CN115087482A - 针对不安腿综合征的周围神经刺激 - Google Patents

Abstract

本发明公开了用于通过向腓神经或其分支施加高频脉冲电刺激治疗信号来使用高频刺激治疗患有不安腿综合征(RLS)或周期性肢体运动障碍(PLMD)的症状的患者的系统和方法，其中该治疗信号高于由该腓神经或其分支所支配的肌肉的运动阈值。对神经刺激的表面EMG(sEMG)反应可用于评估患者对神经刺激的反应，或评价神经刺激功效，诸如比较各种神经刺激参数设置以及在这些设置之间进行选择以达到或平衡一个或多个目标。该sEMG反应可在肌肉静止的情况下或在肌肉激活期间获得。

Description

针对不安腿综合征的周围神经刺激

优先权要求

本申请要求以下专利申请的优先权权益：(1)Charlesworth等人2019年10月3日提交的名称为“PERSONALIZED SCREENING OR TUNING FOR NEUROSTIMULATION”的美国临时申请序列号62/910,241；和(2)Charlesworth等人于2020年8月22日提交的名称为“SYSTEMSAND METHODS FOR PERIPHERAL NERVE STIMULATION FOR TREATMENT OF RESTLESS LEGSSYNDROME”的美国临时申请序列号62/706,525，这两个专利申请中的每一个据此以引用方式并入本文。

相关申请的交叉引用

本申请与2019年7月9日提交发布的美国专利号10,342,977相关，该申请是2018年1月5日提交的PCT/US2018/012631的延续并且要求2017年1月5日提交的美国临时申请序列号62/442,798和2019年8月31日提交的美国临时申请序列号62/552,690的优先权权益。本申请还与2019年10月3日提交的美国临时申请序列号62/910,241和2020年4月27日提交的美国临时申请序列号63/016,052相关。所有前述申请据此全文以引用方式并入本文。

技术领域

本公开涉及神经刺激，并且更具体地涉及用于识别、评估和治疗患有包括但不限于不安腿综合征(RLS)或周期性腿部运动障碍(PLMD)的神经失调的患者的系统和方法。本文还涉及用于神经刺激的个性化筛查或调整，诸如解决一根或多根神经的过度兴奋或者一种或多种相关联的症状。

背景技术

电神经刺激可用于治疗一种或多种疾病，诸如慢性或急性疼痛、癫痫、抑郁症、膀胱病变或炎症性病变。电神经刺激信号在激活靶神经方面的功效可存在显著差异性，特别是当刺激信号经皮递送时(例如，从皮肤外部施加到皮肤内或皮下的神经靶点)，在募集特定的神经纤维以达到预期效果这一方面也存在显著差异性。因此，建立安全和可靠的神经募集可具有挑战性，并且对特定病变的治疗可取决于要激活的神经类型(例如，中枢或周围神经系统)、功能(例如，运动或感觉)和特定纤维(例如，A-α型、A-β型、A-λ型、B型或C型纤维)。

某些神经系统失调可归因于感觉或其他周围神经纤维的过度活跃，该过度活跃可能影响生活质量和/或大脑中对这种神经活动的处理。不安腿综合征(RLS)和周期性腿部运动障碍(PLMD)就属于此类，这是两种可显著影响人类患者睡眠的神经系统疾病。RLS(也被称为Willis-Ekbom病(WED))患者的下肢(腿)可经历不舒适的刺痛感，而该刺痛感在上肢(手臂)则不太常见。RLS的特征在于无法控制的移动受影响的肢体的冲动。这种感觉通常可通过自主地移动肢体来暂时缓解，但是这样做会干扰RLS患者的入睡能力。PLMD患者在睡眠期间可经历小腿的自发运动，这可导致PLMD患者醒来。

中度至重度RLS可为一种使人衰弱的睡眠障碍。许多RLS患者对主要的RLS药物治疗无反应，但是几乎没有替代方案。对于被诊断患有原发性RLS(例如，不是继发于一些其他原发性合并症，诸如糖尿病、神经病等)的患者，一线治疗可涉及一种或多种行为改变、睡眠改变或体育锻炼。二线治疗可涉及多巴胺能疗法或铁水平管理，或两者皆有。多巴胺能疗法经常导致药物耐受(称为增强)，使得RLS患者必须随时间推移增加剂量。即使在最高安全剂量下，多巴胺能疗法的功效也会显著下降。三线治疗可涉及一种或多种抗惊厥药物、标签外阿片类药物，或苯二氮卓类药物。经常作为RLS患者当前治疗的一部分的药物疗法可具有严重的副作用，其中可包括RLS症状逐渐恶化。已有病例报告称，利用植入式脊髓刺激(SCS)疗法来治疗疼痛的患者的RLS症状有所改善。然而，植入式医疗设备的使用会给患者的健康带来显著的额外风险，该设备未经证实并且非常昂贵，因此未被纳入标准治疗。因此，患者和临床医生对作为药物治疗和医疗植入物的替代品的低风险医疗设备治疗非常感兴趣。

发明内容

下文呈现一个或多个示例的精简概要，以便提供对这些示例的基本了解。该概要不是对所有设想的示例的全面概述，并且既不旨在识别所有示例的关键或决定性元素，也不旨在限定任何或所有示例的范围。其目的是以简化的形式呈现一个或多个示例的一些概念作为下文呈现的更详细描述的序言。

在一个实施方案中，本技术可包括使用施加的高频电刺激来治疗患有与不安腿综合征(RLS)和周期性肢体运动障碍(PLMD)中的至少一者相关联的一种或多种症状的患者的方法，该方法包括：将至少一个第一电刺激电极耦接到患者的靠近腓神经或其分支的至少第一外部靶点身体位置；以及使用该至少一个第一电刺激电极将第一高频脉冲电刺激治疗信号递送到该至少第一外部靶点身体位置，其中该电刺激治疗信号的脉冲由多个参数定义，该多个参数包括至少在500Hz和10,000Hz之间的频率和在5mA和50mA之间的电流并且其中该电刺激治疗信号高于由腓神经或其分支所支配的至少一块肌肉的紧张性运动阈值，并且低于疼痛阈值。

在一个实施方案中，本技术可包括确定用于无创周围神经刺激疗法的刺激参数的方法，该方法包括：将至少一个第一电刺激电极耦接到患者的靠近腓神经或其分支的第一外部靶点身体位置；将至少一个第一EMG感测电极耦接到患者的靠近由腓神经或其分支所支配的肌肉的皮肤；将高频脉冲电刺激测试信号递送到腓神经或其分支，其中该电刺激测试信号的脉冲由多个参数定义，该多个参数包括至少在500Hz和10,000Hz之间的频率和在0mA和50mA之间的电流；感测由腓神经或其分支所支配的肌肉响应于该电刺激测试信号的EMG活动；基于所感测的EMG活动，确定该电刺激测试信号是否高于肌肉的紧张性运动阈值并且低于患者的疼痛阈值；重复将高频脉冲电刺激测试信号递送到腓神经或其分支、感测肌肉的EMG活动和确定该电刺激测试信号是否高于紧张性运动阈值并且低于疼痛阈值的步骤，其中用于递送电刺激测试信号的每次重复的该电刺激疗法的脉冲具有与紧排在前的电刺激测试信号不同的频率和不同的电流中的至少一者；以及选择高于紧张性运动阈值并且低于疼痛阈值的电刺激测试信号中的一个作为高频脉冲电刺激治疗信号。

在一个实施方案中，本技术可包括确定用于无创周围神经刺激疗法的一个或多个患者阈值的方法，该方法包括：将至少一个第一电刺激电极耦接到患者的靠近腓神经或其分支的第一外部靶点身体位置；将至少一个第一EMG感测电极耦接到患者的靠近由腓神经或其分支所支配的肌肉的皮肤；将高频脉冲电刺激测试信号递送到腓神经或其分支，其中该电刺激测试信号的脉冲由多个参数定义，该多个参数包括至少在500Hz和10,000Hz之间的频率和在0mA和50mA之间的电流；感测由腓神经或其分支所支配的肌肉响应于该电刺激测试信号的EMG活动；基于所感测的EMG活动，确定该电刺激测试信号是否高于肌肉的紧张性运动阈值并且低于患者的疼痛阈值；基于患者反馈，确定该电刺激测试信号是否高于感觉阈值、分心阈值、耐受阈值或疼痛阈值中的一者或多者；重复将高频脉冲电刺激测试信号递送到腓神经或其分支，感测肌肉的EMG活动，确定该电刺激测试信号是否高于紧张性运动阈值并且低于患者阈值，以及基于患者反馈确定该电刺激测试信号是否高于感觉阈值、分心阈值、耐受阈值或疼痛阈值中的一者或多者的步骤，其中用于递送电刺激测试信号的每次重复的该电刺激疗法的脉冲具有与紧排在前的电刺激测试信号不同的频率和不同的电流中的至少一者；识别紧张性运动阈值以及感觉阈值、分心阈值、耐受阈值或疼痛阈值中的至少一者；以及执行进一步动作，该动作选自：记录所识别的阈值；选择至少一个高频脉冲电刺激测试信号以用于施加到腓神经或其分支；以及识别至少一个所识别的阈值相对于先前确定的阈值的变化。

为了概括和提供额外的概述，除其他方面外，本发明人已识别出表面EMG(从附接到被电刺激的支配神经的肌肉记录)可提供良好的“反馈信号”或其他指示，诸如可提供关于无创电神经刺激刺激物是否产生预期的效果的信息(或“预测器反馈信号”或该刺激物是否将产生预期的效果的其他预测指示器)。此外，甚至在受试者已报告感觉到任何刺激的存在之前，即，甚至当刺激为亚感觉时，也可观察和记录这种表面EMG活动。此外，可观察到不同的患者响应于一个或多个电刺激参数(例如，频率、脉冲宽度等)的不同组合而表现出表面EMG信号，使得可以某种方式建立或调节参数的组合以用于增大或最大化所观察的特定患者的表面EMG激活反应。

可以一种或多种方式收集和使用该表面EMG信号信息。例如，可改变一个或多个电刺激参数(例如，频率、脉冲宽度等)，并且可观察所得的表面EMG信号将其用于诸如选择一种或多种电刺激设置或一种或多种最满足特定目标的电刺激波形，例如，在为特定受试者产生最多的表面EMG激活的同时导致最小的电刺激功耗(例如，以减少热量、延长电池寿命等)这一特定目标。

在另一个例示性示例中，可改变一个或多个电刺激参数(例如，频率、脉冲宽度等)并且可观察所得的表面EMG信号并将其用于选择电刺激波形，诸如用于在白天的特定时间使用，诸如在对应于夜间的特定时间段内使用，例如在此期间的夜间目标可为在保持低于受试者的所指示的分心阈值的同时最大化对电刺激的表面EMG激活反应。在另一个例示性示例中，可改变一个或多个电刺激参数(例如，频率、脉冲宽度等)并且可观察所得的表面EMG信号并可将其用于选择电刺激波形，诸如用于在特定的白天时间段内使用，例如在此期间的目标可为在保持低于受试者的疼痛或不适阈值(不适阈值通常高于患者的分心阈值)的同时最大化表面EMG激活反应。本文还描述了更具体和更普遍的示例。

如上所述，电神经刺激可用于治疗一种或多种疾病，诸如慢性或急性疼痛、膀胱病变或炎症性病变。电刺激的效果存在显著差异，特别是当经皮递送(通过皮肤)而不是使用植入式电极时。这大概是因为经皮电刺激的增加的可变性，诸如可能是由于设备在患者身体上的定位或放置、生物电阻抗诸如患者的皮肤，或特定患者的电刺激诱导感觉异常诸如在较高的电刺激能量强度下的主观耐受性中的一者或多者。例如，经皮电神经刺激(TENS)的一篇综述发现，过去十年内对TENS的研究缺乏一致性，并且当TENS用于治疗疼痛时，TENS的功效在显示和未显示之间变化(参见https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4186747/)。

这种电刺激有效性的主观可变性也可存在于经历可植入骶神经刺激的患者中，诸如用于治疗膀胱过度活动症(OAB)。在诸如OAB的适应症中，在患者被认为有资格获得永久OAB电刺激植入物之前，可通过提示患者首先获得临时外部电刺激设备，诸如用于在初始时间段内使用，诸如以评估使用该临时设备的电刺激的效果，来解决电刺激治疗效果的可变性。对于有资格获得可植入脊髓刺激(SCS)设备来治疗疼痛的患者，可遵循类似的方案。在一种方法中，用来管理电刺激疗法剂量的唯一标准化方式为通过控制输出电流(I)或电压(V)来使得为不同患者所使用的波形的频率和脉冲宽度相同。然而，这种方法可带来一个独特的挑战，例如，在一名患者中可证明治疗益处的电刺激剂量水平可能与另一名患者所耐受的剂量水平相去甚远，或者可能对第三名患者完全无效。

从机制上讲，电刺激的目的可为用电激活一根或多根神经纤维诸如以产生预期的神经反应级联，诸如然后可触发所得的治疗效果。使电刺激疗法个性化的一种方法可需要等待评估所得的治疗效果的存在或程度，这种治疗效果可能需要数周才能发生，并且可为高度主观的(例如，在慢性疼痛的情况下)。使电刺激疗法个性化的另一种方法可为测量神经反应，该神经反应可发生在数毫秒内，并且与所得的治疗效果相比，可更客观地测量神经反应。鉴于这种测量的神经反应技术的快速性，甚至可在单次门诊就诊中测试多种电刺激模式(例如，使幅度、功率、频率、脉冲宽度等变化)，从而允许电刺激疗法的快速个性化。

个体对医疗治疗的反应可能会有所不同。因此，反应数据驱动的治疗的个性化具有改善个体的患者结果并且减少个体或全体的治疗成本的可能性。与药物疗法相比，电神经刺激疗法具有从个性化受益的特别大的可能性，因为这些电刺激疗法不一定是单一的。相反，可优化或调节神经刺激，诸如通过以编程方式调节电神经刺激的参数中的一种或多种来实现。这种优化的一些方法可能是昂贵而且缓慢的，并且可能需要由训练有素的医疗专业人员基于患者对最终预期治疗效果的主观反应来进行优化，诸如在患者已使用该产品足够长的时间段(诸如涉及数周或数月的时间段)之后观察这种治疗效果。本发明人已认识到，除其他方面外，可快速地或者甚至自动地调节或优化治疗的闭环或类似的系统在节省时间和金钱以及改善个体患者治疗结果方面可能非常有价值。此外，这种系统可用于快速预测和区分将从给定疗法中体验到治疗益处的“反应者”患者(以及不会体验到该治疗益处的“无反应者”患者)。反过来，该系统可帮助改善临床结果、降低成本以及提高临床试验的成功率。

可帮助改进更单一(非个性化)疗法的一种或多种参数的建立、调节或优化的一种方法可包括(例如)确定在一个组或一个人群或一个亚群中的所有患者是否应该接受刺激方法1或刺激方法2。例如，可使用体外动物制备观察EMG信号，诸如以证明先进行DC电刺激然后进行AC电刺激是否能引起比单独递送AC电刺激的情况更好的神经阻滞，并且此信息可用于为在一个组或一个人群或一个亚群中的所有患者选择预期的方法。在另一种方法中，一个或多个人类受试者中的一种或多种诱发反射(例如，屈肌反应或有时被称为屈曲反应)可与该一个或多个人类受试者中的所测量的表面EMG信号一起使用，诸如用于帮助识别根据一个或多个电神经刺激参数，电刺激在特定人类受试者或在一组人类受试者中的相对有效性。例如，这种方法可用于帮助评估针对特定人类受试者或一组人类受试者的电神经刺激的各种频率。Raghunathan的美国专利号10,342,977中描述了使用屈曲反应的例示性示例(诸如在例示性RLS用例背景中)，该专利全文以引用方式并入本文，包括其关于屈曲反应的教导内容，该教导内容可与本文所描述的表面EMG信号技术结合使用。

尽管这些方法用来改进更单一的疗法可能是有希望的，但是不使用表面EMG信号的方法可能不总是能够用来进行患者内部筛查或者一个或多个电神经刺激参数的个性化。这可能是由于一个或多个因素造成的，例如：(1)电神经刺激信号的干扰；(2)所测量的屈曲反应的低幅度；(3)屈曲反应的记录与实际神经靶点的距离(例如，在经皮应用中)；(4)对用多种通道进行屈曲反应的信号记录的需求；(5)屈曲反应的随机或不一致的特点；以及(6)自动化的缺乏以及因此产生的对解释屈曲反应的全面技术人员培训的需要。因此，使用表面EMG数据作为屈曲反应评估的另选或补充的本技术可能是有用的，诸如用于患者筛查、用于建立或调节患者疗法、用于评估疗法功效或用于一种或多种其他目的，诸如在本文其他地方进一步解释的那样。

附图说明

为了更好地理解各种描述的示例，应结合以下附图来参考以下描述，在附图中，类似的附图标号在所有附图中指示对应的相似部分。

图1示出了耦接到受试者右腿的系统，该系统用于通过将电刺激信号施加到腓神经来治疗RLS或PLMD的一种或多种症状。

图2示出了耦接到受试者左腿的系统，该系统用于通过将电刺激信号施加到腓神经来治疗RLS或PLMD的一种或多种症状。

图3示出了用于将电刺激信号递送到腓神经的电极片，以及用于感测电刺激信号所引起的反应的表面EMG感测电极。

图4示出了用于识别一种或多种阈值的校准过程以及用于将神经刺激疗法提供给患者的刺激参数。

图5A至图5C示出了针对多个患者的电刺激疗法治疗的NPNS疗法与假刺激的比较结果。

图6A和图6B示出了针对患有RLS症状的多个患者在暗示性活动抑制试验(SIT)期间所施加的NPNS疗法与假刺激的比较结果。

图7为针对多个RLS患者的设定点强度(电流)与紧张性运动阈值关系的图示。

图8A和图8B分别为NPNS疗法功效与紧张性运动阈值和分心阈值关系的图示。

图9为对于各种电极放置位置，电刺激测试信号所引起的sEMG反应的图示。

图10A为RLS的概念模型和腿部运动的作用的图示。

图10B为RLS的概念模型和腓神经电刺激在帮助避免腿部运动中的作用的图示。

图11为针对五位不同的人类受试参与者，不同的电神经刺激频率的EMG幅度的实验所获得的图，其来自与图1至图9所示不同的研究。

图12为响应于改变电刺激参数的表面EMG幅度的实验所获得的图，这里，为五位不同的人类受试参与者提供不同的电神经刺激频率，这些参与者与图11所示结果中研究的五位研究参与者相同，即来自与图1至图9所示不同的研究。

图13示出了说明电神经刺激功率以达到针对每个参与者的表面EMG运动激活的实验数据。

图14示出了用于测试各种刺激参数设置和监测表面EMG反应的技术的示例。

图15示了具有一些不同参数设置的可能的电神经刺激波形。

图16示出了可包括EMG监测电极和电神经刺激电极的腿戴式套筒设备的示例。

图17示出了电神经刺激电极网格的例示性示例。

图18示出了可用于帮助实施或执行所公开的一些技术或方法的板载电子电路的架构的示例。

图19、图20和图21示出了比较NPNS开与NPNS关的肌肉激活期间的sEMG数据的实验数据。

图22示出了本系统的部分的示例，诸如可用于执行本文所述的一种或多种技术。

具体实施方式

如本文所用，“感觉阈值”是指脉冲电刺激信号在可被接收该电刺激信号的患者感觉到时所处的最低刺激水平(由定义脉冲电信号的电刺激参数的特定组合表示，这些参数例如脉冲电流、脉冲宽度、脉冲波形等)。

术语“紧张性肌肉激活”是指随时间推移持续且一致并且不会引起周期性腿部运动(例如，以超过每分钟一次的速率发生的阵挛或抽搐运动)的等长肌肉收缩或类似的肌肉激活。当通过从患者的在所激活肌肉上方的皮肤感测到的表面肌电图(sEMG)进行测量时，由紧张性激活引起的sEMG活动的特征在于幅度始终高于基线而且幅度没有显著的短暂变化。肌肉张力的增加对患者或观察者来说可能(或可能不)是明显的，但是快速运动或抽搐是不明显的。

术语“阶段性肌肉激活”是指引起对患者或观察者来说明显的并且每分钟发生至少一次的周期性腿部运动的激活。与阶段性肌肉激活相关联的运动可能表现为抽动、踢腿或抽搐，并且相关联的sEMG信号的特征在于幅度的突然、短暂(例如，＜1秒)的大变化。

术语“紧张性运动阈值”是指脉冲电刺激信号引起明确的紧张性肌肉激活(与无肌肉激活、阶段性肌肉激活或紧张性和阶段性肌肉激活的组合相反)的时所处的最低刺激水平(由定义脉冲电刺激信号的电刺激参数的特定组合表示，这些参数例如电流、脉冲宽度、脉冲波形等)，使得降低定义脉冲电刺激信号的参数中的一种参数将导致由电刺激信号所支配的肌肉没有紧张性肌肉激活。如果在不存在阶段性肌肉激活的情况下没有生成紧张性肌肉激活的刺激水平，则无法定义紧张性运动阈值。

术语“分心阈值”是指舒适、不导致分心而且与特定活动兼容的最高电刺激水平(由电刺激参数的特定组合表示)。例如，睡眠分心阈值是指舒适、不导致分心且与睡眠兼容的最高刺激水平，使得增加定义睡眠分心阈值的参数中的一种参数将导致刺激水平与睡眠不兼容。睡眠分心阈值可通过以下中的一者或多者来建立：1)患者的主观意见(例如，在清醒且接收电刺激测试信号的情况下)；2)与无信号相比，在接收电刺激信号的情况下对患者睡眠的不利影响，诸如A)入睡潜伏期(即患者入睡所需的时间)增加，B)由一个或多个身体参数(诸如睡眠运动、EEG信号、心率信号等)决定的睡眠碎片增加，C)睡眠效率下降，D)总睡眠时间减少，或E)入睡后觉醒或唤醒发作增加。也可通过在患者心里具有特定活动或正在执行该活动的情况下测试患者来识别其他分心阈值(例如，工作分心阈值)。

术语“耐受阈值”是指在患者的主观意见中该患者在一分钟内可耐受的最高刺激水平(由电刺激参数的特定组合表示)。耐受阈值是指患者经历的使人分心或不适的刺激水平，但是这种刺激水平可在短时间内耐受并且不痛苦。

术语“疼痛阈值”是指使患者经历疼痛的最小刺激水平(由电刺激参数的特定组合表示)。

术语“电刺激测试信号”(ETS)是指由多个参数(例如，脉冲电流、脉冲宽度、脉冲波形等)定义的脉冲电刺激信号，该电刺激测试信号出于确定患者对ETS的反应而被施加到靠近靶神经结构(例如，腓神经、腓肠神经或股神经或其分支)的身体位置。作为非限制性示例，该反应可包括由靶神经结构所支配的肌肉对ETS的表面EMG(sEMG)反应、该反应的患者主观感知(例如，ETS是不可感知的、ETS是可感知但不舒适的、ETS是可感知但不导致分心的、ETS是可感知但可耐受的)。

本发明人已识别到表面EMG(sEMG)可用作反馈信号以确定电刺激信号是否正在产生(或有可能产生)预期的效果，该sEMG作为针对一种或多种神经系统失调诸如RLS或PLMD的治疗方案的一部分，从由电刺激信号刺激的神经所支配的肌肉确定。除此以外，许多神经电刺激疗法需要数周或数月的时间才能确定该疗法是否有效。已提出将来自一个或多个身体参数(例如，心率、呼吸频率等)的反馈作为功效的潜在指标。在许多情况下，这些身体参数与功效的相关性很差。相反，本发明人已理解，在使用高频脉冲电刺激治疗信号来治疗RLS或PLMD的症状的本上下文中，用于由靶腓神经结构所支配的肌肉的持续紧张性激活的紧张性运动阈值和治疗功效之间存在相对良好的相关性。

在一方面，sEMG可用于识别与提供有效的电刺激疗法来治疗RLS症状相关的一个或多个阈值。在一个实施方案中，可确定对一个或多个电刺激测试信号的sEMG反应(例如，使用sEMG感测电极)并且此sEMG反应用于识别紧张性运动阈值。在另一个实施方案中，可根据结合图4所讨论的测试方案来递送多个电刺激测试信号，并且患者可提供针对变化的电刺激测试信号的主观反应(例如，口头反应或使用输入设备)以确定分心阈值、耐受阈值和疼痛阈值中的一者或多者。

该一个或多个阈值可用于各种实施方案中以执行多种任务。在一个实施方案中，这些阈值中的一个或多个阈值可用于筛查患者(例如，识别对用于治疗RLS/PLMD的NPNS疗法的潜在反应者和/或无反应者)。在另一个实施方案中，该一个或多个sEMG阈值可用于识别可能有效缓解一种或多种RLS症状的刺激参数。在又一个实施方案中，该一个或多个sEMG阈值可用于改变治疗参数，诸如以帮助在保持有效缓解一种或多种RLS症状的同时避免神经适应或耐受。在另外的实施方案中，该一个或多个sEMG阈值可用于控制一个或多个电刺激参数，诸如以实现一个或多个另外的目标，例如实现增加或最大化的治疗功效，在保持治疗功效的同时最小化或降低功耗，最小化或降低电刺激设备内部或附近的温度等。

在一些情况下，甚至在患者能够感测到电刺激信号被施加到靶神经结构之前(即，电刺激信号为亚感觉的情况下)，就可观察和记录sEMG活动。此外，可观察到不同的患者响应于一个或多个电刺激参数(例如，频率、脉冲宽度等)的不同组合而表现出不同的表面EMG(sEMG)信号，这些电刺激参数的不同组合可用于最大化或以其他方式调节所观察的特定患者的sEMG激活响应。因为患者对特定电刺激信号的反应可能显著变化，所以对于不同的患者，特定电刺激信号阈值(例如，感觉阈值、紧张性运动阈值、分心阈值、疼痛阈值)可能发生在广泛不同的参数设置下。

可采用多种方式获得捕获肌肉对一个或多个电刺激测试信号(ETS)的反应的表面EMG(sEMG)信号。在一个实施方案中，表面电极可在外部耦接到患者的靠近由待刺激神经所支配的肌肉的皮肤(例如，位于所覆盖的皮肤浅表并与之粘附)。在涉及患者腿部上的腓神经或其分支的刺激的实施方案中，可将至少一个感测电极附接(例如，使用粘性水凝胶电极)到一块或多块肌肉，该肌肉例如选自胫骨前肌、趾长伸肌、第三腓骨肌、拇长伸肌、腓骨长肌和腓骨短肌。

可通过在施加电刺激信号期间使用至少一个感测电极(例如，使用电极对)感测由电刺激测试信号所支配的肌肉的sEMG活动来捕获数据。在一个实施方案中，可根据使用固定脉冲宽度和脉冲波形并且以指定的方式(诸如在下文中结合研究1(图4)讨论的方式)改变脉冲电流的测试方案来递送多个测试电刺激信号。可根据一个或多个指定的方案来感测和处理表面EMG数据，并且可询问患者或者患者可以多种方式提供响应于变化的信号的输入。因此，在一方面，本系统和方法可包括确定用于接收电刺激信号的患者的前述阈值中的一个或多个阈值。

在一方面，本系统和方法可用于使用施加到腓神经或其分支的高频脉冲电刺激信号来治疗患有与RLS或PLMD相关联的症状的患者。高频电刺激信号可包括在500Hz和15,000Hz之间、更优选地1kHz至10kHz和更优选地2kHz至6kHz的频率，其中该电刺激信号高于由腓神经或其分支所支配的至少一块肌肉的紧张性运动阈值，并且低于疼痛阈值。在一个实施方案中，电刺激信号低于分心阈值。本系统和方法可用于治疗患有与过度活跃的周围神经相关联的症状的患者，诸如使用施加到患者腿上的第一神经靶点的第一高频脉冲电刺激信号以及施加到患者手臂上的第二神经靶点的第二高频脉冲电刺激信号。在一个实施方案中，该方法用于治疗患有与RLS或PLMD相关联的症状的患者，第一神经靶点选自腓神经或其分支、腓肠神经或其分支以及股神经或其分支中的一者，并且第二神经靶点选自尺神经或其分支以及桡神经或其分支中的一者。高频电刺激治疗信号可包括在500Hz和15,000Hz之间、更优选地1kHz至10kHz和更优选地2kHz至6kHz的频率，其中第一高频电刺激治疗信号高于由腓神经或其分支、腓肠神经或其分支以及股神经或其分支中的一者所支配的至少一块肌肉的紧张性运动阈值，并且第二高频电刺激治疗信号高于尺神经或其分支以及桡神经或其分支中的一者的紧张性运动阈值。在一个实施方案中，电刺激信号低于分心阈值。

研究1-使用高于紧张性阈值的HF刺激进行RLS治疗

实验

为了解决对治疗RLS的显著未满足的需求，进行了一项研究来评估使用无创周围神经刺激(NPNS)系统刺激作为与RLS症状主观地相关联的靶点身体位置的小腿上的神经纤维的可行性。该研究是在美国三个临床地点进行的一项随机化、参与者盲法、交叉可行性研究。入选标准是诊断为原发性RLS，中度至重度RLS症状(定义为在国际不安腿综合征(IRLS)严重程度量表上具有至少15分的那些人)，18岁或以上，症状主要在小腿和/或脚并且主要发生在傍晚或晚上。包括未用药(即，从未服用药物来治疗他们的RLS症状)的患者、以前服用过RLS药物的患者以及药物难治的患者。排除具有有源可植入医疗设备、癫痫、影响设备位置放置的皮肤疾病、严重的周围神经病、RLS药物治疗的剂量不稳定、药物治疗恶化RLS症状或与RLS无关的不受控制的睡眠呼吸暂停/失眠的患者。

最初在国际不安腿综合征(IRLS)量表上评估患者的RLS的严重程度。在识别具有至少15分的患者之后，将三十九(39)位患者在交叉试验中以1∶1的比例随机分为两组。一组接受2周的NPNS治疗随后交叉接受两周的假刺激，而另一组接受2周的假刺激然后交叉接受两周的NPNS治疗。三十五位患者完成了干预1和干预2。

所有患者的中位年龄为55.7岁，其中46％为男性，54％为女性。入组时所有患者的平均IRLS分数为24.0，RLS发病的平均年龄为34.4岁，并且症状的平均持续时间为20.9年。患者中46％为男性，54％为女性。在入组的39位患者中，14位(36％)患者未接受过RLS药物治疗，4位(10％)患者已停止RLS药物治疗，21位(54％)患者正在服用RLS药物但是药物难治，符合其IRLS15分或更高分数所预示的效果。

参考图1至图3，系统100提供了用于生成治疗电脉冲的可穿戴、不可植入的刺激器单元110，该刺激器单元耦接到具有用于将电脉冲递送到腓神经的粘性水凝胶电极的可穿戴外部贴片120(1.3英寸×2.1英寸)。在可穿戴外部贴片120(图1和图2)上提供水凝胶电极对(在图1至图3中不可见)。图1示出了耦接到受试者左腿的系统100，而图2示出了耦接到受试者右腿的系统100。

将独立的系统(刺激器单元110和贴片120)在外部放置在每条腿上以提供对左侧和右侧浅表腓神经的双侧经皮刺激。每个贴片120被浅表地定位在每个膝盖的下方，在腓骨头上方，紧邻(即，靠近)腓总神经。贴片120被平行定位在内-外轴上，其较短的尺寸位于远-近轴上。每个贴片的外侧上角被定位成覆盖腓骨头的部分，其中一个凝胶电极(未示出)在左侧或右侧浅表腓神经的主要部分上方，并且另一个电极(未示出)在浅表腓神经支配胫骨前肌的区域上方。

指示该研究中的患者连续14天在临睡前对两条腿自行施用NPNS电刺激治疗信号30分钟。除了睡前刺激之外，还允许患者根据需要在当天早些时候或晚上睡后(例如，在醒来时出现RLS症状)多次自行施用NPNS。该系统使用电荷平衡、受控电流、频率为4000Hz和脉冲宽度为125μs的矩形脉冲以及15mA至40mA的电流提供高频电刺激治疗信号。该电流被设置为患者的分心阈值(使上述4000Hz波形舒适并且与睡眠兼容的最高电流)。因为不同的分心阈值显著变化，所以通过自动化电刺激测试信号(ETS)过程为每位患者确定分心阈值，在该自动化电刺激测试信号过程中，电刺激测试信号被施加到患者，并且如下文中结合图4所讨论来确定各种阈值，包括分心阈值。在30分钟治疗期间连续递送电刺激治疗信号(与测试信号不同)。因此，30分钟电刺激治疗期间的占空比(刺激开启时间除以刺激开启时间和关闭时间的总和)为100％。

申请人已理解到EMG活动(特别是指示由电刺激治疗所支配的至少一块肌肉的紧张性激活的sEMG活动)与减轻RLS症状的功效相关联。图3示出了耦接到患者右腿的可穿戴外部贴片120，如图2所示，用于将电刺激测试信号(ETS)或电刺激治疗信号递送到腓神经或其分支。图3还示出了用于感测对ETS或电刺激治疗信号的sEMG反应的sEMG电极310、320。

图4示出了用于确定该研究中每位患者使用的分心阈值和其他阈值的校准过程。从0mA(410)的起始电流起，电流值以1mA/2秒的速率增加(线420)到患者指出可耐受1分钟的最高电流水平(430)，之后电流值以1mA/10秒(区域440)的速率逐渐降低到患者指出不分心且与睡眠兼容的最高水平(450)，该最高水平被指定为分心阈值。电流值保持在分心阈值(450)至少30秒，然后在10秒内下降到0mA。

对于在积极治疗模式下的每30分钟电刺激治疗疗程，电刺激信号在30秒内上升到大约校准的分心阈值电流，在校准的分心阈值参数处保持29.5分钟，在最后10秒内下降到0mA，并且自动关闭。接受假刺激的患者接受在最初的30秒时间段内上升的电刺激信号，但随后电刺激信号在10秒内下降到0mA，并且在30分钟假治疗期的剩余部分保持0mA。

受益于本公开的本领域技术人员将理解，分心阈值取决于多个参数的组合，并且在改变其他参数(例如，脉冲宽度)的情况下，对应的电流设置也将改变。因此，在一些实施方案(未示出)中，阈值设置过程可能涉及改变两个参数(例如，电流和脉冲宽度)、三个参数(例如，电流、脉冲宽度和频率)或者四个或更多个参数。这样的阈值设置过程虽然比图4所示的仅渐变/改变电流设置的过程更复杂和耗时，然而根据本公开，这样的阈值设置过程无需过度实验即可启用。开发了可在无线地耦接到刺激器单元110的手持计算设备(例如，移动电话、平板电脑等)上使用的编程应用(未示出)，并且该编程应用用于自动实施用于建立分心阈值的测试信号过程。

功效

该研究将接受这种NPNS方案治疗的患者的反应与相同的假设备的反应进行了比较。具体地，在设备使用的第二周，相对于研究开始时的基线IRLS，NPNS导致通过IRLS量表测量的RLS严重程度降低了6.64分。这种降低超过了IRLS量表上3.0分的最小临床显著性降低，并且还显著大于与假刺激相关联的3.15分的降低，如图5A所示。

此外，NPNS导致反应率(即在患者评定的CGI-改善(CGI-I)量表上具有临床显著性反应的研究参与者的百分比)统计学显著性增加。如图5B所示，与17％的参与者对假刺激有反应相比，66％的参与者对NPNS有反应。

最后，NPNS急剧降低了RLS严重程度，该RLS严重程度由患者报告的RLS症状严重程度的数字评定量表(NRS)评分所测量。患者使用NRS量表在每晚30分钟使用刺激设备之前、期间和之后对RLS症状进行评定，该量表在每14天治疗期之后以汇总格式进行管理，并且也通过在线问卷以每日格式进行管理。对于双周和每目的NRS评定，NPNS导致刺激“期间”和刺激“之后”的平均RLS严重程度统计学显著性降低，因此表明NPNS在刺激后立即急剧减少了RLS症状(图5C)。

SIT数据

为了进一步研究患者对刺激的反应的时间，我们采用了暗示性活动抑制试验(SIT)，这是设计用来加剧和测量RLS症状的60分钟的方案。与Garcia-Borreguero等人描述的SIT方案一致，指示参与者坐在固定的位置，但是允许他们的腿在所需的程度移动以缓解RLS症状。每位患者在单独的实验室访问中完成了三个SIT过程，一个是在研究开始时不进行治疗(基线)，一个是在2周NPNS治疗后立即进行60分钟的并发NPNS刺激，另一个是在2周假治疗方案后立即进行60分钟的并发假治疗。

在SIT期间NPNS降低了RLS严重程度的主观评分。如图6A所示，NPNS(数据线610)相对于基线(数据线620)降低了RLS不适的NRS评分，并且显示了相对于假刺激(数据线630)强烈但不显著的降低NRS分数的趋势。没有迹象表明NPNS的效果会随时间推移而减弱。相反，NRS的降低似乎在该60分钟的过程中持续存在。在SIT期间NPNS还减少了腿部运动。3轴加速度计被定位在每个脚踝的外踝上并且用于测量SIT过程期间腿部的总运动。以25Hz收集数据并且以1Hz进行高通滤波以消除重力和传感器漂移。在SIT测试期间，计算每10分钟片段的加速度量值(计算为x²、y²和z²之和的平方根)，但是要丢弃60分钟期间最后5分钟的数据。在每个时间点对左右两条腿的数据进行平均。如图6B所示，NPNS(数据线640)相对于基线(数据线650)和相对于假刺激(数据线660)降低了总腿部加速度。

耐药的患者和未用药的患者

耐药的参与者和未用药的参与者对NPNS表现出相似的反应。对于耐药的患者队列，与假刺激的3.45分的IRLS降低相比，利用NPNS表现出7.30分的IRLS统计学显著性降低，并且与假刺激相比，NPNS具有统计学显著性较高的反应率。在量值方面，未用药的队列在IRLS上表现出与完整研究人群相似的NPNS反应(7.08对比6.64)，并且在CGI-I上(64％)表现出与完整研究人群(66％)相似的反应率。由于样本量小(n＝12)，与假刺激的比较结果接近但没有达到统计意义上的显著性。

EMG数据

为了研究针对RLS症状的基于NPNS缓解的生理机制，在刺激强度的校准期间，对一些患者执行了小腿胫骨前肌(TA)中sEMG活动的测量。胫骨前肌是由腓神经所支配的大而浅的肌肉，腓神经是研究1中NPNS的推定神经靶点。将用于引起紧张性肌肉激活但不引起阶段性肌肉激活(紧张性运动阈值，图4，I_运动)的最小刺激强度与用于家庭刺激的强度设置(“设定点”)进行了比较，该强度设置为最大舒适且不分心强度(分心阈值，图4，I_分心)。平均而言，紧张性运动阈值比设定点低7.2mA(18.2mA对比25.4mA)。此外，87％的参与者的紧张性运动阈值低于设定点(图7)，这意味着在设定点处的NPNS对大多数患者产生了运动激活。值得注意的是，刺激引起的EMG活动是紧张性的，而不是阶段性的。

申请人已理解到，紧张性运动阈值与功效相关。具体地，使施加到腓神经的电刺激信号在胫骨前肌中引起紧张性活动的刺激强度越低，患者对治疗作出反应并且实现RLS或PLMD症状缓解的可能性就越大。换句话说，紧张性运动阈值越低(例如，对于具有固定脉冲宽度和波形的一系列电刺激测试信号，在胫骨前肌中引起紧张性sEMG活动所需的电流设置越低)，NPNS将对患者的RLS症状提供缓解的可能性就越大。不受理论的束缚，这可能是因为周围神经对通过上述方法递送的NPNS更敏感，诸如可能是由于神经纤维的性质，由于在电极和神经纤维之间的组织层的性质和/或由于电极相对于神经的定位。因此，图7的数据表明运动激活可能有助于NPNS缓解的生理机制。

总的结果

研究1的结果表明，在夜间使用的基础上，NPNS具有减少和缓解RLS症状的可能性。IRLS是RLS严重程度的公认指标，并且所观察到的6.64分的降低明显大于3.0分的最小临床显著性差异。定期使用NPNS似乎对于维持RLS症状缓解是重要的。没有证据表明假刺激臂或治疗臂对另一臂有延滞效应。无论假刺激是在积极治疗之前还是之后，假刺激期间的反应都相同；因此，NPNS似乎更具有作为治疗而不是治愈的可能性。

安全性结果表明在2周的研究时间段内患者对NPNS有良好的耐受性。

通过IRLS和CGI-I测量，未用药的RLS患者和耐药的RLS患者经历了RLS严重程度的相似降低。尽管未用药的患者有机会在若干FDA批准的药物中进行选择，但是他们可能会犹豫这样做，因为这些药物具有充分表征且可能使人衰弱的副作用。耐药的RLS患者最常见的选择是阿片类药物，但由于该类药物与滥用、依赖和成瘾相关联的被大肆宣传的长期结果，因此许多患者和临床医生都对使用该类药物表示犹豫。因此，NPNS可为当前标准治疗无法很好管理的许多患者提供可行的另选方案。

研究1表明，症状缓解可能不是立即发生的，但是可能会在30分钟的NPNS刺激期间渐渐出现。来自每种NRS评定量表(每日、汇总、SIT)的结果表明，在30分钟的刺激之后，RLS症状的减轻比最初30分钟刺激期间的更大。对于每日和汇总的NRS结果，在刺激持续30分钟的情况下，可通过刺激终止后缓解的增加来解释该结果。然而，在SIT过程中，刺激持续60分钟，并且在30分钟后仍存在缓解增加的趋势。总之，这些数据表明一种逐渐缓解的生理机制，该生理机制需要时间来产生但是之后也会持续存在。

正确的电极放置可能对功效具有重要贡献。刺激电极被定位在腓总神经上方，腓总神经为小腿和脚(最常与主观RLS症状相关联的身体区域)提供感觉和运动神经支配。不受理论的束缚，可能的作用机制可包括门控理论，其中腓神经中感觉神经纤维的激活抑制脊髓水平的病理性神经信号。然而，此外，RLS的病理基础可能主要位于大脑而不是脊髓或周围神经系统。因此，NPNS也可通过上行感觉通路传递信号，从而抑制丘脑、躯体感觉皮层、边缘系统或其他大脑区域中的病理性神经信号。

刺激参数也可能有助于耐受性和功效。研究1中的刺激参数经过设计和校准以传送最大刺激强度，同时允许舒适的自身给药而没有分心感觉异常。相反，另选的神经刺激方法诸如脊髓刺激或TENS设备会引起分心感觉异常，这将有可能干扰入睡，因此妨碍睡前使用。

申请人还研究了NPNS与假刺激相比在降低某些患者的IRLS分数中的功效的关系。图8A为针对多位患者的刺激功效与通过sEMG测量所确定的每位患者的紧张性运动阈值的关系的图示。图8A中的每个点表示一位患者，并且X轴值对应于指示患者的紧张性运动阈值I_运动(即，用于在胫骨前肌中引起持续紧张性活动)的电流(mA)值，该电流值在图4中所示和上文所讨论的短(大约5分钟)校准/阈值确定过程期间获得。每个点的Y轴值表明与两周的假刺激相比，在两周的治疗结束时患者的IRLS分数的降低。与具有较高Y轴值的患者相比，具有较低Y轴值的患者表明治疗提供了比假刺激更大的改善(即，较低的Y轴值表示较高的治疗功效)。线810是对数据点的最小二乘拟合，并且表明患者的用于引起胫骨前肌的紧张性激活的紧张性运动阈值越低，功效就越高。如上所述并且不受理论的束缚，这可能是因为周围神经对通过上述方法递送的NPNS更敏感，这是由于神经纤维的性质，由于在电极和神经纤维之间的组织层的性质和/或由于电极相对于神经的定位。因此，图8A表示在一个实施方案中可使用识别患者的紧张性运动阈值的短(大约5分钟)校准过程来识别具有获得NPNS治疗益处的更高可能性的患者。在另一个实施方案中，图8A表明提供治疗反应的可能性的最小刺激强度(例如，针对固定脉冲宽度和脉冲波形的最小电流值)，即紧张性运动阈值电流I_运动。

图8B是刺激功效与在患者的分心阈值处的sEMG激活(EMG_分心)的关系的图示，该分心阈值在图4中由450所指示的时间段期间测量。与图8A一样，该图中的每个点表示一位患者，并且Y轴值同样表明与两周的假刺激相比，在两周的治疗结束时IRLS分数的降低。图8B中的X轴表示在图4的短校准过程期间在分心阈值处发生的胫骨前肌的sEMG激活的量值。线820是数据点的最小二乘拟合，并且证明给定患者的sEMG激活越大(即，在分心阈值(即，治疗设置)处，在胫骨前肌中用于刺激的紧张性激活越强)，患者体验到更高功效的可能性越大(即，治疗刺激与假刺激相比，IRLS的降低越大)。由于图8B表示在分心阈值(在睡眠期间可能用于治疗患者的最高电刺激设置)处的活动，因此这表明可由电刺激治疗信号引起的紧张性活动越大，可能的功效就越高。

图9示出了对电刺激测试信号的sEMG反应可如何用于识别可穿戴贴片(例如，贴片120，图1)何时正确定位。如四张不同的照片所示，每张照片都涉及相对于靶神经的不同贴片(因此水凝胶电极)位置，与电极远离或不靠近靶神经的其他位置相比(920、930和940)，当电极支配靶神经(图9中的浅表腓神经)时，施加到该神经的测试信号将引起显著更高的sEMG反应(910)。通常，电极的放置距离靶神经越远，针对受神经支配的肌肉所引起的sEMG反应就越低，只有在电极靠近靶神经的情况下，所引起的反应才会明显增大。因此，实施方案包括使用对施加到电极贴片上的电极的电刺激测试信号所引起的反应来确保用于治疗RLS或PLMD症状的可穿戴电极贴片的正确放置方法。

鉴于有时与RLS和PLMD相关联的感觉超敏反应，使用本系统的患者可能对非常轻微的不适敏感。因此，许多患者将不会使用让他们感到不适的系统。期望使包含系统电子器件和软件/固件的刺激器单元以及可穿戴贴片尽可能小而轻并且不笨重。由于需要减小尺寸，因此在一些设计中，被限制在小空间内并且用于提供高频电脉冲的电源和电路板可能会在刺激单元内产生潜在的发热问题。如果温度升高显著高于患者体温，那么不适感可能导致患者停止使用。因为可能需要小型电源和电路板，所以对于需要高用电量的患者(例如，在患者具有高紧张性运动阈值或分心阈值的情况下，更高的频率或相对高的电流脉冲)，一些实施方案可包括监测该系统的一个或多个参数，并且可改变一个或多个刺激参数诸如以优化除了治疗功效之外或与治疗功效结合的一个或多个目标(例如，用电量)的系统和方法。

在一个实施方案中，该系统可监测一个或多个系统和/或功效参数，这些参数可以用作反馈以调整一个或多个电刺激参数，或者开始、停止或恢复治疗以实现一个或多个目标。作为非限制性示例，该系统可监测用电量或剩余可用电源、系统内的最高温度(例如，在脉冲发生器或处理器中)、患者身体组织的阻抗(这可能表明水凝胶电极正在退化，表明正在经历皮肤细胞的堆积从而导致阻抗增加，或者其他表明需要更换可穿戴贴片的问题)。作为非限制性示例，该系统可监测或计算与治疗功效相关的一个或多个系统参数或身体参数，诸如：患者运动(例如，在睡眠期间或治疗期间/之后，针对短期或长期时间尺度从三维加速度计计算得到)；指示肌肉激活水平的sEMG活动(包括肌肉激活随时间推移的变化，这些变化可表明增加或降低功效或神经适应)或者电刺激治疗刺激在胫骨前肌或其他肌肉中引起的反应高于或低于紧张性运动阈值多少；患者反馈，诸如来自患者的信号(例如，通过手动或无线输入)，其指示该刺激高于或低于目标阈值，诸如感觉阈值、紧张性运动阈值、分心阈值、耐受阈值或疼痛阈值。

前述系统参数和/或功效参数中的一个或多个可用作一个或多个系统处理器和/或算法的输入，诸如用于改变一个或多个操作参数以实现一个或多个目标，诸如但不限于：避免神经适应或耐受，确保计划或进行中的治疗方案有足够的功率，补偿高阻抗，降低温度以及避免患者不适。在一个实施方案中，可随机或伪随机或以编程时间间隔调节电刺激治疗信号的一个或多个参数来提供始终保持处于或接近分心阈值的不同电信号，诸如以避免神经适应。在一个实施方案中，可通过反复地或周期性地改变电刺激治疗参数中的一个或多个参数，诸如以在处于或略高于紧张性运动阈值(并且低于分心阈值)的信号和处于或接近分心阈值的信号之间交替，从而避免适应。在又一个实施方案中，可通过提供在短持续时间(例如，5或10秒)内高于分心阈值但低于耐受阈值的刺激来反复地或周期性地改变电刺激参数。在一个实施方案中，图4的校准过程可反复地或周期性地重复(例如，每个月)或在某些事件(例如，功效降低)发生时重复，诸如以帮助重新建立最佳电刺激治疗参数。

在一个实施方案中，可改变一个或多个电刺激治疗参数(例如，通过暂时地或反复地或周期性地减少然后恢复编程的电流或脉冲宽度)，诸如基于计划的用电量来帮助确保针对患有严重RLS症状的患者在整个夜间的刺激有足够的功率。在一个实施方案中，该系统内的高温指示可用于减小脉冲电流、脉冲宽度或脉冲频率，或用于在预定时间段内禁用刺激，或用于提供更长的斜升时间。

在一个实施方案中，患者输入(例如，来自个人计算设备上的患者应用)可用于改变一种或多种电刺激治疗(例如，增加或减少刺激强度)，用于响应反复或周期性提示(例如，提供RLS症状分数)，或用于记录患者对该系统的操作或使用和治疗功效的评论。尽管这样的具体实施可能是复杂而且耗时的，但是受益于本公开和前述的相关应用，本领域技术人员可能能够实施前述功能和/或结构。

在一个实施方案中，本系统和方法可包括使用施加到患者腿上的第一神经靶点的第一高频脉冲电刺激治疗信号以及施加到患者手臂上的第二神经靶点的第二高频脉冲电刺激治疗信号来治疗患有与RLS或PLMD相关联的症状的患者，其中该第一高频电刺激治疗信号和第二高频电刺激治疗信号分别高于由第一神经靶点和第二神经靶点所支配的肌肉的紧张性运动阈值。

神经过度兴奋障碍：

概括和扩展上述描述，存在可导致一根或多根神经过度兴奋的某些病症，诸如可导致一种或多种疼痛或不适的感觉，诸如可显著影响患者的生活质量。示例可包括不安腿综合征(RLS)、夜间肌肉痛性痉挛、膀胱过度兴奋(膀胱过度活动症或OAB)、肌肉痛性痉挛、肌张力障碍、紧张性头痛、瘙痒、坐骨神经痛、颞下颌关节紊乱症(TMJ)、慢性疼痛、帕金森病或亨廷顿病。使用一致可重复的范例(诸如可包括使用表面EMG信号)向患者递送的个性化电刺激疗法的本方法可帮助改善治疗功效，并且可附加地或另选地帮助允许减少或最小化递送给患者的电荷量，从而提高电源效率并且因此延长电池寿命、减少散热等。

不安腿综合征(RLS)

不安腿综合征(RLS)(也称为Willis-Ekbom病(WED))是一种常见的与睡眠相关的运动障碍，其特征在于在不活动期间，尤其是在夜间，经常出现不愉快或不舒服的移动腿的冲动，并且可通过运动暂时缓解。目前针对RLS的治疗主要包括药物治疗，包括多巴胺补充剂(左旋多巴)、多巴胺药物(罗匹尼罗、普拉克索)和(在某些情况下)抗惊厥药物，如加巴喷丁。其他治疗方法可包括使用机械振动垫，但它除了作为安慰剂之外可能无效。

周围神经系统和/或脊髓中的过度活跃的神经活动被认为有助于RLS的病理生理学。自主腿部运动自然会导致RLS症状减轻，这诸如可通过门控理论机制来解释，其中由腿部运动触发的本体感受信号会在病理性过度活跃的神经信号到达大脑之前将其抑制。然而，自主腿部运动与睡眠不兼容。诸如振动床垫或TENS或NEMS设备的系统可生成与自主腿部运动相似的信号，但也可产生与睡眠不兼容的相似分心。

公布于2019年7月19日、Shriram Raghunathan所著、名称为“Restless LegSyndrome or Overactive Nerve treatment”的美国专利号10,342,977描述了一种治疗RLS症状以提供治疗益处诸如无分心副作用的技术，该专利以引用方式并入本文。例如，美国专利号10,342,977描述了一种方法，该方法可采用可能对不同神经纤维类型产生不同影响的一个或多个高频电刺激波形，因此在不扰乱患者的自然入睡能力的情况下允许患者耐受更高和更有治疗效果的电神经刺激水平。例如，激活腓神经的一根或多根神经纤维允许感觉和本体感受神经纤维的兴奋，这导致对RLS患者的周围和/或脊髓过度兴奋的门控抑制，并且因此减少移动他们的腿的冲动的感觉。不受理论的束缚，图10A和图10B概念性地示出了自主腿部运动可如何缓解RLS症状(见图10A)(诸如通过门控抑制和/或分心机制)以及通过腓总神经的高频电刺激治疗(图10B)可如何帮助抑制RLS症状诸如腿部运动(从而允许更好的入睡和睡眠质量)之间的这种差异的示例。

本发明人已观察到，除其他方面外，当使用低于“分心阈值”以使得允许患者舒适地入睡的一个或多个治疗波形诱发时，在静止时产生更大的非自主运动纤维激活(例如通过表面肌电图或sEMG活动所记录)的电神经刺激波形与更高的治疗功效相关联。可通过询问受试者关于他们对特定波形的耐受性或舒适性来确定该分心阈值。此外，本发明人已观察到，用于诱发这种运动反应的电神经刺激频率和脉冲宽度可在患者与患者之间有所不同。

下面的图11为针对五位不同的人类受试参与者，不同的电神经刺激频率(2000Hz、4000Hz、6000Hz)的EMG幅度的实验所获得的图，其来自与图1至图9所示不同的研究。图11示出了在五位研究参与者之间通过在频率(2000Hz、4000Hz、6000Hz)上变化的电神经刺激波形所产生的低于分心阈值的运动激活的最大水平的示例。参与者1至参与者4表现出运动激活，而参与者5没有表现出运动激活。因此，参与者5可能不是睡眠期间治疗的合适候选人，并且可在患者筛查期间将其排除(例如，作为“无反应者”)，诸如可基于在不同频率响应于电刺激的表面EMG信号，作为电刺激参数变化的例示性示例。参与者1、参与者2、参与者3和参与者4在特定频率都表现出明显更高的运动激活，但是该“最佳”频率在参与者之间各不相同。参与者1和参与者4的最佳频率为6000Hz，参与者3的最佳频率为4000Hz，并且参与者2的最佳频率为2000Hz。

虽然大多数RLS患者在晚上试图进入睡眠时会经历最强的RLS症状，但是许多RLS患者在白天也会经历症状，而在晚上尤其突出。此外，与过度活跃的神经活动相关联的许多其他病症在白天更为突出或最为突出。因此，我们还使用表面EMG信号活动来临床评估电神经刺激波形在较高的、与白天相关的患者阈值(即患者的“不适阈值”)下的相对功效。对于所有参与者，患者能够入睡的“分心阈值”低于同一患者在清醒时(诸如在进行一项或多项日常活动时)愿意耐受电神经刺激治疗的“不适阈值”。我们观察到在患者的不适阈值处响应于电神经刺激的不同频率的EMG信号的相似差异，这表明这种使用表面EMG信号作为电神经刺激反应功效或效率等的指示的方法也可以是有用的，例如用于选择或调节白天电神经刺激的滴定。

图12为响应于改变电刺激参数的表面EMG幅度的实验所获得的图，这里，为五位不同的人类受试参与者提供不同的电神经刺激频率(2000Hz、4000Hz、6000Hz)。下面的图12示出了通过施加在选定参数中变化的电刺激波形所产生的低于患者的不适阈值的表面EMG确定的最大运动激活水平，这里，五位研究参与者的频率(2000Hz、4000Hz、6000Hz)与图11所示结果所研究的相同。参与者1至参与者5都表现出运动激活。因此，基于对不同神经刺激结果的这些EMG信号响应，患者筛查将导致所有参与者都被认为是白天电刺激治疗的合适候选人。基于不同电神经刺激频率之间的基于表面EMG信号的不同运动激活，参与者1将被分配到6000Hz的电刺激频率，参与者2将被分配到2000Hz，参与者3将被分配到4000Hz，参与者4可被分配到这三个电刺激频率中的任何一个，诸如可根据相对功率限制进行选择，并且参与者5可被分配到2000Hz或6000Hz，诸如根据相对功率限制进行选择。

如图12中的实验结果所示，参与者1至参与者4都表现出低于患者分心阈值的表面EMG信号所确定的运动激活，但是只有参与者1和参与者3在多个电刺激频率下表现出低于对应患者的分心阈值的运动激活。因此，相对功耗可被用作考虑因素或目标，诸如在决定为参与者1和参与者3递送哪种电刺激频率的方面。另选地，在分心阈值处的sEMG激活的幅度可被用作考虑因素或目标，如图8B的描述中所讨论。

图13示出了说明电神经刺激功率以达到针对每个参与者的表面EMG运动激活的实验数据。对于参与者1，电刺激功率的差异在不同的电刺激频率下没有明显不同。对于参与者3，相对于在4000Hz电刺激频率所需的电刺激功率，在2000Hz电刺激频率所需的较低的电刺激功率可被用作自动选择或以其他方式选择2000Hz作为电神经刺激频率的依据。

个性化方法示例

在例示性示例中，用于sEMG的一个或多个记录电极可以放置在期望的位置，诸如靠近由被电刺激的特定神经所支配的肌肉的鼓起部或最厚部分。在治疗RLS的情况下，诸如美国专利号10,342,977中所述，两个sEMG记录电极可以位于受刺激腿上的胫骨前(TA)肌的鼓起部，一个sEMG参考电极可以放置在膝盖骨上，并且两个电神经刺激电极可以沿着腓总神经的长度放置在腿的横向侧，覆盖腓骨头，位于膝盖骨下方。

可以从TA肌的鼓起部记录表面肌电活动(sEMG)，诸如可以低于电神经刺激频率的频率进行采样(例如，对于上述实验以512Hz进行采样，其中电神经刺激的电刺激频率为2000Hz、4000Hz和6000Hz)。可以对所得的记录sEMG波形进行信号处理，例如，可以对其进行放大、带通滤波(诸如在1Hz-512Hz之间)、整流、平滑(诸如使用滚动平均、滤波或在1秒和5秒(包括端值在内)之间的其他平滑时间窗口)和监测。

在例示性示例中，诸如为了帮助确保“睡眠期间”使用的最大电神经刺激功效，对于每个电神经刺激设置(例如，使用一个或多个参数，可以包括脉冲宽度、脉冲间间隔等)，电神经刺激波形的幅度可以逐渐增大，诸如直到达到患者的“分心阈值”，在该阈值，受试者报告说电神经刺激过于分心而导致患者不能入睡。

在另一个例示性示例中，诸如为了帮助确保白天电神经刺激的最大功效，对于每个电神经刺激设置(例如，使用一个或多个参数，可以包括脉冲宽度、脉冲间间隔等)，电神经刺激波形的幅度可以逐渐增大，诸如直到达到患者的“不适阈值”，在该阈值，受试者报告不能舒适地耐受电神经刺激。

在另一个例示性示例中，诸如为了帮助减小电神经刺激的功率、电压或电流，对于每个刺激设置(例如，使用一个或多个参数，可以包括脉冲宽度、脉冲间间隔等)，电神经刺激波形的幅度可以逐渐增大，诸如直到观察到经整流的EMG信号在指定的时间段(诸如15秒的时间段)内以指定的因子(诸如2倍)始终超过基线处的EMG信号(在施加电神经刺激之前)。

在以上这些例示性示例中的一个或多个中，电神经刺激参数设置可以由系统记录，并且此类集合的聚合列表中的下一组电神经刺激参数可以用于重复该过程，诸如以探索电神经刺激参数设置的各种排列或组合。

对于与该电神经刺激参数探索过程相对应的时间段，可以指示患者保持静止以避免自主肌激活。EMG系统可以被配置为提供算法或其他手段来经由sEMG信号检测一个或多个高水平的自主肌激活，并且在任何此类情况下，向患者或临床医生或技术人员发出信号以重新开始刺激参数探索程序。该算法还可以“摄取”或存储在1Hz-512Hz之间经过放大和带通滤波、但既没有经过整流也没有经过平滑处理的原始EMG信号。

电神经刺激参数探索的第一个潜在目标可以是找到在保持低于患者分心(或不适)阈值的同时产生静止sEMG信号(例如，从预刺激基线值)的最大增大的电神经刺激波形设置。该特定选择的电神经刺激波形然后可以被编程到电神经刺激治疗设备中，并且被视为表示要为该特定患者递送的最有效的电神经刺激波形。

电神经刺激参数探索的第二个潜在(附加或替代)目标可以是找到在保持低于患者的分心(或不适)阈值的同时产生静止sEMG信号(从基线)的临床相关增大的最省电(或电流或电压)的刺激波形设置。该选定的电神经刺激波形然后可以被编程到治疗设备中，并且可以帮助提供要为该特定患者递送的最省电的治疗电神经刺激波形。电源效率还可以减少设备产生的热量，这反过来又可以帮助以患者感觉更舒适的方式使用设备。

电神经刺激参数探索的第三个潜在(附加或替代)目标可以是用于患者筛查，诸如帮助识别在保持低于分心(或不适)阈值的同时在静止sEMG信号中未显示临床相关增大的一名或多名“无反应者”患者，并将他们排除在有资格参加临床试验之外或在被开具这种电神经刺激设备之外。

在图14所示的测试示例中，可以选择或改变一个或多个电神经刺激波形参数，诸如使用一个或多个脉冲宽度(PW)和脉冲间间隔(用于导出频率f)变化的可能排列或组合的表，诸如在下面的图15的例示性示例所示。

在图15中，电神经刺激波形A到C示出了三种不同的电神经刺激波形排列，它们表示在所示示例中具有不同刺激脉冲宽度(PW)的电荷平衡电神经刺激设置，所有这些PW都处于相同的刺激频率(f)，所有这些都不是必需的。在扫过这些不同的电神经刺激波形设置时，本测试方法可以旨在为具体指定的单一或复合目标识别最佳波形，例如，最小化电荷注入、最大化sEMG激活，或诸如在患者感觉舒适和/或不会使患者分心的同时达到这两个目标中的一者或两者。

在图14中，在1402处，可以开始测试各种电神经刺激参数。在1404处，可以将记录电极(E1)放置在患者的解剖结构表面上的期望位置，诸如胫骨前肌上。可以将刺激电极(E2)放置在患者的解剖结构表面上的所需位置上，诸如沿着患者的腓总神经和在其上方。

在1406处，可以在存储器电路中选择神经刺激设置(例如，神经刺激参数的组合)，诸如从存储的表中选择，诸如可以包括各种神经刺激设置，例如，以神经刺激参数的不同排列或组合。

在1408处，可以在选定的神经刺激设置下开始刺激，诸如通过将神经刺激幅度逐渐增大到指定的幅度水平。

在1410处，可以从记录电极(E1)监测对神经刺激的表面EMG信号响应。

在1412处，可以监测或询问患者(例如，经由患者接口设备)以确定患者是否感觉到由神经刺激引起的不适。如果是，则流程可以前进到1416，否则流可以前进到1414。

在1414处，可以对表面EMG信号进行信号处理和监测，并且将其与阈值进行比较，诸如以确定从表面EMG信号导出的指示是否与阈值相交。如果是，则流程可以前进到1416，否则流程可以前进到1408以继续逐渐增大刺激幅度。

在1416处，可以记录指示不适的刺激设置并将其存储在存储器电路中。还可以在流程的该步骤中记录使表面EMG信号指示与阈值相交的刺激设置。然后，流程可以返回到1406，诸如以选择另一个神经刺激设置，例如，涉及不同的一组神经刺激参数。以这种方式，可以采用顺序方式测试存储在该表中的各种神经刺激设置。可以使用经过该表的线性进度，另外可以使用二分搜索或其他基于规则的或其他确定要测试的逻辑下一个神经刺激设置的技术。

技术对一项或多项其他适应症的适用性

虽然上面的示例侧重于优化一种或多种电刺激波形诸如以治疗不安腿综合征(RLS)的一种或多种症状，但类似的方法可用于优化对一种或多种其他适应症的一种或多种电刺激疗法，诸如通过针对不同的神经肌肉组合。下面的表1中包括了一些示例。

表1：样本靶神经和肌肉的其他适应症示例

技术对一种或多种其他神经刺激方法的适用性，诸如减少一种或多种副作用

尽管上面的表1侧重于电神经刺激用于治疗与过度活跃的肌肉相关联的各种疾病，但还存在所述的测试方法可能对其有用的其他电神经刺激技术。

在这种背景下，本测试方法可用于选择或优化可能具有激活一块或多块肌肉的意外副作用的一种或多种神经刺激技术。例如，用于治疗癫痫的迷走神经刺激可导致咽部肌肉的激活，因为这些肌肉受迷走神经分支的支配。

在诸如其中肌肉激活与治疗效果相关的示例中，本技术可用于识别导致肌肉的更多激活(例如，同时保持低于患者不适或患者分心阈值)、因此治疗功效更高的一个或多个刺激参数设置。

在诸如其中肌肉激活是不希望的副作用的另一个示例中，本技术可用于识别将这种不希望的副作用最小化或减少的一个或多个治疗刺激参数设置。

用于波形个性化的自动化设备和系统

在用于优化电刺激疗法的本技术示例的应用(诸如治疗RLS)中，一种腿戴式套筒设备可以包括内置EMG监测电极以及具有多个电神经刺激电极的电极网格，所述内置EMG监测电极电极可以定位成在被佩戴时位于胫骨前肌(TA)上方，所述多个电神经刺激电极覆盖沿着腓总神经长度的一部分，诸如图16的示例中所示。该套筒还可以包括电池供电的电子电路，该电路诸如可以配置为与外部计算或显示设备无线地通信，该外部计算或显示设备诸如可以与该套管结合使用以提供信号处理或用户界面能力。

图17示出了例如具有九个电极的电神经刺激电极网格的例示性示例，该网格诸如可以在外部放置在患者的皮肤上，例如在患者的腓总神经上方和附近的位置处。

一旦识别出了所需的电神经刺激波形，该电神经刺激电极网格就可用于改变选定的电极，诸如以允许自动选择最有效的刺激电极对，该最有效的刺激电极对例如使用选定的电神经刺激波形产生用于电刺激的最大sEMG信号。类似地，板载电子电路可以附加地或另选地用于帮助确定最佳的电神经刺激电极对，诸如通过检测呈现最低电阻抗的皮肤接触位置。

图18示出了可用于帮助实施或执行所公开的技术或方法的板载电子电路的架构的示例。在图18中，系统1800可以包括或耦接到刺激电极网格1810，诸如用于将高频电神经刺激经皮递送到例如患者腓神经浅表的外部位置。刺激递送可以由刺激控制器电路1814(诸如微控制器、FPGA或其他合适的电路)控制。刺激控制器电路1814还可以向刺激电极选择器/多路复用器电路1812提供一个或多个控制信号，诸如可以从刺激电极网格1810中选择刺激电极的特定组合，以将电神经刺激递送给患者。记录电极1802可以接收响应性表面EMG信号，该信号可以路由经过隔离和带通或其他滤波电路1804，继而路由到放大器1806。表面EMG信号响应可以由处理器电路1808数字化并进一步信号处理，然后经由无线通信单元1816传送到本地或远程用户设备。还可以提供电池1818和电源管理电路1820。

在例示性示例中，可以检测来自胫骨前肌的表面EMG信号，诸如经由两个或更多个记录电极检测。所获得的表面EMG信号可以首先被滤波(例如，由隔离和滤波电路滤波)和放大(例如，由放大器放大)，然后被板载处理器电路数字化并进行信号处理或分析。该处理器还可以控制电刺激控制器电路，该电路诸如可以被配置为产生恒定电流或被编程为提供由该处理器选择的一种或多种电神经刺激治疗设置的其他输出。然后可以使用多路复用器来选择所编程的电极对，诸如从可用电极的网格中选择。该处理器还可以包括发射器或收发器电路，该电路诸如可以被配置为与外部显示器或处理单元(例如，计算机或智能手机)无线地通信(例如，经由蓝牙或WiFi)或以其他方式通信，该外部显示器或处理单元诸如用于进一步处理或显示参数优化的结果或与电神经刺激相关联的信息。

可以在患者或照护者的智能手机上提供应用程序，诸如以帮助引导用户经过分步序列来帮助识别或确定哪些电神经刺激波形和电极位置对该特定患者最有效。

与肌肉激活一起使用对神经刺激的sEMG反应的示例

在一个示例中，上述基于sEMG的NPNS个性化可以涉及在涉及常规肌肉激活的受控方案期间测量NPNS递送期间的sEMG。常规肌肉激活可以是自主的或非自主的。受控方案可以涉及与NPNS的神经或神经肌肉靶点(或其拮抗肌)相关联的一块或多块肌肉。这种方法可以包括测量与肌肉激活相关联的常规sEMG反应。该系统可用于测量这种sEMG反应相对于基线(无NPNS)经由NPNS调节的程度，其中sEMG反应的这种调节可以是sEMG信号幅度的增大、sEMG信号幅度的减小，或者sEMG反应信号伪影持续时间的变化。下面描述了一些例示性示例。

示例1：自主阶段性屈曲

在该方法中，可以指示患者或受试者重复执行受控运动。例如，可以在基线时(不递送NPNS)和在评估正在测试的NPNS的每个参数设置期间指示受试者多次执行该指定运动以减少可变性。可以在与指定运动相关联的肌肉(或与之对抗的肌肉)上测量sEMG反应。可以选择指定运动的参数(包括每个运动实例之间的努力和时间间隔)，使得疲劳最小化，使得在没有递送NPNS的情况下运动诱发的sEMG活动随时间推移保持相对恒定。可以将NPNS应用于分块实验设计，并且可以将NPNS开块期间的sEMG活动与NPNS关块期间的sEMG活动进行比较。

更具体地，可以指示受试者将受试者的脚朝向受试者的膝盖背屈。可以将NPNS应用在受试者的腓神经上方，并且可以在受试者的胫骨前肌上方测量sEMG。例如，可以指示受试者以一致的时间和力量向膝盖弯曲脚趾(背屈)，诸如每组6次重复，每次重复之间的休息时间少于1秒，并且组间休息时间约10秒。这会在背屈期间在胫骨前肌中引发sEMG信号，该信号幅度在基线(在NPNS-OFF期间)处是稳定的。可以将胫骨前肌中的该sEMG信号平滑(例如，使用低通滤波器)和整流，并且可以将每次背屈的最大sEMG幅度记录为单个点。

图19至图21表示使用这种方法获得的实验数据。将在NPNS开对比NPNS关情况下的交错背屈块的该EMG峰值幅度进行比较。如图19至图21所示的数据所示，在该示例中，NPNS减小了胫骨前肌的sEMG幅度。

图19是sEMG幅度的实验数据对比当NPNS开启或关闭时的时间段的时间的图示。图19示出了在重复性足背屈期间胫骨前肌中的这种sEMG活动。图19所示的整流平滑的sEMG迹线和每次背屈的峰值sEMG活动用圆圈标注。

图20是图19所示相同实验数据的峰值sEMG幅度对比NPNS状态的图示，示出了图19的每个背屈的峰值sEMG活动。在图20中，可以看出，背屈期间的峰值sEMG幅度在NPNS期间减小。

图21是在足背屈期间的各种刺激条件和参数(例如，无刺激、高频和低强度刺激、高频和高强度模拟、无刺激、低频刺激、无刺激)下的峰值sEMG幅度的实验数据的图示。因此，图21示出了在调整刺激参数(包括高频(4000Hz)和低频(＜500Hz))期间足背屈的峰值sEMG活动。在图21中，可以看出，在背屈和高频NPNS期间的sEMG幅度以取决于高频NPNS强度但是对于低频刺激或无刺激情况不发生这种行为的方式被调节(减小)。据信，在背屈(或其他受控肌肉激活)和高频NPNS期间的这种sEMG幅度调节(减小)的量可以用作特定患者的神经刺激反应性或神经刺激功效的指标，诸如用于评估和比较不同的NPNS参数设置。

示例2：非自主阶段性反射

在该方法中，可以指示患者或受试者放松其肌肉。可以通过向与肌梭相关联的感觉纤维施加阶段性电刺激(例如，霍夫曼反射)或通过向肌梭施加阶段性力诸如以诱导牵张反射(例如，膝跳反射)来重复地诱导肌肉反射。可以在与反射相关联的肌肉(或与之对抗的肌肉)上测量表面EMG(sEMG)信号。可以选择反射诱导的参数(包括每个反射实例之间的幅度和时间间隔)，使得疲劳最小化，因此在没有NPNS的情况下反射诱发的sEMG活动随时间推移保持相对恒定。可以将NPNS应用于诸如分块实验设计，并且可以将NPNS开块期间的sEMG活动与NPN关块期间的sEMG活动进行比较。

示例3：自主等长屈曲

在该方法中，可以指示患者或受试者经由等长屈曲来紧张性地激活肌肉。例如，这可以包括通过推挤固定物体或拉动连接到固定物体的绳索来紧张性地激活肌肉。可以在与等长屈曲相关联的肌肉(或与之对抗的肌肉)上测量表面EMG(sEMG)。可以选择方案的努力和持续时间，使得疲劳最小化，因此在没有NPNS的情况下sEMG活动随时间推移保持相对恒定。可以将NPNS应用于分块实验设计，并且可以将NPNS开块期间的sEMG活动与NPNS关块期间的sEMG活动进行比较。

在各种示例1至3中，该系统可以包括电刺激单元，该电刺激单元具有用于测量与肌肉激活相关的信号的反应信号测量单元和控制器电路，所述信号诸如以下生理信号中的一者或多者：

a.肌肉的EMG活动，诸如可以由sEMG或侵入性EMG测量；

b.力，诸如可以由测力计或其他装置测量；或

c.运动，诸如可以由IMU、加速度计、陀螺仪或视频等中的一者或多者测量。

虽然在静止时治疗性NPNS与紧张性sEMG活动的增大相关联，但在这些受控方案期间，治疗性NPNS可能导致方案诱发的sEMG活动的减小、增大或调节。在这些示例中，该生理信号中基于NPNS的差异可用于预测对各种NPNS参数组合的治疗反应的强度(个性化/优化)和/或各种患者对NPNS的反应(患者选择)。

图22示出了本系统2200的部分的示例，诸如可用于执行本文所述的一种或多种技术。系统2200可以包括电刺激单元2210。电刺激单元2210可以包括或耦接到电刺激电极2250，该电刺激电极诸如可以放置在或固定在递送高频NPNS的对象的外部位置上，诸如本文所述。电刺激单元2210可以包括或耦接到电源2205，该电源诸如用于提供可用来递送NPNS的电能，包括递送到用于生成NPNS的各种电路或递送到用于执行一种或多种算法或用于执行信号处理的控制器电路。电刺激单元2210可以包括或耦接到电源调节器电路2212，该电源调节器电路被配置为从电源2205接收能量并调节功率以递送到包括在电刺激控制单元2210中或耦接到该电刺激控制单元的其他电路。电刺激发生器2230可以被配置用于生成高频NPNS电刺激脉冲，诸如本文所述的，用于经由电刺激电极2250递送到受试者。电刺激控制器2220电路可以控制由电刺激发生器2230生成的NPNS电刺激的定时、电刺激参数(例如，幅度、频率、脉冲宽度、占空比、电极选择等)。电刺激单元2210可以包括阻抗检测电路2240，该阻抗检测电路诸如可以被配置用于检测一个或多个电刺激电极2250处的负载阻抗或电极-皮肤界面阻抗，并且这种阻抗信息可以被提供给电刺激控制器，诸如用于电刺激参数选择或调整或者控制算法参数选择或调整，这些选择或调整可以部分地基于这种检测阻抗，例如自动地或以闭环方式。电刺激单元2210可以包括电刺激测试单元2218，该电刺激测试单元诸如可以包括被配置用于控制患者对NPNS的反应性的测试或比较在各种电刺激参数设置下的NPNS功效的电路，诸如用于选择电刺激参数组合的特定设置，诸如基于反应性或功效确定，诸如本文所述。电刺激单元2210可以包括通信接口2216电路或收发器2214电路中的一者或两者，诸如以允许与本地或远程用户接口设备2290进行有线或无线通信，诸如供患者或其他受试者用来提供有关特定NPNS实例或事件的反馈，诸如用于确定疼痛或不适阈值、分心阈值或其他患者反馈或患者输入信息。

电刺激单元2210可以包括或耦接到sEMG感测和分析单元2260，该sEMG感测和分析单元电路诸如可以在可以被包括在电刺激单元2210中或耦接到该电刺激单元的微处理器、微控制器或控制器电路上实现。sEMG感测和分析单元2260可以耦接到sEMG感测电极2270，该sEMG感测电极诸如可以固定到由NPNS的靶神经所支配的肌肉(或与之对抗的肌肉)上，诸如本文其他地方所述。sEMG感测和分析单元2260可以包括sEMG紧张性激活检测单元2266，该sEMG紧张性激活检测单元诸如可以包括缓冲放大器、积分或其他sEMG信号滤波或模拟或数字信号处理电路、模数转换电路、峰值幅度检测电路、比较器电路或用于执行本文所述的sEMG紧张性激活检测技术的其他适当电路。sEMG阈值检测单元2268可以包括被配置用于确定紧张性肌肉激活阈值、疼痛阈值、不适阈值、分心阈值等的电路，诸如本文所述。sEMG处理器162可以包括控制器电路或信号处理电路，该控制器电路或信号处理电路诸如用于执行用于确定sEMG信号幅度、峰值、持续时间、患者阈值等的编码指令，诸如本文所述。sEMG记录单元2264可以包括存储器电路和其他电路，这些电路诸如用于存储对各种NPNS实例的sEMG反应，这些NPNS实例诸如在不同参数设置或不同电极选择下提供的NPNS实例，例如用于比较以确定最佳或其他期望的NPNS参数设置或电极选择，或在不同的参数设置或电极选择之间切换，诸如以提高功效、节省电力或实现一个或多个其他目标。

本公开的各个方面的概述和进一步描述

以下经编号的方面列表旨在强调但不限制本公开的各个方面或不对其强加要求，这些方面诸如可以单独使用或组合使用以提供用于执行根据本公开的方法或制品的系统、方法、设备可读介质中的一者或多者。

方面1可以包括一种系统、设备、装置、方法、设备可读介质、制品等，该系统、设备、装置、方法、设备可读介质、制品等诸如可以包括或使用(或者可以与一个或多个其他方面组合以包括或使用)一种用于使用施加的高频电刺激来治疗患有与不安腿综合征(RLS)或周期性肢体运动障碍(PLMD)中的至少一者相关联的一种或多种症状的患者的系统。该方面可以包括或使用至少一个电刺激电极，该电刺激电极诸如可以被配置用于定位在腓神经或其分支附近的第一外部靶点身体位置处。该方面还可以包括或使用外部不可植入的电刺激单元，该电刺激单元诸如可以耦接到至少一个电刺激电极，诸如用于生成第一高频脉冲电刺激信号并将其施加到腓神经或其分支，该第一高频脉冲电刺激信号诸如可以包括在500Hz至15,000Hz范围内的频率，诸如在由腓神经所支配的至少一块肌肉中产生紧张性sEMG活动或调节阶段性sEMG活动。

方面2可以包括或使用或者可以与方面1的主题结合以包括或使用第一高频脉冲电刺激信号的至少一个参数设置至少部分地基于所观察的表面肌电(sEMG)信号而指定。

方面3可以包括或使用或者可以与方面1或2的主题结合以包括或使用能够至少部分地基于患者反馈将第一高频脉冲电刺激信号的至少一个参数设置指定为小于疼痛阈值或分心阈值中的至少一者。例如，这可以基于患者的主观确定，该主观确定可以由患者经由用户界面设备提供给该系统，诸如本文所述。

方面4可以包括或使用或者可以与方面1至3中任一项的主题结合以包括或使用该第一高频脉冲电刺激信号的至少一个参数设置能够被配置为允许基于一天中的时间或其他表明该患者是否为或预期为处于清醒或睡眠中的一者的指示而被不同地指定。例如，这可以包括时钟或睡眠检测器或其他可以被该系统用来在白天/清醒期间提供比在夜间/睡眠期间提供的NPNS水平更高水平的NPNS(例如，允许分心但不允许不适)的形式。

方面5可以包括或使用或者可以与方面1至4中任一项的主题结合以包括或使用所观察的sEMG信号来自该第一高频脉冲电刺激信号向其递送的相同患者的腓神经所支配的至少一块肌肉。例如，这可以允许患者特定的NPNS定制或个性化诸如达到或平衡一个或多个目标，例如功效、节能等。另选地，基于人群或类似的基于亚人群的NPNS定制或个性化可以使用本公开的技术来实现。

方面6可以包括或使用或者可以与方面1至5中任一项的主题结合以包括或使用该电刺激单元，该电刺激单元包括或耦接到控制器电路，该控制器电路诸如可以被配置为确定第一高频脉冲电刺激信号是否在来自相同患者的所观察的sEMG信号中产生紧张性sEMG活动或者产生何种程度的该紧张性sEMG活动(例如，sEMG信号幅度)。例如，该信息可以用于确定患者对NPNS的反应性、NPNS的功效，或者用于比较各种参数设置以选择合适的NPNS参数设置，诸如基于一个或多个目标来选择。例如，可以使用sEMG信号的峰值幅度，其中肌肉处于静止状态，或者使用受控肌肉激活，诸如本文别处所述。

方面7可以包括或使用或者可以与方面1至6中任一项的主题结合以包括或使用该电刺激单元，该电刺激单元包括或耦接到控制器电路，该控制器电路可以被配置为存储sEMG活动的一个或多个指示，这些指示诸如分别对应于第一高频脉冲电刺激信号的该至少一个参数的不同设置。例如，该信息可以用于比较各种NPNS设置的功效，该功效可以单独使用或与其他信息一起使用以达到或平衡一个或多个目标(例如功效、功耗等)

方面8可以包括或使用或者可以与方面1至7中任一项的主题结合以包括或使用该电刺激单元，该电刺激单元包括或耦接到控制器电路，该控制器电路可以被配置为选择第一高频脉冲电刺激信号的该至少一个参数设置，诸如可以基于在不同设置下的对应sEMG活动的比较来选择。

方面9可以包括或使用或者可以与方面1至8中任一项的主题结合以包括或使用该电刺激单元，该电刺激单元包括或耦接到控制器电路，该控制器电路可以被配置为记录在不向患者提供第一高频脉冲电刺激信号的情况下获得的基线sEMG活动的指示。

方面10可以包括或使用或者可以与方面1至9中任一项的主题结合以包括或使用该控制器电路，该控制器电路被配置为表征患者的神经刺激反应性，诸如可以至少部分地基于所观察的患者响应于第一高频脉冲电刺激信号的sEMG活动相对于基线sEMG活动的变化来表征。

方面11可以包括或使用或者可以与方面1至10中任一项的主题结合以包括或使用该控制器电路被配置为至少部分地基于紧张性运动激活阈值、分心阈值或疼痛阈值中的至少一者来表征该神经刺激反应性，这些阈值使用第一高频脉冲电刺激信号的一个或多个参数设置来确定。例如，可以使用sEMG信号来确定紧张性运动激活阈值，并且可以使用主观患者反馈来确定分心阈值和疼痛阈值，该主观患者反馈诸如经由可以提供给患者的用户界面设备。

方面12可以包括或使用或者可以与方面1至11中任一项的主题结合以包括或使用该电刺激单元，该电刺激单元包括或耦接到控制器电路，该控制器电路可以包括或可以耦接到通信接口，该通信接口诸如用于接收患者反馈或来自用户的其他输入，诸如用于在选择或确定第一高频脉冲电刺激信号或其参数中的一者或多者中使用。

方面13可以包括或使用或者可以与方面1至12中任一项的主题结合以包括或使用至少一个sEMG信号电极，该至少一个sEMG信号电极诸如可以被配置为与该至少一个电刺激电极将第一高频脉冲电刺激信号向其递送的相同患者的腓神经所支配的至少一块肌肉相关联地定位或能够这样地定位。

方面14可以包括或使用或者可以与方面1至13中任一项的主题结合以包括或使用该至少一个电刺激电极能够定位在腓神经或其分支附近的第一外部靶点身体位置处，该至少一个电刺激电极包括：被配置用于定位在患者右腿上的右腓神经或其分支附近的第一外部靶点身体位置处的至少一个第一电刺激电极；被配置用于定位在患者左腿上的左腓神经或其分支附近的第二外部靶点身体位置处的至少一个第二电刺激电极。该电刺激单元可以被配置为生成第一高频脉冲电刺激信号和生成第二高频脉冲电刺激信号，该第一高频脉冲电刺激信号用于使用该至少一个第一电刺激电极递送到右腓神经或其分支以在由右腓神经所支配的至少一块肌肉中产生或调节紧张性表面肌电(sEMG)活动，该第二高频脉冲电刺激信号用于使用该至少一个第二电刺激电极递送到左腓神经或其分支以在由左腓神经所支配的至少一块肌肉中产生或调节紧张性表面肌电(sEMG)活动。例如，这可以用于提供双侧刺激、双侧sEMG监测，或者两者兼而有之。

方面15可以包括或使用或者可以与方面1至14中任一项的主题结合以包括或使用该电刺激单元被配置为重复地递送该第一高频脉冲电刺激信号的脉冲，诸如采用以斜坡增大能量水平的方式，诸如朝向目标能量水平增大。

方面16可以包括或使用或者可以与方面1至15中任一项的主题结合以包括或使用多个电极的布置，其中该电刺激单元可以包括或可以耦接到控制器电路，该控制器电路可以被配置为从该多个电极中选择一个或多个电极，诸如至少部分地基于所观察的响应于诸如经由该多个电极中的不同电极递送给患者的测试电刺激信号的sEMG活动来选择，以及使用所选择的一个或多个电极，诸如向患者施加治疗性电刺激信号。

方面17可以包括或使用或者可以与方面1至16中任一项的主题结合以包括或使用该电刺激单元包括或耦接到控制器电路，该控制器电路被配置为诸如用于指定第一高频脉冲电刺激信号的至少一个参数设置，诸如至少部分地基于所观察的sEMG信号中的阶段性sEMG活动的调节，诸如连同由腓神经所支配的至少一块肌肉的肌肉激活。例如，这可以包括受控肌肉激活，诸如背屈或本文所述的其他技术。

方面18可以包括或使用或者可以与方面1至17中任一项的主题结合以包括或使用该电刺激单元耦接到该至少一个电刺激电极，诸如用于向患者递送第一高频脉冲电刺激信号以及用于使用该相同的至少一个电刺激电极检测来自患者的反应性sEMG信号。另选地，可以为sEMG感测使用与用于NPNS或其他电刺激的电极不同的电极。

方面19可以包括或使用或者可以与方面1至18中任一项的主题结合以包括或使用一种使用施加的高频电刺激来治疗患有与不安腿综合征(RLS)和周期性肢体运动障碍(PLMD)中的至少一者相关联的一种或多种症状的患者的方法。该方法可以包括向腓神经或其分支附近的第一外部靶点身体位置递送由多个参数定义的第一高频脉冲电刺激信号，这些参数包括在500Hz至15,000Hz范围内的频率。该方法还可以包括在由腓神经所支配的至少一块肌肉中产生紧张性sEMG活动或调节阶段性sEMG活动。该方法还可以任选地包括至少部分地基于所观察的表面肌电(sEMG)信号来建立或调整第一高频脉冲电刺激信号的至少一个参数设置。

方面20可以包括或使用或可以与方面1至19中任一项的主题组合以包括或使用能够至少部分地基于患者反馈将第一高频脉冲电刺激信号的至少一个参数设置指定诸如为小于疼痛阈值或分心阈值中的至少一者。

方面21可以包括或使用或者可以与方面1至20中任一项的主题结合以包括或使用能够被不同地指定的第一高频脉冲电刺激信号的至少一个参数设置，诸如基于一天中的时间或其他表明该患者是否为或预期为处于清醒或睡眠中的一者的指示而指定。

方面22可以包括或使用或者可以与方面1至21中任一项的主题结合以包括或使用所观察的sEMG信号来自该第一高频脉冲电刺激信号向其递送的相同患者的腓神经所支配的至少一块肌肉。

方面23可以包括或使用或者可以与方面1至22中任一项的主题结合以包括或使用选择第一高频脉冲电刺激信号的该至少一个参数设置，诸如基于响应于多个不同的高频脉冲电刺激测试信号(例如，在诸如一个或多个神经刺激参数的不同的设置下)而产生的sEMG活动的比较来选择。

方面24可以包括或使用或者可以与方面1至23中任一项的主题结合以包括或使用表征患者的神经刺激反应性，诸如可以至少部分地基于所观察的患者sEMG活动相对于基线sEMG活动的变化来表征，所观察的患者sEMG活动诸如响应于第一高频脉冲电刺激信号而产生。

方面25可以包括或使用或可以与方面1至24中任一项的主题结合以包括或使用表征患者的神经刺激反应性，该表征诸如可以至少部分地基于紧张性运动激活阈值、分心阈值或疼痛阈值中的至少一者，这些阈值诸如可以使用多个不同的高频脉冲电刺激测试信号(例如，对应于第一高频脉冲电刺激信号的一个或多个参数设置的差异)来确定。

方面26可以包括或使用或者可以与方面1至25中任一项的主题结合以包括或使用对患者的双腿进行双侧电刺激。

方面27可以包括或使用或者可以与方面1至26中任一项的主题结合以包括或使用从多个电极的布置中选择一个或多个电极，诸如可以至少部分地基于所观察的响应于经由该多个电极中的不同电极递送给患者的测试电刺激信号的sEMG活动来选择，以及使用所选择的一个或多个电极向患者施加治疗性电刺激信号。

方面28可以包括或使用或者可以与方面1至27中任一项的主题结合以包括或使用指定第一高频脉冲电刺激信号的该至少一个参数设置，诸如可以至少部分地基于所观察的sEMG信号中的紧张性sEMG活动的调节来指定，诸如连同由腓神经所支配的至少一块肌肉的肌肉激活。

方面29可以包括或使用或者可以与方面1至28中任一项的主题结合以包括或使用一种用于使用施加的高频电刺激来治疗患有与不安腿综合征(RLS)和周期性肢体运动障碍(PLMD)中的至少一者相关联的一种或多种症状的患者的系统。该系统可以包括：被配置用于定位在腓神经或其分支附近的第一外部靶点身体位置处的至少一个电刺激电极；和耦接到该至少一个电刺激电极的外部不可植入的电刺激单元，该电刺激单元用于生成第一高频脉冲电刺激信号并将其施加到腓神经或其分支，该第一高频脉冲电刺激信号包括在500Hz至15,000Hz范围内的频率，其中该电刺激单元包括或耦接到控制器电路，该控制器电路被配置为指定第一高频脉冲电刺激信号的至少一个参数设置，该指定(1)至少部分地基于所观察的相同患者的反应性表面肌电(sEMG)信号，诸如用于在由腓神经所支配的至少一块肌肉中产生紧张性sEMG活动或调节阶段性sEMG活动，以及(2)至少部分地基于患者反馈，将第一高频脉冲电刺激信号的至少一个参数设置指定为小于疼痛阈值或分心阈值中的至少一者，其中该控制器电路被配置为基于在不同设置下的对应sEMG活动的比较来选择选择第一高频脉冲电刺激信号的该至少一个参数设置；并且至少一个sEMG信号电极能够与该至少一个电刺激电极将第一高频脉冲电刺激信号向其递送的相同患者的腓神经所支配的至少一块肌肉相关联地定位。

方面30可以包括或使用或者可以与方面1至29中任一项的主题结合以包括或使用一种使用施加的高频电刺激来表征患有与不安腿综合征(RLS)和周期性肢体运动障碍(PLMD)中的至少一者相关联的一种或多种症状的患者的神经刺激反应性的方法。该方法可以包括向腓神经或其分支附近的第一外部靶点身体位置递送第一高频脉冲电刺激信号，该第一高频脉冲电刺激信号包括在500Hz至15,000Hz范围内的频率，诸如用于产生或调节由腓神经所支配的至少一块肌肉中的紧张性sEMG活动。该方法还可以包括至少部分地基于(1)所观察的患者响应于所递送的第一高频脉冲电刺激信号的sEMG活动相对于基线sEMG活动的变化，以及(2)使用第一高频脉冲电刺激信号的一个或多个参数设置确定的紧张性运动激活阈值、分心阈值或疼痛阈值中的至少一者来表征患者的神经刺激反应性。

方面31可以包括或使用或者可以与方面1至30中任一项的主题结合以包括或使用一种使用施加的高频刺激来治疗患有与不安腿综合征(RLS)或周期性肢体运动障碍(PLMD)中的至少一者相关联的一种或多种症状的患者的方法。该方法可以包括将至少一个电刺激电极定位在患者身体上与选自患者的腓神经或其分支、腓肠神经或其分支、或股神经或其分支的至少一种神经相关联的第一外部位置。该方法还可以包括将电刺激信号递送到该第一外部位置以减少或减轻与RLS或PLMD相关联的一种或多种症状，其中该电刺激信号包括由多个参数表征的脉冲电信号，该多个参数包括在500Hz和15,000Hz(包括端值在内)之间的脉冲频率，其中该电刺激信号能够产生以下至少一者，或两者：(1)由该至少一种神经所支配的肌肉中的紧张性sEMG激活；或(2)在自主肌肉激活诸如背屈期间患者的肌肉兴奋性的抑制。

方面32可以包括或使用或者可以与方面1至31中任一项的主题结合以包括或使用一种使用施加的高频电刺激来治疗患有与不安腿综合征(RLS)和周期性肢体运动障碍(PLMD)中的至少一者相关联的一种或多种症状的患者的方法。该方法可以包括：将至少一个第一电刺激电极耦接到患者的靠近腓神经或其分支的至少第一外部靶点身体位置；以及使用该至少一个第一电刺激电极将第一高频脉冲电刺激治疗信号递送到该至少第一外部靶点身体位置。该电刺激治疗信号的脉冲可以由多个参数定义，该多个参数包括至少在500Hz和15,000Hz之间的频率和在5mA和100mA之间的电流，并且其中该电刺激治疗信号高于由腓神经或其分支所支配的至少一块肌肉的紧张性运动阈值，并且低于疼痛阈值。

方面33可以包括或使用或者可以与方面1至32中任一项的主题结合以包括或使用低于耐受阈值和分心阈值中的至少一者的该电刺激治疗信号。

方面34可以包括或使用或者可以与方面1至33中任一项的主题结合以包括或使用该分心阈值作为最大刺激的阈值，在该阈值处患者在睡眠时间段期间入睡时不会分心。

方面35可以包括或使用或者可以与方面1至34中任一项的主题结合以包括或使用被配置为不在由腓神经或其分支所支配的该至少一块肌肉中产生阶段性肌肉活动的脉冲。

方面36可以包括或使用或者可以与方面1至35中任一项的主题结合以包括或使用递送第一高频脉冲电刺激治疗信号，该递送包括将电荷平衡的AC受控电流脉冲施加到该至少第一外部靶点身体位置，以及控制或调整该电流，诸如可以基于测量的负载阻抗或其分量来控制或调整。

方面37可以包括或使用或者可以与方面1至36中任一项的主题结合以包括或使用将至少一个EMG感测电极定位在患者的靠近所述由腓神经或其分支所支配的至少一块肌肉的皮肤上；将电刺激测试信号递送到该至少一个第一电刺激电极，其中该电刺激疗法的脉冲由多个参数定义，该多个参数包括至少在500Hz和10,000Hz之间的频率和0mA至50mA之间的电流；感测由腓肠神经和腓神经中的至少一者所支配的至少一块肌肉的由该电刺激测试信号诱发的EMG活动；确定该电刺激测试信号是否高于紧张性运动阈值并且低于疼痛阈值；重复递送电刺激测试信号、感测EMG活动和确定该电刺激测试信号是否高于紧张性运动阈值并且低于疼痛阈值的步骤，其中用于递送电刺激测试信号的每次重复的该电刺激疗法的脉冲具有与紧排在前的电刺激测试信号不同的频率和不同的电流中的至少一者；以及选择其中一个电刺激测试信号作为第一高频脉冲电刺激治疗信号。

方面38可以包括或使用或者可以与方面1至37中任一项的主题结合以包括或使用递送电刺激测试信号，该递送可以包括递送具有第一电流值的电刺激测试信号，并且其中递送电刺激测试信号的每个重复步骤可以包括施加具有高于紧排在前的电刺激测试信号的电流的电流的电刺激信号。

方面39可以包括或使用或者可以与方面1至38中任一项的主题结合以包括或使用递送电刺激测试信号的重复步骤，该重复步骤包括施加一系列电刺激测试信号，其中测试信号的电流值以从1mA/0.25秒至1mA/15秒的速率增大。

方面40可以包括或使用或者可以与方面1至39中任一项的主题结合以包括或使用由腓神经或其分支所支配的该至少一块肌肉包括胫骨前肌、趾长伸肌、第三腓骨肌、拇长伸肌、腓骨长肌和腓骨短肌中的至少一者。

方面41可以包括或使用或者可以与方面1至40中任一项的主题结合以包括或使用监测至少一种身体参数，该至少一种身体参数选自身体运动、心脏参数、呼吸参数和神经学参数；确定患者是处于睡眠状态还是清醒状态；如果患者处于睡眠状态：处理该至少一种身体参数；以及如果该身体参数指示觉醒或在患者睡着的情况下即将觉醒的可能性中的一者，则调整该电刺激治疗信号。

方面42可以包括或使用或者可以与方面1至41中任一项的主题结合以包括或使用将至少一个第一电刺激电极耦接到至少第一外部靶点身体位置，该耦接包括：将至少一个第一电刺激电极耦接到患者左腿上靠近左腓神经或其分支的第一外部靶点身体位置；以及将至少一个第二电刺激电极耦接到患者右腿上靠近右腓神经或其分支的第二外部靶点身体位置；并且其中递送第一高频脉冲电刺激治疗信号包括使用该至少一个第一电刺激电极将具有在500Hz和15,000Hz之间的频率和在5mA和100mA之间的电流的第一电刺激治疗信号递送到左腓神经或其分支，该第一电刺激治疗信号在由左腓神经或其分支所支配的至少一块肌肉中诱导紧张性激活并且低于疼痛阈值，该方法还包括：使用该至少一个第二电刺激电极将具有在500Hz和15,000Hz之间的频率和在5mA和100mA之间的电流的第二高频脉冲电刺激治疗信号递送到右腓神经或其分支，该第二电刺激治疗信号在由右腓神经或其分支所支配的至少一块肌肉中诱导紧张性激活并且低于疼痛阈值。

方面43可以包括或使用或者可以与方面1至42中任一项的主题结合以包括或使用将至少一个第一电刺激电极耦接到至少第一外部靶点身体位置，该耦接包括将至少一个第一电刺激电极耦接到患者腿上靠近腓神经或其分支的第一外部靶点身体位置，并且其中递送第一高频脉冲电刺激治疗信号包括使用该至少一个第一电刺激电极将具有在500Hz和15,000Hz之间的频率和在5mA和100mA之间的电流的第一电刺激治疗信号递送到腓神经或其分支，该第一电刺激治疗信号在由腓神经或其分支所支配的至少一块肌肉中诱导紧张性激活并且低于疼痛阈值，该方法还包括：将至少一个第二电刺激电极耦接到患者手臂上靠近尺神经或其分支和桡神经或其分支中的一者的至少第二外部靶点身体位置；以及使用该至少一个第二电刺激电极将具有在500Hz和15,000Hz之间的频率和在5mA和100mA之间的电流的第二高频脉冲电刺激治疗信号递送到尺神经或其分支和桡神经或其分支中的一者，该第二电刺激治疗信号在由尺神经或其分支和桡神经或其分支中的该一者所支配的至少一块肌肉中诱导紧张性激活并且低于疼痛阈值。

方面44可以包括或使用或者可以与方面1至43中任一项的主题结合以包括或使用该第一外部靶点位置是腓神经或其分支浅表的皮肤表面。

方面45可以包括或使用或者可以与方面1至44中任一项的主题结合以包括或使用睡眠时间段是患者就寝时间和预期醒来时间之间的时间。

方面46可以包括或使用或者可以与方面1至45中任一项的主题结合以包括或使用该至少一个第一刺激电极被定位为使得近侧边缘与浅表腓神经上方的腓骨头重叠。

方面47可以包括或使用或者可以与方面1至46中任一项的主题结合以包括或使用至少第二电极被定位在该至少一个第一电极的内侧，与第一电极相距约半英寸的间隔距离，该至少第二电极与胫骨前肌的远侧区域重叠。

方面48可以包括或使用或者可以与方面1至47中任一项的主题结合以包括或使用一种确定用于无创周围神经刺激疗法的刺激参数的方法，该方法包括：将至少一个第一电刺激电极耦接到患者的靠近腓神经或其分支的第一外部靶点身体位置；将至少一个第一EMG感测电极耦接到患者的靠近由腓神经或其分支所支配的肌肉的皮肤；将高频脉冲电刺激测试信号递送到腓神经或其分支，其中该电刺激测试信号的脉冲由多个参数定义，该多个参数包括至少在500Hz和15,000Hz之间的频率和在0mA和100mA之间的电流；感测由腓神经或其分支所支配的肌肉响应于该电刺激测试信号的EMG活动；基于所感测的EMG活动，确定该电刺激测试信号是否高于肌肉的紧张性运动阈值并且低于患者的疼痛阈值；重复将高频脉冲电刺激测试信号递送到腓神经或其分支，感测该肌肉的EMG活动，以及确定该电刺激测试信号是否高于紧张性运动阈值并且低于疼痛阈值的步骤，其中用于递送电刺激测试信号的每次重复的该电刺激疗法的脉冲具有与紧排在前的电刺激测试信号不同的频率和不同的电流中的至少一者；以及选择高于紧张性运动阈值并且低于疼痛阈值的电刺激测试信号中的一个作为高频脉冲电刺激治疗信号。

方面49可以包括或使用或者可以与方面1至48中任一项的主题结合以包括或使用：对于递送高频脉冲电刺激测试信号的每个步骤，确定该电刺激测试信号是否处于或接近分心阈值；选择高于紧张性运动阈值、低于分心阈值并且低于疼痛阈值的高频脉冲电刺激测试信号中的一个作为高频脉冲电刺激治疗信号；以及将所选择的高频脉冲电刺激测试信号作为高频脉冲电刺激治疗信号在第一时间段施加到第一外部靶点身体位置。

方面50可以包括或使用或者可以与方面1至49中任一项的主题结合以包括或使用一种确定用于无创周围神经刺激疗法的一个或多个患者阈值的方法，该方法包括：将至少一个第一电刺激电极耦接到患者的靠近腓神经或其分支的第一外部靶点身体位置；将至少一个第一EMG感测电极耦接到患者的靠近由腓神经或其分支所支配的肌肉的皮肤；将高频脉冲电刺激测试信号递送到腓神经或其分支，其中该电刺激测试信号的脉冲由多个参数定义，该多个参数包括至少在500Hz和15,000Hz之间的频率和在0mA和100mA之间的电流；感测由腓神经或其分支所支配的肌肉响应于该电刺激测试信号的EMG活动；基于所感测的EMG活动，确定该电刺激测试信号是否高于肌肉的紧张性运动阈值并且低于患者的疼痛阈值；基于患者反馈，确定该电刺激测试信号是否高于感觉阈值、分心阈值、耐受阈值或疼痛阈值中的一者或多者；重复将高频脉冲电刺激测试信号递送到腓神经或其分支，感测肌肉的EMG活动，确定该电刺激测试信号是否高于紧张性运动阈值并且低于患者阈值，以及基于患者反馈确定该电刺激测试信号是否高于感觉阈值、分心阈值、耐受阈值或疼痛阈值中的一者或多者的步骤，其中用于递送电刺激测试信号的每次重复的该电刺激疗法的脉冲具有与紧排在前的电刺激测试信号不同的频率和不同的电流中的至少一者；识别紧张性运动阈值以及感觉阈值、分心阈值、耐受阈值或疼痛阈值中的至少一者；以及执行进一步动作，该动作选自：记录所识别的阈值；选择其中一个高频脉冲电刺激测试信号以用于施加到腓神经或其分支；以及识别其中一个所识别的阈值相对于先前确定的阈值的变化。

方面51可以包括或使用或者可以与方面1至50中任一项的主题结合以包括或使用递送高频脉冲电刺激测试信号，该递送可以包括递送具有第一电流值的电刺激测试信号，并且其中递送电刺激测试信号的每个重复步骤包括施加具有高于紧排在前的电刺激测试信号的电流的电流的电刺激信号。

方面52可以包括或使用或者可以与方面1至51中任一项的主题结合以包括或使用递送电刺激测试信号的重复步骤，该重复步骤包括施加一系列电刺激测试信号，其中测试信号的电流值以从1mA/0.25秒至1mA/15秒的速率增大。

方面53可以包括或使用或者可以与方面1至52中任一项的主题结合以包括或使用一种用于使用施加的高频电刺激来治疗患有与不安腿综合征(RLS)和周期性肢体运动障碍(PLMD)中的至少一者相关联的一种或多种症状的患者的系统。该系统可以包括：定位在腓神经或其分支附近的第一外部靶点身体位置处的至少一个电刺激电极；耦接到该至少一个电刺激电极的外部电刺激单元，该电刺激单元包括：电刺激信号发生器，该电刺激信号发生器生成具有从500Hz至15,000Hz的频率和至少5mA的电流的第一高频脉冲电刺激治疗信号，并且使用该至少一个电刺激电极将该第一高频电刺激治疗信号施加到腓神经或其分支，以在由腓神经所支配的至少一块肌肉中产生紧张性表面肌电(sEMG)活动。

方面54可以包括或使用或者可以与方面1至53中任一项的主题结合以包括或使用其中在施加第一高频脉冲电刺激治疗信号期间，该第一高频脉冲电刺激治疗信号在由腓神经所支配的该至少一块肌肉中产生紧张性sEMG活动，该紧张性sEMG活动在指定时间段内超过在不存在该第一高频脉冲电刺激治疗的情况下该至少一块肌肉中的基线sEMG活动指定量值，该指定量值选自至少50％、至少100％和至少200％，该指定时间段选自至少5秒、至少10秒、至少15秒和至少30秒。

方面55可以包括或使用或者可以与方面1至54中任一项的主题结合以包括或使用第一高频脉冲电刺激治疗信号由多个参数定义，该多个参数包括至少从500Hz至10,000Hz的频率。

方面56可以包括或使用或者可以与方面1至55中任一项的主题结合以包括或使用第一高频脉冲电刺激治疗信号包括从5mA至50mA的电流幅度。

方面57可以包括或使用或者可以与方面1至56中任一项的主题结合以包括或使用由腓神经或其分支所支配的该至少一块肌肉包括胫骨前肌、趾长伸肌、第三腓骨肌、拇长伸肌、腓骨长肌和腓骨短肌中的至少一者。

方面58可以包括或使用或者可以与方面1至57中任一项的主题结合以包括或使用该外部电刺激单元，该外部电刺激单元还包括：耦接到由腓神经或其分支所支配的至少一块肌肉附近的第二外部靶点身体位置的至少一个表面EMG(sEMG)电极，其中该至少一个表面EMG记录电极感测该至少一块肌肉中的sEMG活动并且生成指示在该至少一块肌肉中感测到的sEMG活动的sEMG信号；和sEMG处理器，该sEMG处理器从该至少一个sEMG电极接收该sEMG信号，并且分析在第一高频电刺激信号施加到该至少一块肌肉期间或在该施加终止的500毫秒内接收到的该sEMG信号，以确定第一高频脉冲电刺激信号是否在由腓神经所支配的该至少一块肌肉中产生紧张性sEMG活动。

方面59可以包括或使用或者可以与方面1至58中任一项的主题结合以包括或使用电刺激测试单元，该电刺激测试单元使外部电刺激信号单元生成具有从500Hz至15,000Hz的频率和至少5mA的电流的多个电刺激测试信号以及使用该至少一个电刺激电极将该多个电刺激测试信号中的每个依次施加到腓神经或其分支；和sEMG紧张性激活检测单元，该sEMG紧张性激活检测单元使sEMG处理器在该多个电刺激测试信号中的每个施加到腓神经或其分支期间从该至少一个sEMG电极接收sEMG信号，以分析在该多个电刺激测试信号中的每个施加到腓神经或其分支期间接收到的sEMG信号，确定每个电刺激测试信号是否在由腓神经所支配的该至少一块肌肉中产生紧张性sEMG活动，以及确定每个电刺激测试信号产生的任何此类紧张性sEMG活动的量值；以及记录单元和收发器单元中的至少一者，该记录单元用于存储该多个电刺激测试信号中的每个电刺激测试信号是否在该至少一块肌肉中产生紧张性sEMG活动，以及用于存储任何此类紧张性sEMG活动的量值，该收发器单元用于向用户发送该多个电刺激测试信号中的每个电刺激测试信号是否在该至少一块肌肉中产生紧张性sEMG活动。

方面60可以包括或使用或者可以与方面1至59中任一项的主题结合以包括或使用在第一电刺激测试信号之后的每个电刺激测试信号包括比紧排在前的电刺激测试信号的电流更高的电流。

方面61可以包括或使用或者可以与方面1至60中任一项的主题结合以包括或使用用于从用户接收输入的通信接口，该用户选择该多个电刺激测试信号中的一个作为第一高频脉冲电刺激治疗信号。

方面62可以包括或使用或者可以与方面1至60中任一项的主题结合以包括或使用当患者的腿处于选自不动、执行自主背屈或执行非自主反射中的一者的状态时，该多个电刺激测试信号中的每个被施加到该患者腿上的腓神经或其分支。

方面63可以包括或使用或者可以与方面1至62中任一项的主题结合以包括或使用定位在腓神经或其分支附近的第一外部靶点身体位置处的至少一个电刺激电极，该至少一个电刺激电极包括：定位在患者右腿上在右腓神经或其分支附近的第一外部靶点身体位置的至少一个第一电刺激电极；和定位在患者左腿上在左腓神经或其分支附近的第二外部靶点身体位置的至少一个第二电刺激电极，并且其中该电刺激信号发生器生成具有从500Hz至15,000Hz的频率和至少5mA的电流的第一高频脉冲电刺激治疗信号，并且使用该至少一个第一电刺激电极将第一高频电刺激治疗信号施加到右腓神经或其分支，以在由右腓神经所支配的至少一块肌肉中产生紧张性表面肌电(sEMG)活动；以及生成具有从500Hz至15,000Hz的频率和至少5mA的电流的第二高频脉冲电刺激治疗信号，并且使用该至少一个第二电刺激电极将第二高频电刺激治疗信号施加到左腓神经或其分支，以在由左腓神经所支配的至少一块肌肉中产生紧张性表面肌电(sEMG)活动。

方面64可以包括或使用或者可以与方面1至63中任一项的主题结合以包括或使用一种用于使用施加的高频电刺激来治疗患有与不安腿综合征(RLS)和周期性肢体运动障碍(PLMD)中的至少一者相关联的一种或多种症状的患者的系统。该系统可以包括：定位在腓神经或其分支附近的第一外部靶点身体位置处的至少一个电刺激电极；耦接到由腓神经或其分支所支配的至少一块肌肉附近的第二外部靶点身体位置的至少一个表面EMG(sEMG)电极，其中该至少一个表面EMG记录电极感测该至少一块肌肉中的sEMG活动并且生成指示在该至少一块肌肉中感测到的sEMG活动的sEMG信号；耦接到该至少一个电刺激电极的外部电刺激单元，该外部电刺激单元包括电刺激信号发生器，该电刺激信号发生器生成具有从500Hz至15,000Hz的频率和至少5mA的电流的第一高频脉冲电刺激治疗信号，并且使用该至少一个电刺激电极将该第一高频电刺激治疗信号施加到腓神经或其分支，以在由腓神经所支配的至少一块肌肉中产生紧张性表面肌电(sEMG)活动；电刺激测试单元，该电刺激测试单元使外部电刺激信号单元生成具有从500Hz至15,000Hz的频率和至少5mA的电流的多个电刺激测试信号以及使用该至少一个电刺激电极将该多个电刺激测试信号中的每个依次施加到腓神经或其分支；用户设备，该用户设备用于接收指示患者对该多个电刺激测试信号中的每个的感知的输入，该多个电刺激测试信号中的每个与患者在睡眠时间段期间入睡时的疼痛、耐受和分心中的至少一者相关；sEMG阈值检测单元，对于该多个电刺激测试信号中的每个，该sEMG阈值检测单元接收：1)来自该至少一个sEMG电极的sEMG信号，和2)来自用户设备的指示患者的感知的输入；以及分析该sEMG信号和指示患者的感知的输入，并且基于该sEMG信号和指示患者的感知的输入来确定紧张性运动阈值、疼痛阈值、耐受阈值和分心阈值中的一者或多者；以及记录单元和收发器单元中的至少一者，该记录单元用于存储该多个电刺激测试信号中的每个电刺激测试信号是否在该至少一块肌肉中产生紧张性sEMG活动，以及用于存储任何此类紧张性sEMG活动的量值，该收发器单元用于向用户设备用户发送紧张性运动阈值、疼痛阈值、耐受阈值和分心阈值中的至少一者。

其他实施方案

本技术还可用于优化或个性化其他刺激支配肌肉的神经的神经刺激技术，包括用于癫痫(咽肌)的迷走神经刺激器和用于慢性疼痛的脊神经刺激器。

上面结合附图阐述的详细描述旨在作为对各种配置的描述，而不旨在表示可以实践本文所述的概念的唯一配置。该详细描述包括用于提供对各种概念的透彻理解的具体细节。然而，对于本领域的技术人员来说显而易见的是，可以在没有这些具体细节的情况下实践这些概念。在一些情况下，以框图形式示出了公知的结构和部件，以避免模糊这些概念。

参考各种电子设备和方法呈现了用于识别、评估和治疗具有过度兴奋或过度活跃神经的患者的系统和方法的系统和方法的示例，这些电子设备和方法在以下详细描述中进行描述并在附图中通过各种方框、部件、电路、步骤、过程、算法等(统称为“元件”)进行例示。这些元件可以使用电子硬件、计算机软件、固件或其他形式的可执行计算机代码或它们的任何组合来实现。这些元件是作为硬件还是软件实现取决于特定应用和施加在整个系统上的设计约束。

举例来说，可以使用一个或多个处理器来实现各种电子系统的元件、或元件的任何部分、或元件的任何组合。处理器的示例包括微处理器、微控制器、图形处理单元(GPU)、中央处理单元(CPU)、应用处理器、数字信号处理器(DSP)、精简指令集计算(RISC)处理器、片上系统(SoC)、基带处理器、现场可编程门阵列(FPGA)、可编程逻辑器设备(PLD)、状态机、门控逻辑、分立硬件电路和被配置为执行在本公开全文中所述的各种功能的其他合适的硬件。处理系统中的一个或多个处理器可以执行软件。软件应广义地解释为意指指令、指令集、代码、代码段、程序代码、程序、子程序、软件组件、应用程序、软件应用程序、软件包、例程、子例程、对象、可执行文件、执行线程、过程、函数等，无论是指软件、固件、中间件、微码、硬件描述语言还是其他。

因此，在一个或多个示例中，针对用于治疗具有过度兴奋或过度活跃的神经的患者的某些方法和系统所述的功能可以在硬件、软件或它们的任何组合中实现。如果以软件实现，则这些功能可以作为一个或多个指令或代码存储在计算机可读介质上或在计算机可读介质上编码。计算机可读介质可以包括用于承载或具有存储在其上的计算机可执行指令或数据结构的暂态或非暂态计算机存储介质。暂态存储介质和非暂态存储介质两者可以是可以作为处理系统的一部分由计算机访问的任何可用的介质。作为示例而非限制，此类计算机可读介质可以包括随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、电可擦除可编程ROM(EEPROM)、光盘存储器、磁盘存储器、其他磁存储设备、前述类型的计算机可读介质的组合，或可用于以计算机可访问的指令或数据结构的形式存储计算机可执行代码的任何其他介质。此外，当信息通过网络或其他通信连接(硬连线、无线或它们的组合)传输或提供给计算机时，该计算机或处理系统将该连接正确地确定为暂态存储介质或非暂态存储介质，具体取决于具体介质。因此，任何这样的连接都被恰当地称为计算机可读介质。上述介质的组合也应包括在计算机可读介质的范围内。非暂态计算机可读介质不包括信号本身和空中接口。

Claims (31)

1.一种用于使用施加的高频电刺激来治疗患有与不安腿综合征(RLS)和周期性肢体运动障碍(PLMD)中的至少一者相关联的一种或多种症状的患者的系统，所述系统包括：

被配置用于定位在腓神经或其分支附近的第一外部靶点身体位置处的至少一个电刺激电极；和

外部不可植入的电刺激单元，所述电刺激单元耦接到所述至少一个电刺激电极以用于生成第一高频脉冲电刺激信号并将其施加到所述腓神经或其分支，所述第一高频脉冲电刺激信号包括在500Hz至15,000Hz范围内的频率，从而在由所述腓神经所支配的至少一块肌肉中产生紧张性sEMG活动或调节阶段性sEMG活动。

2.根据权利要求1所述的系统，其中至少部分地基于所观察的表面肌电(sEMG)信号来指定所述第一高频脉冲电刺激信号的至少一个参数设置。

3.根据权利要求1或2中任一项所述的系统，其中至少部分地基于患者反馈，将第一高频脉冲电刺激信号的所述至少一个参数设置指定为小于疼痛阈值或分心阈值中的至少一者。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述第一高频脉冲电刺激信号的所述至少一个参数设置被配置为允许基于一天中的时间或其他表明所述患者是否为或预期为处于清醒或睡眠中的一者的指示而被不同地指定。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的系统，其中所述所观察的sEMG信号来自所述第一高频脉冲电刺激信号向其递送的相同患者的所述腓神经所支配的至少一块肌肉。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的系统，其中所述电刺激单元包括或耦接到控制器电路，所述控制器电路被配置为确定所述第一高频脉冲电刺激信号是否在来自相同患者的所观察的sEMG信号中产生紧张性sEMG活动或者产生何种程度的所述紧张性sEMG活动。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的系统，其中所述电刺激单元包括或耦接到控制器电路，所述控制器电路被配置为存储sEMG活动的指示，所述指示分别对应于所述第一高频脉冲电刺激信号的所述至少一个参数的不同设置。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的系统，其中所述电刺激单元包括或耦接到控制器电路，所述控制器电路被配置为基于在不同设置下的sEMG活动的比较来选择所述第一高频脉冲电刺激信号的所述至少一个参数设置。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的系统，其中所述电刺激单元包括或耦接到控制器电路，所述控制器电路被配置为记录在不向所述患者提供所述第一高频脉冲电刺激信号的情况下获得的基线sEMG活动的指示。

10.根据权利要求9所述的系统，其中所述控制器电路被配置为至少部分地基于所观察的所述患者响应于所述第一高频脉冲电刺激信号的sEMG活动相对于所述基线sEMG活动的变化来表征所述患者的神经刺激反应性。

11.根据权利要求9或10中任一项所述的系统，其中所述控制器电路被配置为至少部分地基于紧张性运动激活阈值、分心阈值或疼痛阈值中的至少一者来表征所述神经刺激反应性，所述紧张性运动激活阈值、所述分心阈值或所述疼痛阈值使用所述第一高频脉冲电刺激信号的一个或多个参数设置来确定。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的系统，其中所述电刺激单元耦接到所述至少一个电刺激电极以用于生成第一高频脉冲电刺激信号并将其施加到所述腓神经或其分支，所述第一高频脉冲电刺激信号包括在500Hz至15,000Hz范围内的频率，从而在由所述腓神经所支配的至少一块肌肉中产生紧张性sEMG活动。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的系统，还包括至少一个sEMG信号电极，所述至少一个sEMG信号电极被配置为与所述至少一个电刺激电极将所述第一高频脉冲电刺激信号向其递送的相同患者的所述腓神经所支配的至少一块肌肉相关联地定位。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的系统，其中所述至少一个电刺激电极能够定位在腓神经或其分支附近的第一外部靶点身体位置处，所述至少一个电刺激电极包括：

被配置用于定位在所述患者的右腿上在右腓神经或其分支附近的第一外部靶点身体位置的至少一个第一电刺激电极；和

被配置用于定位在所述患者的左腿上在左腓神经或其分支附近的第二外部靶点身体位置的至少一个第二电刺激电极；并且

其中所述电刺激单元生成所述第一高频脉冲电刺激信号并且生成第二高频脉冲电刺激信号，所述第一高频脉冲电刺激信号用于使用所述至少一个第一电刺激电极递送到所述右腓神经或其分支以在由所述右腓神经所支配的至少一块肌肉中产生或调节紧张性表面肌电(sEMG)活动，所述第二高频脉冲电刺激信号用于使用所述至少一个第二电刺激电极递送到所述左腓神经或其分支以在由所述左腓神经所支配的至少一块肌肉中产生或调节紧张性表面肌电(sEMG)活动。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的系统，其中所述电刺激单元被配置为采用朝向目标能量水平以斜坡增大能量水平的方式来重复地递送所述第一高频脉冲电刺激信号的脉冲。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的系统，包括多个电极的布置，其中所述电刺激单元包括或耦接到控制器电路，所述控制器电路被配置为至少部分地基于所观察的响应于经由所述多个电极中的不同电极递送给所述患者的测试电刺激信号的sEMG活动来从所述多个电极中选择一个或多个电极，以及使用所选择的一个或多个电极向所述患者施加治疗性电刺激信号。

17.根据权利要求1至11和13至16中任一项所述的系统，其中所述电刺激单元包括或耦接到控制器电路，所述控制器电路被配置用于至少部分地基于所观察的sEMG信号中的阶段性sEMG活动的调节连同由所述腓神经所支配的所述至少一块肌肉的肌肉激活来指定所述第一高频脉冲电刺激信号的至少一个参数设置。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的系统，其中所述电刺激单元耦接到所述至少一个电刺激电极以用于向所述患者递送所述第一高频脉冲电刺激信号以及用于使用相同的至少一个电刺激电极检测来自所述患者的反应性sEMG信号。

19.一种使用施加的高频电刺激来治疗患有与不安腿综合征(RLS)和周期性肢体运动障碍(PLMD)中的至少一者相关联的一种或多种症状的患者的方法，所述方法包括：

向腓神经或其分支附近的第一外部靶点身体位置递送由多个参数定义的第一高频脉冲电刺激信号，所述多个参数包括在500Hz至15,000Hz范围内的频率；以及

使用所递送的第一高频脉冲电刺激信号在由所述腓神经所支配的至少一块肌肉中产生紧张性sEMG活动或调节阶段性sEMG活动。

20.根据权利要求19所述的方法，包括至少部分地基于所观察的表面肌电(sEMG)信号来建立或调整所述第一高频脉冲电刺激信号的至少一个参数设置。

21.根据权利要求19或20中任一项所述的方法，其中至少部分地基于患者反馈，将第一高频脉冲电刺激信号的所述至少一个参数设置指定为小于疼痛阈值或分心阈值中的至少一者。

22.根据权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述第一高频脉冲电刺激信号的所述至少一个参数设置能够基于一天中的时间或其他表明所述患者是否为或预期为处于清醒或睡眠中的一者的指示而被不同地指定。

23.根据权利要求19至22中任一项所述的方法，其中所观察的sEMG信号是从所述第一高频脉冲电刺激信号向其递送的相同患者的所述腓神经所支配的至少一块肌肉获得的。

24.根据权利要求19至23中任一项所述的方法，包括基于响应于多个不同的高频脉冲电刺激测试信号产生的sEMG活动的比较来选择所述第一高频脉冲电刺激信号的所述至少一个参数设置。

25.根据权利要求19至24中任一项所述的方法，包括至少部分地基于所观察的所述患者响应于所述第一高频脉冲电刺激信号的sEMG活动相对于基线sEMG活动的变化来表征所述患者的神经刺激反应性。

26.根据权利要求19至25中任一项所述的方法，包括至少部分地基于紧张性运动激活阈值、分心阈值或疼痛阈值中的至少一者来表征所述患者的所述神经刺激反应性，所述紧张性运动激活阈值、所述分心阈值或所述疼痛阈值使用多个不同的高频脉冲电刺激测试信号来确定。

27.根据权利要求19至26中任一项所述的方法，包括对所述患者的双腿进行双侧电刺激。

28.根据权利要求19至27中任一项所述的方法，包括至少部分地基于所观察的响应于经由多个电极中的不同电极递送给所述患者的测试电刺激信号的sEMG活动来从所述多个电极的布置中选择一个或多个电极，以及使用所选择的一个或多个电极向所述患者施加治疗性电刺激信号。

29.根据权利要求19所述的方法，包括至少部分地基于所观察的sEMG信号中的阶段性sEMG活动的调节连同由所述腓神经所支配的所述至少一块肌肉的肌肉激活来指定所述第一高频脉冲电刺激信号的至少一个参数设置。

30.一种使用施加的高频电刺激来表征患有与不安腿综合征(RLS)和周期性肢体运动障碍(PLMD)中的至少一者相关联的一种或多种症状的患者的神经刺激反应性的方法，所述方法包括：

向腓神经或其分支附近的第一外部靶点身体位置递送第一高频脉冲电刺激信号，所述第一高频脉冲电刺激信号包括在500Hz至15,000Hz范围内的频率，用于产生或调节由所述腓神经所支配的至少一块肌肉中的紧张性sEMG活动；以及

至少部分地基于(1)所观察的所述患者响应于所递送的第一高频脉冲电刺激信号的sEMG活动相对于基线sEMG活动的变化来表征所述患者的神经刺激反应性。

31.根据权利要求30所述的方法，还包括至少部分地基于紧张性运动激活阈值、分心阈值或疼痛阈值中的至少一者来表征所述患者的所述神经刺激反应性，所述紧张性运动激活阈值、所述分心阈值或所述疼痛阈值使用所第一高频脉冲电刺激信号的一个或多个参数设置来确定。

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