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Die
vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Behandlungen zur
Vorbeugung eines Rückfalls
in einen zur Abhängigkeit
führenden
Drogenmissbrauch unter Stressbedingungen oder eine Reduktion des
Risikos hierfür.
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Ist
ein Säugetier
von einem süchtig
machenden Stoff abhängig
geworden, so kann sich das Säugetier
aufgrund der Nichtverfügbarkeit
des Suchtstoffs, aufgrund einer medikamentösen oder mentalen Behandlung
oder durch bloße
Willenskraft eines weiteren Missbrauchs enthalten. In den meisten
Fällen
wird ein trockener Süchtiger
einen Rückfall
erleiden und den Missbrauch des Suchtstoffs aufgrund eines Verlangens
nach der Substanz oder wegen eines sozialen oder Gruppendrucks wieder
aufnehmen.
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Für Menschen
liegt der experimentell erbrachte Beweis vor, dass psychologischer
Stress zu einer Begierde nach Kokain bei Kokainabhängigen führen kann.
Mit Versuchstieren wurde nachgewiesen, dass durch Stress, der durch
elektrische Stromstöße, die
an den Füßen verabreicht
wurden, bei Ratten, die nach Heroin, Kokain, Nikotin und Alkohol süchtig gemachten
wurden, ein Rückfall
ausgelöst werden
kann (dies wird teilweise als „Wiederaufnahme" einer Drogensucht
bezeichnet).
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In
jüngerer
Zeit wurde vorgeschlagen, Clonidin und Lofexidin zur Abmilderung
von Entzugssymptomen bei Patienten einzusetzen, die gegen eine Opiatabhängigkeit
behandelt werden. Beispielsweise ist aus der
US 4 800 209 die Verwendung von einigen Alpha-2
adrenergen Rezeptor-Agonisten zur Behandlung von kurzzeitigen Nebenwirkungen
eines Drogenentzugs bekannt. In der Euro. J. Neurosci., Vol. 12,
S. 292–302,
2000 sind Daten veröffentlicht, die
zeigen, das Clonidin auch zur Reduktion der Wahrscheinlichkeit eines
durch Stromstöße an den Füßen ausgelösten Rückfalls
in eine Heroinsucht bei heroinsüchtigen
Ratten wirksam ist.
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Basierend
auf weiteren Daten zu Elektroschockexperimenten schlägt die vorliegende
Erfindung Therapien gegen Alkohol- und Nikotinsucht (nicht für Opiate)
vor, die auf der Verabreichung eines α-2 adrenergen Rezeptor-Agonisten beruht,
um einen Rückfall
unter Stress, nachdem das Verlangen nach der Substanz bereits erloschen
ist, zu verhindern.
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Für die Behandlung
von Alkohol- und Nikotinsüchtigen
beruhen die bekannten Therapien grundsätzlich auf Entzugsprogrammen
mit Gruppenunterstützung.
Nach solchen Programmen kann die Wahrscheinlichkeit eines stressbedingten
Rückfalls entsprechend
der vorliegenden Erfindung durch die Verabreichung von α-2 adrenergen
Rezeptor-Agonisten verringert werden.
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Daher
haben die Erfinder ein Verfahren zur Verhinderung eines stressbedingten
Rückfalls
oder zur Reduktion der Wahrscheinlichkeit hiervon ersonnen, welches
die Behandlung eines Säugetiers,
das akohol- oder nikotinabhängig
ist, und bei dem das Verlangen nach dieser Substanz erloschen ist,
mit einer wirksamen Menge eines α-2
adrenergen Rezeptor-Agonisten umfasst.
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Gemäß dieses
Verfahrens wird angenommen, dass der Süchtige sich während der
Behandlung einer Einnahme des süchtig
machenden Materials enthält
und so dem Süchtigen
lediglich der α-2 adrenerge
Rezeptor-Agonist verabreicht wird.
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Entsprechend
der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines α-2 adrenergen
Rezeptor-Agonisten zur Herstellung eines Medikaments für die Verwendung
in einem der voranstehend genannten Behandlungsschemata offenbart.
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Die
Verwendung eines α-2
adrenergen Rezeptor-Agonisten kann gemäß eines Behandlungsschemas
mit einem Agonisten der süchtig
machenden Substanz kombiniert werden oder mit einer Substanz, welche
für den
Fall einer verbotswidrigen Verwendung der süchtig machenden Substanz einen
unangenehmen Effekt, beispielsweise einen Brechreiz, auslöst.
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Ferner
wurde gefunden, dass die Verwendung eines α-2 adrenergen Rezeptor-Agonisten gemäß der vorliegenden
Erfindung wirksam einen Rückfall
(Wiederaufnahme) einer Mehrfach-Drogenabhängigkeit vorbeugt.
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Entsprechend
der vorliegenden Erfindung kann es weiterhin notwendig sein, zuerst
akut auftretende Entzugssymptome, beispielsweise mit Clonidin oder
Lofexidin, oder einem anderen Medikament als einem α-2 adrenergen
Rezeptor-Agonisten,
beispielsweise durch das in
US
4 1496 545 beschriebene Nonapeptid, zu behandeln.
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Die
Behandlung von Entzugssymptomen mit α-2 adrenergen Rezeptor-Agonisten
verlangt die Verabreichung dieser Substanz für eine Zeitdauer von wenigen
Tagen, zur Behandlung eines Rückfallrisikos
entsprechend der vorliegenden Erfindung ist die Verabreichung der
Substanzen für
mehrere Monate nötig.
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Beispiele
für geeignete α-2 adrenerge
Rezeptor-Agonisten umfassen Guanabenz, Lofexidin und Clonidin. Lofexidin
wird bevorzugt.
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Substanzen
wie Agonisten oder Ersatzstoffe für süchtig machende Substanzen werden
entsprechend der normalen Verabreichungen angewandt.
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Ein
Fachmann ist in der Lage, eine geeignete Darreichungsform zur Verabreichung
der α-2
adrenergen Rezeptor-Agonisten festzulegen, wobei diese in der Form
eines Salzes oder eines Pro-Pharmakons vorliegen können. Das
jeweils gewählte
Verfahren wird dann von dem gewählten
Material abhängen,
ausgesuchte Beispiele möglicher
Verabreichungsformen können
oral, nasal, transdermal und eine i. p.- und eine i. v.-Verabreichung
sein.
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Die
aktive Substanz wird im Normalfall in Form einer pharmazeutischen
Zusammensetzung in Verbindung mit einem pharmazeutischen Trägerstoff, einem
Verdünnungsmittel
und/oder einem Arzneistoffträger
verabreicht. Gleichwohl hängt
die exakte Darreichungsform der Zusammenstellung naturgegeben von
der Art der Verabreichung ab. Die Verabreichung mit transdermalen
Klebepflastern ist von psychologischem Vorteil, da den Süchtigen
ein sichtbarer und anfassbarer Hinweis auf die Medikation bereitgestellt
wird. Solche Klebepflaster werden in konventioneller Art und Weise
in der Form von Gelzusammensetzungen, die ein Mittel zur Verstärkung der Eindringung
der Wirksubstanzen umfasst, hergestellt.
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Das
Medikament kann zusätzliche
Beigaben enthalten und an eine orale, parentale oder topische Verabreichung
angepasst werden und in der Form von Tabletten, Kapseln, oral verabreichbaren
Flüssigkeiten,
als Puder, als granulates Material, Lutschtabletten, Pastillen,
in Puderform zur Aufbereitung, als injizierbare oder einflößbare Lösungen oder Suspensionen,
als Zäpfchen
oder transdermale Verabreichungen vorliegen. Oral verabreichbare
Zusammenstellungen werden bevorzugt, insbesondere in Form gegossene
orale Zusammenstellungen, da diese im Allgemeinen angenehmer zu
verabreichen sind.
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Tabletten
und Kapseln zur oralen Verabreichung liegen üblicherweise als Einheitsdosen
vor und enthalten konventionelle Zusätze wie Bindemittel, Füller, Verdünnungsmittel,
Substanzen zur Tablettenformung, Gleitmittel, Stoffe zur Auflösung, Farbstoffe,
Geschmacksstoffe und Befeuchtungsstoffe. Die Tabletten können entsprechend
eines wohl bekannten Verfahrens beschichtet sein. Geeignete Füllstoffe
umfassen Zellulose, Mannitol, Laktose und entsprechende Substanzen.
Geeignete Stoffe zur Auflösung
umfassen Stärke,
Polyvinylpyrrolidon und Stärkederivate
wie Natriumstärkeglykolat.
Geeignete Gleitmittel umfassen beispielsweise Magnesiumstearat.
Geeignete pharmazeutisch verwendbare Befeuchtungsmittel umfassen
Natriumlaurylsulfat.
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Feste,
zur oralen Verabreichung geeignete Zusammensetzungen können durch
konventionelle Verfahren wie Verschneiden, Befüllen, Tablettieren oder dergleichen
hergestellt werden. Wiederholtes Verschneiden kann dazu verwendet
werden, die wirksame Substanz in solchen Zusammensetzungen zu verteilen, welche
eine große
Menge an Füllstoffen verwenden.
Derartige Verfahren sind selbstverständlich konventioneller Natur.
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Flüssige Zusammenstellungen
zur oralen Verabreichung können
beispielsweise in der Form von wässrigen
oder Öl
basierten Suspensionen, Lösungen,
Emulsionen, Sirup oder Elexiere oder als Trockenprodukt zur Auflösung in
Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verabreichung vorliegen.
Solche flüssigen
Verabreichungsformen können
konventionelle Zusatzstoffe wie Suspensionsmittel, beispielsweise
Sorbitol, Sirup, Methylzellulose, Gelatine, Hydroxyethylzellulose,
Carboxymethylzellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte, essbare
Fette, Emulgatoren, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder
Akazie, wasserfreie Trägerstoffe
(umfassend essbare Öle),
beispielsweise Mandelöl,
fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Estern,
wie Estern von Glyzerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsstoffe,
beispielsweise Methyl oder Propyl p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure sowie,
falls dies gewünscht
ist, konventionelle Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten.
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Zur
parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosen hergestellt,
welche eine der erfindungsgemäßen Substanzen
und einen sterilen Trägerstoff
enthalten. Die Wirksubstanz hängt
vom Trägerstoff
und der Konzentration ab und kann entweder in Suspension gebracht
oder aufgelöst
werden. Parenterale Lösungen
werden normalerweise durch die Auflösung einer aktiven Substanz
in einem Trägerstoff
hergestellt und vor dem Abfüllen
in eine geeignete Phiole oder Ampulle und dem Verschließen mittels
Filtrierung sterilisiert. Vorzugsweise werden Hilfsstoffe im Trägerstoff
aufgelöst,
wie beispielsweise Lokalanästhetika,
Konservierungs- und Pufferstoffe. Zur Verbesserung der Stabilität kann die
Zusammenstellung nach dem Einfüllen
in die Phiole gefroren werden und der Wassergehalt unter Vakuumbedingungen
entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen
in der gleichen Art und Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass
die aktive Substanz im Trägerstoff
suspendiert anstatt aufgelöst
wird und durch die Einwirkung von Ethylenoxid vor dem Suspensieren
im sterilen Trägerstoff
sterilisiert wird. Vorzugsweise wird ein Benetzungs- oder Befeuchtungsstoff
in die Zusammenstellung aufgenommen, um eine gleichmäßige Verteilung
der aktiven Substanz zu erleichtern.
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Die
gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendeten Zusammensetzungen können durch konventionelle Mittel
kontrolliert oder verzögert
freigesetzt werden.
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Insbesondere
wird Clonidin und Lofexidin auf geeignete Art und Weise entsprechend
den Therapien verabreicht, welche in der bisherigen Behandlung von
Entzugssymptomen angewandt wurden.
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Entsprechend
der üblichen
Praxis werden den Arzneimitteln handschriftliche oder gedruckte Anwendungsempfehlungen
für die
betreffende medizinische Therapie beigegeben. Die Medikamentenzusammensetzung
ist vorzugsweise als Einheitsdosis ausgebildet.
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Ein
Fachmann kann durch Routineexperimente ein geeignetes Dosierungsniveau
in Abhängigkeit
von der Wirksubstanz und der Verabreichungsform bestimmen. Es wird
hierbei angenommen, dass die Dosierung zur Verhinderung eines Rückfalls
geringer sein wird als jene zur Behandlung von Entzugserscheinungen,
beispielsweise im Bereich von 0,6 bis 3,2 mgs für den Fall von Lofexidin.
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Lofexidin,
Clonidin und Guanabenz sind kommerziell verfügbare Substanzen. Bei der Verwendung
dieser Substanzen werden bei der vorliegenden Erfindung keine toxischen
Effekte erwartet.
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Obwohl
der Anmelder sich nicht an die nachfolgende Theorie gebunden sehen
will, wird angenommen, dass eine Interaktion zwischen dem noradrenergenen
(NE) System des Gehirns und dem alpha-2 adrenergen Rezeptor-Agonisten
zu den vorteilhaften Effekten entsprechend der Erfindung führt.
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Nicht
beschränkende
Beispiele der Erfindung und Kontrollexperimente werden nachfolgend mit
Bezug auf die Figuren beschrieben, wobei die beigeschlossenen Zeichnungen
Folgendes darstellen:
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1
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Lofexidin – Einfluss
auf die Selbstverabreichung von Alkohol
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Der
Einfluss einer vorausgehenden Behandlung mit einer Salzlösung mit
0,05 oder 0,1 mg/kg Lofexidin auf die Selbstverabreichung von Alkohol
wird durch die Menge des selbst verabreichenden Alkohols in g/kg
während
einer einstündigen
Versuchsphase (linke Spalte) oder die Anzahl der Bedienungen der
Taste Alkoholausgabe (rechte Spalte) gezeigt. Die dargestellten
Werte stellen eine Mittlung aus zwei nachfolgenden Sequenzen dar,
mit N = 9–10
Tieren pro Gruppe und einem *P < 0,05
im Vergleich zur Kontroll-Salzlösung.
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2
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Lofexidin – Einfluss
auf die Verringerung der Selbstverabreichung von Alkohol
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Der
Einfluss einer vorausgehenden Behandlung mit Salz und Lofexidin
auf die Verringerung der Selbstverabreichung von Alkohol wurde durch
die Anzahl von Betätigung
des Aktivierungshebels während
acht Versuchsphasen gemessen, mit N = 9–10 Tieren pro Gruppe und *P < 0,05 im Vergleich
zur Behandlung mit Salz.
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3
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Lofexidin – Einfluss
auf die Wiederaufnahme (Rückfall)
der Alkohol-Selbstverabreichung
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Der
Einfluss einer vorausgehenden Behandlung mit einer Salzlösung von
0,05, 0,1 und 0,2 mg/kg Lofexidin auf das erneute Wiederauftreten
der Begierde nach Alkohol, die durch eine zehnminütige, periodische
Elektroschockbehandlung auf die Füße ausgelöst wurde, wurde durch die Bestimmung
der Anzahl der Betätigung
auf den Aktivierungshebel bestimmt, mit N = 10–12 Tiere pro Gruppe und #P < 0,05 im Vergleich
zur Basislinie bzw. den Bedingungen bei denen nur Drogen verabreicht
wurden sowie *P < 0,05
verglichen zur Schockbehandlung in Verbindung mit einer Salzlösung.
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4
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Lofexidin – Einfluss
auf die Wiederaufnahme (Rückfall)
einer Alkohol-Selbstverabreichung
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Gezeigt
ist der Einfluss einer Vorbehandlung mit einer Salzlösung mit
0,05, 0,1 und 0,2 mg/kg Lofexidin auf die Anzahl der Abfragen auf
einen nicht aktiven Hebel als Folge einer durchgeführten zehnminütigen periodischen
Elektroschockbehandlung auf die Füße, wobei N = 10–12 Ratten
pro Gruppe verwendet wurden.
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AKTIVITÄT GEGEN
DIE WIEDERAUFNAHME EINES ALKOHOLKONSUMS
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MATERIAL UND
METHODEN
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Tiere:
Männliche
Wistarratten (Charles River, Montreal; Gewicht ungefähr 150–200 g zu
Beginn des Experiments), die einzeln gehalten wurden. Futter und
Wasser stand zur freien Verfügung
in den Wohnkäfigen
für 23
Stunden/Tag. Während
den 30–60
minütigen
täglichen
Versuchssequenzen (siehe unten) war kein Futter verfügbar. Die
Temperatur wurde bei 21 ± 1°C konstant
gehalten und die Lichter waren während
7 Uhr bis 19 Uhr angeschaltet. Zunächst wurden die Ratten darauf
trainiert, Alkohol in einem begrenzten Zugangsverfahren zu konsumieren
(Linseman, 1987). Den Ratten wurde Zugang zu einer Alkohollösung mit
Wasser in modifizierten Richtertuben für 30 Minuten/Tag in Trinkkäfigen zur
Verfügung
gestellt. Die Alkohollösungen
wurden mit ansteigenden Konzentrationen zur Verfügung gestellt: 3% Gewicht/Volumen
für die
ersten fünf
Tage, 6% für die
nächsten
acht Tage und 12% für
die letzten 10–12 Tage.
Ratten, die weniger als 0,4 g/kg pro Versuchssequenz während den
letzten 10–12
Tagen konsumiert hatten, wurden ausgesondert. Alle Versuche wurden
in Übereinstimmung
mit den Richtlinien des kanadischen „Council on Animals Care" und nach den „Principle
of Laboratories Animal Care" (NIH
Publikation Nr. 85-23, Überarbeitung
von 1985) durchgeführt
und wurden vom lokalen Tierschutzkomitee überprüft.
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Versuchsanordnung:
Das System zur Alkohol-Selbstverabreichung wurde lokal aufgebaut. Jede
der Versuchskammern wurde mit zwei Hebeln ausgerüstet, die symmetrisch auf einer
Seitenfläche angeordnet
wurden. Die Betätigung
eines Hebels (dem Aktivierungshebel) aktivierte die Infusionspumpe
(Razel Sci. Stamford, Conn., USA). Ein Betätigen des anderen Hebels, dem
nicht aktiven Hebel, wurde registriert, führte jedoch nicht zu einer
Aktivierung der Pumpe. Ein Aktivieren der Pumpe resultierte in einer Bereitstellung
von 0,19 ml einer Alkohollösung
mit 12% Gewicht/Volumen in Form eines Flüssigkeitstropfens, der zur
Entgegennahme für
eine Zeitdauer für
5 Sekunden zwischen den beiden Hebeln abgegeben wurde. Während der
Infusionsabgabe wurde ein Stimulationslicht oberhalb des Aktivierungshebels
für eine
Zeitdauer von 6 Sekunden angeschaltet. Eine Betätigung der Hebel während dieser
Auszeitintervalls wurde registriert, führte jedoch nicht zu weiteren
Flüssigkeitsabgaben.
Der Gitterboden der Versuchskammer wurde mit einem Elektroschockgenerator
(Med Associates, Georgia, Vt., USA) verbunden.
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Training
und Abschwächen
der Alkohol-Selbstverabreichung: Zur Durchführung der Selbstverabreichung
von Alkohol wurde diese mit einem festen Einzelrationsschema (fixed
ration-1 schedule) mit Bestätigung
(FR-1, jede Betätigung
des Hebels ist bestätigt)
für 60
Minuten pro Tag für
5–7 Tage pro
Woche eingeleitet. Die Reaktion auf das FR-1-Schema wurde für 10–14 Versuchssequenzen aufrechterhalten.
Die Anforderung an die Alkoholzuführung wurde dann zu einem FR-2-Schema
für fünf Versuchssequenzen
erhöht.
Nachfolgend wurde die Anforderung auf ein FR-3-Schema für 8–12 Tage
erhöht,
bis die Ratten für
3 Tage eine gleich bleibende Drogenaufnahme aufwiesen (mit einer
Streubreite von weniger als 20% vom Mittel).
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Während den
Löschungssequenzen
hatte die Betätigung
der ursprünglich
aktiven Hebel keine programmierten Auswirkungen. Rezidivversuche
zur Wiederaufnahme (Rückfall)
begannen nach fünf
bis acht Löschungssequenzen,
nachdem die Ratten ein Auslöschungskriterium
von weniger als 12 Betätigungen
auf den aktiven Hebel in 60 Minuten erzielten.
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Rezidivtests:
Die Tests wurden unter Auslöschungsbedingungen
durchgeführt.
Periodische Elektroschocks auf die Füße (0,8 mA, 0,5 s EIN, eine mittlere
Aus-Periode von
40 s, für
eine Zeitspanne von 10–70
s) wurden für
eine Zeitdauer für
10 Minuten kurz vor den Testsequenzen verabreicht. Die Elektroschocks
auf die Füße wurden
mit einem Anschluss am Gitterboden aus rostfreiem Stahl der Versuchskammern
abgegeben.
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Medikamente:
Das Lofexidin HCL wurde von der Britannia Pharmaceuticals Ltd. zur
Verfügung
gestellt. Die Medikamente wurden in einer Salzlösung aufgelöst und IP-injiziert in einer
Volumendosis von 1 ml pro kg. Die Lofexidin-Vorbehandlung wurde eine Stunde vor
dem Beginn der Versuchssequenzen verabreicht.
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Experiment 1
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Effekte von Lofexidin
auf die Selbstverabreichung von Alkohol und Löschung
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Das
Experiment wurde zur Untersuchung des Einflusses von unterschiedlichen
Dosen von Lofexidin auf die Selbstverabreichung von Alkohol und die
Abschwächung
der Alkohol-Selbstverabreichung abgestimmt. Drei Gruppen von Ratten
wurden darauf trainiert, eine gleich bleibende Alkohol-Selbstverabreichung
auf einem hohen Niveau aufzunehmen. In einer Gruppe von Ratten wurde
eine Behandlung mit einer Salzlösung
durchgeführt,
während
die Ratten der beiden anderen Gruppen eine Behandlung mit Lofexidin
mit einer Dosis von 0,1 und 0,05 mg/kg eine Stunde vor den Testphasen
erhielten. Der Einfluss der Lofexidin-Gabe auf die Selbstverabreichung von Alkohol
wurde während
zwei aufeinander folgenden Versuchsphasen untersucht. Die Tiere
erhielten eine IP-Verabreichung der Salzlösung eine Stunde vor den Versuchsphasen,
und zwar drei Sitzungen vor den Experimenten, um die Tiere an die
Injektionen zu gewöhnen.
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Alle
Ratten empfingen dann tägliche
Injektionen mit einer Salzlösung
60 Minuten vor der Versuchsphase für 4 Tage. Um den Effekt von
Lofexidin auf die Abschwächung
der Selbstverabreichung von Alkohol zu untersuchen, erhielten die
Ratten eine tägliche
Behandlung mit Lofexidin (0,05 oder 0,1 mg/kg) oder eine Salzlösung eine
Stunde vor den täglichen
Versuchsphasen. Während
dieser Phase führte
die Betätigung
des aktiven Hebels zu keiner Alkoholabgabe.
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Experiment 2
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Effekt von Lofexidin auf
ein durch Elektroschocks an den Füßen ausgelöstes Rezidiv
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Drei
Gruppen von Ratten (jeweils mit n = 10), welche eine gleich bleibende
Selbstverabreichung von Alkohol aufzeigten, wurden für die vorliegende Studie
verwendet. Nachdem die Tiere das Auslöschungskriterium erreichten,
wurde der Einfluss einer Vorbehandlung mit Lofexidin auf ein durch
Elektroschocks auf die Füße ausgelöstes stressbedingtes Rezidiv
(Rückfall)
in eine Alkoholsucht wie voranstehend beschrieben bestimmt. Ratten
der Gruppe 1 erhielten eine Salzlösung, während Ratten der Gruppen 2
und 3 eine Behandlung mit 0,05 oder 0,1 mg/kg Lofexidin eine Stunde
vor der Anwendung der Elektroschocks auf die Füße erhielten.
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Datenanalyse
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Eine
Varianzanalyse mit oder ohne wiederholte Messungen wurde zur Analyse
der Daten angewandt. Wo dies angebracht war, wurden Post-hoc Newman
Keul-Tests verwendet. Im ersten Experiment wurde die durchschnittliche
Menge an selbst verabreichtem Alkohol über eine Zeitdauer von zwei Tagen
dazu verwendet, den Einfluss einer Lofexidin-Behandlung auf die
Alkohol-Selbstverabreichung zu quantifizieren. Diese Daten sind
in g/kg konsumiertem Alkohol pro Tier während der einstündigen Versuchssequenz
angegeben. Diese Daten berechneten sich aus der Multiplikation der
verabreichten Alkoholmenge pro Abfrage (23,8 mg Alkohol) mit der Anzahl
der ermittelten Abfragen und einer Division durch das Körpergewicht
des Tieres.
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Die
Anzahl der Abfragen auf den aktiven Hebel wurden dazu verwendet,
das Maß an
Auslöschung
und den Einfluss von Lofexidin auf die Auslöschungsrate zu ermitteln. Dieser
Parameter wurde ferner dazu verwendet, den Einfluss von Elektroschocks
auf die Füße auf die
Rezidivwahrscheinlichkeit (Rückfall)
in eine Alkoholsucht zu ermitteln.
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RESULTATE
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Experiment
1: 1 zeigt für
zwei Behandlungstage die durchschnittliche Selbstverabreichung von
Alkohol in unterschiedlichen experimentellen Gruppen, behandelt
mit Lofexidin und einer Salzlösung.
Wie aus dieser Figur ersichtlich, erzielten die Ratten eine Selbstverabreichung
von durchschnittlich 1,4 g/kg während
ihrer täglichen
einstündigen Versuchssequenzen.
Eine Varianzanalyse offenbart einen wesentlichen Einfluss der Behandlung
(F = 9,05, df = 2,28), was aufzeigt, dass eine Lofexidin-Behandlung
einen Einfluss auf die Selbstverabreichung von Alkohol bewirkt.
Post-hoc Newman Keul-Tests zeigen, dass die Alkohol-Selbstverabreichung
bei Ratten, die mit 0,1 mg/kg Lofexidin behandelt wurden, signifikant
geringer ist (p < 0,05)
im Vergleich zu jener der bei der Salzlösung oder der mit 0,05 mg/kg
behandelten Gruppe. Entsprechende Tests zeigen keine wesentlichen
Abweichungen der selbst verabreichten Alkoholmenge zwischen der Gruppe,
die mit der Salzlösung
und jener, die mit 0,05 mg/kg Lofexidin behandelt wurde. Diese Resultate zeigen
auf, dass eine Vorbehandlung mit 0, 1 mg/kg, jedoch nicht eine solche
mit 0,05 mg/kg Lofexidin eine wesentliche Reduktion der Selbstverabreichung von
Alkohol bewirkt.
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Der
Einfluss einer Vorbehandlung mit Lofexidin auf die Auslöschungsrate
der Selbstverabreichung von Alkohol, die durch die Messung der Anzahl
der Zugriffe auf den aktiven Hebel bestimmt wurde, ist in 2 dargestellt.
Eine Gesamtanalyse der Varianz, bei der die Betätigungen des aktiven Hebels für unterschiedliche
Gruppen während
der letzten Versuchssequenz vor der Auslöschung und den sieben Auslöschungssequenzen
durchgeführt
wurde, zeigt eine signifikante Gruppen- zu Tag-Wechselwirkung (F
= 2,35, df = 14, 184, p < 0,01),
was aufzeigt, dass die Veränderungsrate
der Betätigungshäufigkeit des
aktiven Hebels im Verlauf unterschiedlicher Testsequenzen mit der
Behandlung variierten. Da die Verringerung der Anzahl der Betätigungen
auf dem aktiven Hebel am größten während der
zweiten Testsequenz der Auslöschung
waren, wurde eine Varianzanalyse ausgeführt, um die Betätigungen
während der
letzten Testsequenz vor der Auslöschung
und die ersten zwei Löschungstestsequenzen
zu untersuchen. Post-hoc Newman Keul-Tests zeigten keine wesentlichen
Unterschiede in der Anzahl der Betätigung des aktiven Hebels zwischen
der mit 0,05 mg/kg und der mit 0,1 mg/kg Lofexidin behandelten Gruppe
für die
letzte Testsequenz vor der Auslöschung.
Die Wirkung für
beide mit Lofexidin behandelten Gruppen in dieser Testsequenz war
jedoch wesentlich höher
als die mit Kochsalzlösung
behandelte Gruppe. Am ersten Tag der Auslöschung war die Betätigung des
aktiven Hebels in der mit 0,1 mg/kg behandelten Gruppe wesentlich
niedriger als jene der mit 0,05 mg/kg und die der mit Kochsalzlösung behandelten
Gruppe. Es traten keine wesentlichen Unterschiede in der Betätigungshäufigkeit
des aktiven Hebels zwischen den drei Gruppen während des zweiten Tags der
Auslöschung
auf. Diese Resultate zeigen, dass die Behandlung mit 0,1 mg/kg Lofexidin
möglicherweise
die Abschwächung
der Alkohol-Selbstverabreichung erleichtert.
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Experiment
2: Der Einfluss einer Vorbehandlung mit einer Salzlösung und
unterschiedlichen Dosen Lofexidin auf die Betätigungshäufigkeit des aktiven und des
nicht aktiven Hebels nach einer Behandlung mit Elektroschocks an
den Füßen ist
in den 3 und 4 dargestellt. Eine Behandlung
mit Elektroschocks an den Füßen erzeugt
wirkungsvoll eine Rückkehr
zur Alkoholsucht bei der mit der Salzlösung behandelten Gruppe, was
durch eine Zunahme der Betätigungshäufigkeit
des aktiven Hebels aufgezeigt wird. Eine Vorbehandlung mit 0,05,
0,1 oder 0,2 mg/kg Lofexidin unterdrückte signifikant die Rezidivwahrscheinlichkeit
(Rückfall)
in eine Alkoholsucht. Eine Varianzanalyse, bei der die Betätigungshäufigkeit
des aktiven Hebels bei unterschiedlichen Gruppen verglichen wurde,
zeigte einen signifikanten Effekt der Behandlung (F = 3,53, df =
3,38, p < 0,02). Post-hoc-Tests
zeigten, dass die Betätigungshäufigkeit
des aktiven Hebels für
alle Lofexidin behandelten Gruppen nach der Durchführung einer
Elektroschockbehandlung auf die Füße nicht voneinander abwich.
Diese ist jedoch alle signifikant niedriger im Vergleich zu der
mit der Salzlösung
behandelten Gruppe (p < 0,05).
Diese Resultate zeigten auf, dass durch alle Lofexidin-Dosen das
Rezidivrisiko (Rückfall)
der Wiederaufnahme der Alkoholsucht unterdrückt wurde.
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Die
Durchführung
der Elektroschockbehandlung an den Füßen erzeugte keine Erhöhung der
Betätigungsrate
des aktiven Hebels in der mit der Salzlösung und den unterschiedlichen
Lofexidin-Dosen behandelten Gruppe im Vergleich zu deren Basisbetätigungen
(F = 2,3, df = 3,38, p = 0,09). Diese Resultate zeigen, dass eine
Erhöhung
der Betätigungsrate des
aktiven Hebels aufgrund eines durch Elektroschocks ausgelösten Stresses
nicht auf eine allgemeine Erhöhung
der Aktivität
zurückzuführen ist.
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DISKUSSION
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Die
Resultate der vorliegenden Untersuchung bestätigen und erweitern vorausgehende
Beobachtungen, die zeigen, dass Ratten, die zuvor an den Konsum
von Alkohol im Rahmen eines limitierten Zugangs-Paradigma gewöhnt wurden,
bereitwillig zu einer Selbstverabreichung von Alkohol in einem operationellen
Paradigma übergehen.
Bei der Selbstverabreichung konsumieren die Ratten im Mittel 1,2–1,3 g/kg
während
einer einstündigen
Versuchsphase. Die Menge des selbst verabreichten Alkohols überstieg
die metabolische Aufnahmefähigkeit
und führte zu
signifikanten Blutalkoholwerten (im Schnitt 55 mg% mit einer gewissen
Streubreite). Die vorliegende Studie zeigt, dass eine Behandlung
mit dem α-adrenergen
Rezeptor-Agonisten Lofexidin die Menge des selbst verabreichten
Alkohols reduziert und den Verzicht auf die Selbstverabreichung
von Alkohol erleichtert sowie das Risiko für einen durch Stress ausgelösten Rückfall in
eine Alkoholsucht verringert.
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Eine
Vorbehandlung mit Lofexidin mit einer Dosis von 0,1 mg/kg unterdrückt die
Neigung zur Selbstverabreichung von Alkohol signifikant, was durch
Messungen an zwei aufeinanderfolgenden Tagen der Behandlung nachgewiesen
wurde. Auch für eine
geringere Dosis Lofexidin wurde eine Verringerung der Menge an selbst
verabreichten Alkohol nachgewiesen. Diese Effekte waren jedoch nicht
statistisch relevant. Unsere Resultate sind konsistent mit den vorangehenden
Berichten über
eine Reduktion des Alkoholkonsums aufgrund einer Vorbehandlung mit
unterschiedlichen α-2
adrenergen Rezeptor-Agonisten wie Clonidin, Guanfacin und Tiamedin. Es
ist ferner möglich,
dass eine durch Lofexidin oder Clonidin ausgelöste Verringerung der zentralen
noradrenergen Aktivität
für die
Unterdrückung
der Neigung zur Selbstverabreichung von Alkohol verantwortlich ist.
Studien, die den Einfluss von Verletzungen des zentralen noradrenergen
Systems auf den Alkoholkonsum untersuchten, führten zu widersprüchlichen
Resultaten. Beispielsweise wurde gezeigt, dass ein Ausdünnen der
Noradrenalin-Region des
Gehirns zu einer Verringerung oder einer Erhöhung des Alkoholkonsums bei
Ratten führt.
Es wurde ferner angenommen, dass ein intaktes noradrenerges System
notwendig ist, um den Konsum an Alkohol aufrechtzuerhalten. Die
vorliegenden Untersuchungen mit Lofexidin, ein Medikament, das einen minimalen
hypatensiven Effekt erzeugt, auf die Selbstverabreichung von Alkohol,
legen nahe, dass das noradrenerge System des Gehirns möglicherweise
eine Rolle bei der Wahrnehmung der als belohnend empfundenen Auswirkungen
von Alkohol spielt.
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Obwohl
alle Ratten die gleiche vorausgehende Behandlung mit einer Salzlösung am
letzten Tag der Alkohol-Selbstverabreichung erhielten, war die Abfragehäufigkeit
auf den aktiven Hebel bei der ausschließlich mit der Salzlösung behandelten
Gruppe signifikant geringer als jene bei den Tieren, welche 0,05
und 0,1 mg/kg-Behandlungen erhielten. Wir haben keine Erklärung für diesen
Unterschied. Die Abfragehäufigkeiten
auf den aktiven Hebel waren im Wesentlichen gleich für die mit
0,05 und 0,1 mg/kg behandelten Gruppen. Es lag eine wesentliche
Reduktion der Anzahl der Betätigungen
auf den aktiven Hebel für
bei den mit 0,1 mg/kg Lofexidin behandelten Ratten im Vergleich
zu der mit der Salzlösung
behandelten Kontrollgruppe oder der mit 0,05 mg/kg behandelten Gruppe
am ersten Tag der Auslöschung vor.
Dies legt nahe, dass eine Dosis von 0,1 mg/kg Lofexidin die Auslöschungsneigung
zur Alkohol-Selbstverabreichung erleichtert. Eine solche Erleichterung
der Auslöschung
der Neigung zur Alkohol-Selbstverabreichung
legt nahe, dass Lofexidin die Alkoholsucht und den Wunsch nach Alkohol
reduziert. Eine solche Schlussfolgerung wäre konsistent mit den voranstehend
genannten Beobachtungen bezüglich
einer Verringerung der Menge des selbst verabreichten Alkohols.
Da das noradrenergene System des Gehirn Einfluss auf das Lernverhalten
hat, könnte
alternativ abgeleitet werden, dass die Erleichterung des Auslöschens einer
Alkohol-Selbstverabreichung auf den Einfluss von Lofexidin auf das
Lernen zurückzuführen ist,
d. h. auf die Auslöschung
eines angelernten Verhaltens. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass
ein solcher Einfluss auf das Lernen eine wesentliche Rolle bei der
beobachten Wirkung von Lofexidin spielt, da der stärkste Auslöschungseffekt
am ersten Tag der Lofexidin-Behandlung
beobacht wurde.
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In Übereinstimmung
mit unseren voranstehend beschriebenen Beobachtungen führt eine
Behandlung mit periodischen Stromstößen an den Füßen zum
Wiedereinsetzen einer Alkoholabhängigkeit,
nachdem der Zwang zur Selbstverabreichung von Alkohol bereits erloschen
war. Eine Vorbehandlung mit Lofexidin in einer Dosis von 0,05 bis
0,2 mg/kg führte
zu einer vollständigen
Unterdrückung eines
Wiedereinsetzens der Alkoholabhängigkeit. Daher
erscheint ein durch Stress ausgelöster Rückfall (Rezidiv) in eine Alkoholsucht
empfindlicher gegenüber
einer Behandlung mit Lofexidin im Vergleich zur Alkohol-Selbstverabreichung
und zur Auslöschung
einer solchen Alkohol-Selbstverabreichung zu
sein.
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Ein
möglicher
Faktor, der die Interpretation der vorliegenden Arbeit in Frage
stellen könnte,
ist der Umstand, dass die Unterdrückung der Alkohol-Selbstverabreichung,
deren Auslöschung
und das Abwehren eines durch Stress ausgelösten Rückfalls (Rezidiv) in eine Alkoholsucht
durch eine Beeinträchtigung
der motorischen Fähigkeiten
aufgrund der Lofexidin-Gabe zurückzuführen sein könnte. Es ist
jedoch unwahrscheinlich, dass der Einfluss von Lofexidin auf unterschiedliche
Aspekte des Alkoholkonsums auf ein motorisches Defizit zurückzuführen ist.
So wurde nachgewiesen, dass eine Gabe von Lofexidin im Bereich von
0,08 mg bis 0,2/kg die Nachfrage nach einer 30%igen Saccharose-Lösung nicht beeinflusst.
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Für die in
der vorliegenden Studie verwendete Dosierung von Lofexidin wurde
gezeigt, dass diese eine durch Stress ausgelöste Freisetzung von NE im präfrontalen
Cortex wie auch der Amygdala blockiert. So ist man versucht anzunehmen,
dass der in der vorliegenden Studie aufgefundene Effekt von Lofexidin
auf unterschiedliche Aspekte des Alkoholkonsums auf dessen Wirkung
auf die α-adrenergen
Rezeptoren zurückzuführen ist.
Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass Lofexidin mittels
einer Beeinflussung der Imidazolin-Typ 1 (I2) Rezeptoren wirkt,
da auch für
diese Rezeptoren eine hohe Affinität vorliegt. Unabhängig vom
Wirkmechanismus zeigen die Resultate der vorliegenden Studie, dass
für Lofexidin
zur Behandlung von Alkoholmissbrauch wichtige therapeutische Anwendungen
bestehen könnten.
Dessen Fähigkeit
zur Unterdrückung
der Alkohol-Selbstverabreichung, wie auch das Abschwächen des
Risikos einer durch Stress ausgelösten Alkoholsucht, wie in der
vorliegenden Studie beobachtet, legen weitere Untersuchungen zur
Vorbeugung von Rückfällen in
eine Alkoholsucht nahe.
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ZUSAMMENFASSUNG
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Es
erscheint unwahrscheinlich, dass ein durch Stromstöße an den
Füßen ausgelöster Rückfall (Wiederaufnahme
der Alkoholsucht) auf den schmerzlindernden Effekt der konsumierten
Alkoholmenge zurückzuführen ist.
Die Beobachtungen, die während
den Elektroschocksequenzen durchgeführt wurden, offenbarten, dass
die mit der Kontrollsubstanz behandelten, wie auch die medikamentierten Tiere
während
der Elektroschockphasen gleich auf die Stromstöße an den Füßen reagierten. Diese Beobachtungen
stehen in Übereinstimmung
mit der Erkenntnis, dass Clonidin in einer der vorliegenden Studie
entsprechenden Dosierung nicht die Sensitivitätsschwelle für die Stromschläge an den
Füßen verändert.
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Ferner
zeigen die hier dargestellten Erkenntnisse die Eignung eines α-2 adrenergen
Rezeptor-Agonisten, insbesondere Lofexidin und Clonidin, für die Präventionsbehandlung
gegen einen Rückfall in
eine Nikotin- und Alkoholsucht. Die gegenwärtige Verwendung dieser Medikamente
zur Kurzzeitbehandlung während
des akuten Opiatentzugs sind zwar nützlich, eine Prävention
gegen einen Rückfall nach
dem Ende der Alkoholabhängigkeit
wird so jedoch nicht erreicht. Entsprechend der vorliegenden Erfindung
ist eine länger
andauernde Behandlungsperiode wirkungsvoll.
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Folglich
zeigt die vorliegende Erfindung eine Begründung auf, α-2 adrenerge Rezeptor-Agonisten für die Präventionsbehandlung
gegen einen Alkoholrückfall
zu verwenden. Gegenwärtig
werden diese Medikamente mit einem gewissen Erfolg für Kurzzeitbehandlungen
während
des Opiatentzugs verwendet. Die vorliegenden Resultate zeigen überraschenderweise
die Nützlichkeit
der Behandlung von Alkoholkonsumenten während einer verlängerten
Zeitdauer auf. Ferner zeigen die vorliegenden Studien überraschenderweise
eine entsprechende Wirkung von Clonidin und Lofexidin zur Vorbeugung
eines durch Elektroschocks ausgelösten Rückfalls. Diese Erkenntnis ist
von wichtiger klinischer Bedeutung, da bei Menschen weniger Berichte über Nebenwirkungen
von Lofexidin im Vergleich zu Clonidin vorliegen, insbesondere über weniger
hypotensive Effekte.