DE3023588A1

DE3023588A1 - Mittel zum abgewoehnen des rauchens und zum verlieren von uebergewicht

Info

Publication number: DE3023588A1
Application number: DE19803023588
Authority: DE
Inventors: Irving Cooper
Original assignee: Individual
Current assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date: 1979-07-13
Filing date: 1980-06-24
Publication date: 1981-01-29
Anticipated expiration: 2000-06-25
Also published as: GB2056277A; JPS5618921A; DE3023588C2; IT8023411A0; CA1152003A; US4255439A; FR2460670A1; FR2460670B3; GB2056277B; IT1149239B

Description

HÖFJFMÄNN · EITLE & PARTNER 3 023 58

PAT E N TAN WALTE DR. ING, E. HOFFMANN (1930-1976) . DIPL.-ING. W.EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPL.-ING.W. LEHN

DIPL.-ING. K. FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 (STERN HAUS) · D-8000 MO NCH EN 81 - TELEFON (089) 911087 . TELEX 05-29419 (PATHE)

33 660 o/wa

IRVING COOPER, NEWTON CENTRE, MASS. / USA

Mittel zum Abgewöhnen des Rauchens und zum Verlieren von Obergewicht

Gegenwärtig rauchen allein in den USA mehr als 54 Millionen Personen, die älter als 1.7 Jahre sind, Tabak in Form von Zigarren, Zigaretten oder in der Pfeife. Die Gefahr des Tabakrauchens aufgrund von Kohleteer, Kohlenmonoxid und Nikotin sind bekannt. Tabakgenuss führt zu einer physiologischen Sucht und/oder psychxologxschen Abhängigkeit. Viele dieser Personen haben ausserdem Übergewicht.

Selbst sogenanntes gesellschaftliches Rauchen von zwei oder mehr Zigaretten führt häufig zu einer Steigerung, durch welche die Personen dann süchtig und/oder psychologisch abhängig werden. Dies gilt auch für den Genuss von Zigarren oder den Gebrauch von Pfeifen.

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Zahlreiche Verfahren und Vorrichtungen hat man schon angewendet, um Personen vom Tabakrauchen abzuhalten. Diese reichen von psychologischen bis zu chemischen Behandlungen. Dennoch sind die Nikotinenzugssyndrome und/oder die Gewichtszunahme und/oder die entgangenen Freuden, wie der Geschmack, so schwer, dass keine der Methoden oder eine Kombination der Methoden erfolgreich genug war, um viele Millionen Tabakraucher vom weiteren Rauchen abzuhalten.

Die beim Abgewöhnen des Rauchens und dem damit verbundenen Entzug des Nikotins auftretenden Schwierigkeiten sind in nahezu allen Fällen (a) das Nikotinentzugssyndrom, das sich in einer erhöhten Spannung, Nervosität, Unruhe, erhöhte Begierde, Depression, Bradycardie, Hypotonie, Konstipation, Schlafstörungen, EEG-Veränderungen, Hypoglykämie, Hypocalcämie, vermindertem Sauerstoffverbrauch und/oder (b) Erhöhung des Körpergewichtes und/oder (c) das entgangene Vergnügen, wie Geschmack. ·

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Mittel zur Verfügung zu stellen, um Personen von der Nikotinsucht und/oder der physiologischen Abhängigkeit von Tabak zu heilen und vorzugsweise Übergewicht, falls solches vorhanden ist, zu verlieren, und zwar durch die Verabreichung einer Kombination von Arzneimitteln, einschliesslich eines Imidazolinderivates und eines Anorektikums.

Als Imidazolinderivat ist hierbei besonders Clonidinhydrochlorid zu bevorzugen. Besonders bevorzugt wird eine Kombination von Clonidin-hydrochlorid als Imidazolinderivat und Phentermin als Appetitzügler.

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Die Erfindung betrifft ein Mittel zum Abgewöhnen oder Abbrechen des Rauchens und um eventuell vorhandenes Übergewicht zu verlieren, wobei das Mittel aus einer Kombination von Arzneimitteln besteht, nämlich aus einem Imidazolinderivat und einem Appetitzügler. Das Imidazolinderivat scheint einen Wirkungsmechanismus auszuüben, bei dem eine zentraladrenergische Stimulierung erfolgt, wodurch eine Inhibierung der bulbären sympatischen, pulsbeschleunigenden und sympatischen vasokonstriktorischen (gefässverengenden) Zentren eintritt und dadurch eine Abnahme eines sympatischen Abflusses vom Gehirn vermindert wird. Das Imidazolinderivat hat vorzugsweise wenigstens drei Wirkungen, nämlich das Austrocknen des Mundes, das Beruhigen der Person und die Zerstörung des Tabakrauchgeschmacks. Dieses Mittel ist vorzugsweise Clonidinhydrochlorid und der Appetitzügler ist vorzugsweise Phentermin.

Das Mittel wird vorzugsweise mehrere Wochen lang verabreicht und die Dosierungen werden so auf den jweiligen Patienten ausgerichtet, dass man die gewünschten Ergebnisse mit der maximalen Effektivität und Sicherheit erreicht.

Es ist ein Merkmal der Erfindung, dass durch die Anwendung des Mittels Personen das Rauchen innerhalb einer verhältnismässig kurzen Zeit von etwa einem Monat oder früher aufgeben und dabei ruhig bleiben, wogegen bei einer Reihe von Methoden Personen häufig das Rauchen nicht aufgeben aufgrund des unerträglichen Nikotxnentzugssyndroms. Personen die zuvor, bei dem Versuch das Rauchen mittels anderer Methoden aufzugeben, eine Gewichtszunahme erzielten,

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werden motiviert, wenn sie feststellen, dass sie nicht nur kein Gewicht zusetzen, sondern sogar Übergewicht verlieren. Das in der Vergangenheit genossene Vergnügen des Tabakrauchs wird unerfreulich aufgrund des zerstörten Geschmackes. Einige Patienten haben festgestellt, dass "Zigaretten, wie Müll, faule Eier, bitter und dergleichen" schmecken.

Die genaue Wirkung des Nikotins und der Mittel gemass der Erfindung ist nicht bekannt, aber es wird angenommen, dass das Nikotinmolekül· ein ganglionstimulierendes Mittel ist, durch welches sowohl spezifische rezeptorische sympatische und parasympatische Ganglien stimuliert werden. Geringe Nikotindosen stimulieren diese spezifischen Rezeptorganglien Neurotransmifctoren, wie Nor adrenalin und Acetylcholin freizugeben, wogegen grössere Nikotindosen diese spezifische Rezeptorzellen unterdrücken und die Neurotransmittoren blockieren. Dadurch ergibt sich, dass, je mehr spezifische Neuroeffektorzellen betroffen sind, umso grössere Nikotindosen toleriert werden können, weil weniger und weniger spezifische rezeptorische, sympatische und parasympatische Ganglien noch zu stimulieren sind.

Die physiologischen Funktionen des Körpers adaptieren sich an diesem neuen Zustand, der von der ständigen Aufnahme von Nikotin abhängt. Wird Nikotin entzogen, dann wird die Blockade der Neurotransmittoren Noradrenalin und Acetylcho^n aufgehoben und das Nikotinentzugssyndrom tritt auf.

Es wird angenommen, dass die Toleranz und die Abhängigkeit

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wie sie vorher dargelegt wurde, nur bei solchen Personen eintritt, die ein Nikotinrezeptorprotein in ihren Ganglien haben, welches die Abhängigkeit verursacht. Personen, die kein Nikotinrezeptorprotein in ihren Zellen haben werden nicht süchtig, sind jedoch psychologisch vom Tabakrauchen abhängig.

Viele Personen sind aufgrund des Nikotinentzugssyndroms, der Angst vor der Gewichtszunahme, wegen des psychologischen Vergnügens aufgrund des Geschmackes, der Erleichterung beim Stress und dergleichen, nicht in der Lage, sich das Rauchen abzugewöhnen. DiesenZuständai bei gewissen Patienten, die physiologisch süchtig und/oder psychologisch abhängig sind, kann man abhelfen.

Clonidin-hydrochlorid trocknet den Mund aus, verändert den Rauchgeschmack und erleichtert chronischen Stress, wogegen Phentermin als Appetitzügler wirkt. Die Kombination dieser.Mittel vermindert drastisch Entzugssymptome, wirkt vorbeugend gegen eine Gewichtszunahme und begünstigt einen Gewichtsverlust und verändert den Geschmack, so dass der Tabakgeschmack widerwärtig wird. Innerhalb einer Woche kehren der Geruch und der Geschmack wieder zurück, so dass durch Personen, die in ihrer Umgebung rauchen, der Aversionsreflex verstärkt wird.

Das Imidazolinderivat, das als zentraler adrenergischer Stimulator wirkt und dadurch eine Inhibierung der bulbären sympatischen cardioacceleratorischen und sympatischen vasokonstriktorisehen Zentren bewirkt, wodurch dann eine Verminderung des sympatischen Abflusses aus dem Hirn erfolgt, ist vorzugsweise Clonidin-hydrochlorid,

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also 2- (2,6-Dichlorphenylamino) -2-imidazolin-hydrochloric!. Clonidin-hydrochlorid ist für die Behandlung des Blutdruckes bekannt. Dieses Mittel ist auch schon verwendet worden, um bei gewissen Personen Drogenabhängigkeit zu beeinflussen. Clonidin-hydrochlorid hat die folgende Strukturformel

'Cl

Cl

Es ist eine geschmacklose, bittere, weisse, kristalline Substanz, die in Wasser und Alkohol löslich ist und ein Molekulargewicht von 266,57 hat. Sie ist unter dem Handelsnamen "Catapres", einem Produkt der Boehringer Ingelheim Ltd. of Ridgefield, Connecticut, im Handel erhältlich. Flüssige Lösungen können für Injektionszwecke verwendet werden, obwohl eine orale Aufnahme der erfindungsgemässen Arzneimittelkombination bevorzugt wird. Andere Derivate des Clonidins, die die gewünschten Eigenschaften haben, werden in den Begriff "Clonidin-hydrochlorid" mit eingeschlossen.

Das Imidazolinderivat kann ein 2-Imidazolin sein der Formel

¹N-

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worin R eine solche Bedeutung hat, dass das Derivat vorzugsweise Naphazolin, Tetrahydrazolin, Oxymetazolin, Xyloitietazolin, Tolazolin oder Antazolin ist.

Das erfindungsgemässe Mittel wird vorzugsweise in Dosierungen angewendet, die dem jeweiligen Patienten angepasst sind, wobei Clonidin-hydrochlorid in Dosen von 0,05 bis 2,4 mg täglich möglich sind und auch höher sein können. In den meisten Fällen reicht eine Dosierung von 0,05 mg zweimal täglich (b.i.d.) bis 0,1 mg viermal täglich (q.i.d) während 4 Wochen in Kombination mit dem Appetitzügler aus, um die gewünschte Rauchabgewöhnung zu erzielen. Wenn andere 2-Imidäzolinderivate in Kombination untereinander und mit Clonidin oder anstelle von Clonidin verwendet werden, so werden sie so dosiert, dass sie sicher und wirksam sind.

Die erfxndungsgemass verwendbaren Appetitzügler sind z.B. Phentermin, Chlorophenterm, Fenfluramin, Benzphetamin, Phenmetrazin, Phendimetrozin, Diäthylpropion und Phenylpropanolomin.

Phentermin ist ganz besonders in Kombination mit Clonidinhydrochlorid geeignet. Phentermin ist d>,C^> -Dimethylphenäthylamin und ein Appetitzügler. Es unterdrückt den Appetit, hat jedoch auch eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem und scheint eine verträgliche Wirkung mit Clonidin-hydrochlorid darin zu haben, Personen vom Nikotingenuss und insbesondere vom Tabakrauchen abzubringen. Das Arzneimittel hilft, den Appetit während des Entzugs von Nikotin zu unterdrücken und die Erschöpfung zu lindern. Es wirkt mit Clonidin-hydrochlorid zusammen

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um das Nikotinentzugssyndrom zu überwinden und eine Gewichtszunahme zu vermeiden und hilft auch, Übergewicht zu verlieren und den Geschmack zu verschlechtern.

Vorzugsweise wird Phentermin in einer Menge von 15 bis 30 mg täglich während eines Monats zusammen mit dem Clonidin-hydrochlorid verabreicht. Sowohl die Dosis an dem Appetitzügler wie auch an dem 2-Imidazolderivat kann je nach der Reaktion der Personen auf das Mittel jeweils variiert werden. Phentermin ist als Ionamin, einem Handelsprodukt der Pennwalt Corporation of Rochester, New York, erhältlich und ist οί',οΟ-Dimethylphenyläthylamin-(Fhenyl-tertiär-butylamin).

Das Prodgramm, mittels dessen man das Rauchen von nikotinhaltigem Tabak abbricht, dauert vorzugsweise einen Monat, obwohl die Zeitgrenze sehr variabel ist. Es ermutigt solche Patienten, die schon aus eigener Entscheidung oder durch Gruppentherapie (Verhaltensmodifizierung) Hypnose, Äkkupunktur, Psychotherapie, versucht haben, sich das Rauchen abzugewöhnen und denen es nicht gelungen ist, aufgrund der EntzugsSymptome, die sich einfach nicht aushalten konnten, wobei dies alles oft mit einer unerwünschten Gewichtszunahme verbunden war.

Das Programm wird auf einen Monat beschränkt um die Anwendung des Mittels auf einen kurzen Zeitraum zu begrenzen, obwohl man es auch länger fortführen oder wieder aufnehmen kann nach einem Monat, sofern dies erforderlich... ist.

Nachfolgend werden Beispiele über die Anwendung des

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erfindungsgemässen Mittels bei Patienten gezeigt.

Beispiel 1

Es wurde ein Patient behandelt, dem angeordnet war, das Rauchen aufzugeben, aufgrund eines Herzinfarktes, 1 Jahr vor der Behandlung. Zu dieser Zeit rauchte er 20 bis 30 !Zigaretten taglidh. Bei der ersten Visite schluckte der Patient oral 0,1 mg Clonidin abends und am nächsten Tag Phentermin in einer 15 mg Tablette vor dem Frühstück. Clonidin-hydrochlorid wurde in einer Menge von 0,1 mg nach dem Frühstück genommen. Clonidin wurde 0,1 mg zweimal täglich und Phentermin wurde ebenfalls Zweimal täglich verabreicht. Der Patient fühlte eine Trockenheit im Mund und stellte fest, dass der Zigarettengeschmack schlecht war. Er hörte am zweiten Tag mit dem Rauchen auf und rauchte keine weitere Zigarette während der einmonatigen Verabreichung der Arzneimittelkombination, wobei er behauptete, dass er sich sehr gut fühle. Der Patient erhielt ausserdem eine 1000 Kalorien-Diät und verlor Gewicht.

Beispiel 2

Ein wegen eines Emphysems im Krankenhaus liegender Patient nahm das Zigarettenrauchen wieder auf, weil er das Entzugssyndrom nicht aushalten konnte. Dem Patienten

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wurde einmal täglich vor dem Frühstück 15 mg Phentermin und zweimal täglich Clonidin-hydrochlorid in einer Menge von 0,1 mg verabreicht- Der Patient rauchte nicht nach dem ersten Tag, obwohl er vorher 40 bis 50 Zigaretten täglich geraucht hatte. Der Patient erklärte, dass er sich ruhig fühle, einen trockenen Mund habe und dass Zigarettenrauch für ihn einen widerlichen Geschmack hatte. Das Programm wurde in der obigen Dosierung nach einem Monat beendet. Der Patient verlor etwas an Gewicht und fühlte sich ausgezeichnet.

Beispiel 3

Ein Patient rauchte 40 bis 50 Zigaretten täglich. Ihm wurde das Arzneimittel und die angegebenen Mengen gemäss Beispiel 2 verordnet und das Rauchen wurde auf 3 Zigaretten am nächsten Tag und auf keine Zigarette nach 1 Woche vermindert. Es trat ein Gewichtsverlust ein und der Patient gab das Zigarettenrauchen auf.

In anderen Fällen haben Patienten nach zwei Wochen ihren Zigarettenkonsum halbiert. Es wird geschätzt, dass bei Anwendung des erfindungsgemässen Mittels in etwa 12 % aller Fälle kein Erfolg eintritt, wenn man eine grosse Anzahl von Personen behandelt. In vielen Fällen stellt man eine Verminderung des Zigarettenverbrauchs fest, wogegen in der Mehrzahl aller Fälle das Rauchen vollständig eingestellt wurde.

Man hat festgestellt, dass derzeit eine etwa 85 %-ige

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Wirkung bei Anwendung des erfindungsgemässen Mittels vorliegt. Häufig wurde festgestellt, dass 30 % der Patienten das Rauchen am ersten Tag einstellen, während weitere 30 ■% das Rauchen in den ersten zwei Wochen und 20 % in der dritten Woche einstellen. Bei etwa 5 Personen war die Notwendigkeit einer zweiten, einen Monat dauernden Behandlung zu einem späteren Zeitpunkt erforderlich. Die Patienten, bei denen man die erfindungsgemässe Arzneimitte !kombination anwendete, waren nicht hospitalisiert, sondern gingen ihrer normalen Arbeit und ihren üblichen Gewohnheiten nach. Eine Institutionalisierung bei der Anwendung des erfindungsgemässen Mittels ergibt wahrscheinlich einen erheblich geringeren Versagungsgrad. Es wurde festgestellt, dass die das Arzneimittel einnehmenden Patienten ruhig blieben und schon am erste'n Tag ihren Zigarettenkönsum auf etwa die Hälfte dessen, was sie vorher rauchten, beschränkten, und dass alle bei einer ausgewogenen 1000 Kalorien-Diät Gewicht verloren. Die meisten Patienten stellten einen scheusslichen Geschmack fest beim Zigarettenrauchen, der von schrecklich bis unerträglich eingestuft wurde. Diese Patienten stellten eine verbesserte Atmungsfähigkeit fest, sowie den Wegfall von Husten, Keuchen, Emphysem und dergleichen in vielen Fällen. Oftmals kamen der Geruchsinn und der Geschmack bei den 30 %*zurück, die innerhalb des ersten Tages aufhörten zu rauchen. Die Dosierungsmenge kann erheblich variieren. Die Menge des einzelnen Arzneimittels kann auf die individuelle Person eingestellt werden. Wenn die Erschöpfung zu gross wird, kann man die Dosis an Clonidin-hydrochlorid herabsetzen und wenn das Einschlafen schwer fällt, kann man einen Tranquilizier oder ein Antihistamin geben.

* nach einer Woche

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Einige Patienten wachen zu ungewöhnlichen Stunden in der Nacht auf, aber die meisten können ohne Schwierigkeiten wieder einschlafen. Ein Gewichtsverlust trat zusammen mit dem unterbrechen des Rauchens auf oder es wurde keine Gewichtszunahme bei einer geeigneten Diät festgestellt. Dies scheint ein Hauptfaktor bei den Personen zu sein, die das Rauchen aufgegeben haben. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Arzneimittelkombination bei einzelnen Personen einen Gewichtsverlust begünstigt.

Obwohl die Arzneimittel oral in Form einzelner Tabletten verabreicht werden können, kann man auch eine kombinierte Tablette, welche die beiden einzelnen Arzneimittel enthält, verwenden. Andere Dosxerungsformen, wie Injektionen, können auch angewendet werden, jedoch sind diese unbequem und müssen gegebenenfalls speziell dosiert werden.

Obwohl bestimmte Mengen, Häufigkeiten und Materialien vorher angegeben wurden, sind zahlreiche Veränderungen möglich. So kann man die Behandlung über längere Zeiträume fortführen. Wenn der Gewichtsverlust nicht ausreicht oder nicht genügend ist innerhalb eines Monats, kann man die Kombination der Mittel fortsetzen. Kürzere Behandlungszeiten als einen Monat kann man auch anwenden, aber dann besteht die Gefahr, dass eine Wiederaufnahme der Rauchgewöhnung eintritt. Kürzere Zeiten können möglich sein, wenn man die Dosierungen erhöht. Höhere Dosierungen als solche, die ' erforderlich sind, um das Rauchen einzustellen, sollten möglichst vermieden werden. —

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Claims

HOFFMANN · EITtJR & PARTNER Q Π 9 3 R ß PATENTANWÄLTE * ^ ^ ^ 0 O DR. !NGi E. HOFFMANN (TOO-Wi) · DIPL.-ING. W.EITLE . DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · Dl PL.-1NG. W. LEHN DIPL.-ING. K. FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 (STERN HAUS) · D-8000 MO NCHEN 81 . TELEFON (089) 911087 · TELEX 05-25619 (PATH E) 33 660 o/wa IRVING COOPER, NEWTON CENTRE, MASS. / USA Mittel zum Abgewöhnen des Rauchens und zum Verlieren von Übergewicht PATENTANSPRÜCHE

1. Mittel zum Abgewöhnen des Rauchens und zum Verlieren von Übergewicht, gekennzeichnet durch eine therapeutisch wirksame Menge eines 2-Imidazolinderivates aus der Gruppe 2-(2,6-Dichlorphenylaminö)-2-imidazolin-hydrochlorid, Naphthazolin, Tetrahydrozolin, Oxymetazolin, Xylometazolin, Tolazolin, Antazolin und Mischungen davon, sowie eine zur Appetitzüglung wirksame Menge eines Appetitzüglers.

2. Mittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das 2-Imidazolinderivat

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2-(2,6-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin-hydrochlorid ist.

3. Mittel gemäss Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Appetitzügler Phenterrain ist.

4. Mittel gemäss Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , dass der Appetitzügler ausgewählt ist aus der Gruppe Phentermin, Chlorphentermin, Fenfluramin, Benzphentamin, Phenmetrazin, Phendimetrozin, Diäthylpropion, Phenylpropanolamxn und Mischungen davon.

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