WO2003105852A1 - Verwendung von dopamin-partialagonisten zur behandlung des restless legs syndroms sowie entsprechendes pharmazeutisches präparat - Google Patents

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WO2003105852A1
WO2003105852A1 PCT/EP2003/006266 EP0306266W WO03105852A1 WO 2003105852 A1 WO2003105852 A1 WO 2003105852A1 EP 0306266 W EP0306266 W EP 0306266W WO 03105852 A1 WO03105852 A1 WO 03105852A1
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WO
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terguride
pharmaceutical preparation
rls
treatment
dopamine
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PCT/EP2003/006266
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Karel Kranda
Reinhard Horowski
Karel Sonka
Johannes Tack
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Neurobiotec Gmbh
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Definitions

  • dopamine partial agonists for the treatment of restless legs syndrome as well as the corresponding pharmaceutical preparation
  • the invention relates to the use of dopamine partial agonists and their physiologically tolerable salts and a corresponding pharmaceutical preparation for the treatment of restless legs syndrome.
  • the Restless Legs Syndrome is a neurological disorder mostly of the lower extremities with a prevalence of 9-15% of the adult population (H. Benes, special print from "Der medical experts", 2000, 96 year, issue 4, p. 120 -124). Since the symptoms appear preferentially in the evening and the patients often find it difficult to describe the symptoms in more detail, it can be assumed that a significant proportion of RLS patients have been diagnosed incorrectly so far. RLS is the cause of approximately 10 -15% of patients who see a doctor for sleep disorders. It can be assumed that the RLS is a frequently overlooked cause of insomnia or increased daytime sleepiness.
  • RLS is a disease that has recently been described more frequently and is characterized by severe sleep disorders, motor overactivity, increased daytime sleepiness and a general reduction in quality of life.
  • the disease is characterized by unpleasant sensations in the legs, which are described as "tingling, pulling, tearing, burning or pain" and which occur almost exclusively in rest and relaxation situations. These sensations are associated with an uncontrollable urge to move the legs with motor restlessness, which forces those affected to constantly move, massage or walk around the legs. A temporary relief or elimination of the symptoms by movement is characteristic.
  • RLS occurs almost exclusively at night, which leads to a significant impairment of sleep quality. This disease occurs primarily in older patients, here in up to 10% of the population (H.
  • RLS Parkinson's disease PD
  • PD Parkinson's disease a disease characterized by dopamine depletion of the substantia nigra.
  • RLS can occur as a result of PD, but in most cases the cause is unclear (idiopathic RLS).
  • RLS can also result from iron deficiency, a renal disorder, hypothyroidism, rheumatoid disease, vitamin B deficiency, diabetic disease or a number of other diseases.
  • PMLS periodic leg movements during sleep
  • This group of substances includes Levo-DOPA, usually in combination with a DOPA decarboxylase inhibitor, and dopamine agonists from the group of Ergot alkaloids such as.
  • opiates such as oxycodone and propoxyphene
  • benzodiazepines such as clonazepam, triazolam, nitrazepam and temazepam
  • anticonvulsants such as carbamazepine and gabapentin as well as other drugs of various classes such as B. propanolol, clonidine, baclofen, vitamins and minerals tested.
  • Levo-DOPA The main problem with therapy with Levo-DOPA was an increase in symptoms during the day and in the upper extremities.
  • Levodopa shows a short effectiveness if it is given in the evening in a dosage of 100 to 600 mg orally. Although it is generally well tolerated, due to its short half-life, it only suppresses the symptoms in the first part of the night. Chronic treatment with levodopa can lead to the above-mentioned worsening of symptoms due to rebound phenomena.
  • Ergop alkaloids dopamine agonists are more effective than Levo-DOPA, but their properties in chronic use are not well characterized. Exact dosing is difficult due to the very large first-pass effect. So achieve z. B. only 6% of the orally administered bromocryptine the systemic bloodstream. In addition, the interindividual and intraindividual fluctuations with regard to the onset of action and the duration of action are very pronounced. On The very long plasma half-lives as well as the very variable duration of action represent a major problem, for cabergoline this is over 40 hours and that of pergolide over 27 hours. Sometimes the administration of these dopaminergic drugs led to undesirable drug effects such as confusion, anxiety, restlessness, hallucinations, mental changes and double vision, which sometimes led to the medication being discontinued.
  • Pramipexole which has a high affinity for D2 and D3 receptors, led to almost complete suppression of symptoms in some patients, but the treatment is often associated with gastrointestinal side effects such as nausea, constipation and loss of appetite, as well as dizziness and daytime sleepiness. Ropinirole had fewer side effects, but was also less effective.
  • Anticonvulsants such as carbamazepine and gabapentin were particularly effective in combating the painful RLS symptoms, while they were only slightly effective in combating the remaining, especially motor, RLS symptoms.
  • the pharmacotherapy of PD with dopaminergic drugs differs from RLS therapy in that in RLS therapy the drug is once a day, preferably in the evening is administered.
  • therapy for PD aims to maintain a constant level of activity of these agents. This difference explains why tolerance to the typical dopaminergic side effects is generally observed less frequently with RLS therapy.
  • these larger fluctuations in the blood plasma levels also lead to side effects such as e.g. B. Nausea, vomiting and orthostatic complaints occur more often, possibly every evening. If there are signs of tolerance with regard to effectiveness in chronic RLS therapy, the frequency of applications must be increased, which in turn leads to a more frequent occurrence of side effects.
  • terguride trans-dihydrolisuride, N, N-diethyl-N '- [8 ⁇ ) -6-methylergolin-8-yl] urea
  • cis-dihydrolisuride cis-trans- Dihydrolisuride
  • other terguride derivatives such as 2-chloro-terguride, 2-chloro-lisuride or N1-allyl-Terguhd
  • dopamine partial agonists such as SDZ 208-912 or Preclamol ((-) - 3-PPP)
  • a pharmaceutical preparation is provided according to the invention, which is formulated for oral administration for the treatment of RLS.
  • Suitable physiologically acceptable salts are salts of the dopamine partial agonists with inorganic and organic acids.
  • hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, glucoheptanoic acid, succinic acid, tartaric acid, maleic acid, etc. are suitable for salt formation.
  • partial dopamine agonists and in particular terguride are extremely effective in the oral therapy of RLS and have a very rapid onset of action, but did not cause the typical side effects of the other dopaminergic substances such as nausea, emesis and orthostatic disorders, and also in high dosage has no negative effects on the sleep profile, so that oral administration enables treatment of RLS with almost no side effects.
  • terguride at a dose of 0.5 mg po, a concentration sufficient to combat the RLS, up to a dose of 50 mg, which corresponds to a clear overdose, did not impair the sleep pattern, and especially none Impairment of the REM phases.
  • a dosage of 0.5-2.5 mg is preferred.
  • terguride appears to act as a partial agonist in higher doses, although it acts specifically on the RLS symptoms as a full agonist, but on the other intact dopaminergic control circuits, the emesis
  • terguride could also be used when the symptoms recurred, even if it was discontinued after the RLS symptoms had subsided.
  • the terguride used showed the same effectiveness as when it was first used.
  • terguride can also be administered during the day without loss of activity and without the risk of side effects of the full dopamine agonists.
  • terguride In contrast to other dopaminergic substances, terguride has a positive effect on the mood, cognitive performance and daily activities of the patient, which is probably due to the clearly pronounced ⁇ 2-adrenolytic properties of this substance.
  • the positive effect of Tergurid on the overall well-being of the patient results in very good patient compliance during therapy.
  • ⁇ 2 adrenolytic properties also lead to an improvement in the situation of patients suffering from benign prostatic hyperplasia. For patients, this means a significant improvement in sleep quality, since the symptoms of dysuria and polyuria are reduced.
  • the application according to the invention is also suitable for long-term treatment since there is no physical or psychological dependency is expected.
  • dopamine partial agonists and in particular of terguride and its derivatives is carried out according to the invention exclusively as medicaments for oral administration, which may additionally have conventional carriers and auxiliaries.
  • additives and auxiliaries for example binders, fillers, tabletting aids, diluents, solubilizers, colors, flavors, wetting agents, emulsifiers, pH buffer additives, suspension aids, non-aqueous auxiliaries and preservatives can be used.
  • the dopamine partial agonist can also be combined with other drugs.
  • a filler can be selected from cellulose, mannitol and lactose, for example.
  • cellulose mannitol and lactose
  • starch, starch derivatives and polyvinylpyrrolidone can be used as solubilizers. It is advantageous to add EDTA to a solution of the active ingredient.
  • Emulsifier can be selected from sodium lauryl sulfate, lecithin, sorbitan monooleate and acacia.
  • a suspension aid can e.g. B. from sorbitol, methyl cellulose, gelatin, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, aluminum stearate gel and the hydrogenated edible fats.
  • Suitable non-aqueous auxiliaries include almond oil, coconut oil, glycerol ester, propylene glycol and ethyl alcohol.
  • a preservative can be selected from methyl p-hydroxybenzoate, ethyl p-hydroxybenzoate, bisulfite and ascorbic acid. Magnesium stearate, for example, can be used as the lubricant.
  • the dosage of the medicament according to the invention depends, inter alia, on the subject to be treated, the severity of the complaints and the type of Administration dependent.
  • the effective dose for oral, sublingual, transdermal, rectal, topical and parenteral administration when using terguride is 0.5-50.0 mg / day, but preferably 0.5-2.5 mg / day.
  • Oral administration can take place, for example, in solid form, as tablets, capsules, granulations, powders and lozenges, or in liquid form, as an aqueous solution, suspension, syrup or soluble powder. Administration in the form of an oral spray is also possible.
  • the amount of active ingredient per oral application unit is 0.1-5.0 mg, preferably 0.5 mg, when terguride is used.
  • Oral prolonged release forms are also suitable, which are used in the usual way, e.g. B. can be obtained by adding hydrogenated fats and processing with resin formers and paints, as well as sublingual application forms.
  • Drops for oral administration can be prepared by aqueous solutions or suspensions of the active ingredient in oils with the addition of flavoring agents and / or solubilizers.
  • a daily dose of 3 x 10 drops can contain, for example, 0.5 - 5 mg when using terguride.

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Abstract

Um ein pharmazeutisches Präparat zur Behandlung des Restless Legs Syndroms bereitzustellen, welches die Symptomatik effektiv bekämpft, aber deutlich weniger unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufweist als die aus dem Stand der Technik bekannten Arzneimittel, wird die orale Verwendung von Dopamin-Partialagonisten und deren physiologisch verträglichen Salzen vorgeschlagen.

Description

Verwendung von Dopamin-Partialagonisten zur Behandlung des Restless Legs Syndroms sowie entsprechendes pharmazeutisches Präparat
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Dopamin-Partialagonisten und deren physiologisch verträglichen Salzen sowie ein entsprechendes pharmazeutisches Präparat zur Behandlung des Restless Legs Syndroms.
Das Restless Legs Syndrom (RLS) ist eine neurologische Erkrankung meist der unteren Extremitäten mit einer Prävalenz von 9-15 % der erwachsenen Bevölkerung (H. Benes, Sonderdruck aus "Der medizinische Sachverständige", 2000, 96 Jahrgang, Heft 4, S. 120 -124). Da die Symptomatik bevorzugt abends auftritt und es den Patienten häufig schwer fällt, die Symptome genauer zu beschreiben, ist davon auszugehen, dass ein erheblicher Anteil der RLS-Patienten bisher fehlerhaft diagnostiziert wird. Bei ca. 10 -15 % der Patienten, die wegen Schlafstörungen einen Arzt aufsuchen, wird ursächlich RLS festgestellt. Es ist davon auszugehen, dass das RLS eine häufig übersehene Ursache einer Insomnie bzw. einer erhöhten Tagesmüdigkeit ist.
Bei dem RLS handelt es sich um eine in jüngster Zeit häufiger beschriebene Erkrankung, die durch schwere Schlafstörungen, motorische Überaktivität, erhöhte Tagesmüdigkeit und eine allgemeine Reduzierung der Lebensqualität gekennzeichnet ist. Die Krankheit ist gekennzeichnet durch unangenehme Missempfindungen in den Beinen, die als "Kribbeln, Ziehen, Reißen, Brennen oder Schmerzen" beschrieben werden und fast ausschließlich in Ruhe- und Entspannungssituationen auftreten. Diese Missempfindungen sind ver- bunden mit einem nicht zu unterdrückenden Bewegungsdrang der Beine mit motorischer Unruhe, die die Betroffenen zwingt, ständig die Beine zu bewegen, zu massieren oder umherzulaufen. Charakteristisch ist eine vorübergehende Linderung oder Beseitigung der Beschwerden durch Bewegung. RLS tritt fast ausschließlich nachts auf, was zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Schlafqualität führt. Diese Krankheit tritt bevorzugt bei älteren Patienten auf, hier bei bis zu 10 % der Population (H. Benes, Sonderdruck aus "Der medizinische Sachverständige", 2000, 96 Jahrgang, Heft 4, S. 120 -124). Die therapeutische Beeinflussbarkeit des RLS durch dopaminerge Substanzen erinnert sehr an die Parkinsonsche Erkrankung (Parkinson's disease PD), eine Erkrankung, die durch eine Dopamin-Verarmung der substantia nigra gekennzeichnet ist. Tatsächlich kann RLS in Folge von PD auftreten, in den meisten Fällen jedoch ist die Ursache unklar (idiopathisches RLS). In manchen Fällen kann RLS auch in Folge eines Eisenmangels, einer renalen Störung, eines Hypothyroidismus, einer rheumatoiden Erkrankung, eines Vitamin-B-Mangels, einer diabetischen Erkrankung oder auch einer Reihe von anderen Erkrankungen auftreten.
Schwer betroffene Patienten wandern oft nächtelang umher und versuchen, durch physikalische Maßnahmen wie Duschen, Wickeln oder Massieren der Beine eine Linderung herbeizuführen. Gelingt es ihnen dann einzuschlafen, ist der physiologische Schlafverlauf meist durch so genannte periodische Beinbewegungen im Schlaf ("periodic leg movements during sleep" PMLS) erheblich gestört. Diese treten meist über lange Strecken der Nacht alle 20 - 40 Sekunden auf.
Darüber hinaus sind diese RLS-Patienten durch die oft erhebliche Tagesmüdigkeit mit schweren Störungen der Tagesbefindlichkeit nur eingeschränkt einsetzbar für Berufe mit hohen Anforderungen an die Vigilanz. Die Beeinträchtigung der Lebensqualität führt bei nicht gegebener oder nicht ausreichender Therapierbarkeit mitunter bis hin zur Frühberentung.
Alleine diese Eigenschaften des RLS und die aus der dadurch bedingten Tagesmüdigkeit resultierenden Probleme veranschaulichen die Dimensionen des individuellen Leides wie auch des volks- wirtschaftlichen Schadens.
Die Ursachen und Mechanismen dieser Erkrankung sind zum größten Teil bis heute nicht geklärt. Verschiedene neuropharmakologische Untersuchungen unterstützen die Annahme, dass zentrale Transmitter- oder Rezeptorstörungen vor allem des dopaminergen/noradrenergen Systems ätiopathologisch bei der Entstehung des RLS eine Rolle spielen. Im Mittelpunkt stehen dabei das endogene Opiat-System und möglicherweise andere Neurotransmittersysteme, die durch das dopaminerge System moduliert werden können: Als Auslöser des RLS wird eine gesteigerte Erregbarkeit mono- und polysynaptischer Reflexbögen auf der Ebene des Hirnstamms und des Rückenmarks angenommen, die zu retikulär gesteuerten Enthemmungsphänomenen im absteigenden retikulo-spinalen System führt und sowohl für die Parästhesien als auch für die motorischen Phänomene verantwortlich ist. Neuere funktionelle MRT-Untersuchungen bei RLS-Patienten weisen auf eine Beteiligung retikulärer mittelliniennaher Strukturen bei motorischen Phänomenen und auf eine Aktivitätserhöhung im Thalamus bei sensiblen Symptomen hin (Bucher et al., 1997, Ann Neurol., 41 , 639 - 645).
Eine erfolgreiche Therapie des RLS wird dringend benötigt, zumal die im Stand der Technik bestehenden dopaminergen Therapien nur teilweise wirksam, und darüber hinaus mit unangenehmen Neben- Wirkungen behaftet sind.
In einer Reihe klinischer Studien wurde die therapeutische Wirksamkeit verschiedener Wirkstoffe beim RLS untersucht. Zu dieser Stoffgruppe gehören Levo-DOPA, meist in Kombination mit einem DOPA-Decarboxylase-Hemmer, und Dopaminagonisten aus der Gruppe der Ergot-Alkaloide wie z. B. Bromocriptin und Pergolid sowie Dopaminagonisten aus der Gruppe der Nicht-Ergot-Alkaloide wie z. B. Pramipexol-Dihydrochlo d und Ropinirol-Dihydrochlorid. Darüber hinaus wurden Opiate wie Oxycodon und Propoxyphen, Benzo- diazepine wie Clonazepam, Triazolam, Nitrazepam und Temazepam, Antikonvulsiva wie Carbamazepin und Gabapentin sowie weitere Arzneimittel verschiedener Klassen wie z. B. Propanolol, Clonidin, Baclofen, Vitamine und Minerale getestet.
Als Hauptproblem bei der Therapie mit Levo-DOPA wurde eine Verstärkung der Symptomatik tagsüber sowie in den oberen Extremitäten gefunden. Levodopa zeigt eine kurze Effektivität, wenn es abends in einer Dosierung von 100 bis 600 mg peroral gegeben wird. Zwar wird es in der Regel gut vertragen, führt aber, aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit, nur im ersten Teil der Nacht zu einer Unterdrückung der Symptome. Eine chronische Behandlung mit Levodopa kann aufgrund von Rebound-Phänomenen zu der oben geschilderten Verschlechterung der Symptomatik führen.
Dopamin-Agonisten aus der Gruppe der Ergot-Alkaloide sind effektiver als Levo-DOPA, aber deren Eigenschaften in der chronischen Anwendung sind nicht so gut charakterisiert. Eine exakte Dosierung ist aufgrund eines sehr großen first-pass-Effektes schwierig. So erreichen z. B. nur 6 % des peroral verabreichten Bromocryptins den systemischen Blutkreislauf. Darüber hinaus sind die interindividuellen wie auch intraindividuellen Schwankungen hinsichtlich des Wirkungseintrittes wie auch der Wirkungsdauer sehr stark ausgeprägt. Ein großes Problem stellen die sehr langen Plasma-Halbwertszeiten wie auch die sehr variablen Wirkdauern dar, so beträgt diese von Cabergolin über 40 Stunden, und die von Pergolid über 27 Stunden. Mitunter führte die Verabreichung dieser dopaminergen Arzneimittel zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen wie Konfusion, Angstzuständen, Unruhe, Halluzinationen, mentalen Veränderungen und Doppeltsehen, was teilweise zum Abbruch der Medikation führte.
Dopamin-Agonisten aus der Gruppe der Nicht-Ergot-Alkaloide zeigten ebenfalls teilweise Wirkungen. Pramipexol, welches eine hohe Affinität zu D2 und D3 Rezeptoren aufweist, führte bei einem Teil der Patienten zu einer fast völligen Unterdrückung der Symptomatik, die Behandlung ist aber häufig mit gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Obstipation und Appetitlosigkeit verbunden, ferner mit Schwindel und Tagesmüdigkeit. Ropinirol zeigt geringere Nebenwirkungen, war aber auch weniger wirksam.
Arzneimittel aus der Gruppe der Opiate wie z. B. Oxycodon und Propoxyphen sowie aus der Gruppe der Benzodiazepine wie z. B. Clonazepam, Triazolam, Nitrazepam und Temazepam führten teilweise zu einem Rückgang der Symptomatik, können aber aufgrund der bekannten Problematik dieser Substanzgruppe wie Toleranz bzw. körperliche und psychische Abhängigkeit nur sehr eingeschränkt eingesetzt werden.
Antikonvulsiva wie Carbamazepin und Gabapentin waren besonders effektiv in der Bekämpfung der schmerzhaften RLS-Symptomatik, während sie bei der Bekämpfung der restlichen, vor allem motorischen, RLS-Symptomatik nur eine geringe Wirksamkeit zeigten.
Die Pharmakotherapie der PD mit dopaminergen Arzneimitteln unterscheidet sich von der RLS-Therapie dadurch, dass bei der RLS-Therapie der Arzneistoff einmal täglich, bevorzugt abends verabreicht wird. Bei der Therapie der PD hingegen wird ein konstanter Wirkspiegel dieser Mittel angestrebt. Dieser Unterschied erklärt, warum bei der RLS-Therapie Toleranz gegen die typischen dopaminergen Nebenwirkungen in der Regel seltener beobachtet wird. Diese größeren Schwankungen in den Blutplasmaspiegeln führen aber auch dazu, dass Nebenwirkungen wie z. B. Nausea, Emesis und ortho- statische Beschwerden häufiger auftreten, eventuell jeden Abend. Sollten in der chronischen RLS-Therapie Toleranzerscheinungen in Bezug auf die Wirksamkeit auftreten, so muss die Frequenz der Anwendungen erhöht werden, was wiederum zu einem häufigeren Auftreten von Nebenwirkungen führt.
In der PD-Therapie wird der Einsatz von Dopamin bzw. dopaminergen Substanzen zum Abend hin verringert, da bekannt ist, dass die Anwendung dopaminerger Arzneistoffe zu einer Störung des Schlafverhaltens und Schlafprofils, und in der Folge zu einer Störung der REM-Phasen, zu Tagesmüdigkeit, zu Tag-Träumen und schließlich zu Halluzinationen führen kann. Da in der RLS-Therapie die dopaminergen Substanzen ausschließlich abends angewendet werden, kann dies vor allem bei Überdosierung zu einer enormen Störung des Schlafprofils führen. So konnte z. B. gezeigt werden, dass die verhältnismäßig geringe Dosierung von 0.025 mg Lisurid i.m., abends verabreicht, zu einer signifikanten Störung des Schlafprofils in der ersten Hälfte der Nacht führte. Es ist nahe liegend, dass diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Dopaminagonisten mit längerer Halbwertszeit noch stärker ausgeprägt sind. Infolge der sehr variablen Bioverfügbarkeit kommt es bei einem Teil der Patienten auch immer zu Überdosierungen, während andere bei der gleichen Dosis unterdosiert sind. Zusammengefasst bedeutet dies, dass die Ver- wendung von Dopamin-Agonisten in der RLS-Therapie sehr effektiv ist, aber auch eine ganze Reihe von Problemen wie einer erschwerten individuellen Dosisfindung mit möglicher Toleranz und Überdosierung aufwirft. Infolgedessen treten häufig, falls die Bioverfügbarkeit zu schnell einsetzt, Symptome wie Nausea, Emesis und orthostatische Störungen auf und Schlafstörungen sowie Tagesmüdigkeit und kognitive Probleme, falls eine Überdosierung vorliegt. Es ist einleuchtend, dass der Versuch, diese unerwünschten Effekte durch Verminderung der eingesetzten Dosis zu reduzieren, meist zu einer Reduzierung des Therapieerfolges führt.
Ein Versuch, dieses Problem zu lösen, bestand darin, Dopamin-Agonisten wie z. B. Lisurid transdermal, z. B. durch Anwen- düng eines Pflasters, zu verabreichen. Diese Form der Verabreichung führt jedoch nicht dazu, dass die unerwünschten Arzneimittelwirkungen vollständig unterdrückt werden, und hat durch eine längere Latenz- phase den großen Nachteil, dass die Therapie in den Fällen, in denen die Symptomatik am frühen Abend einsetzt und dazu führt, dass die Patienten nicht einschlafen können, noch nicht wirksam ist.
Entsprechende transdermale therapeutische Systeme sind aus der DE 100 43 321 , DE 100 53 397 und DE 100 64 453 bekannt, wobei auch Tergurid zur Anwendung kommen kann.
Es ist Aufgabe der Erfindung, ein Arzneimittel zur Behandlung von RLS bereitzustellen, welches die Symptomatik effektiv bekämpft und deutlich weniger unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufweist als die aus dem Stand der Technik bekannten Arzneimittel.
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 gelöst.
Dazu ist erfindungsgemäß die Verwendung von Tergurid (trans-Dihydrolisurid, N,N-Diethyl-N'-[8α)-6-methylergolin-8-yl]-harn- stoff), aber auch von cis-Dihydrolisurid, cis-trans-Dihydrolisurid und weiteren Terguridabkömmlingen wie beispielsweise 2-Chlor-Tergurid, 2-Chlor-Lisurid oder N1-Allyl-Terguhd, sowie anderen Dopaminpartial- agonisten wie SDZ 208-912 oder Preclamol ((-)-3-PPP) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von RLS vorgesehen, wobei die Verwendung ausschließlich oral erfolgt. Ferner wird erfindungsgemäß ein pharmazeutisches Präparat bereitgestellt, das zur oralen Verabreichung zur Behandlung von RLS formuliert ist.
Als physiologisch verträgliche Salze kommen Salze der Dopamin- partialagonisten mit anorganischen und organischen Säuren infrage. Zur Salzbildung geeignet sind zum Beispiel Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure Methansulfonsäure, Glucoheptansäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Maleinsäure usw.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Dopaminpartial- agonisten und insbesondere Tergurid in der oralen Therapie des RLS ausgesprochen effektiv sind und einen sehr schnellen Wirkungseintritt aufweisen, jedoch nicht die typischen Nebenwirkungen der anderen dopaminergen Substanzen wie Nausea, Emesis und orthostatische Störungen hervorrief, und auch in hoher Dosierung keine negativen Eigenwirkungen auf das Schlafprofil aufweist, so dass durch orale Verabreichung eine nahezu nebenwirkungsfreie Behandlung von RLS möglich ist.
Es wurde festgestellt, dass Tergurid bei einer Dosierung von 0,5 mg p.o., eine Konzentration, die zur Bekämpfung des RLS ausreicht, bis hin zu einer Dosierung von 50 mg, was einer deutlichen Überdosierung entspricht, keinerlei Beeinträchtigungen des Schlafmusters, und vor allem keine Beeinträchtigung der REM-Phasen hervorrief. Bevorzugt wird eine Dosierung von 0,5 - 2,5 mg. In der Therapie des RLS wirkt Tergurid offensichtlich in höheren Dosierungen als partialer Agonist, wobei es speziell auf die RLS-Symptomatik als voller Agonist wirkt, auf die anderen intakten dopaminergen Regelkreise aber, die Emesis, die
Orthostase und das Schlafprofil regeln, keinen oder nur einen leichten Effekt ausübt. Somit besteht keine Notwendigkeit, die Dosierung mit Blick auf die Nebenwirkungen speziell zu verändern. Gleichzeitig aber tritt die erwünschte Wirkung sehr schnell ein, was sehr nützlich ist, falls die RLS-Symptomatik abends eintritt und dazu führt, dass der Patient nicht einschlafen kann. Schließlich kann, falls eine längere Wirkdauer gewünscht wird, die Dosis von 0,5, 1 mg oder noch höher gesteigert werden, ohne dass das Schlafprofil gestört wird.
Es konnte weiter gezeigt werden, dass Tergurid auch in den Fällen, in denen es nach Abklingen der RLS-Symptomatik abgesetzt wurde, bei Neueintritt der Symptomatik wieder eingesetzt werden konnte. Dabei zeigte das eingesetzte Tergurid die gleiche Effektivität wie beim ersten Einsatz.
Schließlich kann bei einem Auftreten der Symptomatik während des Tages Tergurid auch tagsüber zusätzlich ohne Wirkungsverlust und ohne das Nebenwirkungsrisiko der vollen Dopaminagonisten verabreicht werden.
In Kontrast zu anderen dopaminergen Substanzen zeigt Tergurid eine positive Wirkung auf die Stimmung, die kognitiven Leistungen und die alltäglichen Aktivitäten des Patienten, was vermutlich auf die deutlich ausgeprägten α2-adrenolytischen Eigenschaften dieser Substanz zurückzuführen ist. Die positive Wirkung von Tergurid auf das Gesamtbefinden der Patienten bewirkt eine sehr gute Compliance des Patienten während der Therapie.
Diese α2-adrenolytischen Eigenschaften führen auch zu einer Verbesserung der Situation der Patienten, die unter einer benignen Prostata- hyperplasie leiden. Für die Patienten bedeutet dies eine deutliche Verbesserung der Schlafqualität, da die Symptome der Dysurie und Polyurie vermindert werden.
Die erfindungsgemäße Anwendung ist auch für eine Dauerbehandlung geeignet, da keine körperliche oder psychische Abhängigkeit zu erwarten ist.
Alles in allem zeigt Tergurid eine große Effektivität bei der Behandlung des RLS, verbunden mit einer sehr guten Verträglichkeit.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Dopaminpartialagonisten und insbesondere von Tergurid sowie dessen Derivaten erfolgt erfindungsgemäß ausschließlich als Arzneimittel zur oralen Applikation, die zusätzlich übliche Träger- und Hilfsstoffe aufweisen können. Als Zusatz- und Hilfsstoffe können beispielsweise Bindemittel, Füllstoffe, Tablettierhilfsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Benetzungsmittel, Emulgatoren, pH-Pufferzusätze, Suspensionshilfsmittel, nichtwässrige Hilfsstoffe und Konservierungsmittel verwendet werden. Zudem kann der Dopaminpartialagonist auch mit anderen Arzneistoffen kombiniert werden.
Ein Füllstoff kann beispielsweise aus Cellulose, Mannitol und Laktose ausgewählt sein. Als Lösungsvermittler können beispielsweise Stärke, Stärkederivate und Polyvinylpyrrolidon verwendet werden. Vorteilhaft ist die Zugabe von EDTA zu einer Lösung des Wirkstoffs. Ein
Emulgator kann aus Natriumlaurylsulfat, Lecitin, Sorbitan-monooleat und Gummi arabicum ausgewählt sein. Ein Suspensionshilfsmittel kann z. B. aus Sorbitol, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel und den hydrierten Speisefetten ausgewählt sein. Als nichtwässrige Hilfsstoffe kommen unter anderem Mandelöl, Kokosnussöl, Glycerinester, Propylenglycol und Ethylalkohol in Betracht. Ein Konservierungsmittel kann aus Methyl-p-hydroxybenzoat, Ethyl-p-hydroxybenzoat, Bisulfit und Ascor- binsäure ausgewählt sein. Als Schmierstoff ist beispielsweise Magnesiumstearat verwendbar .
Die Dosierung des erfindungsgemäßen Arzneimittels ist u. a. von dem zu behandelnden Subjekt, der Stärke der Beschwerden und der Art der Verabreichung abhängig. Die effektive Dosis für die orale, sublinguale, transdermale, rektale, topische und parenterale Verabreichung beträgt bei der Verwendung von Tergurid 0,5 - 50,0 mg/Tag, vorzugsweise jedoch 0,5 - 2,5 mg/Tag.
Eine orale Applikation kann beispielsweise in fester Form, als Tabletten, Kapseln, Granulationen, Pulver und Pastillen, oder in flüssiger Form, als wässrige Lösung, Suspension, Sirup oder lösbares Pulver erfolgen. Ebenso ist die Verabreichung in Form eines oralen Sprays möglich. Die Wirkstoffmenge pro oraler Applikationseinheit beträgt bei der Verwendung von Tergurid 0,1 - 5,0 mg, vorzugsweise 0,5 mg.
Geeignet sind auch orale Retardformen, die in üblicher Weise, z. B. durch Zugabe von hydrierten Fetten und Verarbeitung mit Harzbildnern und Lacken, erhalten werden, sowie sublinguale Applikationsformen.
Tropfen für die orale Applikation können durch wässrige Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs in Ölen unter Zugabe von Geschmackskorrigentien und/oder Lösungsvermittlern hergestellt werden. In einer Tagesdosis von 3 x 10 Tropfen können bei der Verwendung von Tergurid beispielsweise 0,5 - 5 mg enthalten sein.
Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den Unteransprüchen gekennzeichnet.
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen in Form von Patientengeschichten näher erläutert.
Beispiel 1
Patient 1 , männl., 62 Jahre alt, RLS seit 20 Jahren diagnostiziert, unter zahlreichen Therapieversuchen bisher kein Erfolg, zeigt unter einer Tagesdosis von 1 ,5 mg Tergurid oral hervorragende objektive und subjektive Wirksamkeit (RLS Scores, 12 Epworth Scale ), jetzt unter Dauertherapie ohne Wirkungsverlust oder Notwendigkeit einer Dosiserhöhung, keine Nebenwirkungen.
Beispiel 2
Patient 2, weibl., 45 Jahre alt, familiäre Form der RLS seit 30 Jahren, bisherige Therapie mit Biperiden wenig wirksam, sehr deutliche Besserung unter 1 mg Tergurid oral, im Auslassversuch sofort Verschlechterung, unter weiterer Therapie mit 0.5 mg Teilwirksamkeit, keine Nebenwirkungen; diese Patientin wurde im weiteren Verlauf auf Pergolid umgestellt und zeigte dabei keine Verschlechterung.
Beispiel 3
Patient 3, 76 Jahre alt, männl., seit 9 Jahren RLS bekannt, Magnesium, Carbamazepin, Zolpidem und Badekur nur mäßig erfolgreich, wird seit 3 Monaten mit sehr gutem Erfolg mit 1 mg Tergurid oral behandelt, keine Nebenwirkungen.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Dopamin-Partialagonisten und deren physiologisch verträglichen Salzen zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Verabreichung zur Behandlung des Restless Legs Syndroms.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Dopamin-Partialagonisten aus folgender Gruppe ausgewählt werden:
Tergurid (trans-Dihydrolisurid), cis-Dihydrolisurid
Dihydrolisurid (Racemat),
2-Chlor-Tergurid,
2-Chlor-Lisurid,
SDZ 208-912, Preclamol ((-)-3-PPP),
N1-Allyl-Tergurid.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Tergurid in einer Dosis von 0,5 - 50 mg/Tag appliziert wird.
4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Tergurid in einer Dosis von 0,5 - 2,5 mg/Tag appliziert wird.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Dopamin-Partialagonist in Kombination mit weiteren Arzneistoffen verwendet wird.
6. Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung des Restless Legs Syndroms, das zumindest einen Dopamin-Partialagonisten oder deren physiologisch verträgliche Salze enthält und das zur oralen Anwendung formuliert ist.
7. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Dopamin-Partialagonisten aus folgender Gruppe ausgewählt werden:
' Tergurid (trans-Dihydrolisurid), cis-Dihydrolisurid
Dihydrolisurid (Racemat),
2-Chlor-Tergurid,
2-Chlor-Lisurid, SDZ 208-912,
Preclamol ((-)-3-PPP),
N1 -Allyl-Tergurid.
8. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 7, dadurch gekenn- zeichnet, dass das pharmazeutische Präparat Tergurid eine Dosis von 0,5 - 50 mg/Tag enthält.
9. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass Tergurid in einer Dosis von 0,5 - 2,5 mg/Tag appliziert wird.
10. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Dopamin-Partialagonist in Kombination mit weiteren Arzneistoffen enthalten ist.
11. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass Tergurid alleine oder in Kombination mit galenischen Hilfsstoffen enthalten ist.
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