WO2007045620A1 - Verwendung von pramipexol zur behandlung des moderaten bis schweren restless legs syndroms (rls) - Google Patents
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Definitions
- the invention relates to the use of 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-thiazole, its (+) - or (-) - enantiomer or its pharmacologically acceptable salts for the treatment of moderate to severe Restless Legs Syndrome (RLS).
- RLS Restless Legs Syndrome
- Pramipexole - the 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-thiazole dihydrochloride - is a dopamine D2 / D3 agonist whose synthesis is described in European Patent 186,087.
- Pramipexole is primarily for the treatment of idiopathic Parkinson's, known as monotherapy or in combination with levodopa. From German patent application DE 38 43 227 it is known that pramipexole lowers the prolactin serum level, furthermore it is known from German patent application DE 39 33 738 to use pramipexole to lower high TSH levels.
- Restless Legs Syndrome (synonyms: RLS, Anxietas tibiarum, Restless Legs Syndrome, Wittmaack-Ekbom Syndrome) is a neurological disorder characterized by an uncontrolled urge to move the legs. Usually, unpleasant and sometimes painful sensations in the legs, such as tingling, pulling, tearing, itching, burning, cramps, etc. are accompanying symptoms of the disease. RLS is estimated to affect up to ten percent of those aged 30 to 79 years old. The symptoms worsen towards evening and at night, so that those affected often additionally suffer from sleep disorders. The consequences are fatigue and irritability during the day with the corresponding consequences for daily work and the shaping of social life.
- L-DOPA levodopa
- the term improvements in the symptoms of RLS is understood to mean that pramipexole increases the score on the RLSRS scale after 3 weeks of treatment by at least 10 points, preferably by at least 12 points, more preferably by at least 14, and even more preferably by can reduce at least 15 points and this value continues beyond that.
- pramipexole in single doses in the form of tablets containing 0.1 to 1.5 mg, preferably 0.1 to 1 mg, more preferably 0.125 mg, to 0.75 mg of active ingredient taken once a day, extremely efficient and well tolerated. With continuous administration of pramipexole Remains the symptom improvement in RLS patients for at least 6 months or more (sustained effect).
- Preferred daily dosages are between 0.08 and 1 mg.
- the following daily dosages and all intermediate values are: 0.088 mg, 0.18 mg, 0.125 mg, 0.25 mg; 0.35 mg, 0.5 mg; 0.7 mg, 0.75 mg.
- Pramipexole is preferably added as free base, 2-amino-6-n-propylamino-4, 5,6,7-tetrahydrobenzothiazoline or in the form of a pharmacologically acceptable salt. Particular preference is given to salts with hydrochloric acid, in particular the dihydrochloride.
- the severity of RLS symptoms increased significantly more significantly over the study period in the placebo group than in the pramipexole group.
- the adjusted mean deviation (SE) from the baseline according to the international RLS scale was +14.86 for the placebo group and +2.03 for the pramipexole group.
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Verwendung von 2-Amino-6-n-propylamino- 4,5,6,7- tetrahydrobenzo-thiazol, seinem (+)- oder (-)-Enantiomer oder dessen pharmakologisch verträgliche Salze zur Behandlung des moderaten bis schweren Restless Legs Syndroms (RLS).
Description
Verwendung von Pramipexol zur Behandlung des moderaten bis schweren
Restless Legs Syndroms (RLS)
Die Erfindung betrifft die Verwendung von 2-Amino-6-n-propylamino- 4,5,6,7- tetrahydrobenzo-thiazol, seinem (+)- oder (-)-Enantiomer oder dessen pharmakologisch verträgliche Salze zur Behandlung des moderaten bis schweren Restless Legs Syndroms (RLS).
Pramipexol - das 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-thiazoldihydrochlorid - ist ein Dopamine - D2/D3 Agonist dessen Synthese in dem europäischen Patent 186 087 beschrieben ist. Pramipexol ist in erster Linie zur Behandlung des idiopathischen Parkinsons, als Monotherapie oder in Kombination mit Levodopa, bekannt. Aus der deutschen Patentanmeldung DE 38 43 227 ist bekannt, dass Pramipexol den Prolactinserumspiegel senkt, weiterhin ist aus der deutschen Patentanmeldung DE 39 33 738 bekannt, Pramipexol zur Senkung hoher TSH- Spiegel einzusetzen. Eine transdermale Applikation ist in dem US- Patent 51,112,842 beschrieben, und die WO Patentanmeldung PCT/EP93/03389 beschreibt die Verwendung von Pramipexol als Antidepressivum. Mit der WO9831362 wird vorgeschlagen, Pramipexol zur Behandlung des Restless Leg Syndroms zu verwenden.
Restless Legs Syndrom (synonyme Bezeichnungen: RLS, Anxietas tibiarum, Syndrom der unruhigen Beine, Wittmaack-Ekbom-Syndrom) ist eine neurologische Erkrankung, welche durch einen unkontrollierten Drang, die Beine zu bewegen gekennzeichnet ist. Üblicherweise sind unangenehme und zum Teil schmerzende Wahrnehmungen in den Beinen, wie Kribbeln, Ziehen, Reißen, Jucken, Brennen, Krämpfe usw. Begleitsymptome der Erkrankung. Von RLS sind schätzungsweise bis zu zehn Prozent der 30 bis 79 Jährigen betroffen. Die Symptome verschlechtern sich gegen Abend und in der Nacht, so dass die Betroffenen häufig zusätzlich unter Schlafstörungen leiden. Die Folgen sind Müdigkeit und Gereiztheit am Tag mit den entsprechenden Konsequenzen für die tägliche Arbeit und die Gestaltung des sozialen Lebens.
Obwohl RLS in der Bevölkerung weit verbreitet auftritt, bleibt die Krankheit dennoch meist unerkannt, bzw. undiagnostiziert. Die Erkrankung beeinflusst die Lebensqualität von Millionen Menschen weltweit. Die Betroffenen nehmen den Einfiuss auf ihr Alltagsleben
zumeist als schwerwiegender wahr als den Einfluss chronischer Erkrankungen wie Bluthochdruck, Diabetes oder Herzerkrankungen.
Wenn die Schlaf- bzw. Lebensqualität des Patienten zunehmend durch RLS eingeschränkt ist oder die Patienten an Tagesmüdigkeit leiden, ist die Indikation zur Therapie gegeben. Eine Therapiebedürftigkeit tritt in der Regel im Alter von 40-50 Jahren ein.
In Therapiestudien zeigten Monotherapien mit Dopaminagonisten, Opiaten, Benzodiazepinen, Carbamazepin, Clonidin oder Levodopa (L-DOPA) in Kombination mit einem Dopadecarboxylasehemmer unterschiedliche Erfolge. Über Anwendungen von L-DOPA bei RLS liegen die meisten Arbeiten vor. Bei dessen Langzeittherapie kommt es zu einer deutlichen Beschwerdeabnahme mit Verbesserung der Lebens- und Schlafqualität. Der Nachteil der L-DOP A-Therapie besteht jedoch darin, daß bei manchen Patienten die Wirkung nachlässt und/oder eine Verschiebung der RLS-Beschwerden in die Morgenstunden (Rebound) oder in die Nachmittagsstunden (Augmentation) auftritt.
Es hat sich nun in großen klinischen, randomisierten Studien gezeigt, das Pramipexol bei Patienten, die unter moderater bis schwerer RLS leiden, zu einer schnellen Erleichterung der RLS-Symptomatik führt. Von moderater bis schwerer RLS spricht man dann, wenn Patienten auf der internationalen RLS Skala einen Punktwert > 15 erreichen. Die Skala reicht von 0 (keine RLS Symptome) bis 40 (schwerste Form der RLS). So treten bei moderater bis schwerer RLS die Symptome in der Regel mehr als zweimal pro Woche auf.
Behandelte Patienten berichten bereits nach einer Woche von deutlichen Verbesserungen in allen Symptombereichen wie Schlafqualität, Unruhezustände der Beine etc.
Im Sinn der vorliegenden Erfindung wird unter dem Begriff Verbesserungen der Symptomatik des RLS, verstanden, dass Pramipexol den Punktwert auf der RLSRS Skala nach 3 Wochen Behandlungszeit um wenigstens 10 Punkte, bevorzugt um wenigstens 12 Punkte, stärker bevorzugt um wenigstens 14 und noch stärker bevorzugt um wenigstens 15 Punkte vermindern kann und dieser Wert auch darüber hinaus anhält. So zeigte sich, dass Pramipexol in Einzeldosierungen in Form von Tabletten mit 0,1 bis 1,5 mg, bevorzugt 0,1 bis 1 mg, stärker bevorzugt 0,125 mg, bis 0,75 mg Wirkstoff, die einmal pro Tag genommen werden, äußerst effizient und gut verträglich ist. Bei kontinuierlicher Gabe von Pramipexol
hält die Verbesserung der Symptomatik bei RLS Patienten mindestens über 6 Monate und mehr an (nachhaltiger Effekt).
Bevorzugte Tagesdosierungen liegen zwischen 0,08 und 1 mg. Bevorzugt ist die nachfolgende Tagesdosierungen und alle dazwischen liegenden Werte: 0,088 mg, 0,18 mg, 0,125 mg, 0,25 mg; 0,35 mg, 0,5 mg; 0,7mg, 0,75 mg.
Ganz besonders bevorzugt sind Tagesdosierungen von 0,18 mg bis 0,5 mg, stärker bevorzugt von 0,25 mg bis 0,5 mg.
Diese Verbesserung spiegelt sich auch bei dem subjektive Eindruck der behandelten Patienten wieder, die mehrheitlich eine stark verbesserte oder sehr stark verbesserte Veränderung wahrnehmen.
Es zeigte sich in offenen Studien, dass der nachhaltige klinische Effekt auch noch nach 12 Monaten anhält.
Zur internationalen RLS-Skala wird verwiesen auf:
1. Allen, R. P., Picchietti, D., Hening, W. A., Trenkwalder, Allen, R. P., Picchietti, D., Hening, W. A., Trenkwalder, C, Walters, A. S., Montplaisir, J.: Restless legs Syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs Syndrome diagnosis and epidemiology Workshop at the National Institutes of Health. Sleep Med. 4 (2003), 101-120.
2. Walters, A. S. and the International Restless Legs Syndrome Study Group: Towards a better defmition of the Restless Legs Syndrome. Mov. Disord. 10 (1995), 634-642.
Pramipexol wird bevorzugt als freie Base, 2-Amino-6-n-propylamino-4, 5,6,7- tetrahydrobenzothiazolin oder in Form eines pharmakologisch verträglichen Salzes gegeben. Besonders bevorzugt sind Salze mit Salzsäure, insbesondere das Dihydrochlorid.
Neben den bereits genannten Tabletten sind andere galenische Zubereitungen wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Suppositorien, Lösungen für die Injektion oder Tropfen aus dem Stand der Technik bekannt.
Klinische Untersuchung
In einer Multicenter, Plazebo-kontrollierten, doppel-blinden, randomisierten Studie in Deutschland wurde der nachhaltige Effekt von Pramipexole auf Patienten mit RLS untersucht. Alle Patienten, die in der Studie eingeschlossen waren, hatten zunächst über 6 Monate Pramipexol eingenommen, bevor sie randomisiert einer doppel-blinden kontrollierten Entzugsphase zugeführt worden waren.
Alle Patienten die nach der 6-monatigen Behandlung die vordefinierten Behandlungseffekte gezeigt haben wurden in die kontrollierte zweite Studienphase eingeschlossen Dabei wurden 150 Patienten mit idiopathischem RLS, die auf die Behandlung angesprochen hatten nach dem Zufallsprinzip ausgewählt und für 3 weitere Monate mit Plazebo (n = 72) oder Pramipexole (n = 78) in individualisierten Dosen von 0.125 bis 0.75 mg behandelt. Es wurde erwartet, dass in der Plazebo-Gruppe die RLS-Symptome erneut bzw. verstärkt auftreten würden während in der Pramipexol-Gruppe die Patienten weiterhin von der bereits eingeleiteten Behandlung profitieren würden. Der Schweregrad der Symptome wurde anhand des Unterschieds zwischen dem Zeitpunkt der Randomisation nach 6 Monaten und dem Ergebnis nach Beendigung der Studie gemäß der internationalen RLS Skala ermittelt. Die Ergebnisse von 147 Patienten wurden ausgewertet. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 59.6 Jahren, 72.8 % waren weiblich, die Symptome bestanden durchschnittlich seit 5.6 Jahren. Die Schwere der RLS Symptome nahm über die Studiendauer in der Plazebo-Gruppe signifikant deutlicher zu als in der Pramipexol-Gruppe. Die angepasste mittlere Abweichung (SE) von der Basislinie gemäß der internationalen RLS Skala betrug +14.86 für die Plazebo- Gruppe und +2.03 für die Pramipexol-Gruppe. Die Studie zeigt, dass eine kontinuierliche Behandlung mit Pramipexole auch über 6 Monate und mehr zu einer nachhaltigen Verbesserung der RLS Symptome führt.
Claims
1. Verwendung des Wirkstoffs 2-Amino-6-n-propylamino-4, 5,6,7- tetrahydrobenzothiazol, seinem (-)- oder (+)-Enantiomer, sowie seiner pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des moderaten bis schweren Restless Legs Syndroms.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass moderate bis schwere RLS vorliegt, wenn die betroffenen und unbehandelten Patienten auf der internationalen RLS Skala einen Punktwert > 15 erreichen, bevorzugt > 20.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass moderate bis schwere RLS vorliegt, wenn die Symptome in der Regel mehr als zweimal pro Woche auftreten.
4. Verwendung des Wirkstoffs 2-Amino-6-n-propylamino-4, 5,6,7- tetrahydrobenzothiazol, seinem (-)- oder (+)-Enantiomer, sowie seiner pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der RLS-Symptomatik, die über einen Zeitraum von 6 Monaten und/oder mehr, besonders über einen Zeitraum von wenigstens 7 Monaten, insbesondere über einen Zeitraum von wenigsten 8 Monaten anhält, wobei der Wirkstoff in einer Dosierung von 0,1 bis 1,5 mg einmal täglich über den gleichen Zeitraum verabreicht wird.
5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die RLS eine moderate bis schwere RLS ist, bevorzugt, dass die betroffenen und unbehandelten Patienten auf der internationalen RLS Skala einen Punktwert > 15 erreichen, bevorzugt > 20.
6. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die RLS eine moderate bis schwere RLS ist, bevorzugt, dass die Symptome mehr als zweimal pro Woche auftreten.
7. Verwendung des Wirkstoffs 2-Amino-6-n-propylamino-4, 5,6,7- tetrahydrobenzothiazol, seinem (-)- oder (+)-Enantiomer, sowie seiner pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der RLS-Symptomatik innerhalb eines Zeitraums von 1 Woche, wobei der Wirkstoff in einer Dosierung von 0, 1 bis 1 mg einmal täglich über den gleichen Zeitraum verabreicht wird.
8. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die RLS eine moderate bis schwere RLS ist, bevorzugt, dass die betroffenen und unbehandelten Patienten auf der internationalen RLS Skala einen Punktwert > 15 erreichen, bevorzugt > 20.
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die RLS eine moderate bis schwere RLS ist, bevorzugt, dass die Symptome mehr als zweimal pro Woche auftreten.
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