DE69931042T2 - Stoffe mit serotoninartiger wirkung zur behandlung der schlafapnoe - Google Patents

Stoffe mit serotoninartiger wirkung zur behandlung der schlafapnoe Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Verfahren zur pharmakologischen Behandlung von Atemstörungen und genauer gesagt die Verabreichung von Mitteln oder Zusammensetzungen mit Serotonin-ähnlicher Rezeptoraktivität für die Linderung von zentraler und obstruktiver Schlafapnoe sowie anderer schlafbezogener Atemstörungen.
  • Beschreibung verwandter Gebiete
  • Im Laufe der letzten Jahre wurden viele Versuche unternommen, eine eigene Gruppe von Atemstörungen zu untersuchen, die vor allem während des Schlafs auftreten und deren Folgeerscheinungen möglicherweise auch im Wachzustand – in Form von Schläfrigkeit – andauern. Diese Störungen führen zu substanziellen wirtschaftlichen Verlusten, z.B. zu Tausenden von verlorenen Mannstunden, oder zu Problemen hinsichtlich der Sicherheit am Arbeitsplatz, die sich z.B. in mangelnder Aufmerksamkeit des Arbeitnehmers bei der Bedienung schwerer Maschinen äußern. Schlafbezogene Atemstörungen sind gekennzeichnet durch wiederholte Abnahme der Atemamplitude (Hypopnoe), periodisches Aussetzen der Atmung (Apnoe) oder kontinuierliche bzw. anhaltende Beatmungsreduktion.
  • Im Allgemeinen ist Schlafapnoe als intermittierendes Aussetzen der Luftströmung im Nasen- und Mundbereich während des Schlafs definiert. Apnoen mit einer Dauer von zumindest 10 Sekunden werden als klinisch signifikant angesehen, doch bei den meisten Menschen dauern Apnoen 20–30 Sekunden und manchmal sogar 2–3 Minuten. Es besteht Unsicherheit bezüglich der Mindestanzahl an Apnoen, die als klinisch bedeutsam zu betrachten sind, doch bei jenen Personen, die Ärzte aufsuchen, verzeichnet man zumeist mindestens 10–15 Ereignisse pro Stunde Schlaf.
  • Es gibt drei Kategorien von Schlafapnoen – zentrale, obstruktive und Mischformen. Bei der zentralen Schlafapnoe wird der Nervenantrieb aller Atmungsmuskeln vorübergehend ausgeschaltet. Bei obstruktiven Schlafapnoen setzt der Luftstrom trotz kontinuierlichen Atmungsantriebs aus, da der Oropharyngealtubus okkludiert ist. Mischapnoen umfassen eine zentrale und danach eine obstruktive Komponente und stellen eine Variante der obstruktiven Schlafapnoe dar. Die häufigste Manifestation der Apnoe ist die obstruktive Schlafapnoe.
  • Das obstruktive Schlafapnoesyndrom (OSAS) wurde bei 24 % der erwerbstätigen männlichen Bevölkerung und 9 % der erwerbstätigen weiblichen Bevölkerung festgestellt, wobei ihre Prävalenz in der sechsten Dekade am höchsten ist. Häufiges lautes Schnarchen, das fast immer mit OSAS einhergeht, wurde bei bis zu 24 % der Männer mittleren Alters und bei 14 % der Frauen mittleren Alters festgestellt, wobei bei älteren Personen die Prävalenz noch höher ist.
  • Das entscheidende OSAS-Ereignis ist die Okklusion der oberen Luftwege (häufig im Oropharynx). Die resultierende Apnoe führt im Allgemeinen zu einer progredienten Asphyxie, bis die betreffende Person kurz aus dem Schlaf gerissen wird, wodurch die Durchgängigkeit der Luftwege und dadurch auch die Luftströmung wiederhergestellt werden.
  • Ein wichtiger Faktor, der zum Kollabieren der oberen Luftwege im Fall von OSAS führt, ist die Erzeugung eines kritischen subatmosphärischen Drucks während des Einatmens, der die Fähigkeit der Luftwegdilatator- und Abduktormuskeln übersteigt, die Luftwegstabilität aufrechtzuerhalten. Der Schlaf spielt durch die Abnahme der Muskelaktivität der oberen Luftwege, einschließlich der Dilatator- und Abduktormuskeln, eine entscheidende Rolle.
  • Bei den meisten unter OSAS leidenden Menschen ist die Durchgängigkeit der Luftwege strukturell beeinträchtigt, wodurch sie eine Prädisposition zur Okklusion aufweisen. In einer kleinen Gruppe von Personen ist diese strukturelle Beeinträchtigung üblicherweise auf evidente anatomische Anomalien zurückzuführen, d.h. auf adeno tonsillare Hypertrophie, Retrognathismus oder Makroglossie. Bei den meisten Menschen mit OSAS-Prädisposition jedoch ist die strukturelle Anomalie lediglich eine geringfügige Verkleinerung der Luftwege, als „pharyngeale Verengung" bezeichnet. Auch Adipositas trägt häufig zur Verkleinerung der oberen Luftwege bei. Das Schnarchen, d.h. eine hochfrequente Schwingung der palatalen und pharyngealen Weichgewebe infolge der Verkleinerung des Lumens der oberen Luftwege, verschlimmert üblicherweise die Verengung durch Entstehung von Ödemen in den Weichgeweben.
  • Wiederkehrende Episoden nächtlicher Asphyxie und plötzlichen Aufwachens, die für OSAS typisch sind, führen zu einer Reihe sekundärer physiologischer Ereignisse, die ihrerseits die klinischen Komplikationen des Syndroms bewirken. Die häufigsten Manifestationen sind neuropsychiatrische und verhaltensbezogene Störungen, die offenbar das Ergebnis dieser zahlreichen Schlafunterbrechungen und des Verlusts des „Slow-Wave-Sleep" (SWS) sind, der durch die wiederkehrenden Aufwacheffekte induziert wird. Nächtliche zerebrale Hypoxie kann möglicherweise auch eine bedeutende Rolle spielen. Die häufigste und auffallendste Manifestation ist die übermäßige Schläfrigkeit während des Tages. OSAS gilt heute als Hauptursache für Schläfrigkeit während des Tages sowie als signifikanter Risikofaktor z.B. bei Autounfällen. Andere damit in Zusammenhang stehende Symptome sind die Einschränkung der intellektuellen Fähigkeiten, Gedächtnisverlust, Persönlichkeitsstörungen und Impotenz.
  • Die anderen wesentlichen Manifestationen sind kardiorespiratorischer Art und ergeben sich offenbar aus den rezidivierenden Episoden nächtlicher Asphyxie. Die meisten Personen weisen während der Apnoen eine zyklische Verlangsamung des Herzschlags auf 30–50 Schläge pro Minute und anschließende Tachykardie von 90–120 Schlägen pro Minute während der Atmungsphase auf. Eine kleine Gruppe von Personen entwickelt schwere Bradykardie mit Asystolen einer Dauer von 8–12 Sekunden oder gefährlichen Tachyarrhythmien, z.B. mit nicht anhaltender ventrikulärer Tachykardie. OSAS verschlimmert auch die Störung des linken Ventrikels bei Patienten mit zugrunde liegender Herzkrankheit. Diese Komplikation ist wahrscheinlich auf die kombinierten Wirkungen von höherer linker ventrikulärer Nachlast während jedes obstruktiven Ereignisses, eine Folgeerscheinung von höherem negativen intrathorakalen Druck, rezidivierender nächtlicher Hypoxämie und chronisch erhöhter sympathoadrenaler Aktivität zurückzuführen.
  • Die zentrale Schlafapnoe ist als Syndrom weniger häufig als OSAS, kann aber in einem breiten Patientenspektrum mit medizinischen, neurologischen und/oder neuromuskulären Störungen identifiziert werden, die mit alveolärer Hypoventilation während des Tages oder periodischer Atmung assoziiert sind. Das auffallendste Ereignis der zentralen Schlafapnoe ist die vorübergehende Ausschaltung des zentralen Antriebs der Atmungsmuskeln. Die daraus resultierende Apnoe führt zu einer primären Abfolge von Ereignissen, die jenen von OSAS ähneln. Mehrere zugrunde liegende Mechanismen können zum Aussetzen des Atmungsantriebs während des Schlafes führen. Zunächst treten Defekte im metabolischen Atmungssteuersystem und im neuromuskulären Atmungsapparat auf. Andere zentrale Schlafapnoestörungen sind die Folge transitorischer Instabilitäten in einem ansonsten intakten Atmungssteuersystem.
  • Viele gesunde Personen verzeichnen während des Schlafs eine kleine Anzahl zentraler Apnoen, insbesondere bei Einsetzen des Schlafs und im REM-Schlaf. Diese Apnoen sind mit keinerlei physiologischen oder klinischen Störungen assoziiert. Bei Personen mit klinisch signifikanter zentraler Schlafapnoe hat die primäre Sequenz von diese Störung kennzeichnenden Ereignissen auffällige physiologische und klinische Folgen. Bei diesen Personen mit zentraler Schlafapnoe sind üblicherweise alveoläres Hypoventilationssyndrom, während des Tages auftretende Hyperkapnie und Hypoxämie evident, und das klinische Bild wird durch rezidivierendes Atemversagen, Polyzythämie, pulmonalen Hochdruck und rechtsseitiges Herzversagen beherrscht. Beschwerden wie etwa Ein- und Durchschlafschwierigkeiten, Kopfschmerzen am Morgen und Müdigkeit untertags sowie Schläfrigkeit treten ebenfalls oft auf. Bei Personen hingegen, deren zentrale Schlafapnoe das Ergebnis der Instabilität des Atmungsantriebs ist, wird das klinische Bild durch Merkmale in Zusammenhang mit Schlafstörungen beherrscht, z.B. rezidivierendes nächtliches Aufwachen, Müdigkeit am Morgen und Schläfrigkeit untertags.
  • Die derzeit häufigste und effektivste Behandlung für adulte Patienten mit Schlafapnoe und anderen schlafbezogenen Atmungsstörungen sind mechanische Therapieformen, die positiven Druck der Atemwege (PAP) bewirken. Bei einer PAP-Behandlung trägt die betreffende Person während des Schlafs eine eng anliegende Kunststoffmaske über der Nase. Die Maske ist an einem Kompressor befestigt, der Luft in die Nase drückt, so dass in den Atemwegen des Patienten ein positiver Druck entsteht. Das dieser Methode zugrunde liegende Prinzip besteht darin, dass die Druckbeaufschlagung der Atemwege die Wirkung einer mechanischen „Schiene" hat, die den Zusammenbruch der Luftwege und in der Folge obstruktive Schlafapnoe verhindert. Obwohl eine günstige therapeutische Reaktion bei den meisten Patienten beobachtet wird, die sich der PAP-Behandlung unterziehen, vertragen zahlreiche Patienten die Vorrichtung oder den Druck nicht und lehnen daher diese Behandlung ab. Außerdem zeigen in jüngster Zeit durchgeführte Monitoring-Studien klar auf, dass die Langzeit-Compliance im Fall der PAP-Behandlung sehr gering ist.
  • Es wurden zahlreiche chirurgische Eingriffe im Bereich der oberen Atemwege sowie kraniofaziale Operationen als Behandlung von OSAS vorgeschlagen. Die Adenotonsillektomie scheint für OSAS bei Kindern oft eine wirkungsvolle Therapie zu sein, doch chirurgische Eingriffe der oberen Atemwege führen bei erwachsenen OSAS-Patienten nur selten zu Heilung. Als chirurgischer „Erfolg" gilt im Allgemeinen eine 50%ige Reduktion der Apnoe-Inzidenz, wobei es keine sinnvollen Screening-Verfahren gibt, um jene Personen zu identifizieren, die von der Chirurgie profitieren bzw. nicht profitieren würden.
  • Pharmakologische Behandlungen unterschiedlicher Art wurden bei Patienten mit Schlafapnoe durchgeführt, doch bislang erwies sich keine als durchgehend nützlich. Ein kürzlicher systematischer Überblick dieser Behandlungsversuche ist in Hudgel, J. Lab. Clin. Med. 126, 13–18 (1995), zu finden. Es wurden einige Verbindungen aufgrund ihrer erwarteten, die Atmung stimulierenden Eigenschaften untersucht. Dazu zählen (1) Acetazolamid, ein Carbonatdehydrase-Inhibitor, der eine variable Verbesserung bei Personen mit primären zentralen Apnoen bewirkte, jedoch zu einer Zunahme obstruktiver Apnoen führte, (2) Medroxyprogesteron, ein Progestin, dessen Nutzen für OSAS variabel ist, und (3) Theophyllin, eine üblicherweise zur Asthmabehandlung eingesetzte Verbindung, die für Patienten mit zentraler Apnoe von Nutzen zu sein scheint, aber bei adulten Patienten mit obstruktiver Apnoe offenbar ohne Nutzen ist.
  • Andere pharmakologische Behandlungsversuche waren die Verabreichung von Adenosin, Adenosinanalog und Adenosin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (siehe US-Patent 5.075.290). Insbesondere Adenosin, das eine überall im Körper vorkommende Verbindung ist und dessen Werte in OSAS-Patienten erhöht sind, konnte die Atmung stimulieren und in einem Schlafapnoe-Tiermodell Apnoe einigermaßen reduzieren.
  • Andere mögliche pharmakologische Behandlungsoptionen für OSAS sind Mittel, die die Hirnaktivität stimulieren oder Opioid-Antagonisten sind. Da erhöhte Opioid-Aktivität der Zerebrospinalflüssigkeit bei OSAS identifiziert wurde, ist es eine logische Schlussfolgerung, dass zentrale Stimulanzien oder Opioid-Antagonisten eine nützliche OSAS-Behandlung darstellen. In der Praxis stellte sich heraus, dass Doxapram, das das Zentralnervensystem und Karotiskörper-Chemorezeptoren stimuliert, die Länge der Apnoen verkürzt, aber die durchschnittliche arterielle Sauerstoffsättigung bei Personen mit obstruktiver Schlafapnoe nicht verändert. Der Opioid-Antagonist Naloxon, das erwiesenermaßen die Atmung stimuliert, erwies sich bei Personen mit obstruktiver Schlafapnoe als wenig hilfreich.
  • Da OSAS stark mit dem Auftreten von Hochdruck korreliert, könnten Mittel wie z.B. Angiotensin-konvertierende Enzyminhibitoren (ACE-Inhibitoren) für die Behandlung von OSAS-Patienten mit Hypertonie in Frage kommen, aber dies scheint keine sinnvolle Behandlung für OSAS selbst zu sein.
  • Schließlich wurden mehrere Mittel, die auf Neurotransmitter und Neurotransmittersysteme einwirken, die an der Atmung beteiligt sind, bei Personen mit OSAS untersucht. Die meisten dieser Verbindungen wurden als Antidepressiva entwickelt, deren Wirkung in der Steigerung der Aktivität von Monoamin-Neurotransmittern besteht, einschließlich Norepinephrin, Dopamin und Serotonin. Protriptylin, ein trizyklisches Antidepressivum, wurde in mehreren kleinen Versuchen mit variablen Ergebnissen sowie häufigen und signifikanten Nebenwirkungen getestet. Da Serotonin das Schlafen fördern und die Atmung stimulieren kann, wurden Tryptophan, ein Serotoninvorläufer und selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren bei OSAS-Patienten untersucht. Es wurde zwar ein Patent für die Verwendung des Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitors Fluoxetin erteilt (US-Patent 5.356.934), doch zeigen erste Hinweise, dass diese Verbindungen möglicherweise bei nur etwa 50 % von OSAS-Patienten messbare Vorteile liefern. Angesichts der Tatsache, dass die einzige sinnvolle Behandlung von Patienten, die an schlafbezogenen Atmungsstörungen leiden, eine mechanische Therapieform ist (PAP), bei der die Compliance niedrig ist, und aufgrund der Tatsache, dass das Potenzial pharmakologischer Behandlungen noch nicht ausgeschöpft wurde, besteht die Notwendigkeit, einfache auf Pharmakologie basierende Behandlungen zu entwickeln, die einer großen Patientengruppe, die an einer Reihe von schlafbezogenen Atmungsstörungen leidet, Vorteile bieten würde. Außerdem ist es notwendig, eine sinnvolle Behandlung von schlafbezogenen Atmungsstörungen zu entwickeln, die zu einer hohen Rate von Patienten-Compliance führen würde.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Bereitstellung pharmakologischer Behandlungen zur Prävention oder Linderung schlafbezogener Atmungsstörungen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Serotoninrezeptorantagonisten, worin der Serotoninrezeptorantagonist nicht 1-(2-Fluorphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-prop-2-en-1-on-O-(2-dimethylaminoethyl)oxim und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Mirtazapin ist, gegebenenfalls ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ondansetron (GR38032F), Ketanserin, Cinanserin, LY-53.857, Metergolin, LY-278.584, Methiothepin, p-NPPL, NAN-190, Piperazin, SB-206553, SDZ-205.557, 3-Tropanylindol-3-carboxylat, 3-Tropanylindol-3-carboxylatmethiodid, Methysergid, Risperidon, Cyproheptadin, Clozapin, Mianserin, Ritanserin und Granisetron, zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Verbesserung von schlafbezogener Atmungsstörung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft überdies die Verwendung einer Kombination von Serotoninrezeptorantagonisten zur Prävention oder Linderung von schlafbezogenen Atmungsstörungen. Die Kombination von Serotoninrezeptorantagonisten kann einen einzelnen Serotoninrezeptorsubtyp oder mehr als einen Serotoninrezeptorsubtyp betreffen.
  • Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung einer Kombination von Serotoninrezeptorantagonisten in Verbindung mit einer Kombination von Serotoninrezeptoragonisten zur Prävention oder Linderung von schlafbezogenen Atmungsstörungen. Die Kombination von Serotoninrezeptorantagonisten sowie die Kombination von Rezeptoragonisten kann einen einzelnen Serotoninrezeptorsubtyp oder mehr als einen Serotoninrezeptorsubtyp betreffen.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Kombination von Serotoninrezeptorantagonisten in Verbindung mit einem α2-adrenergen Rezeptorsubtyp-Antagonisten zur Prävention oder Linderung von schlafbezogenen Atmungsstörungen. Die Kombination von Serotoninrezeptorantagonisten kann einen einzelnen Serotoninrezeptorsubtyp oder mehr als einen Serotoninrezeptorsubtyp betreffen.
  • Die Verabreichungswege für die oben angeführten Verfahren können beliebiger systemischer Natur sein, z.B. orale, intraperitoneale, subkutane, intravenöse, intramuskuläre, transdermale oder andere Darreichungsformen. Osmotische Minipumpen und Pellets mit zeitlich festgelegter Freisetzung oder andere Depot-Verabreichungsformen kommen ebenfalls in Frage. Die einzige Einschränkung besteht darin, dass die Verabreichungsweise schlussendlich zum Transport des pharmakologischen Mittels zum geeigneten Rezeptor führt.
  • Schlafbezogene Atmungsstörungen sind hierin u.a. obstruktives Schlafapnoesyndrom, Apnoe in Verbindung mit Frühgeburt, kongenitales zentrales Hypoventilations syndrom, Adipositas-Hypoventilationssyndrom, zentrales Schlafapnoesyndrom, Cheyne-Stokes-Atmung und Schnarchen.
  • Beispiele für Serotoninrezeptorantagonisten sind u.a. Ondansetron (GR38032F), Ketanserin, Risperidon, Cyproheptadin, Clozapin, Methysergid, Granisetron, Mianserin, Ritanserin, Cinanserin, LY-53.857, Metergolin, LY-278.584, Methiothepin, p-NPPL, NAN-190, Piperazin, SB-206553, SDZ-205.557, 3-Tropanylindol-3-carboxylat, 3-Tropanylindol-3-carboxylatmethiodid und andere Serotoninrezeptorantagonisten.
  • Beispiele für Serotoninrezeptoragonisten sind u.a. 8-OH-DPAT, Sumatriptan, L694247, (2-[5-[3-(4-Methylsulfonylamino)benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1H-indol-3-yl]ethanamin), Buspiron, Alnitidan, Zalospiron, Ipsapiron, Gepiron, Zolmitriptan, Risatriptan, 311C90, α-Me-5-HT, BW723C86 (1-[5(2-Thienylmethoxy)-1H-3-indolyl[propan-2-aminhydrochlorid) und MCPP (m-Chlorphenylpiperazin).
  • Beispiele für α2-adrenerge Antagonisten sind u.a. Phenoxybenzamin, Phentolamin, Tolazolin, Terazosin, Doxazosin, Trimazosin, Yohimbin, Indoramin, ARC239 und Prazosin.
  • KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt die Auswirkung von Serotonin-Antagonist GR38032F (Ondansetron) auf die Häufigkeit von Apnoe pro Stunde des „non-rapid-eye-movement"- (Non-REM-) Schlafs im Vergleich zur Kontrolle. Jeder Datenpunkt in der Abbildung entspricht dem Mittel ± Standardfehler für 9 Ratten (p = 0,007 gegenüber der Kontrolle).
  • 2 zeigt die Auswirkung des Serotonin-Antagonisten GR38032F (Ondansetron) auf den Prozentsatz der gesamten Aufzeichnungszeit im Non-REM-Schlaf gegenüber der Kontrolle. Jeder Datenpunkt in der Abbildung entspricht dem Mittel ± Standardfehler für 9 Ratten (p = 0,0001 gegenüber der Kontrolle).
  • 3 zeigt die Auswirkung des Serotonin-Antagonisten GR38032F (Ondansetron) auf die Häufigkeit von Apnoe pro Stunde von „rapid-eye-movement"- (REM-) Schlaf gegenüber der Kontrolle. Jeder Datenpunkt in der Abbildung entspricht dem Mittel ± Standardfehler für 9 Ratten (p = 0,01 gegenüber der Kontrolle).
  • 4 zeigt die Auswirkung des Serotonin-Antagonisten GR38032F (Ondansetron) auf den Prozentsatz der gesamten Aufzeichnungszeit im REM-Schlaf gegenüber der Kontrolle. Jeder Datenpunkt in der Abbildung entspricht dem Mittel ± Standardfehler für 9 Ratten.
  • 5 zeigt die Auswirkung des Serotonin-Antagonisten GR38032F (Ondansetron) auf die Rate der normalisierten Minutenventilation während des Wachzustands, Non-REM- und REM-Schlafs gegenüber der Kontrolle. Jeder Datenbalken stellt das Mittel ± Standardfehler im Laufe von 6 Aufzeichnungsstunden dar, wobei alle Tiere (n = 9) gepoolt waren (die Minutenventilation war nach der Verabreichung von GR38032F in allen Verhaltenszuständen signifikant höher; p < 0,03 gegenüber der Kontrolle).
  • 6 zeigt die Auswirkung von Serotonin (0,79 mg/kg), GR38032F (0,1 mg/kg) + Serotonin (0,79 mg/kg) sowie GR38032F (0,1 mg/kg) auf spontane Apnoen während des Non-REM-Schlafs. Jeder Datenbalken stellt das Mittel ± Standardfehler im Laufe von 6 Aufzeichnungsstunden mit allen Tieren dar (n = 10; p = 0,97).
  • 7 zeigt die Auswirkungen von Serotonin (0,79 mg/kg), GR38032 (0,1 mg/kg) + Serotonin (0,79 mg/kg) sowie GR38032F (0,1 mg/kg) auf spontane Apnoen während des REM-Schlafs. Jeder Datenbalken stellt das Mittel ± Standardfehler im Laufe von 6 Aufzeichnungsstunden mit allen Tieren dar (n = 10; p = 0,01 für Serotonin-Verabreichung gegenüber der Kontrolle; p = 0,05 für die Verabreichung von GR38032F + Serotonin gegenüber Serotonin alleine; p = 0,99 für die Verabreichung von GR38032F + Serotonin gegenüber der Kontrolle; und p = 0,51 für die Verabreichung von GR38032F alleine).
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Bereits erfolgte Studien über die Wirkung von Serotonin oder Serotoninanaloga auf die Atmung in mehreren anästhesierten Tierspezies (siehe unten) zeigten variable Reaktionen auf. Beispielsweise stellte sich heraus, dass die Verabreichung von Serotonin eine Zunahme der Atmungsrate sowie eine Abnahme des Atemzugvolumens bei Kaninchen, jedoch eine Zunahme des Atemzugvolumens bei Hunden bewirkt [Matsumoto, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 254, 282–292 (1981); Armstrong et al., J. Physiol. (Lond.) 365, 104 P (1985); Bisgard et al., Resp. Physiol. 37, 61–80 (1979); Zucker et al., Circ. Res. 47, 509–515 (1980)]. In Studien mit Katzen erzeugte die Serotonin-Verabreichung Hyperventilation, der gelegentlich Apnoe voranging [Black et al., Am. J. Physiol. 223, 1097–1102 (1972); Jacobs et al., Circ. Res. 29, 145–155 (1971)], oder sofortige Apnoe und anschließende rasche flache Atmung [Szereda-Przestaszewksa et al., Respir. Physiol. 101, 231–237 (1995)].
  • Die Verabreichung von 2-Methyl-5-hydroxytryptamin, einem selektiven 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptoragonisten, in Katzenstudien bewirkte Apnoe [Butler et al., Br. J. Pharmacol. 94, 397–412 (1988)]. Die intravenöse Verabreichung von Serotonin, 2-Methyl-5-hydroxytryptamin oder einer hohen Dosis von α-Methyl-5-hydroxytryptamin, einem 5-Hydroxytryptamin2-Rezeptoragonisten, bewirkte transitorische Apnoe, deren Dauer in Dosis-abhängiger Weise zunahm. Diese Reaktion wurde durch GR38032F (1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]carbazol-4-onhydrochloriddihydrat), einem selektiven 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptorantagonisten, signifikant antagonisiert [Butler et al., Br. J. Pharmacol. 94, 397–412 (1988); Hagan et al., Eur. J. Pharamcol. 138, 303–305 (1987)]; die signifikante Antagonisierung erfolgte auch durch Ketanserin und Methysergid, 5-Hydroxytryptamin2-Rezeptorantagonisten [Yoshioka et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 917–924 (1992)]. In neu geborenen Ratten bewirkte die Verabreichung von Serotoninvorläufer L-Tryptophan, das die zentrale Serotoninbiosynthese aktivierte, rezidivierende Episoden obstruktiver Apnoe, häufig gefolgt von zentralen Apnoen [Hilaire et al., J. Physiol. 466, 367–382 (1993); Morin, Neurosci. Lett. 160, 61–64 (1993)].
  • Während obige Studien zahlreiche Informationen über die Beteiligung von Serotonin an der Entwicklung von Apnoen lieferten, besteht – wie oben angeführt – ein Hauptproblem aller dieser Studien darin, dass die Tiere anästhesiert waren und somit die erzielten Ergebnisse nicht einem spezifischen Serotonin-Agonisten oder -Antagonisten zugeschrieben werden konnten, d.h. es konnte eine Wechselwirkung mit der Anästhesie oder mit dem Anästhetikum assoziierten abnormalen physiologischen Zuständen nicht ausgeschlossen werden.
  • Die Aktivität an den Serotoninrezeptoren kann auch spontane schlafbezogene zentrale Apnoen fördern, über die bei Ratten berichtet wurde [Mendelson et al., Physiol. Behav. 43, 229–234 (1988); Sato et al., Am. J. Physiol. 259, R282–R287 (1990); Monti et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 125–131 (1995); Monti et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 53, 341–345 (1996); Thomas et al., J. Appl. Physiol. 78, 215–218 (1992); Thomas et al., J. Appl. Physiol. 73, 1530–1536 (1995); Carley et al., Sleep 19, 363–366 (1996); Carley et al., Physiol. Behav. 59, 827–831 (1996); Radulovacki et al., Sleep 19, 767–773 (1996); Christon et al., J. Appl. Physiol. 80, 2102–2107 (1996)]. Um diese Hypothese zu überprüfen, wurden Experimente durchgeführt und die Wirkungen eines Serotonin-Antagonisten in frei beweglichen Tieren untersucht. Man ging dabei der Frage nach, ob die Blockade von Serotoninrezeptoren die Expression spontaner Apnoen während des Non-REM-Schlafs und während des REM-Schlafs hemmt. Die Experimente erfolgten auch, um die Wirkung von Serotonin und Serotonin-Antagonisten (einzeln und in Kobmination) in frei beweglichen Tieren zu untersuchen und abzuklären, ob erhöhte serotenerge Aktivität in peripheren Serotoninrezeptoren Schlafapnoen fördern könnte.
  • Die folgenden Beispiele schildern die Auswirkungen der Verabreichung von Serotoninrezeptor-Antagonisten, insbesondere GR38032F, bei der Suppression zentraler Apnoen während des Non-REM-Schlafs und vor allem während des REM-Schlafs. Diese Wirkung war mit gesteigertem Atmungsantrieb assoziiert, bewirkte aber bei den untersuchten Dosen keine kardiovaskulären Veränderungen.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen auch die Wirkungen der Serotonin-Verabreichung, die spontane Apnoe-Expression zu induzieren, die aufgrund der Verabreichung von Serotoninrezeptorantagonisten – insbesondere GR38032F – vollständig antagonisiert war.
  • Die folgenden Beispiele beschreiben außerdem die pharmakologischen Profile, die für einzelne Mittel oder Kombinationen von Mitteln am besten geeignet sind, um schlafbezogene Atmungsstörungen erfolgreich zu verhindern oder zu lindern, d.h.:
    • a) ein einzelnes Mittel oder eine Kombination von Mitteln entweder mit 5-Hydroxytryptamin2- oder 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptorsubtyp-Antagonistenaktivität oder beidem;
    • b) ein einzelnes Mittel oder eine Kombination von Mitteln entweder mit 5-Hydroxytryptamin2- oder 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptorsubtyp-Antagonistenaktivität oder beidem in Verbindung entweder mit 5-Hydroxytryptamin1- oder 5-Hydroxytryptamin2-Rezeptorsubtyp-Agonistenaktivität oder beidem; oder
    • c) ein einzelnes Mittel oder eine Kombination von Mitteln entweder mit 5-Hydroxytryptamin2- oder 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptorsubtyp-Antagonistenaktivität oder beidem in Verbindung mit α2-adrenerger Rezeptorsubtyp-Antagonistenaktivität.
  • Weitere Aspekte und Ausführungsformen der Erfindung sind für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung offenkundig. Die im Folgenden erläuterten Beispiele dienen zum besseren Verständnis der Erfindung; sie sind lediglich beispielhaft und keinesfalls einschränkend.
  • Beispiel 1 beschreibt die Vorbereitung der Tiere auf die Behandlung entweder mit Serotonin-Antagonisten oder -Agonisten oder beidem und die anschließende physiologische Aufzeichnung und Untersuchung.
  • Beispiel 2 beschreibt die Verfahren zur physiologischen Aufzeichnung der Behandlungs- und Vergleichstiere sowie der aufgrund der Verabreichung eines Serotonin-Antagonisten erzielten Ergebnisse.
  • Beispiel 3 beschreibt die Ergebnisse, die aufgrund der Verabreichung von Serotonin und der anschließenden Verabreichung eines Serotoninrezeptor-Antagonisten erzielt werden.
  • Beispiel 4 beschreibt Mittel oder Zusammensetzungen, die eine bestimmte mit Serotonin in Zusammenhang stehende pharmakologische Aktivität aufweisen, mit der man schlafbezogene Atmungsstörungen effektiv unterdrücken oder verhindern kann.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen Aspekte der vorliegenden Erfindung, sind aber keinesfalls einschränkend zu sehen.
  • Beispiel 1
  • Vorbereitung von Tieren auf physiologische Untersuchungen und Aufzeichnungen
  • Adulte männliche Sprague-Dawley-Ratten (Sasco-King, Wilmington, MA, USA; üblicherweise 8 pro Testgruppe; 300 g) wurden eine Woche lang einem Zyklus mit 12 Stunden Licht (8:00–20:00 Uhr) und 12 Stunden Dunkelheit (20:00–8:00 Uhr) ausgesetzt. Sie befanden sich in einzelnen Käfigen und hatten beliebig oft Zugang zu Nahrung und Wasser. Nach dieser einwöchigen Akklimatisierungszeit wurden die Tiere den folgenden chirurgischen Verfahren unterzogen.
  • Akklimatisierte Tiere wurden zwecks Implantierung kortikaler Elektroden für Elektroenzephalogramm- (EEG-) Aufzeichnungen und Halsmuskelelektroden für Elektromyogramm- (EMG-) Aufzeichnungen unter Verwendung eines Gemisches von Ketamin (Vedco, Inc., St. Joseph, MO, USA; 100 mg/ml) und Acetylpromazin (Vedco, Inc., St. Joseph, MO, USA; 10 mg/ml; 4:1 v/v) mit einem Volumen von 1 ml/kg Kör pergewicht anästhesiert. Die Schädeldecke wurde chirurgisch freigelegt und mit einer 20 % Lösung von Wasserstoffperoxid und anschließend mit einer Lösung von 95 Isopropylalkohol gereinigt. Als Nächstes wurde ein Dentalpräparat aus Natriumfluorid (Flura-GEL®, Saslow Dental, Mt. Prospect, IL, USA) appliziert, um den Schädel oberhalb des Cortex parietalis zu härten, und blieb dort über einen Zeitraum von 5 Minuten. Das Fluoridgemisch wurde dann vom Schädel oberhalb des parietalen Kortex entfernt. Die EEG-Elektroden, die aus vier Maschinenschrauben aus rostfreiem Stahl mit daran befestigten Anschlüssen bestanden, wurden in den Schädel gebohrt, um auf der Dura oberhalb des Cortex parietalis aufzuliegen. Eine dünne Schicht aus Justi®-Harzzement (Saslow Dental, Mt. Prospect, IL, USA) wurde aufgebracht, um die Schraubenköpfe (der in den Schädel implantierten Schrauben) und den umgebenden Schädel abzudecken und somit die Haftung des Implantats zu unterstützen. Die aus zwei kugelförmigen Drähten bestehenden EMG-Elektroden wurden in die bilaterale Halsmuskulatur eingesetzt. Alle Anschlüsse, d.h. die EEG- und die EMG-Anschlüsse, wurden an einen Miniatursteckverbinder (39F1401, Newark Electronics, Schaumburg, IL, USA) angelötet. Schließlich wurde die gesamte Anordnung mit Zahnzement am Schädel befestigt.
  • Nach dem Eingriff konnten sich alle Tiere eine Woche lang erholen, bevor sie einem weiteren Eingriff unterzogen wurden, der die Implantierung eines Radiotelemetrie-Senders (TA11-PXT, Data Sciences International, St. Paul, MN, USA) zur Überwachung des Blutdrucks (BP) und der Herzfrequenz (HP; als Pulsintervall geschätzt) vorsah. Nach dem Anästhesieren der Tiere wie oben beschrieben wurde die Behaarung vom subxiphoiden Raum bis zum Becken entfernt. Die gesamte Region wurde mit Iod eingerieben und mit Alkohol und Salzlösung gespült. Es erfolgte eine 4–6 cm lange abdominale Inzision entlang der Mittellinie, um den Bereich von der Bifurkation der Aorta bis zu den Nierenarterien besser einsehen zu können. Ein Retraktor diente dazu, den Inhalt des Abdomens freizulegen, und der Darm bzw. Darminhalt wurde mittels durch Salzlösung angefeuchtete Gazeschwämme zurückgehalten. Die Aorta wurde aus dem umgebenden Fett- und Bindegewebe mittels steriler Baumwollapplikatoren präpariert. Eine 3-0-Seidennaht wurde unterhalb der Aorta angeordnet, und Zug wurde an die Naht angelegt, um den Blutfluss einzuschränken. Danach wurde das Implantat (TA11-PXT) mittels Zange gehalten, während die Aorta kranial zur Bifurkation mittels einer am angefasten Ende gebogenen Nummer-21-Nadel punktiert wurde. Die Katheterspitze wurde unter die Nadel eingeschoben, wobei die Nadel hier als Führung diente, bis sich der dünnwandige BP-Sensorabschnitt innerhalb des Gefäßes befand. Schließlich wurde ein Tropfen Gewebekleber (Vetbond®, 3M, Minneapolis, MN, USA) auf die Punktionsstelle aufgebracht und mit einem kleinen Quadrat Zellulosefaser (etwa 5 mm2) abgedeckt, um die Punktion nach dem Einschieben des Katheters abzudichten. Das Funkimplantat wurde mittels 3-0-Seidennaht an der Abdominalwand befestigt und die Inzision in Schichten geschlossen. Nach dem zweiten chirurgischen Eingriff konnten sich die Tiere wiederum eine Woche lang erholen, bevor die Verabreichung des Serotoninrezeptor-Antagonisten und die anschließende physiologische Aufzeichnung stattfanden.
  • Beispiel 2
  • Physiologische Aufzeichnung und Suppression von Apnoen
  • Es wurden zwei Mal in willkürlicher Reihenfolge die physiologischen Parameter (siehe unten) jedes Tieres aufgezeichnet, wobei die Aufzeichnungen für die einzelnen Tiere im Abstand von zumindest 3 Tagen erfolgten. 15 Minuten vor jeder Aufzeichnung erhielt jedes Tier eine sytemische Injektion (1 ml/kg intraperitoneale Bolusinjektion) entweder mit Salzlösung (Kontrolle) oder 1 mg/kg Ondasetron (GR38032F; 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]carbazol-4-onhydrochloriddihydrat; Glaxo Wellcome, Inc., Research Triangle Park, NC). Es erfolgten im Zeitraum von 10:00–16:00 Uhr Polygraphie-Aufzeichnungen.
  • Die Atmung wurde aufgezeichnet, indem jedes Tier (konnte sich frei bewegen) in einen Einzelkammer-Plethysmographen (PLYUN1R/U; Buxco Electronics, Sharon, CT, USA; Abmessungen 6 × 10 × 6 Zoll) gesetzt wurde. Die Belüftung erfolgte mit einem schrägen Strom frischer Luft mit einer Rate von 2 l/min. Ein Kabel, das an den Anschlüssen des Tiers angesteckt war und durch eine abgedichtete Öffnung führte, diente dazu, die bioelektrische Aktivität aus dem Kopfimplantat zu leiten. Die At mung, der Blutdruck, die EEG-Aktivität und die EMG-Aktivität wurden auf einem Videomonitor angezeigt und gleichzeitig 100-mal pro Sekunde digitalisiert und auf einer Computerdiskette gespeichert (Experimenters' Workbench; Datawave Technologies, Longmont, CO, USA).
  • Die Schlaf- und Wachzustände wurden unter Verwendung der biparietalen EEG- und nuchalen EMG-Signale in 10-Sekunden-Zeiträumen ausgewertet, wie dies von Bennington et al., Sleep 17, 28–36 (1994), beschrieben wurde. Diese Software identifizierte den Wachzustand (W) als hochfrequentes EEG niedriger Amplitude mit einem damit einhergehenden hohen EMG-Tonus, den Non-REM-Schlaf als erhöhte Spindel- und Theta-Aktivität zusammen mit erhöhtem EMG-Tonus und den REM-Schlaf als ein niedriges Verhältnis zwischen Delta- und Theta-Aktivität und ein Fehlen von EMG-Tonus. Die Schlafeffektivität wurde als Prozentsatz der gesamten aufgezeichneten Zeitspannen (aufgeteilt in Non-REM- und REM-Schlaf) gemessen.
  • Ein etabliertes physiologisches Tiermodell [Ratten; Monti et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 51, 125–131 (1995)] spontaner Schlafapnoe diente zur Auswertung der Wirkungen von GR38032F. Genauer gesagt wurden Schlafapnoen – definiert als das Aussetzen von Atmung über zumindest 2,5 Sekunden – für jede Aufzeichnungssitzung bewertet und mit der Schlafphase, in der sie auftraten, in Verbindung gebracht, d.h. mit dem Non-REM- oder dem REM-Schlaf. Das Kriterium der Dauer von 2,5 Sekunden stellt zumindest 2 „versäumte" Atmungen dar und entspricht somit einem Kriterium der Dauer von 10-Sekunden-Apnoen bei Menschen – auch hier verzeichnet man 2–3 „versäumte" Atmungen. Die nachgewiesenen Ereignisse stellen zentrale Apnoen dar, da verringerte Atmung, die mit verlegten oder okkludierten Atemwegen assoziiert ist, zu einem erhöhten plethysmographischen Signal und nicht zu einer Pause führen würde. Ein Apnoeindex (AI), definiert als Apnoen pro Stunde in einer Schlafphase, wurden getrennt für Non-REM- und für REM-Schlaf definiert. Die Auswirkungen der Schlafphase (Non-REM- vs. REM-Schlaf) und der Injektion (Kontrolle vs. GR30832F) wurden unter Verwendung von ANOVA mit wiederholten Messvorgängen untersucht. Es wurden mehrere Vergleiche unter Einsatz der „Protected Least Significant Difference" (PLSD) nach Fisher kontrolliert. Außerdem wur den der Zeitpunkt und das Volumen jeder Atmung mittels automatischer Analyse aufgezeichnet (Experimenters' Workbench; Datawave Technologies, Longmont, CO, USA). Für jedes Tier wurde die mittlere Atmungsrate (RR) und die Minutenventilation (MV) für W während der gesamten 6 Stunden dauernden Vergleichsaufzeichnung errechnet und als Basislinie verwendet, um die Atmung während des Schlafes und während der GR38032F-Verabreichung in diesem Tier zu normalisieren. Es erfolgte Einweg-ANOVA mittels nicht-parametrischer Analyse (Kruskal-Wallis). Die Schlussfolgerungen unter Verwendung parametrischer und nicht-parametrischer ANOVA waren in allen Fällen identisch.
  • Eine ähnliche Software (Experimenters' Workbench; Datawave Technologies, Longmont, CO, USA) diente dazu, die Blutdruckwellenform zu analysieren; für jeden Herzschlag jeder Aufzeichnung wurden der systolische Blutdruck (SBP) und der diastolische Blutdruck (DBP) sowie die Pulsintervalle gemessen. Das Pulsintervall lieferte eine Herzschlag-auf-Herzschlag-Abschätzung von HP. Der mittlere BP (MBP) wurde gemäß dem gewichteten Durchschnitt von SBP und DBP für jeden Herzschlag geschätzt: MBP = DBP + (SBP – DBP)/3. Die Parameter für jeden Herzschlag wurden auch nach Schlaf- bzw. Wachzustand und Aufzeichnungsstunde, während der sie auftraten, klassifiziert.
  • Die Ergebnisse der Verabreichung des Serotonin-Antagonisten GR38032F hinsichtlich der Rate von Apnoen pro Stunde des Non-REM-Schlafs während der 6-stündigen Polygraphie-Aufzeichnung (siehe 1) zeigten keine signifikante Wirkung der Behandlung oder der Zeitdauer im Laufe von 6 Stunden (Zweiweg-ANOVA). Es erfolgte jedoch eine signifikante Suppression von Apnoen während der ersten 2 Aufzeichnungsstunden; dies wurde durch gepaarte t-Tests (p jeweils < 0,01) bestimmt. Diese Atmungswirkung war mit einer signifikanten Suppression von Non-REM-Schlaf durch GR38032F während der ersten 2 Stunden assoziiert, wie dies aus 2 hervorgeht. Der Prozentsatz von Non-REM-Schlaf in den 6-stündigen Aufzeichnungen lag in jenen Ratten, die GR38032F verabreicht bekamen, unter jenem der Vergleichstiere, doch die Abnahme erreichte nur während der ersten 2 Stunden der Aufzeichnungen statistische Signifikanz (p < 0,001).
  • Die Ergebnisse zeigten überdies eine signifikante supprimierende Auswirkung von GR38032F auf REM-Schlafapnoen während der 6-stündigen Aufzeichnungsdauer (p = 0,01 für den Medikamenteneinfluss auf Zweiweg-ANOVA; siehe 3). Diese Auswirkung war besonders während der ersten 4 Aufzeichnungsstunden manifest, während der bei keinem Tier eine einzelne spontane Apnoe im REM-Schlaf auftrat. Diese Auswirkung war keine einfache Folgeerscheinung der REM-Suppression während der ersten 4 Stunden.
  • Die in 4 dargelegten Ergebnisse belegen, dass GR38032F den REM-Schlaf nicht signifikant beeinflusste. Obwohl der REM-Schlaf bei medikamentös behandelten Tieren weniger ausgeprägt war als in den entsprechenden Vergleichstieren, erreichte er insgesamt oder während einer einzelnen Aufzeichnungsstunde keine statistische Signifikanz.
  • Die Ergebnisse der Verabreichung von GR38032F hinsichtlich der normalisierten Minutenventilation während W (Wachzustand), Non-REM-Schlaf und REM-Schlaf (siehe 5) zeigen eine signifikante Stimulation der Ventilation während aller Verhaltenszustände (p = jeweils 0,03). Schließlich veranschaulichen die Ergebnisse auch, dass GR38032F keinen Einfluss auf irgendeine gemessene kardiovaskuläre Variable (MBP und HP während W, Non-REM- und REM-Schlaf) hatte (für jede Variable p > 0,1; siehe Tabelle 1). Tabelle 1 Einfluss von GR38032F auf kardiovaskuläre Variablen
    Figure 00190001
    Alle Werte sind Mittelwerte ± Standardfehler.
  • Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass die Manipulation serotonerger Systeme einen starken Einfluss auf das Auftreten zentraler Apnoen im REM- und im Non-REM-Schlaf ausüben kann. Genauer gesagt weisen die vorliegenden Ergebnisse darauf hin, dass die systemische Verabreichung eines 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptor-Antagonisten spontane Apnoe-Expression supprimiert, wodurch REM-bezogene Apnoe zumindest 4 Stunden nach der intraperitonealen Injektion vollständig ausgeschaltet wird. Diese Apnoe-Suppression war mit einer generalisierten Atmungsstimulation assoziiert, die als erhöhte Minutenventilation sowohl während des Wachzustands als auch während des Schlafs beobachtet wurde. Diese signifikanten Atmungseffekte wurden bei einer Dosis beobachtet, die keine Veränderung der Herzfrequenz oder des Blutdrucks hervorrief (nicht einmal während der ersten 2 Stunden, als die Atmung maximal war).
  • Für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung ist es offenkundig, dass Beispiele für Serotoninrezeptorantagonisten u.a. die folgenden Substanzen sind: (a) Ketanserin, Cinanserin, LY-53.857, Metergolin, LY-278.584, Methiothepin, p-NPPL, NAN-190, Piperazin, SB206553, SDZ-205.557, 3-Tropanylindol-3-carboxylat, 3-Tropanylindol-3-carboxylatmethiodid und Methysergid (Research Biochemicals, Inc., Natick, MA, USA); (b) Risperidon (Janssen Pharmaceutica, Titusville, NJ, USA); (c) Cyproheptadin, Clozapin, Mianserin und Ritanserin (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA); (d) Granisetron (SmithKline Beecham, King of Prussia, PA, USA); andere Serotoninrezeptorantagonisten können auch zur Prävention oder Linderung schlafbezogener Atmungsstörungen herangezogen werden. Zudem ist es für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung offenkundig, dass die oben angeführten Ergebnisse leicht mit anderen Säugetieren, insbesondere Primaten wie z.B. Menschen, korreliert werden können.
  • Beispiel 3
  • Induktion und Suppression von Schlafapnoen
  • Die Verabreichung von Serotonin oder Serotonin-Analoga führte bei anästhesierten Tieren mehrerer Spezies zu variablen Atmungsreaktionen (siehe obige Ausführungen im Kapitel „Ausführliche Beschreibung der Erfindung"). Wie oben in Beispiel 2 aufgezeigt, supprimierte die intraperitoneale Verabreichung von 1 mg/kg GR38032F, einem selektiven 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptorantagonisten, spontane zentrale Apnoen. Diese Wirkung war besonders im REM-Schlaf auffällig – während dieser Phase wurden Apnoen über zumindest 4 Stunden nach der Injektion vollständig ausgeschaltet. Die Apnoe-supprimierende Wirkung von GR38032F ging Hand in Hand mit einem höheren Atmungsantrieb, aber es traten bei den untersuchten Dosen keine BP- und Herzfrequenzveränderungen ein.
  • Die Suppression spontaner Apnoen während des natürlichen Schlafs durch GR38032F (siehe Beispiel 2) stimmt mit zuvor durchgeführten Studien mit anästhesierten Ratten überein, bei denen 5-Hydroxytryptamin und 2-Methyl-5-hydroxytryptamin, ein selektiver 5-HT3-Rezeptoragonist, zentrale Apnoen hervorriefen, die durch GR38032F antagonisiert wurden. Da 5-Hydroxytryptamin die Blut-Hirn-Schranke (BBB) nicht durchdringt, zeigen diese Ergebnisse (aus früheren Studien), dass die Stimulation von peripheren 5-Hydroxytryptaminrezeptoren – und insbesondere von 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptoren – das Auftreten zentraler Apnoen hervorzurufen schien. Im Hinblick auf diese mit anästhesierten Tieren durchgeführte Studie sowie im Hinblick auf die Studie der Anmelder (beschrieben in obigem Beispiel 2) mit frei beweglichen Ratten mit Bezug auf Verabreichung von GR38032F wurde nun die Fähigkeit erhöhter serotonerger Aktivität in peripheren 5-Hydroxytryptaminrezeptoren – und insbesondere von 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptoren – untersucht, spontane schlafbezogene zentrale Apnoen zu fördern; außerdem wurde der Frage nachgegangen, ob die Induktion von Apnoen anfällig für Antagonismus durch Verabreichung von 5-Hydroxytryptaminrezeptorantagonisten ist.
  • 10 adulte männliche Sprague-Dawley-Ratten (Sasco-King, Wilmington, MA, USA; 300 g) wurden einem einwöchigen Zyklus von 12 Stunden Licht (8:00–20:00) und 12 Stunden Dunkelheit (20:00–8:00) ausgesetzt. Sie waren alle in einzelnen Käfigen untergebracht und hatten ungehinderten Zugang zu Nahrung und Wasser. Nach der einwöchigen Akklimatisierungswoche wurden die Tiere mittels chirurgischer Eingriffe auf die physiologischen Untersuchungen vorbereitet (es erfolgte das Implantieren kortikaler Elektroden für die EEG-Aufzeichnung und von Halsmuskelelektroden für die EMG-Aufzeichnung sowie das Implantieren eines Radiotelemetrie-Senders für die BP- und HP-Überwachung; siehe Beispiel 1). Nach Abschluss der chirurgischen Eingriffe konnten sich die Tiere eine Woche erholen, bevor sie für die vorliegende Studie verwendet wurden.
  • Für jedes Tier wurden vier Mal Aufzeichnungen gemacht, wobei zwischen den Aufzeichnungen für jedes einzelne Tier zumindest 3 Tage lagen. 15 Minuten vor jeder Aufzeichnung erhielt jedes Tier mittels intraperitonealer Injektion in willkürlicher Reihenfolge eine der folgenden Substanzen: (a) Salzlösung (Kontrolle); (b) 0,79 mg/kg Serotonin; (c) 0,1 mg/kg GR38032F + 0,79 mg/kg Serotonin; oder (d) 0,1 mg/kg GR38032F. Für die Testgruppe GR38032F + Serotonin wurden 0,1 mg/kg GR38032F um 9:30 und danach 0,79 mg/kg Serotonin um 9:45 verabreicht. Polygraphie-Aufzeichnungen erfolgten von 10:00 bis 16:00.
  • Daten betreffend Atmungs-BP, EEG und EMG wurden so ermittelt und aufgezeichnet, wie dies in obigem Beispiel 2 dargelegt ist. Wie in Beispiel 2 wurden Schlafapnoen – definiert aus zumindest 2,5 Sekunden dauerndes Aussetzen von Atmung – für jede Aufzeichnungssitzung bewertet und mit jenem Zustand in Verbindung gebracht, in dem sie auftraten, d.h. während des Non-REM- oder während des REM-Schlafs. Die erforderliche Dauer von 2,5 Sekunden stellt zumindest zwei „versäumte" Atmungen dar, was der erforderlichen 10-Sekunden-Apnoedauer bei Menschen entspricht.
  • Die Auswirkungen des Schlafzustands (Non-REM- vs. REM-Schlaf) und der Injektion (Kontrolle vs. Verabreichung von Serotonin alleine, GR38032F + Serotonin oder GR38032F alleine) auf die Apnoe-Indices, das Atmungsmuster, BP und HP wurden mittels Varianzanalyse (ANOVA) in mehreren Messungen untersucht. Es wurden mehrere Vergleiche mittels Fisher-PLSD kontrolliert. Einweg-ANOVA wurde mittels nicht-parametrischer Analyse durchgeführt (Kruskal-Wallis). Die Schlussfolgerungen unter Einsatz parametrischer und nicht-parametrischer ANOVA waren in allen Fällen identisch.
  • Der Einfluss der Verabreichung von Serotonin alleine (0,79 mg/kg), GR38032F (0,1 mg/kg) + Serotonin (0,79 mg/kg) oder von GR38032F alleine (0,1 mg/kg) auf die Fähigkeit, spontane Apnoen im Non-REM-Schlaf während einer 6-stündigen Polygraphie-Aufzeichnung zu fördern, ist aus 6 ersichtlich. Der spontane Apnoe-Index wurde während des Non-REM-Schlafs durch keinerlei medikamentöse Behandlung beeinflusst.
  • Wie aus 7 ersichtlich, nahm die spontane Apnoe-Expression während des REM-Schlafs nach Verabreichung von Serotonin gegenüber der Vergleichsaufzeichnung signifikant zu (es erfolgte eine Zunahme von > 250 %). Die Ergebnisse zeigen auch, dass eine solche Zunahme durch vorherige Verabreichung von GR38032F ausgeschaltet wurde. Bei den untersuchten Dosen (0,1 mg/kg) hatte die Verabreichung von GR38032F alleine keinen Einfluss auf die spontanen Apnoen während des REM-Schlafs.
  • Wie aus Tabelle 2 ersichtlich (Prozentsätze des Wachzustands, des Non-REM- und des REM-Schlafs während 6-stündiger Polygraphie-Aufzeichnungen nach medikamentöser Verabreichung) hatte die intraperitoneale Verabreichung von Serotonin alleine, GR38032F + Serotonin oder von GR38032F alleine keinen Einfluss auf die Schlafarchitektur. Außerdem übte keine untersuchte Behandlungsgruppe einen signifikanten Einfluss auf RR, VE, mittleren BP, HP oder den PS-Apnoe-Index aus (Daten nicht dargestellt). Tabelle 2 Auswirkungen von 5-HAT und GR38032F auf die Architektur von Schlaf- und Wachzuständen
    Figure 00240001
    • * Alle Werte sind Mittelwerte ± Standardfehler für die prozentuelle Aufzeichnungszeit.
  • Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass die Manipulation peripherer Serotoninrezeptoren einen starken Einfluss auf das Auftreten zentraler Apnoen während des REM-Schlafs ausübt. Genauer gesagt geht aus den vorliegenden Ergebnissen hervor, dass die systemische Verabreichung von Serotonin die spontane Apnoe-Expression im Schlaf steigert. Obwohl die eingesetzte Serotonindosis keinen Einfluss auf den Schlaf, kardiovaskuläre Variablen, RR oder VE hatte, nahm der REM-bezogene spontane Apnoe-Index um > 250 % zu. Außerdem ist anzumerken, dass die Mechanismen der Apnoe-Genese zumindest teilweise Schlafzustand-spezifisch sind, da Non-REM-Apnoen nicht beeinflusst wurden.
  • Diese Erkenntnisse zeigen, dass die exogene Verabreichung von 5-Hydroxytryptamin3-Agonisten und -Antagonisten in unterschiedlichen Dosen Veränderungen in der Apnoe-Expression hervorrief, die für REM-Schlaf spezifisch sind. Solche Befunde deuten darauf hin, dass es eine physiologische Funktion endogener serotonerger Aktivität beim Modulieren der Apnoe-Expression gibt, insbesondere während des REM-Schlafs. Da überdies Serotonin die Blut-Hirn-Schranke nicht die überwindet, zeigt die Erkenntnis, dass Serotonin gegenüber GR38032F eine gegenteilige Wirkung ausübt, dass die relevanten Rezeptoren im peripheren Nervensystem vorhanden sind. Außerdem legen die vorliegenden Daten nahe, dass die Auswirkung supraphysiologischer Serotoninwerte auf Apnoen insofern Rezeptor-vermittelt ist, als die Vorbehandlung mit einer niedrigen Dosis (0,1 mg/kg) GR38032F, die keine unabhängige Auswirkung auf irgendeinen gemessenen Parameter einschließlich Apnoen hat, die Effekte von exogenem Serotonin auf die Apnoe-Expression vollständig blockierte.
  • Angesichts der obigen Daten kann man davon ausgehen, dass der wahrscheinliche periphere Wirkungsort für die beobachteten Apnoe-fördernden Wirkungen der Serotonin-Verabreichung die unteren Vagusganglien des Vagusnervs sind. Genauer gesagt zogen die Autoren mehrerer Studien den Schluss, dass die Apnoe-Komponente des Bezold-Jarisch-Reflexes das Ergebnis der Wirkung von Serotonin in den unteren Vagusganglien bei Katzen [Jacobs et al., Circ. Res. 29, 145–155 (1971); Sampson et al., Life Sci. 15, 2157–2165 (1975); Sutton, Pflugers Arch. 389, 181–187 (1981)] und Ratten [Yoshioka et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 917–924 (1992), und McQueen et al., J. Physiol. 5073, 843–855 (1998)] ist. Die intravenöse Verabreichung von Serotonin oder von 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptoragonisten stimuliert ebenfalls pulmonale Vagusrezeptoren [McQueen et al., J. Physiol. 5073, 843–855 (1998)], was signifikant zur Apnoe-Reaktion beitragen kann.
  • Obwohl Spezies-bedingte Unterschiede vorliegen können [Black et al., Am. J. Physiol. 223, 1097–1192 (1972)], zeigen mehrere Studien mit Ratten auf, dass zusätzlich zu seinem Einfluss auf das Vagussignal Serotonin auch erhöhtes Abfeuern aus den Karotiskörper-Chemorezeptoren hervorruft [McQueen et al., J. Physiol. 5073, 843–855 (1998); Sapru et al., Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol. 16, 245–250 (1977); Yoshioka, J. Pharmacol. Exp. Ther. 250, 637–641 (1989); und Yoshioka et al., Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol. 74, 39–45 (1991)] und auch erhöhtes VE [McQueen et al., J. Physiol. 5073, 843–855 (1998); Sapru et al., Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol. 16, 245–250 (1977)]. Obwohl die Chemorezeptorvermittelten Effekte auf Apnoe nicht ausgeschlossen werden können, weisen die Daten von McQueen et al., J. Physiol. 5073, 843–855 (1998), eindeutig darauf hin, dass intravenöses Serotonin Apnoe über den vagalen Weg hervorruft, während die Chemorezeptoraktivierung die Apnoe-Genese in der anästhesierten Ratte blockiert.
  • Der Serotonin-induzierte Bezold-Jarisch-Reflex in anästhesierten Tieren schließt Apnoe und Bradykardie ein. Bei den verwendeten Dosen rief Serotonin keinerlei Veränderungen der Herzfrequenz oder des mittleren BP im Laufe der 6-stündigen Aufzeichnungsdauer hervor. Die Herzschlagfrequenz und die BP-Variabilität – als Variationskoeffizienten bewertet – wurden bei den untersuchten Dosen durch Serotonin ebenfalls nicht beeinflusst. Die beobachtete Dissoziation von kardiovaskulären und respiratorischen Reaktionen auf Serotonin legt nahe, dass Veränderungen der Apnoe-Expression nicht Barorezeptor-vermittelt sind.
  • Obwohl der Bezold-Jarisch-Reflex bei anästhesierten Tieren und die Serotonininduzierten Apnoen im REM-Schlaf nicht das gleiche Phänomen sind, können sie ähnliche Mechanismen aufweisen. Wenn Serotoninrezeptoren durch exogene Mittel stark manipuliert werden, d.h. entweder durch serotonerge Agonisten oder Antagonisten, kann die Expression spontaner Apnoen im REM-Schlaf amplifiziert oder supprimiert werden. Aber die Beobachtung der Anmelder, dass 1 mg/kg GR38032F REM-Apnoen signifikant supprimiert, schließt eine Beteiligung von 5-Hydroxytryptamin2 oder anderen 5-Hydroxytryptamin-Rezeptorsubtypen an der peripheren Regulierung der Apnoe-Expression nicht aus; die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung von 5-Hydroxytryptamin2 und 5-Hydroxytryptamin3 alleine oder in Kombination sowie von Serotonin-Antagonisten, die Rezeptorantagonismus vom Typ 2 als auch vom Typ 3 aufweisen (siehe Beispiel 4).
  • Es wurde bereits umfassend dokumentiert [Mendelson et al., Physiol. Behav. 43, 229–234 (1988); Sato et al., Am. J. Physiol. 259, R282–287 (1990); Monti et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 51, 125–131 (1995); Monti et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 53, 341–345 (1996); Thomas et al., J. Appl. Physiol. 73, 1530–1536 (1992); und Thomas et al., J. Appl. Physiol. 78, 215–218 (1995)], dass die Apnoe-Häufigkeit bei Ratten vom tiefen Slow-Wave-Sleep über den leichten Non-REM-Schlaf bis zum REM-Schlaf zunimmt, wie das auch beim Menschen der Fall ist. Die hohe Inzidenz von Apnoe-Expression während des REM-Schlafs kann auch mit Atmungsveränderungen zusammenhängen, die während dieses Schlafzustands stattfinden. Typischerweise wird während des REM-Schlafs die Atmung flach und unre gelmäßig [Orem et al., Respir. Physiol. 30, 265–289 (1977); Phillipson, Annu. Rev. Physiol. 40, 133–156 (1978); Sieck et al., Exp. Neurol. 67, 79–102 (1980); und Sullivan, in: Orems et al., Hrsg., „Physiology in sleep", Academic Press, New York, NY, USA, S. 213–272 (1980)], und VE befindet sich am Tiefpunkt [Hudgel et al., J. Appl. Physiol. 56, 133–137 (1984)]. Dieser Hintergrund von geringem Atmungsoutput, gekoppelt mit starken phasischen Veränderungen der autonomen Aktivität [Mancia et al., in: Orem et al., Hrsg., „Physiology in sleep", Academic Press, New York, NY, USA, S. 1–55 (1980)], würden die respiratorische Homöostase während des REM-Schlafs anfälliger für Unterbrechungen durch Apnoe machen. Somit ist es möglich, dass die Beteiligung der Serotoninaktivität im peripheren Nervensystem an der REM-Apnoe-Genese das Ergebnis einer serotonergen Modulation tonischer oder phasischer Aktivität respiratorischer Afferenzaktivität, insbesondere in den Vagusnerven, ist. Daher können die respiratorischen Integrationsregionen im Hirnstamm gegenüber fluktuierenden afferenten Inputs während des REM-Schlafs anfälliger gemacht werden.
  • Insgesamt zeigen die hierin dargelegten Ergebnisse, dass die Exazerbation spontaner Apnoe während des REM-Schlafs infolge von peripher verabreichtem Serotonin Rezeptor-vermittelt ist. Solche Erkenntnisse deuten auch auf eine physiologische Funktion von endogenem Serotonin im peripheren Nervensystem bei der Modulierung von Apnoe-Expression während des Schlafs unter Baseline-Bedingungen hin.
  • Beispiel 4
  • Suppression oder Prävention von Schlaf-Apnoen
  • Wie die hierin dargelegten Daten belegen (siehe Beispiele 2 und 3), spielt Serotonin eine wichtige und entscheidende Rolle bei der Apnoe-Genese, die in hohem Maße stellenspezifisch als auch Rezeptorsubtyp-spezifisch ist. Die Wirksamkeit eines Serotoninrezeptorantagonisten in Bezug auf die Suppression von Apnoe basiert auf seiner Aktivität im peripheren Nervensystem, wobei die unteren Vagusganglien der Vagusnerven eine entscheidende Zielstelle zu sein scheinen. 5-Hydroxytryptamin2- und 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptoren an dieser Stelle sind offenkundig an Serotonininduzierter Apnoe anästhesierter Tiere beteiligt [Yoshioka et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 260, 917–924 (1992)]. Gemeinsam mit diesen früheren Erkenntnissen belegen die hierin dargelegten Daten – sie zeigen auf, dass die Verabreichung von Serotonin ausschließlich im peripheren Nervensystem zu einer Exazerbation schlafbezogener Apnoe führt – die Bedeutung beider Typen von Serotoninrezeptoren der unteren Vagusganglien für die Schlafapnoe-Pathogenese. Außerdem wurde die Serotonin-induzierte Zunahme der Apnoe-Expression durch eine geringe Dosis von GR38032F, einem 5-Hydroxytryptamin3-Antagonisten, vollständig blockiert. Ein solches Ergebnis lässt darauf schließen, dass die zuvor aufgezeigte Suppression von Apnoe durch GR38032F (siehe Beispiel 2) höchstwahrscheinlich auf Aktivität im peripheren Nervensystem zurückzuführen ist.
  • Angesichts der obigen Ausführungen können schlafbezogene Atmungsstörungen (Schlafapnoesyndrom, Apnoe im Kleinkindalter, Cheyne-Stokes-Atmung, schlafbezogene Hypoventilationssyndrome) mittels systemischer Verabreichung pharmakologischer Mittel, die entweder Serotonin-Typ-2- oder -Typ-3-Rezeptorantagonismus aufweisen, alleine oder in Kombination, oder von Mitteln, die sowohl Serotonin-Typ-2- als auch -Typ-3-Rezeptorantagonismus aufweisen, in effektiver Weise verhindert oder unterdrückt werden.
  • Wirkungsvolle Behandlungen zur Prävention oder Suppression schlafbezogener Atmungsstörungen umfassen die systemische Verabreichung eines 5-Hydroxytryptamin2- oder 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptorantagonisten entweder alleine oder in Kombination. In einer bevorzugten Ausführungsform besitzt der Serotoninrezeptorantagonist Aktivität nur im peripheren Nervensystem und/oder überschreitet nicht die BBB. In einer noch bevorzugteren Ausführungsform weist der Serotoninrezeptorantagonist sowohl 5-Hydroxytryptamin2- als auch 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptorsubtyp-Antagonismus auf.
  • Aktuelle pharmakologische Behandlungen für schlafbezogene Atmungsstörungen umfassen auch Apnoe-Suppression mittels Serotoninagonist-Wirkungen innerhalb des Zentralnervensystems, genauer gesagt im Hirnstamm. Aufgrund ihres Potenzials, die Atmung und motorische Outputs der oberen Atemwege zu stimulieren, wurden Serotonin-steigernde Arzneimittel ursprünglich als pharmakologische Behandlungsmöglichkeiten für das Schlafapnoesyndrom untersucht. Ein früher Bericht schlug vor, dass L-Tryptophan, ein Serotonin-Vorläufer, eine günstige Auswirkung auf das Schlafapnoesyndrom haben könnte [Schmidt, Bull. Eur. Physiol. Respir. 19, 625–629 (1982)]. In jüngster Zeit wurde aufgezeigt, dass Fluoxetin [Hanzel et al., Chest. 100, 416–421 (1991)] und Paroxetin [Kraiczi et al., Sleep 22, 61–67 (1999)], beides selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI), für einige, aber nicht für alle Patienten mit Schlafapnoesyndrom von Nutzen sind. Außerdem konnten Kombinationen von Serotonin-Vorläufern und Wiederaufnahme-Inhibitoren die durch Schlafstörung gekennzeichnete Atmung bei Schlafapnoesyndrom im Englischen-Bulldoggen-Modell reduzieren [Veasey et al., Sleep. Res. A529 (1997); und Veasey et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 157, A655 (1997)]. Doch trotz laufender Untersuchungen konnten diese ermutigenden frühen Ergebnisse mit Serotoninsteigernden Arzneimitteln nicht reproduziert werden.
  • Die erwähnten Versuche mit Serotonin-steigernden Medikamenten zeigen auf, dass die mögliche Nützlichkeit von Serotonin-Vorläufern oder SSRI für die Apnoebehandlung eindeutig auf ihre Wirkungen im Zentralnervensystem zurückzuführen ist. Die Tatsache, dass die Serotonin-steigernden Wirkungen von SSRI im peripheren Nervensystem nicht überprüft wurden, führte eben dazu, dass diese Verbindungen bislang keine reproduzierbaren Effekte in der Apnoebehandlung an den Tag legten. Buspiron, ein spezifischer 5-Hydroxytryptamin1A-Agonist, der Atmung stimuliert [Mendelson et al., Am. Rev. Respir. Dis. 141, 1527–1530 (1990)], reduziert den Apnoe-Index bei 4 von 5 Patienten mit Schlafapnoesyndrom [Mendelson et al., J. Clin. Psychopharmacol. 11, 71–72 (1991)] und eliminierte die postchirurgische Apnoeatmung bei einem Kind [Wilken et al., J. Pediatr. 130, 89–94 (1997)]. Obwohl Buspiron systemisch wirkt, konnte nicht aufgezeigt werden, dass 5-Hydroxytryptamin1-Rezeptoren im peripheren Nervensystem eine Rolle in der Apnoegenese spielen. Die durch Busprion induzierte moderate Apnoesuppression ist eine Wirkung des Zentralnervensystems, die von serotonergen Wirkungen im peripheren Nervensystem nicht blockiert wird.
  • Die Motivation zur Verwendung von SSRI wie z.B. Fluoxetin oder Paroxetin zur Behandlung von Schlafapnoesyndrom liegt teilweise in ihrer Fähigkeit, die motorischen Outputs der oberen Atemwege zu stimulieren. Applikationen von Serotonin auf den Boden des vierten Ventrikels [Rose et al., Resp. Physiol. 101, 59–69 (1995)] oder in den Nucleus nervi hypoglossi [Kubin et al., Neurosci. Lett. 139, 243–248 (1992)] bewirkten bei Katzen motorische Aktivierung der oberen Atemwege; diese Wirkungen scheinen vor allem durch 5-Hydroxytryptamin2-Rezeptoren mediiert zu werden. Hingegen reduziert die systemische Verabreichung von 5-Hydroxytryptamin2-Rezeptorantagonisten an Englische Bulldoggen die elektrische Aktivierung der Muskeln der oberen Atemwege, verkleinert die Querschnittsfläche der oberen Atemwege und fördert obstruktive Apnoe [Veasey et al., Am. J. Crit. Care Med. 1533, 776–786 (1996)]. Diese Beobachtungen liefern eine plausible Erklärung für die Verbesserungen der im Schlaf auftretenden Atmungsstörungen, die man bei einigen Patienten nach SSRI-Behandlung feststellen kann.
  • In Verbindung mit den hierin dargelegten Daten (Beispiele 2 und 3) sowie den obigen Beobachtungen können schlafbezogene Atmungsstörungen (Schlafapnoesyndrom, Apnoe im Kleinkindalter, Cheyne-Stokes-Atmung, schlafbezogene Hypoventilationssyndrome) einer effektiven Prävention oder Suppression zugeführt werden, wenn eine systemische Verabreichung der folgenden Substanzen stattfindet:
    • (a) eines Mittels oder Kombinationen von Mitteln, die entweder Serotonin-Typ-2- oder -Typ-3-Rezeptorantagonismus (entweder alleine oder in Kombination miteinander) aufweisen, und/oder in Kombination mit einem 5-Hydroxytryptamin1- oder 5-Hydroxytryptaminz-Rezeptoragonisten;
    • (b) eines Mittels oder einer Kombination von Mitteln, die sowohl Serotonin-Typ-2- als auch -Typ-3-Rezeptorantagonismus aufweisen, in Kombination mit entweder 5-Hydroxytryptamin1- oder 5-Hydroxytryptamin2-Rezeptoragonisten; oder
    • (c) von Mitteln, die sowohl das zweckmäßige antagonistische als auch das zweckmäßige agonistische pharmakologische Profil aufweisen (d.h. eines Mittels, das in den oben angeführten Rezeptorsubtypen sowohl ein Agonist als auch ein Antagonist ist).
  • Bevorzugte Ausführungsformen umfassen die folgenden Substanzen:
    • (a) ein Mittel oder eine Kombination von Mitteln, wobei der Serotonin-Agonist nur zentrale serotonerge Wirkungen entfaltet;
    • (b) ein Mittel oder eine Kombination von Mitteln, wobei der Serotonin-Agonist nur zentrale 5-Hydroxytryptamin2-Wirkungen entfaltet;
    • (c) ein Mittel oder eine Kombination von Mitteln, wobei der Serotonin-Antagonist nur periphere Wirkungen entfaltet, während der Serotonin-Agonist nur zentrale serotonerge Wirkungen entfaltet;
    • (d) ein Mittel oder eine Kombination von Mitteln, die die Fähigkeit besitzen, eine Serotonin-Freisetzung im Zentralnervensystem zu bewirken, und die das oben erwähnte antagonistische Profil aufweisen (d.h. sowohl einen 5-Hydroxytryptamin2- als auch einen 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptorantagonisten); oder
    • (e) ein Mittel oder eine Kombination von Mitteln, die die Fähigkeit besitzen, Serotonin-Freisetzung im Zentralnervensystem zu induzieren, und nur periphere antagonistische Wirkungen entfalten.
  • Für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung ist es offenkundig, dass zahlreiche Serotoninrezeptoragonisten wie z.B. 8-OH-DPAT (8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin), Sumatriptan, L694247, (2-[5-[3-(4-Methylsulfonylamino)benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1H-indol-3yl]ethanamin), Buspiron, Alnitidan, Zalospiron, Ipsapiron, Gepiron, Zolmitriptan, Risatriptan, 311 C90, α-Me-5-HT, BW723C86 (1-[5-(2-Thienylmethoxy)-1H-3-indolyl]propan-2-aminhydrochlorid), MCPP (m-Chlorphenylpiperazin) u.a. in Verbindung mit Serotoninrezeptorantagonisten verwendet werden können, um schlafbezogene Atmungsstörungen zu verhindern oder zu lindern.
  • Andere pharmakologische Wirkmechanismen als Serotonin-Vorläufer oder SSRI können ebenfalls untersucht werden, um die Serotonin-Aktivität im Zentralnervensystem zu steigern. Zumindest ein Mechanismus ermöglicht, dass die gesteigerte Serotonin-Freisetzung selektiv auf das Zentralnervensystem abzielt. Der Antagonismus präsynaptischer α2-adrenerger Rezeptoren, die sich auf serotonergen Hirnstammneuronen befinden (Heterorezeptoren), steigert die Serotonin-Freisetzung. Selektive 5-Hydroxytryptamin2- und 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptorantagonisten blockieren, wie dies bereits gezeigt wurde, präsynaptische α2-Adrenorezeptoren sowie postsynaptische 5-Hydroxytryptamin2- und 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptoren [deBoer, J. Clin. Psychiatr. 57(4), 19–25 (1960); Devane, J. Clin. Psychiatry 59(20), 85–93 (1998); und Puzantian, Am. J. Health-Syst. Pharm. 55, 44–49 (1998)]. Da die Affinität solcher Mittel für zentrale α2-Rezeptoren 10-mal höher als für periphere α2-Rezeptoren ist [Puzantian, Am. J. Health-Syst. Pharm. 55, 44–49 (1998)], nimmt die zentrale Serotonin-Freisetzung mit minimalen adrenergen Nebenwirkungen wie z.B. Hypertonie zu. Da diese pharmakologischen Mittel in den 5-Hydroxytryptamin2A-, 5-Hydroxytryptamin2C- und 5-Hdroxytryptamin3-Rezeptoren hochaffine Antagonisten sind, liegt die Nettowirkung in gesteigerter postsynaptischer 5-Hydroxytryptamin1-Aktivität im Hirn und in reduzierter postsynaptischer 5-Hydroxytryptamin2- und 5-Hydroxytryptamin3-Aktivität im Zentralnervensystem und im peripheren Nervensystem. Jede dieser pharmakologischen Wirkungen dient zur Stimulation von Atmung und Suppression von Apnoe.
  • Angesichts der obigen Beobachtungen können schlafbezogene Atmungsstörungen (Schlafapnoesyndrom, Apnoe im Kleinkindalter, Cheyne-Stokes-Atmung, schlafbezogene Hypoventilationssyndrome) mittels systemischer Verabreichung pharmakologischer Mittel oder Kombinationen von Mitteln mit α2-adrenerger Antagonistenaktivität entweder mit Serotonin-Typ-2- oder -Typ-3-Rezeptor-Antagonistenaktivität (entweder alleine oder in Kombination miteinander) wirkungsvoll unterdrückt oder verhindert werden. Bevorzugte Ausführungsformen umfassen:
    • (a) ein Mittel oder eine Kombination von Mitteln, worin sich die α2-adrenergen antagonistischen Wirkungen zentral entfalten;
    • (b) ein Mittel oder eine Kombination von Mitteln, worin sich die antagonistischen Serotonin-Wirkungen peripher entfalten;
    • (c) ein Mittel oder eine Kombination von Mitteln, worin sich die α2-adrenergen antagonistischen Wirkungen zentral entfalten und die antagonistischen Serotonin-Wirkungen peripher entfalten;
    • (d) das Mittel oder die Kombination von Mitteln gemäß Ausführungsformen a–c, worin sich die α2-adrenerge antagonistische Wirkung präsynaptisch entfaltet;
    • (e) das Mittel oder die Kombination von Mitteln der Ausführungsformen a–d, worin sich die α2-adrenergen antagonistischen Wirkungen selektiv in präsynaptischen Heterorezeptoren auf serotonergen Neuronen entfalten; oder
    • (f) das Mittel oder die Kombination von Mitteln der Ausführungsformen a–d, worin sich die α2-adrenerge antagonistische Wirkung durch ein Mittel oder eine Kombination von Mitteln entfaltet, die das folgende pharmakologische Profil aufweisen: α2-adrenerge antagonistische Aktivität sowohl mit antagonistischer Serotonin-Typ-2- als auch -Typ-3-Rezeptoraktivität.
  • Es ist für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung offenkundig, dass zahlreiche α2-adrenerge Rezeptorantagonisten wie z.B. Phenoxybenzamin, Phentolamin, Tolazolin, Terazosin, Doxazosin, Trimazosin, Yohimbin, Indoramin, ARC239, Prazosin u.a. in Verbindung mit Serotoninrezeptorantagonisten verwendet werden können, um schlafbezogene Atmungsstörungen zu verhindern oder zu lindern.
  • Ein Patient mit schlafbezogener Atmungsstörung erhält entweder eine Zusammensetzung oder ein Mittel mit einem der oben angeführten pharmakologischen Profile in einer Menge, die zur Prävention oder Suppression solcher Störungen geeignet ist. Die spezifische Dosis kann unter Berücksichtigung von Faktoren wie z.B. Körpergewicht oder Körperoberfläche berechnet werden. Weitere Feinabstimmungen der Berechnungen, die zur Festlegung der zweckmäßigen Dosierung zur Behandlung von schlafbezogenen Atmungsstörungen notwendig sind, können routinemäßig und ohne umfangreiches Experimentieren von Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung durchgeführt werden. Die geeigneten Dosierungen können mittels auf dem Gebiet bekannter Tests zur Bestimmung von Dosierungen festgestellt werden. Die Verabreichungswege für die oben erläuterten Verfahren können systemisch sein, z.B. orale, intraperitoneale, subkutane, intravenöse, intramuskuläre, transdermale oder andere Darreichungsformen. Osmotische Minipumpen und Pellets mit zeitlich festgelegter Freisetzung oder andere Arten der Depotfreisetzung kommen ebenfalls in Frage.
  • Schließlich ist es für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung offenkundig, dass die oben angeführten Verbindungen ein Chiralitätszentrum enthalten können. Somit können solche Mittel als unterschiedliche Enantiomere enantiomerer Gemische bestehen. Die Verwendung eines beliebigen Enantiomers alleine oder enthalten in einem enantiomeren Gemisch mit einem oder mehreren Stereoisomeren ist ebenfalls im Schutzbereich der Erfindung enthalten.

Claims (37)

  1. Verwendung eines Serotonin-Rezeptorantagonisten, worin der Serotonin-Rezeptorantagonist nicht 1-(2-Fluorphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-on-O-(2-dimethylaminoethyl)oxim und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Mirtazapin ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Verbesserung von schlafbezogener Atemstörung.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Serotonin-Rezeptorantagonist aus der aus Ondansetron (GR38032F), Ketanserin, Cinanserin, LY-53.857, Metergolin, LY-278.584, Methiothepin, p-NPPL, NAN-190, Piperazin, SB-206553, SDZ-205.557, 3-Tropanylindol-3-carboxylat, 3-Tropanylindol-3-carboxylatmethiodid, Methysergid, Risperidon, Cyproheptadin, Clozapin, Mianserin, Ritanserin und Granisetron bestehenden Gruppe ausgewählt ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Verbesserung von schlafbezogener Atemstörung.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin die schlafbezogene Atemstörung aus der aus obstruktivem Schlafapnoesyndrom, Apnoe in Verbindung mit Frühgeburt, kongenitalem zentralem Hypoventilationssyndrom, Obesitas-Hypoventilationssyndrom, zentralem Schlafapnoesyndrom, Cheyne-Stokes-Atmung und Schnarchen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der Serotonin-Rezeptorantagonist ein 5-Hydroxytryptamin2-Rezeptorsubtypantagonist ist.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der Serotonin-Rezeptorantagonist ein 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptorsubtypantagonist ist.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der Serotonin-Rezeptorantagonist sowohl ein 5-Hydroxytryptamin2-Rezeptorsubtypantagonist als auch ein 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptorsubtypantagonist ist.
  7. Verwendung eines Mittels oder einer Kombination von Mitteln, das/die sowohl 5-Hydroxytryptamin2-Rezeptorsubtypantagonisten-Aktivität als auch 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptorsubtypantagonisten-Aktivität aufweist, worin das Mittel oder die Kombination von Mitteln aus der aus Ondansetron (GR38032F), Ketanserin, Cinanserin, LY-53.857, Metergolin, LY-278.584, Methiothepin, p-NPPL, NAN-190, Piperazin, SB-206553, SDZ-205.557, 3-Tropanylindol-3-carboxylat, 3-Tropanylindol-3-carboxylatmethiodid, Methysergid, Risperidon, Cyproheptadin, Clozapin, Mianserin, Ritanserin und Granisetron bestehenden Gruppe ausgewählt ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Verbesserung von schlafbezogener Atmungsstörung.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, worin die schlafbezogene Atemstörung aus der aus obstruktivem Schlafapnoesyndrom, Apnoe in Verbindung mit Frühgeburt, kongenitalem zentralem Hypoventilationssyndrom, Obesitas-Hypoventilationssyndrom, zentralem Schlafapnoesyndrom, Cheyne-Stokes-Atmung und Schnarchen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, worin die Wirkungen des Mittels oder der Kombination von Mitteln nur im peripherem Nervensystem ausgeübt werden.
  10. Zusammensetzung, umfassend einen Serotonin-Rezeptorantagonisten und einen Serotonin-Rezeptoragonisten zur Verwendung bei der Prävention oder Verbesserung von schlafbezogenen Atemstörungen.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin die schlafbezogene Atemstörung aus der aus obstruktivem Schlafapnoesyndrom, Apnoe in Verbindung mit Frühgeburt, kongenitalem zentralem Hypoventilationssyndrom, Obesitas-Hypoventilationssyndrom, zentralem Schlafapnoesyndrom, Cheyne-Stokes-Atmung und Schnarchen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, worin der Serotonin-Rezeptorantagonist aus der aus Ondansetron (GR38032F), Ketanserin, Cinanserin, LY-53.857, Metergolin, LY-278.584, Methiothepin, p-NPPL, NAN-190, Piperazin, SB-206553, SDZ-205.557, 3-Tropanylindol-3-carboxylat, 3-Tropanylindol-3-carboxylatmethiodid, Methysergid, Risperidon, Cyproheptadin, Clozapin, Mianserin, Ritanserin und Granisetron bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, worin der Serotonin-Rezeptoragonist aus der aus 8-OH-DPAT, Sumatriptan, L694247, Buspiron, Alnitidan, Zalospiron, Ipsapiron, Gepiron, Zolmitriptan, Risatriptan, 311 C90, α-Me-5-HT, BW723C86 und MCPP bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, worin der Serotonin-Rezeptorantagonist ein 5-Hydroxytryptamin2-Rezeptorsubtypantagonist ist.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, worin der Serotonin-Rezeptorantagonist ein 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptorsubtypantagonist ist.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, worin der Serotonin-Rezeptoragonist ein 5-Hydroxytryptamin1-Rezeptorsubtypagonist ist.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, worin der Serotonin-Rezeptoragonist ein 5-Hydroxytryptamin2-Rezeptorsubtypagonist ist.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, worin die Wirkungen des Serotonin-Rezeptoragonisten im Zentralnervensystem ausgeübt werden.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, worin die Wirkungen des Serotonin-Rezeptorantagonisten im peripheren Nervensystem ausgeübt werden.
  20. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, worin die Wirkungen des Serotonin-Rezeptoragonisten im Zentralnervensystem ausgeübt werden und wo rin die Wirkungen des Serotonin-Rezeptorantagonisten im peripheren Nervensystem ausgeübt werden.
  21. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, worin der Serotonin-Rezeptorantagonist sowohl 5-Hydroxytryptamin2- als auch 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptorsubtypantagonisten-Aktivität aufweist.
  22. Verwendung eines Mittels oder einer Kombination von Mitteln, das/die sowohl 5-Hydroxytryptamin2- als auch 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptorsubtypantagonisten-Aktivität aufweist, ausgewählt aus der aus Ondansetron (GR38032F), Ketanserin, Cinanserin, LY-53.857, Metergolin, LY-278.584, Methiothepin, p-NPPL, NAN-190, Piperazin, SB-206553, SDZ-205.557, 3-Tropanylindol-3-carboxylat, 3-Tropanylindol-3-carboxylatmethiodid, Methysergid, Risperidon, Cyproheptadin, Clozapin, Mianserin, Ritanserin und Granisetron bestehenden Gruppe, zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Verbesserung von schlafbezogener Atemstörung, worin das Mittel oder die Kombination von Mitteln weiters die Fähigkeit aufweist, die Freisetzung von Serotonin innerhalb des Zentralnervensystems zu induzieren.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, worin die schlafbezogene Atemstörung aus der aus obstruktivem Schlafapnoesyndrom, Apnoe in Verbindung mit Frühgeburt, kongenitalem zentralem Hypoventilationssyndrom, Obesitas-Hypoventilationssyndrom, zentralem Schlafapnoesyndrom, Cheyne-Stokes-Atmung und Schnarchen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  24. Verwendung nach Anspruch 22, worin das Mittel oder die Kombination von Mitteln die Serotonin-Rezeptor-antagonistische Aktivität nur im peripheren Nervensystem zeigt.
  25. Zusammensetzung, die α2-adrenergen Rezeptorsubtyp-Antagonismus und entweder 5-Hydroxytryptamin2- oder 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptorsubtyp-Antagonismus oder beide aufweist, zur Verwendung bei der Prävention oder Verbesserung von schlafbezogenen Atemstörungen.
  26. Zusammensetzung nach Anspruch 25, worin die schlafbezogene Atemstörung aus der aus obstruktivem Schlafapnoesyndrom, Apnoe in Verbindung mit Frühgeburt, kongenitalem zentralem Hypoventilationssyndrom, Obesitas-Hypoventilationssyndrom, zentralem Schlafapnoesyndrom, Cheyne-Stokes-Atmung und Schnarchen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  27. Zusammensetzung nach Anspruch 25 oder Anspruch 26, worin die Zusammensetzung einen 5-Hydroxytryptamin2- oder 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptorantagonisten, ausgewählt aus der aus Ondansetron (GR38032F), Ketanserin, Cinanserin, LY-53.857, Metergolin, LY-278.584, Methiothepin, p-NPPL, NAN-190, Piperazin, SB-206553, SDZ-205.557, 3-Tropanylindol-3-carboxylat, 3-Tropanylindol-3-carboxylatmethiodid, Methysergid, Risperidon, Cyproheptadin, Clozapin, Mianserin, Ritanserin und Granisetron bestehenden Gruppe, umfasst.
  28. Zusammensetzung nach Anspruch 25 oder Anspruch 26, die einen α2-adrenergen Rezeptorsubtypantagonisten, ausgewählt aus der aus Phenoxybenzamin, Phentolamin, Tolazolin, Terazosin, Doxazosin, Trimazosin, Yohimbin, Indoramin, ARC239 und Prazosin bestehenden Gruppe, umfasst.
  29. Zusammensetzung nach Anspruch 25 oder Anspruch 26, worin die Wirkungen des α2-adrenergen Antagonisten innerhalb des Zentralnervensystems ausgeübt werden.
  30. Zusammensetzung nach Anspruch 25 oder Anspruch 26, worin die Wirkungen des 5-Hydroxytryptamin2- oder 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptorantagonisten innerhalb des peripheren Nervensystems ausgeübt werden.
  31. Zusammensetzung nach Anspruch 25 oder Anspruch 26, worin die Wirkungen des α2-adrenergen Antagonisten im Zentralnervensystem ausgeübt werden und die Wirkungen des 5-Hydroxytryptamin2- oder 5-Hydroxytryptamin3-Rezeptorantagonisten im peripheren Nervensystem ausgeübt werden.
  32. Zusammensetzung nach Anspruch 29, worin die Wirkung des α2-adrenergen Antagonisten präsynaptisch ausgeübt wird.
  33. Zusammensetzung nach Anspruch 30, worin die Wirkung des α2-adrenergen Antagonisten präsynaptisch ausgeübt wird.
  34. Zusammensetzung nach Anspruch 31, worin die Wirkung des α2-adrenergen Antagonisten präsynaptisch ausgeübt wird.
  35. Zusammensetzung nach Anspruch 29, worin die Wirkungen des α2-adrenergen Antagonisten selektiv an präsynaptischen Heterorezeptoren, die an serotonergen Neuronen angeordnet sind, ausgeübt werden.
  36. Zusammensetzung nach Anspruch 30, worin die Wirkungen des α2-adrenergen Antagonisten selektiv an präsynaptischen Heterorezeptoren, die an serotonergen Neuronen angeordnet sind, ausgeübt werden.
  37. Zusammensetzung nach Anspruch 31, worin die Wirkungen des α2-adrenergen Antagonisten selektiv an präsynaptischen Heterorezeptoren, die an serotonergen Neuronen angeordnet sind, ausgeübt werden.
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Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7160898B2 (en) * 2001-12-14 2007-01-09 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Pharmacological treatment for sleep apnea
US20060241164A1 (en) * 1998-02-27 2006-10-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinoi Pharmacological treatment for sleep apnea
DK1066036T3 (da) * 1998-02-27 2006-08-21 Univ Illinois Midler med serotoninrelateret aktivitet til behandling af sövnapnö
FR2787328A1 (fr) * 1998-12-22 2000-06-23 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste des recepteurs 5ht2a pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des ronflements et du syndrome de haute resistance ou de resistance des voies aeriennes superieures
US6548082B1 (en) * 1999-03-01 2003-04-15 Sepracor Inc. Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure R(+) ondansetron
EP1435238A1 (de) * 1999-03-01 2004-07-07 Sepracor Inc. Verfahren zur Behandlung von Apnoe und Apnoe-Erkrankungen mit optisch reinem R(+)Ondansetron
EP1090638A1 (de) * 1999-10-08 2001-04-11 Sanofi-Synthelabo Verwendung von (R)-Zacopride oder dessen Salz zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Schlafapnoe
FR2807754A1 (fr) * 2000-04-13 2001-10-19 Adir Nouveaux derives de cyclobuta-indole carboxamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2002036114A1 (en) * 2000-11-01 2002-05-10 Respiratorius Ab Composition comprising serotonin receptor antagonists, 5 ht-2 and 5 ht-3
AU2002212888A1 (en) * 2000-11-01 2002-05-15 Respiratorius Ab Composition comprising: serotonin receptor antagonists (5ht-2, 5ht-3) and agonist (5ht-4)
CA2443050A1 (en) * 2001-03-30 2002-10-10 Philadelphia Health And Education Corporation Immunomodulation and effect on cell processes relating to serotonin family receptors
CA2446828C (en) * 2001-05-08 2011-01-04 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Adenosine a1 receptor antagonists for treating hypoxia-induced learning and memory impairment
DE10130168A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-23 Richter Diethelm Wolfgang Verwendung von 5-HT¶4¶-oder 5-HT¶7¶-Serotoninrezeptor-Agonisten
US7241797B2 (en) * 2002-01-23 2007-07-10 University Of Cincinnati Method of increasing milk production
US20060177381A1 (en) * 2002-02-15 2006-08-10 Howard Brooks-Korn Opiopathies
US20030204213A1 (en) * 2002-04-30 2003-10-30 Jensen Donald N. Method and apparatus to detect and monitor the frequency of obstructive sleep apnea
AU2003260373B2 (en) * 2002-08-14 2008-02-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Treatment of lower urinary tract symptoms associated with overactive bladder in men and women
US7252640B2 (en) * 2002-12-04 2007-08-07 Cardiac Pacemakers, Inc. Detection of disordered breathing
US7189204B2 (en) 2002-12-04 2007-03-13 Cardiac Pacemakers, Inc. Sleep detection using an adjustable threshold
JP3948480B2 (ja) * 2003-05-19 2007-07-25 味の素株式会社 いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防・治療剤
US20040235807A1 (en) * 2003-05-21 2004-11-25 Weinrich Karl P. Formulations including a topical decongestant and a topical corticosteroid suitable for nasal administration and method for treating obstructive sleep apnea
NZ527142A (en) * 2003-07-23 2006-03-31 Douglas Pharmaceuticals Ltd A stable suspension formulation
ATE413902T1 (de) 2003-08-18 2008-11-15 Cardiac Pacemakers Inc Patientenüberwachungssystem
US8606356B2 (en) 2003-09-18 2013-12-10 Cardiac Pacemakers, Inc. Autonomic arousal detection system and method
US7396333B2 (en) 2003-08-18 2008-07-08 Cardiac Pacemakers, Inc. Prediction of disordered breathing
US7469697B2 (en) 2003-09-18 2008-12-30 Cardiac Pacemakers, Inc. Feedback system and method for sleep disordered breathing therapy
US8002553B2 (en) 2003-08-18 2011-08-23 Cardiac Pacemakers, Inc. Sleep quality data collection and evaluation
US7662101B2 (en) 2003-09-18 2010-02-16 Cardiac Pacemakers, Inc. Therapy control based on cardiopulmonary status
US8251061B2 (en) 2003-09-18 2012-08-28 Cardiac Pacemakers, Inc. Methods and systems for control of gas therapy
US7757690B2 (en) 2003-09-18 2010-07-20 Cardiac Pacemakers, Inc. System and method for moderating a therapy delivered during sleep using physiologic data acquired during non-sleep
US7887493B2 (en) 2003-09-18 2011-02-15 Cardiac Pacemakers, Inc. Implantable device employing movement sensing for detecting sleep-related disorders
US7720541B2 (en) 2003-08-18 2010-05-18 Cardiac Pacemakers, Inc. Adaptive therapy for disordered breathing
US8192376B2 (en) * 2003-08-18 2012-06-05 Cardiac Pacemakers, Inc. Sleep state classification
US7468040B2 (en) 2003-09-18 2008-12-23 Cardiac Pacemakers, Inc. Methods and systems for implantably monitoring external breathing therapy
US7967756B2 (en) 2003-09-18 2011-06-28 Cardiac Pacemakers, Inc. Respiratory therapy control based on cardiac cycle
US7591265B2 (en) 2003-09-18 2009-09-22 Cardiac Pacemakers, Inc. Coordinated use of respiratory and cardiac therapies for sleep disordered breathing
US7668591B2 (en) 2003-09-18 2010-02-23 Cardiac Pacemakers, Inc. Automatic activation of medical processes
WO2005074361A2 (en) * 2004-02-05 2005-08-18 Earlysense Ltd. Techniques for prediction and monitoring of respiration-manifested clinical episodes
US8403865B2 (en) 2004-02-05 2013-03-26 Earlysense Ltd. Prediction and monitoring of clinical episodes
US8491492B2 (en) 2004-02-05 2013-07-23 Earlysense Ltd. Monitoring a condition of a subject
US20070118054A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-24 Earlysense Ltd. Methods and systems for monitoring patients for clinical episodes
US8942779B2 (en) 2004-02-05 2015-01-27 Early Sense Ltd. Monitoring a condition of a subject
US7094207B1 (en) * 2004-03-02 2006-08-22 Pacesetter, Inc. System and method for diagnosing and tracking congestive heart failure based on the periodicity of cheyne-stokes respiration using an implantable medical device
US7070568B1 (en) 2004-03-02 2006-07-04 Pacesetter, Inc. System and method for diagnosing and tracking congestive heart failure based on the periodicity of Cheyne-Stokes Respiration using an implantable medical device
US7387608B2 (en) * 2004-04-06 2008-06-17 David A Dunlop Apparatus and method for the treatment of sleep related disorders
US7179229B1 (en) 2004-04-07 2007-02-20 Pacesetter, Inc. System and method for apnea detection using blood pressure detected via an implantable medical system
US7747323B2 (en) 2004-06-08 2010-06-29 Cardiac Pacemakers, Inc. Adaptive baroreflex stimulation therapy for disordered breathing
US7371220B1 (en) 2004-06-30 2008-05-13 Pacesetter, Inc. System and method for real-time apnea/hypopnea detection using an implantable medical system
WO2006023702A2 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Cypress Bioscience, Inc. Method for treating sleep related breathing disorders with setiptiline
US8262578B1 (en) 2004-11-24 2012-09-11 Pacesetter, Inc. System and method for detecting physiologic states based on intracardiac electrogram signals while distinguishing cardiac rhythm types
US7361146B1 (en) 2004-11-24 2008-04-22 Pacesetter, Inc. System and method for detecting abnormal respiration via respiratory parameters derived from intracardiac electrogram signals
US7435221B1 (en) 2004-11-24 2008-10-14 Pacesetter, Inc. System and method for detecting abnormal respiration based on intracardiac electrogram signals using a pattern recognition device
JP2008524332A (ja) * 2004-12-20 2008-07-10 コレジウム ファーマシューティカル， インク． 睡眠傷害のための医薬組成物
US7680534B2 (en) 2005-02-28 2010-03-16 Cardiac Pacemakers, Inc. Implantable cardiac device with dyspnea measurement
US7404799B1 (en) 2005-04-05 2008-07-29 Pacesetter, Inc. System and method for detection of respiration patterns via integration of intracardiac electrogram signals
US7628757B1 (en) 2005-05-25 2009-12-08 Pacesetter, Inc. System and method for impedance-based detection of pulmonary edema and reduced respiration using an implantable medical system
WO2007047577A2 (en) * 2005-10-14 2007-04-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Use of calcitonin-related peptide (cgrp) antagonists or release inhibitors for the treatment of sleep-related breathing disorders
US8551986B2 (en) * 2005-12-08 2013-10-08 The Mclean Hospital Corporation Treatment of sequelae of psychiatric disorders
WO2007098202A2 (en) 2006-02-16 2007-08-30 Imthera Medical, Inc. An rfid based apparatus, system, and method for therapeutic treatment of a patient
EP2142095A1 (de) * 2007-05-02 2010-01-13 Earlysense Ltd. Überwachung, vorhersage und behandlung von klinischen episoden
US8585607B2 (en) 2007-05-02 2013-11-19 Earlysense Ltd. Monitoring, predicting and treating clinical episodes
WO2009048581A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Imthera Medical, Inc. System and method for neural stimulation
US8882684B2 (en) 2008-05-12 2014-11-11 Earlysense Ltd. Monitoring, predicting and treating clinical episodes
US9883809B2 (en) 2008-05-01 2018-02-06 Earlysense Ltd. Monitoring, predicting and treating clinical episodes
JP2012502671A (ja) * 2008-05-12 2012-02-02 アーリーセンス エルティディ 臨床症状のモニタリング、予測及び治療
BRPI0920548B8 (pt) 2008-10-09 2021-06-22 Imthera Medical Inc aparelho para controlar posição da língua de um paciente
JP2013509943A (ja) 2009-11-10 2013-03-21 イムセラ・メディカル・インコーポレーテッド 舌下神経を刺激して患者の舌の位置を調節するシステム
EP2557921A4 (de) * 2010-04-13 2013-07-31 Univ Johns Hopkins Verfahren zur behandlung von während des schlafens auftretenden atemstörungen
US8844537B1 (en) 2010-10-13 2014-09-30 Michael T. Abramson System and method for alleviating sleep apnea
US10292625B2 (en) 2010-12-07 2019-05-21 Earlysense Ltd. Monitoring a sleeping subject
ES2874549T3 (es) 2015-02-27 2021-11-05 Dechra Ltd Estimulación del apetito, control de la pérdida de peso, y tratamiento de la anorexia en perros y gatos
AU2017357747A1 (en) 2016-11-10 2019-05-30 The Research Foundation For The State University Of New York System, method and biomarkers for airway obstruction
EP3685858A1 (de) 2019-01-24 2020-07-29 Assistance Publique-Hopitaux De Paris Noradrenalinstimulatoren zur behandlung von zentralen hypoventilationssyndromen

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5075290A (en) 1989-06-28 1991-12-24 University Of Virginia Alumni Patents Foundation Use of adenosine, adenosine analogs or nucleoside uptake blockers, e.g. dipyridamole, as drug treatments for obstructive sleep apnea and snoring
IL97053A (en) 1990-02-12 1995-10-31 Bristol Meyers Squibb Co Pharmaceutical preparations containing azapyrone for the treatment of coma
IL97054A (en) * 1990-02-12 1995-10-31 Bristol Meyers Squibb Co Pharmaceutical preparations containing bospirone for the treatment of coma
US5082665A (en) 1990-03-15 1992-01-21 Tom Verny Anti-snoring formulations using yohimbine
US5356934A (en) * 1990-03-29 1994-10-18 Eli Lilly And Company Selected serotonin subtype receptor agonist to treat sleep apnea
US5166158A (en) 1990-12-20 1992-11-24 The University Of Tennessee Research Corporation Method for the treatment of apnea and/or bradycardia
EP0517984A1 (de) 1991-06-11 1992-12-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Amidanaloge-Derivate von methanoverbrückten Chinolizinen
FR2706767B1 (de) 1993-06-22 1995-09-08 Lafon Labor
FR2765107B1 (fr) 1997-06-26 2000-03-24 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste specifique des recepteurs 5ht2 pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement du syndrome d'apnee du sommeil
DK1030667T3 (da) 1997-11-14 2005-06-20 Akzo Nobel Nv Anvendelse af mirtazapin til fremstilling af et lægemiddel til behandling af sövnapnö
DK1066036T3 (da) * 1998-02-27 2006-08-21 Univ Illinois Midler med serotoninrelateret aktivitet til behandling af sövnapnö

Also Published As

Publication number Publication date
US20020086870A1 (en) 2002-07-04
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