CH710163A2 - Bupropion zur Behandlung von Multipler Sklerose. - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft Bupropion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben zur Verwendung in der Behandlung von Multipler Sklerose sowie eine entsprechende pharmazeutische Zusammensetzung.

Description

[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft eine neuartige pharmazeutische Verwendung von Bupropion.

Beschreibung

[0002] Multiple Sklerose(MS) ist eine Erkrankung, die seit Jahrhunderten dokumentiert ist. Aktuell ist sie eine der häufigsten neurologischen Erkrankung mit erheblichen Auswirkungen auf den Patienten sowie sozialmedizinische Bedeutung. Aktuelle Behandlungsversuche sind immunsuppressiver Art oder symptomatischer Art, wobei die aktuellen pharmakologischen Behandlungsversuche nicht ausreichend sind. Therapie bzw. Behandlung soll im Kontext der vorliegenden Erfindung die Besserung oder fehlende Verschlechterung eines Zustandes bedeuten.

[0003] Die Substanz Bupropion Bupropion hat die folgende Struktur:

(S)-Form (oben) und (R)-Form (unten)

[0004] Bupropion liegt üblicherweise als 1:1-Stereoisomerengemisch vor. Die häufigste Salzform ist Bupropion-Hydrochlorid.

[0005] C13H18CINO (Bupropion), Mr= 239,74g/mol, CAS- Nr: 34911-55-2/34841-39-9 C13H18CINO. HCl (Bupropion-Hydrochlorid), Mr= 276,20g/mol, CAS-Nr: 31677- 93-7

[0006] (RS)-1-(3-Chlorophenyl)-2-tert-butylamino-propan-1-on (IUPAC) Schmelzpunkt 233–234 °C

[0007] Bupropion (ehemals: Amfebutamon) ist ein häufig verschriebenes Antidepressivum aus der Gruppe der Phenethylamine bzw. deren Untergruppe der Amphetamine und Amphetaminderivate. Bupropion wirkt durch die selektive Wiederaufnahmehemmung und damit indirekte Aktivierung bestimmter Rezeptorsysteme. Es erzeugt komplexe klinische Symptome. Beim Absetzen kann es zu Entzugserscheinungen kommen. Aktuell zugelassen ist Bupropion zur Behandlung der depressiven Erkrankung. Weitere Indikationen sind Raucherentwöhnung, und off label Abdämpfen der Nebenwirkungen von Antidepressiva, Gewichtsabnahme und ADHS.

Pharmakodynamik

[0008] Aktuell gut bekannt ist, dass Buproprion in den Rezeptorsystemen von Dopamin und Noradrenalin, als dem adrenerg zugehörigen System, wirkt. Die Struktur ähnelt anderen catecholaminergen Substanzen. Es wirkt als Wiederaufnahmehemmer in diesen Rezeptorsystemen. Darüber hinaus ist ein geringerer Wiederaufnahmeblock gegenüber dem serotonergen System bekannt. Ein Effekt auf MS ist aus diesen Rezeptorsystemen nicht ableitbar sondern eher das Gegenteil. Aus rein rezeptorspezifischen Überlegungen heraus sollte Bupropion bei MS schaden und nicht nutzen, was sich auch in der Tatsache widerspiegelt, dass die Gabe von Bupropion bei Vorliegen von MS als nicht indiziert gilt. Es finden sich Fallvorstellungen über die Verschlechterung von MS bei der Gabe von Bupropion bei Vorliegen von MS, die jedoch immer wieder relativiert wurden. (Bürge, Ball, Chataway: CNS Demyelinisation after treatment with Bupropion, The Internet Journal of Neurology 2008 Volume 10 Number 2).

[0009] Bestimmte Enantiomere wirken vermutlich stärker, wobei dies nicht sicher bewiesen ist. In der Erfindung werden mit dem Begriff Bupropion explizit das Enantiomerengemisch sowie die einzelnen Isomere umfasst. Das bevorzugte Salz von Bupropion ist das Hydrochlorid, die Offenbarung ist aber nicht hierauf beschränkt, sondern umfasst alle physiologisch annehmbaren Salze von Bupropion.

Pharmakokinetik

[0010] Bupropion hat oral eingenommen eine hohe Bioverfügbarkeit von mehr als 85%.Es finden sich verschiedene Freisetzungscharakteristika von 2 Stunden bis 12 Stunden abhängig von der galenischen Zubereitung. In der Erfindung werden explizit alle Freisetzungscharakteristika mit berücksichtigt. Es finden sich aktuell zwei Isomere. Soweit aktuell bekannt ist, sind beide pharmakologisch aktiv. Es werden jedoch innerhalb der Erfindung explizit alle Enantiomere berücksichtigt.

Multiple Sklerose oder Enzephalomyelitis disseminata

[0011] Somatische Erkrankungen werden nach ICD 10 kategorisiert. Die Definition der Erkrankungen und der Symptome werden in der vorliegenden Anmeldung explizit nach diesem Diagnosesystem definiert. Die aktuelle Erfindung bezieht sich explizit auf die Erkrankungsdefinitionen dieses Kategorisierungssystems.

[0012] Generell ist die Erkrankung der Multiplen Sklerose (MS) eine chronisch entzündliche Erkrankung der Markscheiden des menschlichen Nervensystems. Diese Entmarkungsherde sind die charakteristischen Anzeichen und können jede Form psychiatrisch neurologischer Symptomatik hervorrufen, da sie an jeder Stelle des Nervensystems (Gehirn, Rückenmark und periphere Nerven) vorkommen können.

[0013] Eine Ätiologie ist bisher nicht gefunden worden. Es werden von Infektionshypothesen bis Ernährungshypothesen alle ätiologischen Bilder noch immer diskutiert.

[0014] Es finden sich verschiedene Formen der MS. Diese Erfindung inkludiert explizit alle derzeit beschriebenen Formen und alle anderen Formen der MS mit typischer Symptomatik. Aktuell beschriebene Symptomgruppen der MS sind schubförmig remittierend und primär oder sekundär progredient.

[0015] Da es sich um eine Erkrankung handelt, die jeden Teil des Nervensystems befallen kann, finden sich alle Arten von Symptomen. Daher wird die MS auch als das «Chamäleon der Neurologie» bezeichnet.

[0016] Häufigste Erstsymptome sind Sehstörungen, Parästhesien, Taubheits- oder Kribbelgefühle. Herde im Hirnstamm können zu Störungen der Augenbewegungen, Schluckstörungen, Schwindel sowie Störungen der Bewegungskoordination (Ataxie) und Sprechstörungen (Dysarthrie) führen. Als Charcot-Trias wird der, bei Entmarkungsherden im Bereich des oberen Kleinhirnstiels auftretende Symptomenkomplex von Intentionstremor, Nystagmus und skandierender Sprache bezeichnet. Bei Befall des motorischen Systems treten Lähmungserscheinungen auf, wobei durch eine abnorme plötzliche Erhöhung des Muskeltonus die Bewegungsfähigkeit des Patienten zusätzlich eingeschränkt sein kann (Spastizität). Sind vegetative Zentren und Bahnen betroffen, kann es zu Störungen der Kontrolle der Blasen- und Darmfunktion und zu sexuellen Funktionsstörungen kommen. Bei sehr vielen Patienten tritt im Verlauf eine gesteigerte körperliche und psychische Ermüdbarkeit (Fatigue) auf. Nicht zu vernachlässigen sind schwere Einschränkungen von kognitiven Fähigkeiten und psychiatrische Störungen wie Depressionen. Es kann sich eine demenzartige Symptomatik herausbilden.

[0017] Die Diagnose wird zunächst anhand der Klinik, dann jedoch durch bildgebende Verfahren und laborchemischer Untersuchungen (Liquordiagnostik) gestellt.

[0018] Die aktuelle Therapie ist eine auf Immunmodulation aufgrund von Beta-Globulinen oder Immunsupressiva basierende. Darüber hinaus wurden symptomatische Therapien wie Antidepressiva, Antispastika oder Schmerzmittel eingesetzt.

[0019] Die aktuelle Ansicht zu MS und dem Einsatz von Bupropion ist, dass es keine Therapieoption ist, da es angeblich Fallvorstellungen von Verstärkung der MS-Symptomatik gibt.

[0020] In bestimmten Fällen wurde ein Einsatz von Bupropion bei Fatigue diskutiert. Dies würde jedoch abgelehnt aufgrund der angeblichen Problematik der Symptomverschlechterung.

[0021] Die vollständig überraschende Therapieoption ergab sich aufgrund der Nichtbeachtung einer Kontraindikation bei einer Patientin. Die psychiatrisch vorgestellte Patientin gab in der anamnestischen Abklärung nicht die bestehende MS an. Aufgrund der depressiven Symptomatik wurde Bupropion in hoher Dosierung (300 mg /d) verordnet. Bei der Überprüfungseinbestellung gab die Patientin dann jedoch an, dass sie MS habe. Es kam jedoch vollständig überraschend nicht nur zur Besserung der depressiven Symptomatik, was zu erwarten war. Die von ihr nicht dargestellten Gehstörungen, Sprachstörungen, Sehstörungen hatten sich innert vier Wochen nach einer zunächst gesehenen Verschlechterung deutlich gebessert. Warum die Patientin die Substanz nicht absetzte oder keinen Arzt aufsuchte, bleibt unklar.

[0022] Klar zeigte sich jedoch, dass die neurologische und psychiatrische Symptomatik deutlich stabil gebessert wurden. Eine MR-Untersuchung nach 3 Monaten ergab eher einen Rückgang der Markherde als eine Verschlechterung.

[0023] Diese Ergebnisse konnten bei drei weiteren Patienten und Patientinnen verifiziert werden.

[0024] Bei Gabe von Bupropion zeigten sich überraschend Verbesserungen in folgenden Gebieten: Gewichtsabnahme Verbesserung der körperlichen Aktivitäten, Fatigue wurde erheblich weniger wahrgenommen Gangataxie konnte beobachtbar reduziert werden Sprachstörungen verbessert Sehstörungen und Augenschmerzen verbessert Schmerzempfinden im gesamten Körper Parästhesien Lähmungserscheinungen Schluckstörungen und Atemfunktionsstörungen Sexualfunktion und Erektionsfähigkeit Darm- und Blasenfunktion konnte wieder erheblich besser kontrolliert werden.

[0025] Daher bezieht sich die Erfindung auf die Therapie der Symptome der Multiplen Sklerose mit Stabilisierung oder Verbesserung der Einzelsymptome durch Gabe von Bupropion.

[0026] Die Medikation kann in jeder galenischen Form verabreicht werden. Sei es

[0027] oral: retardiert, unretardiert, retardiert und unretardiert gemischt, oder intravenös, nasal, pulmonal oder dermal als Dermalpatch.

[0028] Die Substanz kann in jeder Salzform verabreicht werden. Bevorzugt sind physiologisch gut tolerierbare Salze, wie das Hydrochlorid.

[0029] Die Dosierung liegt zwischen 0.5 mg pro Tag bis zu in Ausnahmefällen 1200 mg pro Tag.

Beispiele

Retard-Kapsel

[0030] Bei den nachfolgenden Herstellungsbeispielen werden jeweils die angegebenen Wirkstoffe mit den Hilfsstoffen verpresst und zu einer Retardtablette verpresst:

[0031] Hilfsstoffe: Lactosum Monohydricum, Antioxidans E321, Bupropion-Hydrochlorid Medizinisches Anwendungsbeispiel

[0032] Die Beispiele werden als beispielhafte Möglichkeiten zur Behandlung der MS genutzt. Tägliche Gabe von 300 mg retradiertem Bupropion-Hydrochlorid ergibt eine deutliche Besserung des Zustandsbildes. Bei den Patienten ergaben sich Verringerung und Stagnierung der Gangataxie, des Fatigues, der Blasenschwäche der Sehunsicherheit und der sexuellen Funktionsstörung. Somit ergab sich insgesamt eine erhebliche Verbesserung des Krankheitsbildes.

[0033] Einnahme von 150 mg unretardiertem Bupropion.

[0034] Nach erneuter standardisierter Evaluation nach vier Wochen Einnahme ergab sich eine Besserung bei der Patientin in Bezug auf Verringerung und Stagnierung der Gewichtsabnahme und eine Gewichtszunahme von 2 kg bei einer Grösse von 166 cm und vorher 50 kg. Eine Verbesserung von Gehbehinderung, Spastik und Gelenkrigidität, deutliche Besserung der Schmerzmitteleinnahme mit Verminderung der Einnahme von Opiaten. Die reduzierte Artikulationsfähigkeit besserte sich und die extrem verwaschene Sprache besserte sich deutlich. Somit ergab sich insgesamt eine erhebliche Verbesserung des Krankheitsbildes.

Claims (3)

1. Bupropion oder ein physiologisch annehmbares Salz desselben zur Verwendung in der Behandlung von Multipler Sklerose.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Behandlung von Multipler Sklerose, umfassend Bupropion oder ein physiologisch annehmbares desselben.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das physiologisch annehmbare Salz Bupropion-Hydrochlorid ist.