AT10974U1 - Verwendung von enantiomer-reinem escitalopram - Google Patents
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Description
österreichisches Patentamt AT 10 974 U1 2010-02-15
Beschreibung
VERWENDUNG VON ENANTIOMERENREINEM ESCITALOPRAM
[0001] Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von enantiomerenreinem Escitalopram (INN-Name), welches das S-Enantiomer des wohlbekannten Antidepressivums Citalopram ist, d.h. (S)-1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzo-furancarbonitril, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung von Medikamenten, insbesondere Medikamenten zur Behandlung von Major Depression.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
[0002] Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (nachstehend als SSRIs bezeichnet), wie z.B. Citalopram, wurden zu Therapeutika der ersten Wahl bei der Behandlung von Depressionen, bestimmten Formen von Angstzuständen und sozialen Phobien, da sie wirksam und gut verträglich sind und ein günstiges Sicherheitsprofil im Vergleich zu den klassischen tricyclischen Antidepressiva aufweisen.
[0003] Klinische Untersuchungen zu Depression und Angstzuständen zeigen jedoch, dass ein Nichtansprechen auf oder eine Resistenz gegenüber SSRIs, d.h., wobei während der ersten 6 Behandlungswochen keine mindestens 40-60%ige Verringerung der Symptome erzielt wurde, erheblich ist, nämlich bis zu 30%.
[0004] Außerdem gibt es eine Verzögerung in der therapeutischen Wirkung von SSRIs. Manchmal verschlechtern sich die Symptome sogar während der ersten Behandlungswochen. Mehrere Behandlungswochen sind sogar bei jenen, die auf SSRIs ansprechen, zur Erzielung einer Linderung der Symptome erforderlich.
[0005] Eine sexuelle Funktionsstörung ist darüber hinaus eine Nebenwirkung, die allen SSRIs gemeinsam ist.
[0006] Ohne diese Probleme anzugehen, ist ein echter Fortschritt in der Pharmakotherapie von Depression und Angstzuständen unwahrscheinlich.
[0007] Escitalopram ist das S-Enantiomer des wohlbekannten Antidepressivums Citalopram und hat folgende Struktur:
r Formel I
NC
[0008] Escitalopram und ein Verfahren zu dessen Herstellung sind im U.S.-Patent Nr. 4,943,590 geoffenbart. Die Stereoselektivität von Citalopram, d.h. die 5-HT-Wiederauf-nahmehemmung im S-Enantiomer, und folglich die potentielle antidepressive Wirkung dieses Enantiomers sind ebenfalls geoffenbart. Es scheint, dass im Wesentlichen die gesamte die 5-HT-Wiederaufnahme hemmende Wirkung und folglich die antidepressive Wirkung im S-Enantiomer liegen. Angesichts der Stereoselektivität ist zu erwarten, dass Escitalopram bei der Behandlung von Depressionen zweimal so wirksam wie das Racemat ist.
[0009] Die WO 103694 A1 bezieht sich auf die Verwendung von Escitalopram bei der Behandlung von neurotischen Störungen, einschließlich Angstzuständen und Panikattacken.
[0010] Es wurde nun überraschend festgestellt, dass die Gegenwart von R-Citalopram eine negative Auswirkung auf die Wirkung von Escitalopram hat, und in pharmakologischen und klinischen Untersuchungen wurde festgestellt, dass Escitalopram im Wesentlichen mehr als 1/5 österreichisches Patentamt AT 10 974 U1 2010-02-15 zweimal so wirksam wie das Racemat ist. Weiters wurde festgestellt, dass Escitalopram in Tiermodellen und klinischen Untersuchungen einen rascheren Wirkungseintritt als das Racemat und andere SSRIs aufweist und bei verschiedenen Tiermodellen eine vollständigere Reaktion ergibt. Schließlich zeigten klinische Untersuchungen, dass Escitalopram ein wirksames Medikament bei der Depressionsbehandlung von Patienten sein kann, die auf herkömmliche SSRIs nicht ansprechen.
[0011] Der Mechanismus hinter der überraschenden negativen Auswirkung des R-Enantiomers auf die Wirkung des S-Enantiomers ist unbekannt. Eine mögliche Erklärung wäre, dass das R-Enantiomer möglicherweise einen negativen Einfluss auf den Transport des S-Enantiomers über die Blut-Hirn-Schranke hat. Alternativ könnte R-Citalopram eine lokale Rückkopplungshemmung der 5-HT-Freisetzung übermitteln, oder das R-Enantiomer könnte die Wirkung des S-Enantiomers modulieren.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
[0012] Demgemäß bezieht sich die vorliegende Erfindung somit auf die Verwendung von Escitalopram in geringen Dosen und/oder umfassend weniger als 3 Gew.% R-Citalopram zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
[0013] Gemäß einem weiteren Aspekt bezieht sich die Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie Escitalopram mit weniger als 3 Gew.% R-Citalopram als Wirkstoff umfasst.
[0014] Gemäß noch einem weiteren Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von Escitalopram zur Behandlung von Major Depression, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass es in einer täglichen Dosis von weniger als 10 mg Escitalopram verwendet wird.
[0015] Wie obenstehend erwähnt, beruht die vorliegende Erfindung auf der Erkenntnis, dass R-Citalopram eine negative Auswirkung auf die Wirkung von Escitalopram hat. Dies kann in funktioneilen pharmakologischen in-vivo-Modellen und Untersuchungen der 5-HT-Wiederauf-nahmewirkung und/oder in Verhaltensmodellen, beispielsweise Depressionsmodellen, gezeigt werden.
[0016] Es wurde auch festgestellt, dass Escitalopram eine wesentliche Verbesserung im Vergleich zur doppelten Menge an Citalopram-Racemat und/oder eine vollständigere Reaktion ergibt. So wurde in Fix-Dosis-Studien festgestellt, dass Escitalopram in einer Dosis von 10 mg mindestens dieselbe Wirkung wie Citalopram in einer Dosis von 40 mg hat, wie durch die MADRS-Beurteilungsskala und die Clinical-Global-Impression (Schwere sowie Verbesserung) bestimmt.
[0017] In Tiermodellen wurde ebenso festgestellt, dass Escitalopram eine raschere Reaktion als Citalopram-Racemat ergibt. Dies wurde unter anderem beim Chronic-Mild-Stress-Modell festgestellt (Willner P., Psychopharmacology 1997, 134, 319-329). Diese Wirkung wurde in einer 8-wöchigen, randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie mit flexibler Dosis bestätigt, welche bei Primärversorgungspatienten mit schweren Depressionsstörungen Escitalopram und Citalopram mit einem Placebo verglich. Die Patienten erhielten 10 mg Escitalopram (155 Patienten), 20 mg Citalopram (160 Patienten) und ein Placebo (154 Patienten). Escitalopram wies nach einer Woche Wirkungen auf, während Citalopram keine signifikante Wirkung zeigte.
[0018] All diese Wirkungen sind sehr überraschend angesichts des Stands der Technik, der nahe legt, dass das R-Enantiomer die Wirkung des S-Enantiomers nicht beeinflusst und dass folglich Escitalopram nur zweimal so wirksam wie das Racemat sein sollte.
[0019] Die Tatsache, dass Escitalopram in niedrigeren Dosen wirksam ist, weist darauf hin, dass als weiterer Vorteil eine wirksame Behandlung mit weniger Nebenwirkungen erzielt werden kann, insbesondere kann eine reduzierte Menge an Serotonin-Wiederaufnahmehemmer das Risiko einer SSRI-induzierten sexuellen Funktionsstörung und von Schlafstörungen senken. 2/5 österreichisches Patentamt AT 10 974 U1 2010-02-15
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
[0020] Escitalopram wird bevorzugt als Oxalatsalz, vorzugsweise als kristallines Oxalatsalz, verwendet.
[0021] Weiters ist R-Citalopram in dem verwendeten Escitalopram vorzugsweise in einer Menge vorhanden, die 2 Gew.%, am meisten bevorzugt 1 Gew.%, nicht übersteigt. Der Prozentanteil an R-Citalopram ist in der Beschreibung durchgehend als Gew.% angegeben, und zwar verglichen mit der Menge an vorhandenem Escitalopram.
[0022] Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist vorzugsweise für die Behandlung von Depressionen, insbesondere von Major Depression, neurotischen Störungen, einer akuten Belastungsstörung, von Essstörungen wie z.B. Bulimie, Magersucht und Fettsucht, Phobien, Dysthymie, des prämenstruellen Syndroms, von kognitiven Störungen, Impulskontroll-störungen, des Aufmerksamkeits-Defizit-Syndroms mit Hyperaktivität oder von Drogenmissbrauch.
[0023] In der Beschreibung und in den Ansprüchen wird der Begriff „neurotische Störungen“ durchgehend zur Bezeichnung einer Gruppe von psychischen Störungen, einschließlich Angstzuständen, insbesondere einer allgemeinen Angststörung und einer sozialen Angststörung, einer posttraumatischen Belastungsstörung, Zwangsstörungen und Panikattacken, verwendet.
[0024] Die Begriffe „allgemeine Angststörung“, „soziale.Angststörung“, „posttraumatische Belastungsstörung“ und „Zwangsstörung“ sind so wie im DSM IV definiert.
[0025] Der Ausdruck „Panikattacken“ ist auf die Behandlung jeglicher Erkrankung gerichtet, die mit Panikattacken einhergeht, einschließlich einer Panik, spezifischer Phobien, einer sozialen Phobie und Agoraphobie, bei der Panikattacken auftreten. Diese Störungen sind im DSM IV weiter definiert.
[0026] Der Ausdruck „Behandlung einer Panikstörung“ bedeutet eine Verringerung der Anzahl oder eine Verhinderung der Attacken und/oder eine Linderung der Schwere der Attacken. Die Behandlung einer allgemeinen Angststörung, einer sozialen Angststörung, einer posttraumatischen Belastungsstörung und einer Zwangsstörung umfasst gleichermaßen die Behandlung oder Verhinderung dieser Erkrankungen oder die Linderung ihrer Symptome.
[0027] Beruhend auf den pharmakologischen und klinischen Untersuchungen sind die bevorzugten Indikationen Major Depression und eine Zwangsstörung (engl.: „obsessive compulsive disorder“).
[0028] Andere bevorzugte Verwendungen bestehen in der Behandlung von neurotischen Störungen.
[0029] Die Zusammensetzung kann insbesondere bei der Behandlung von Patienten nützlich sein, die auf eine anfängliche Behandlung mit einem herkömmlichen SSRI nicht ansprachen, insbesondere von Patienten mit Major Depression, die auf eine anfängliche Behandlung mit einem herkömmlichen SSRI nicht ansprachen. Solche behandlungs-resistenten Patienten können insbesondere als Patienten definiert werden, bei denen durch Behandlung mit Citalopram oder anderen am Markt erhältlichen SSRIs keine 40-60%ige Linderung der Symptome erzielt wird. Weitere Definitionen sind bei Kornstein SC und Schneider RK, Clinical features of treat-ment-resistant depression J Clin Psychiatr 2001, 62, Suppl 16,18-25; Sackeim HA, The defini-tion and meaning of treatment-resistant depression, J Clin Psychiatr 2001, 62 Suppl 16, 10-17; und bei Nierenber AA und DeCecco LM, Definitions of antidepressant treatment response, remission, non-response, partial response, and other relevant outcomes: A focus on treatment-resistant depression J Clin Psychiatr 2001,62 Suppl 16, 5-9, angegeben.
[0030] Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann Escitalopram in einem Einheitsdosispräparat enthalten, das 2,5 bis 20 mg Escitalopram enthält.
[0031] Angesichts der starken Wirkung des erfindungsgemäß verwendeten Escitaloprams kann dieses in niedrigen Dosen, d.h., in täglichen Dosen von weniger als 10 mg Escitalopram, bei- 3/5 österreichisches Patentamt AT 10 974 U1 2010-02-15 spielsweise von 7,5 mg oder weniger, wie z.B. von 7,5 oder 5 mg pro Tag, wirksam sein.
[0032] Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist bevorzugt eine orale Formulierung, vorzugsweise eine Tablette.
[0033] Tabletten können somit hergestellt werden, indem der Wirkstoff mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln vermischt und die Mischung anschließend in einer herkömmlichen Tablettiermaschine komprimiert wird. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummistoffe und dergleichen. Alle anderen für solche Zwecke üblicherweise verwendeten Hilfsstoffe oder Zusätze, wie z.B. Farbstoffe, Aromastoffe, Konservierungsmittel etc., können verwendet werden, vorausgesetzt, dass sie mit den Wirkstoffen kompatibel sind.
[0034] Lösungen für Injektionen können hergestellt werden, indem der Wirkstoff und mögliche Zusätze in einem Teil des Lösungsmittels für die Injektion, vorzugsweise in sterilem Wasser, aufgelöst werden, die Lösung an das gewünschte Volumen angepasst wird, die Lösung sterilisiert und in geeignete Ampullen oder Fläschchen gefüllt wird. Jeder geeignete Zusatz, der im Stand der Technik herkömmlicherweise verwendet wird, kann hinzugefügt werden, wie z.B. Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel etc..
KLINISCHE UNTERSUCHUNG
[0035] Insgesamt wurden 471 Patienten für die Studie willkürlich ausgewählt. Die Reihe mit Gesamtbehandlung des Patienten umfasste 469 Patienten, und die Reihe mit voller Analyse umfasste 468 Patienten. In der Reihe mit voller Analyse waren 155 Patienten in der Escita-lopram-Gruppe, 159 Patienten in der Citalopram-Gruppe und 154 Patienten in der Placebo-Gruppe.
[0036] In jeder Behandlungsgruppe bestand ein Verhältnis zwischen Frauen und Männern von ungefähr 3 zu 1, und beinahe alle Patienten waren Weiße. Das Durchschnittsalter betrug 43 Jahre (Standardabweichung 11). An der Grundlinie betrug die mittlere MADRS-Gesamt-punktezahl für die Behandlungsgruppe ungefähr 29, was mäßig bis schwer kranke Patienten bedeutet.
[0037] Die Wirksamkeitsanalyse der ausgeglichenen Durchschnittsveränderung in der MADRS-Gesamtpunktezahl zeigte bei Escitalopram verglichen mit einem Placebo von Woche 1 (p = 0,023) bis Woche 4 (p = 0,002) (beobachtete Fälle) eine wesentlich bessere therapeutische Wirkung. In Woche 4 betrug die ausgeglichene Durchschnittsveränderung in der MADRS-Gesamtpunktezahl (letzte Beobachtung wurde übertragen) bei Escitalopram verglichen mit einem Placebo 2,7 Punkte > (p = 0,002) im Vergleich zu einer statistisch unbedeutenden Veränderung von 1,5 Punkten bei Citalopram verglichen mit einem Placebo.
[0038] Escitalopram war sowohl bei der CGI-Verbesserung als auch in der Schwere-Subskala beginnend mit Woche 1 (p < 0,05) (beobachtete Fälle) dem Placebo deutlich überlegen, während sich Citalopram während des 4-wöchigen Zeitraums vom Placebo statistisch nicht unterschied. In Woche 4 (letzte Beobachtung wurde übertragen) war Escitalopram dem Placebo statistisch deutlich überlegen, während zwischen Citalopram und dem Placebo kein statistisch signifikanter Unterschied bestand. 4/5
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