten Wirkstoffe.
Bei dem weiteren Neuropsychopharmakon handelt es sich bevorzugt um Opioide, Benzodiazepine, Dopaminagonisten oder die Kombination Levodopa (L-DOPA) plus Decarboxylasehemmer.
Aus der Gruppe Levodopa (L-DOPA) plus Decarboxylasehemmer sind besonders die Kombinationen L-DOPA plus Benserazid und L-DOPA plus Carbidopa bevorzugt.
Aus der Gruppe der Dopaminagonisten sind Bromocriptin, Cabergolin, α- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Piripedil, Pramipexol (HC1), Ropinirol, S(-)-2-(N-propyl-N-2-thienylethylamino)-5-hydroxy-tetralin (z.B. als N-0923) oder (R)-5,6- dihydro-5-(methylamino)-4H-imidazo(4,5,l-ij)chinolin-2(lH)-on (R)-6 (PNU 95666) bzw. ein pharmakologisch verträgliches Salz davon bevorzugt. Besonders bevorzugt sind: Cabergolin, Pergolid, Piripedil, Pramipexol, Pramipexolhydrochlorid, Ropinirol, N-0923 und PNU 95666. Am stärksten bevorzugt sind Pramipexol und Pramipexolhydrochlorid.
Aus der Gruppe der Opioide sind Buprenorphin, Codein, Dextropropoxyphen, Dihydrocodein, Fentanyl, Hydromorphon, Levomethadon, Morphin, Oxycodon, Pethidin, Propoxyphen, Sufentanyl, Tilidin, Tilidin/Naloxon, Tramadol oder deren pharmakologisch verträglichen Salze bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Dihydrocodein, Oxycodon, Tilidin/Naloxon, Tramadol, Propoxyphen und Morphin.
Aus der Gruppe der Benzodiazepine sind Clonazepam, Temazepam, Nitrazepam, Oxazepam und Brotizolam bevorzugt. Besonders bevorzugt ist Clonazepam.
Bevorzugt sind folgende Kombinationen:
1.Clonidin, bzw. eines dessen pharmakologisch verträglichen Salzes mit L-DOPA plus
Decarboxylasehemmer 2. Clonidin mit einem Dopaminagonisten, insbesondere bevorzugt ist die Kombination mit Pramipexol bzw. einem pharmakologisch verträglichen Salz davon.
3. Clonidin mit einem Benzodiazepin, insbesondere bevorzugt mit Clonazepam.
4. Clonidin mit einem Opioid, insbesondere bevorzugt mit Tilidin/Naloxon
5. In schweren Fällen ist eine Dreier-Kombination sinnvoll aus Clonidin plus L-DOPA bzw. Dopaminagonist plus Opioid bzw. Benzodiazepin.
Die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination kann gemäß den gängigen aus dem Stand der Technik bekannten pharmazeutischen Verfahren so formuliert werden, daß sie oral, spinal, anal, intravenös, inhalativ, subcutan oder transdermal appliziert werden kann. Bevorzugt sind orale und transdermale Applikationsformen.
Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Bei spinalen, intravenösen und subcutanen Applikationen wird die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination als Lösung gegeben. Die anale Applikation erfolgt über Suppositorien. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination als Pulver, als wäßrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen. Bei der transdermalen Applikation kann der Wirkstoff entweder als Salbe oder Creme auf die Haut aufgetragen werden, bevorzugt wird er jedoch über ein Pflaster verabreicht.
Im Fall der Pflaster kann der Wirkstoff bzw. die Wirkstoff kombination entweder direkt an die äußere Hautschicht abgegeben werden oder er wird mittels eines transdermalen Pflasters als Lösung oder als Gel, z.B. in einer Polymermatrix eingebettet, über Mikronade In oder Mikroschneiden, die das Stratum Corneum der Haut durchdringen direkt in die tiefer liegenden Hautschichten abgegeben. Solch ein transdermales Pflaster mit Mikroschneiden oder Mikrostacheln ist beispielsweise in der Patentanmeldung WO 97/03718 offenbart. Die Patentanmeldung WO 91/07998 beschreibt ein Verfahren mittels dessen Wirkstoffe durch Einstellen eines bestimmten pH- Werts der Haut verbessert transdermal appliziert werden können. Die US 5,112, 842, bzw. deren europäisches Pendant EP 0428038, offenbaren ein transdermales Pflaster zur Applikation von Pramipexol. Auf alle drei Patentschriften wird hiermit ausdrücklich inhaltlich Bezug genommen, um zu verdeutlichen, wie die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination mittels eines transdermalen Pflasters appliziert werden kann. Beide Arten der oben beschriebenen Pflaster (mit und ohne Mikroschneiden oder Mikrostacheln) geben den Wirkstoff kontinuierlich an bzw. in die Haut ab, so daß Konzentrationsspitzen und die damit verbundenen möglichen Nebenwirkungen vermieden werden. Die Abgabe des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffkombination kann passiv oder aktiv erfolgen. Ein aktiver Transport kann rein mechanisch, elektrisch, osmotisch oder über Iontophorese erfolgen. Gegebenenfalls wird die Abgabe elektronisch gesteuert, gegebenenfalls unter Kontrolle des Blutplasmaspiegels durch Sensoren oder Mikrosensoren, die in das Pflaster integriert sind oder mit ihm in kommunikativer Verbindung stehen, wodurch der Blutplasmaspiegel je nach individueller Bedürftigkeit gezielt eingestellt werden kann und demzufolge eine stetige Abgabe nicht zwingend erforderlich ist.
In allen Fällen können die beiden Wirkstoffe in einer jeweils eigenständigen Formulierung vorliegen (z.B. je in einer Kapsel oder jeweils als Tablette), in einer einzigen Formulierung, darin jedoch voneinander getrennt (z.B. in einer Kapsel mit zwei Kammern) oder sie liegen in einer einzigen Formulierung vermischt vor (z.B. in Form einer Tablette oder in einer Kapsel mit nur einer Kammer).
In dem Fall, in dem die beiden Wirkstoffe jeweils unabhängig voneinander eigenständig formuliert sind, ist es nicht zwingend, daß die beiden Stoffe über den gleichen Applikationsweg gegeben werden, sondern es können auch Kombinationen von Formulierungen eingesetzt werden, bei denen die beiden Wirkstoffe über getrennte Applikationswege verabreicht werden. Für die Kombination Clonidin/Pramipexol kann beispielsweise Clonidin oral verabreicht werden, während Pramipexol transdermal, z.B. über das oben beschriebene transdermale Pflaster appliziert wird. Bevorzugt sind jedoch solche Formulierungen, bei denen die beiden Wirkstoffe über den gleichen Applikationsweg gegeben werden. Vorteilhafter Weise werden die beiden Wirkstoffe gemeinsam in einer Applikationsform formuliert.
Im Fall der transdermalen Pflaster können beispielsweise die beiden Wirkstoffe entweder je in einem separaten Pflaster gegeben werden, in einem gemeinsamen Pflaster, wobei beide Wirkstoffe jedoch innerhalb des Pflasters getrennt gelagert sind, oder sie liegen als Gemisch in einem Pflaster vor. Analoges gilt für die anderen oben beschriebenen Applikationsformen. Die erfindungsgemäße Wirkstoffformulierung wird je nach Applikationsart gemäß den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren zubereitet und kann demgemäß die aus dem entsprechenden Fachgebiet einschlägig bekannten Formulierungsbestandteile beinhalten. Daneben kann sie weitere pharmakologisch aktive Substanzen oder kosmetische Zusatzstoffe beinhalten.
In allen Fällen können die beiden Wirkstoffe aus der Gruppe der α2 - Agonisten und der weiteren Neuropsychopharmaka sowohl als Neutralverbindung oder in Form eines ihrer pharmakologisch verträglichen Salzes verwendet werden. Die beide Wirkstoffe können gleichermaßen sowohl als neutrale Verbindungen, als jeweils zwei gleiche oder jeweils zwei unterschiedliche Salze oder als Kombination aus einem Salz des einen Wirkstoffs und dem neutralen anderen Wirkstoff verwendet werden. Die unterschiedlichen Varianten werden von der Applikationsart beeinflußt. In Fällen, in denen die beiden Wirkstoffe in einer gemeinsamen Formulierung vorliegen, handelt es sich bevorzugt jeweils um die Neutralverbindung oder jeweils um das gleiche Salz (z.B. Hydrochlorid). Das gleiche gilt bevorzugt auch in dem Fall, wenn beide Wirkstoffe je als Tablette oder Kapsel oral eingenommen werden.
Unabhängig von der Applikationsart wird eine annähernd zeitgleiche oder sich überlappende Einnahme oder Verabreichung bevozugt. Im Fall einer oralen Gabe beispielsweise innerhalb von 1 Stunde, bevorzugt innerhalb von 15 Minuten.
Die Menge der einzelnen Wirkstoffe pro Einzeldosis bezogen auf die Neutralverbindung (falls nicht anders angegeben) einer oralen Gabe von:
α2 - Agonisten
Die Dosis des α2 - Agonisten entspricht einer oralen Applikation von 0,001 - 15 mg, bevorzugt 0,001 - 10 mg, besonders bevorzugt 0,01 bis 5,0 mg und insbesondere bevorzugt 0,01 mg - 1 mg.
Für die folgenden Wirkstoffe sind die folgende Dosen bevorzugt, wobei die Menge wiederum jeweils einer oral eingenommen Einzeldosis der Neutralverbindung entspricht: Azepexol: 0,5 bis 10,0 mg, bevorzugt 3,0 bis 7,0 mg, besonders bevorzugt 4,5 bis 5,5 mg,
Clonidin: 0,01 bis 1,0 mg, bevorzugt von mehr als 0,01 bis 0,5 mg und ganz besonders bevorzugt von 0,05 bis 0,3 mg,
Lofexidin: 0,05 bis 5,0 mg, bevorzugt 0,05 bis 3,0 mg, besonders bevorzugt 0,1 bis 2,0 mg,
Rilmenidin: 0,05 bis 5,0 mg, bevorzugt 0,05 bis 3,0 mg, besonders bevorzugt 0,1 bis 2,0 mg,
Tiamenidin: 0,05 bis 7,0 mg, bevorzugt 0,1 bis 5,0 mg, besonders bevorzugt 0,5 bis 3,5 mg.
Levodopa plus Decarboxylasehemmer:
L-DOPA in Kombination mit Benserazid: 10 bis 500 mg, bevorzugt 50 - 200 mg und insbesondere bevorzugt von 100 - 200 mg L-DOPA und 1 - 100 mg, bevorzugt 10 -50 mg und insbesondere bevorzugt 25-50 mg Benserazid,
L-DOPA in Kombination mit Carbidopa: 10 bis 500 mg, bevorzugt 10 - 300 mg und insbesondere bevorzugt von 50-200 mg L-DOPA und 1 - 100 mg, bevorzugt 10 -50 mg und insbesondere bevorzugt 12,5-50 mg Carbidopa;
Dopaminagonisten
Bromocriptin: 1,25 - 20,0 mg, bevorzugt 2,5 - 15,0 mg,
Cabergolin: 0,05 - 5,0 mg, bevorzugt 0,5 - 3,0 mg, α-Dihydroergocryptin: 5 - 60 mg, bevorzugt 10 - 40 mg,
Lisurid: 0,1 - 5 mg, bevorzugt 0,1 - 1,0 mg,
Pergolid: 0,05 - 1,0 mg, bevorzugt 0,1 - 1,0 mg,
Pramipexol (HCl): 0,01-5,0 mg, bevorzugt 0,1- 1,5 mg, besonders bevorzugt 0,125 - 1,0 mg
Ropinirol: 0,2 - 10,0 mg, bevorzugt 0,25 - 6,0 mg;
Opioide
Codein: 10 bis 100 mg, bevorzugt 15 - 60 mg, Dihydrocodein: 10 bis 100 mg, bevorzugt 40 - 80 mg,
Oxycodon:4,5-20mg
Propoxyphen: 65-300mg
Tilidin/Naloxon: 40-60/3-5mg
Tramadol: 10 bis 500 mg, bevorzugt 25 bis 200 mg und besonders bevorzugt von 50 - 100 mg,
Morphin: 1 bis 500 mg, bevorzugt 1 bis 200 mg und besonders bevorzugt von 10 - 100 mg,
Benzodiazepine
Clonazepam: 0,01 -10 mg, bevorzugt, 0,1 - 5 mg und besonders bevorzugt von 0,25 - 2,0 mg,
Brotizolam: 0,01 - 2 mg, bevorzugt, 0,05 - 0,5 mg und besonders bevorzugt von 0,1 - 0,3 mg.
Temazepam: 15 - 30mg
Nitrazepam: 5 - 10mg
Oxazepam: 10 - 20mg
Bei der transder grmalen Applikation kann aufgrund der kontinuierlichen Gabe eine andere
Menge verabreicht werden, um die entsprechend wirksame Blutplasmakonzentration einzustellen.
Je nach Applikationsformen läßt sich die genaue Menge der Wirkstoffe durch einfache
Versuche ermitteln.
Beispiel
Es wurden 2 Patienten (55 Jahre männlich und 67 Jahre weiblich) mit RLS mit einer Kombinationstherapie von Pramipexol und Clonidin behandelt.
1. Therapeutische Vorgeschichte:
Beide Patienten litten unter massiven Schlafstörungen seit über 15 Jahren und wurden in der Vorgeschichte mit L-DOPA, Benzodiazepinen (Brotizolam, Oxazepam), Carbamazepin und Bromocriptin bzw. Pergolid behandelt. Die Beschwerden (Mißempfindungen, Krämpfe und Schmerzen in den Beinen, der Bewegungsdrang, die Ein- und Durchschlafstörungen wie auch die Tagesmüdigkeit und Erschöpfungszustände besserten sich zwar deutlich, die beiden Patienten waren aber nie beschwerdefrei. Bei beiden Patienten kam es unter L-DOPA zu der typischen Augmentation während des Tages, die nach Umsetzen auf einen Dopaminagonisten verschwand. Aufgrund der Nebenwirkungen wie Übelkeit, gastrointestinale Beschwerden und Schwindel war eine weitere Dosissteigerung von Pergolid oder Bromocriptin nicht möglich. Brotizolam und Oxazepam besserten vor allem die Ein- und Durchschlafstörungen, beide Substanzen konnten aber wegen der Gefahr der Abhängigkeit nur für eine begrenzte Zeit verordnet werden.
Nach langsamer und vollständiger Beendigung der bisherigen Therapie wurden beide Patienten mit Pramipexol behandelt und zwar mit 0,088mg zwei Stunden vor dem Schlafengehen. Bei dem Patienten mußte die Tagesdosis in wöchentlichen Abständen auf 0,36mg, bei der Patientin auf 0,27mg erhöht werden. Die Beschwerden hatten sich zwar bei beiden Patienten gebessert, ein Unterschied zu der früheren Therapie wurde jedoch von beiden Patienten nicht angegeben.
Bei beiden Patienten wurde Pramipexol langsam reduziert und schließlich abgesetzt und ein Therapieversuch mit Clonidin unternommen. Das Clonidin wurde ebenfalls zunächst mit einer Einmalgabe von 0,075mg zwei Stunden vor dem Schlafengehen verordnet und in Abständen von 3 Tagen um jeweils 0,075mg erhöht. Der Patient erhielt schließlich 0,225mg, die Patientin 0,45mg Clonidinhydrochlorid als Einmalgabe vor dem Schlafen, wobei beide Patienten angaben, kaum noch Paraesthesien zu verspüren, der Bewegungsdrang hatte sich ebenfalls gebessert, die Schlafqualität, die Anzahl des nächtlichen Aufwachens hätten sich jedoch nicht verändert. Wegen teilweise intolerablen Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Schwindel, Obstipation baten beide Patienten, das Clonidin wieder abzusetzen.
2. Behandlung mit einer Kombinationstherapie Clonidin und Pramipexol Nach langsamer und vollständiger Beendigung der Clonidin-Therapie und einer Therapiepause von ca. 1 Woche wurden beide Patienten mit einer Kombination von 0,088mg Pramipexol und 0,075mg Clonidin behandelt. Bereits nach der 1. Nacht berichteten beide Patienten über ein deutliches Nachlassen der Symptome. Nach 7 Tagen wurde bei beiden Patienten die Pramipexol-Dosis auf 0,18mg und die Clonidin-Dosis auf 0,15mg zwei Stunden vor dem Schlafengehen erhöht. Am Ende der 2. Behandlungswoche berichteten beide Patienten, daß praktisch alle subjektiven Symptome wie Kribbeln, Krämpfe, Schmerzen in den Beinen, die Ruhelosigkeit der Beine während der Nacht, die Ein- und Durchschlafstörungen nicht mehr vorhanden oder auf ein tolerables Minimum reduziert waren, so daß ihre tägliche Lebensqualität nicht mehr negativ beeinflußt war. Die kombinierte Anwendung von Pramipexol und Clonidin zeigte bei beiden Patienten bis zum Ende des Beobachtungszeitraums von ca. 3 Monaten keine Wirkungsabschwächung.

Claims

Patentansprüche
1. Wirkstoffkombination zur Behandlung des Restless Leg Syndroms bestehend aus einem α2- Agonisten und einem weiteren als Monotherapie die Symptome von RLS reduzierendem Neuropsychopharmakon.
2. Wirkstoffkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Neuropsychopharmakon aus der Gruppe der Dopaminagonisten, Opioide, Benzodiazepine oder der Kombination L-DOPA plus einem Decarboxylasehemmer ausgewählt ist.
3. Wirkstoffkombination nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des α2-Agonisten pro Einzeldosis bezogen auf die Neutralverbindung einer oralen Gabe von 0,001 - 15 mg, bevorzugt 0,001 bis 10 mg, besonders bevorzugt 0,1 bis 5,0 mg und insbesondere bevorzugt 0,01 mg - 1 mg entspricht.
4. Wirkstoffkombination nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der α2- Agonist ein Imidzaol-Agonist ist.
5. Wirkstoffkombination nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß der α2- Agonist ausgewählt ist aus der Gruppe Azepexol, Brimonidine, Clonidin, Dexmedetomidin, Lofexidin, Medetomidin, Moxomidine, Rilmenidin, Talipexol, Tiamenidin, Tizanidin, AGN-190837, AGN-193080, BAM 1110, BAM-1125, CHF-1035, MPV-295, MPV-2426, S-18616, UK-1403, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe Brimonidine, Clonidin, Dexmedetomidin, Lofexidin, Moxomidine, Talipexol, AGN- 193080, BAM-1125, MPV-2426 oder jeweils einem pharmakologisch verträglichen Salz davon.
6. Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge bezogen auf die Neutralverbindung pro Einzeldosis für Clonidin einer oralen Gabe von 0, 01 bis 1,0 mg, bevorzugt von mehr als 0,01 bis 0,5 mg und ganz besonders bevorzugt von 0,05 bis 0,3 mg„ für Azepexol einer oralen Gabe von 0,5 bis 10,0 mg, bevorzugt 3,0 bis 7,0 mg, besonders bevorzugt 4,5 bis 5,5 mg, für Lofexidin einer oralen Gabe von 0,05 bis 5,0 mg, bevorzugt 0,05 bis 3,0 mg, besonders bevorzugt 0,1 bis 2,0 mg, für Rilmenidin einer oralen Gabe von 0,05 bis 5,0 mg, bevorzugt 0,05 bis 3,0 mg, besonders bevorzugt 0,1 bis 2,0 mg, für Tiamenidin einer oralen Gabe von 0,05 bis 7,0 mg, bevorzugt 0,1 bis 5,0 mg, besonders bevorzugt 0,5 bis 3,5 mg entspricht.
7. Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der α2-Agonist Clonidin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon ist.
8. Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Neuropsychopharmakon eine Kombination aus L-DOPA oder einem pharmakologisch verträglichen Salz davon und einem Decarboxylasehemmer ist.
9. Wirkstoffkombination nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Decarboxylasehemmer Benserazid oder Carbidopa oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon ist.
10. Wirkstoffkombination nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge für L- DOPA in Kombination mit Benserazid einer oralen Gabe von 10 bis 500 mg, bevorzugt 50 - 200 mg und insbesondere bevorzugt von 100 - 200 mg L-DOPA und 1 - 100 mg, bevorzugt 10 -50 mg und insbesondere bevorzugt 25-50 mg Benserazid und für L-DOPA in Kombination mit Carbidopa einer oralen Gabe von 10 bis 500 mg, bevorzugt 10 - 300 mg und insbesondere bevorzugt von 50 - 200 mg L-DOPA und 1 - 100 mg, bevorzugt 10 -50 mg und insbesondere bevorzugt 12,5-50 mg Carbidopa entspricht.
11. Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Neuropsychopharmakon ein Dopaminagonist ist.
12. Wirkstoffkombmation nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Dopaminagonist ausgewählt ist aus der Gruppe Bromocriptin, Cabergolin, α- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Piripedil, Pramipexol (HCl), Ropinirol, S(-)-2-(N- propyl-N-2-thienylethylamino)-5-hydroxy-tetralin (z.B. als N-0923) oder (R)-5,6-dihydro- 5-(methylamino)-4H-imidazo(4,5,l-ij)chinolin-2(lH)-on (R)-6 (PNU 95666) oder einem pharmakologisch verträglichen Salz davon.
13. Wirkstoffkombination nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge für Bromocriptin einer oralen Gabe von 1,25 - 20,0 mg, bevorzugt 2,5-15,0 mg, für Cabergolin einer oralen Gabe von 0,05 - 5,0 mg, bevorzugt 0,5 - 3,0 mg, für α-Dihydroergocryptin einer oralen Gabe von 5 - 60 mg, bevorzugt 10 - 40 mg, für Lisurid einer oralen Gabe von 0,1 - 5 mg, bevorzugt 0,1 - 1,0 mg, für Pergolid einer oralen Gabe von 0,05 - 1,0 mg, bevorzugt 0,1 - 1,0 mg, für Pramipexol (HCl) einer oralen Gabe von 0,01 - 5,0 mg, bevorzugt 0,1 - 1,5 mg, insbesondere bevorzugt 0,125 - 1,0 mg und für Ropinirol einer oralen Gabe von 0,2 - 10,0 mg, bevorzugt 0,25 - 6,0 mg entspricht.
14. Wirkstoffkombination nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnt daß der Dopaminagonist Cabergolin, Pergolid, Piripedil, Pramipexol, Pramipexolhydrochlorid, Ropinirol, N-0923 und PNU 95666 oder einem pharmakologisch verträglichen Salz davon ist.
15. Wirkstoffkombination nach Anspruch 12, 13 oder 14, dadurch gekennzeichnt daß der Dopaminagonist Pramipexol oder Pramipexolhydrochlorid ist.
16. Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Neuropsychopharmakon ein Opioid ist.
17. Wirkstoffkombination nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Opioid Buprenorphin, Codein, Dextropropoxyphen, Dihydrocodein, Fentanyl, Hydromorphon, Levomethadon, Morphin, Oxycodon, Pethidin, Propoxyphen, Sufentanyl, Tilidin, Tilidin/Naloxon, Tramadol oder deren pharmakologisch verträglichen Salze, bevorzugt Dihydrocodein, Oxycodon, Tilidin/Naloxon, Tramadol, Propoxyphen und Morphin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon ist.
18. Wirkstoffkombination nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge für Codein einer oralen Gabe von 10 bis 100 mg, bevorzugt 15 - 60 mg, für Dihydrocodein einer oralen Gabe von 10 bis 100 mg, bevorzugt 40 - 80 mg, für Oxycodon einer oralen Gabe von 4,5-20 mg, für Propoxyphen einer oralen Gabe von 65-300 mg für Tilidin/Naloxon einer oralen Gabe von 40-60/3-5 mg, für Tramadol einer oralen Gabe von 10 bis 500 mg, bevorzugt 25 bis 200 mg und insbesondere bevorzugt von 50 - 100 mg und für Morphin einer oralen Gabe von 1 bis 500 mg, bevorzugt 1 bis 200 mg und insbesondere bevorzugt von 10 - 100 mg entspricht.
19. Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Neuropsychopharmakon ein Benzodiazepin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon ist.
20. Wirkstoffkombination nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Benzodiazepin Clonazepam, Brotizolam, Temazepam, Nitrazepam, Oxazepam oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon ist.
21. Wirkstoffkombination nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge für Clonazepam einer oralen Gabe von 0,01 bis 10 mg, bevorzugt, 0,1 bis 5 mg und insbesondere bevorzugt von 0,25 - 2,0 mg entspricht und die Menge von Brotizolam einer oralen Gabe von 0,01 bis 2 mg, bevorzugt, 0,05 bis 0,5 mg und insbesondere bevorzugt von 0,1 - 0,3 mg, für Temazepam: 15 - 30mg, für Nitrazepam: 5 - 10mg und für Oxazepam: 10 - 20mg entspricht.
22. Wirkstoffkombination nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß beide Wirkstoffe je als einzelne Tabletten formuliert sind.
23. Wirkstoffkombination nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß beide Wirkstoffe in einer einzigen Tablette formuliert sind.
24. Wirkstoffkombination nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß beide Wirkstoffe in einer Kapsel gemischt oder separiert voneinander formuliert sind.
25. Wirkstoffkombination nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe als Lösung oder als Gel je in einem transdermalen Pflaster formuliert sind.
26. Wirkstoffkombination nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß beide Wirkstoffe gemeinsam in einem einzigen transdermalen Pflaster gelagert sind.
27. Wirkstoffkombination nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß beide Wirkstoffe voneinander getrennt in dem transdermalen Pflaster gelagert sind.
28. Wirkstoffkombination nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß einer der beiden Wirkstoffe als Tablette oder Kapsel und der andere als Pflaster formuliert ist.
29. Verwendung einer Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Restless Leg Syndroms.
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