ES2267253T3 - Agentes con actividad relacionada con la serotonina para el tratamiento de la apnea del sueño. - Google Patents

Agentes con actividad relacionada con la serotonina para el tratamiento de la apnea del sueño. Download PDF

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Abstract

Uso de un antagonista de receptor de serotonina, en el que el antagonista de receptor de serotonina no es 1- (2-fluorofenil)-3-(4-hidroxifenil) 2-propen-1-ona13-O-(2- dimetilaminoetil)oxima, y de sus sales farmacéuticamente aceptables o de mirtazapina en la preparación de un medicamento para prevenir o mejorar un trastorno respiratorio relacionado con el sueño.

Description

Agentes con actividad relacionada con la serotonina para el tratamiento de la apnea del sueño.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
Esta invención generalmente hace referencia a procedimientos para el tratamiento farmacológico de trastornos respiratorios y, más específicamente, a la administración de agentes o composiciones que tienen actividad de receptor relacionado con serotonina para aliviar la apnea del sueño (central y obstructiva) y otros trastornos respiratorios relacionados con el sueño.
Tecnología relacionada
A lo largo de los últimos años se ha dedicado un gran esfuerzo al estudio de un grupo aislado de trastornos respiratorios que tienen lugar principalmente durante el sueño, con consecuencias que pueden persistir durante el tiempo en que se está despierto en forma de somnolencia, que se revela en sí mismo como una pérdida económica considerable (por ejemplo, miles de horas de un individuo perdidas) o como factores de seguridad laboral (por ejemplo, falta de atención del empleado mientras utiliza maquinaria pesada). Los trastornos respiratorios relacionados con el sueño se caracterizan por una reducción repetitiva de la respiración (hipoapnea), crisis periódicas de cese de la respiración (apnea) o una reducción continua o sostenida de la ventilación.
En general, la apnea del sueño se define como un cese intermitente del flujo aéreo en nariz y boca durante el sueño. Por convenio, se han considerado importantes las apneas de como mínimo 10 segundos de duración, pero en la mayoría de individuos las apneas son de 20-30 segundos de duración y pueden ser tan largas como de 2-3 minutos. Aunque hay cierta incertidumbre en cuanto al número mínimo de apneas que debería considerarse clínicamente importante, la mayoría de personas que acuden a un centro médico sufren como mínimo de 10 a 15 crisis de apnea por hora de
sueño.
Las apneas del sueño se han clasificado en tres tipos: central, obstructiva y combinada. En la apnea central del sueño se suprime transitoriamente el impulso neuronal hacia todos los músculos respiratorios. En las apneas obstructivas del sueño, el flujo aéreo cesa a pesar del impulso respiratorio continuo a causa de la oclusión de la vía respiratoria orofaríngea. Las apneas combinadas, que consisten en una apnea central seguida de un componente obstructivo, son una variante de la apnea obstructiva del sueño. El tipo de apnea más frecuente es la apnea obstructiva del sueño.
Se ha identificado síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS) en un 24% de los hombres adultos que trabajan y en el 9% de las mujeres que se hallan en condiciones parecidas, con una prevalencia máxima en la sexta década. Se ha descrito existencia de ronquido fuerte habitual, que es casi una característica invariable del SAOS, en hasta un 24% de los hombres de mediana edad y en el 14% de las mujeres de edad parecida, incluso con una mayor prevalencia en sujetos más ancianos.
El suceso definitivo del síndrome de apnea obstructiva del sueño es la oclusión de las vías respiratorias altas, con frecuencia a nivel de la orofaringe. La apnea resultante generalmente conduce a una asfixia de tipo progresivo hasta que el individuo sale brevemente del estado de sueño, restableciéndose por tanto la permeabilidad de las vías respiratorias y restableciéndose así el flujo de aire.
Un factor importante que conduce al colapso de las vías respiratorias superiores en el SAOS es la generación, durante el acto de la inspiración, de una presión subatmosférica crítica que supera la capacidad de los músculos dilatador y abductor de la vía respiratoria para mantener la estabilidad de la vía respiratoria. El sueño desempeña un papel crucial al reducir la actividad de los músculos de las vías respiratorias superiores, incluidos los músculos dilatador y abductor.
En la mayor parte de individuos con SAOS la permeabilidad de la vía respiratoria también se ve afectada estructuralmente y por lo tanto está predispuesta a la oclusión. En una minoría de personas la afectación estructural suele ser debida a claras anomalías anatómicas, es decir, hipertrofia adenotonsilar, retrognatismo o macroglosia. No obstante, en la mayoría de individuos con predisposición a SAOS, la anomalía estructural es simplemente una ligera reducción en el tamaño de la vía respiratoria, es decir, "oclusión faríngea". La obesidad también contribuye con frecuencia a la reducción del tamaño observada en las vías respiratorias superiores. El acto de roncar, que en realidad es una vibración de frecuencia elevada de las partes blandas del paladar y la faringe debida a la disminución del tamaño del lumen de las vías respiratorias superiores, normalmente agrava el estrechamiento mediante la producción de edema en las partes blandas.
Las crisis recurrentes de asfixia nocturna y de abandonos del sueño que caracterizan el SAOS producen una serie de sucesos fisiológicos secundarios, que a su vez originan complicaciones clínicas del síndrome. Las manifestaciones más frecuentes son perturbaciones neuropsiquiátricas y del comportamiento que se cree que surgen de la fragmentación del sueño y de la pérdida del sueño de ondas lentas inducidas por respuestas de activación recurrente. La hipoxia cerebral nocturna también puede desempeñar un papel importante. La manifestación más generalizada es el exceso de somnolencia durante el día. El SAOS se identifica actualmente como una primera causa de somnolencia durante el día y se ha considerado un importante factor de riesgo en problemas tales, como accidentes de vehículos a motor. Entre otros síntomas relacionados se incluyen la alteración intelectual, la pérdida de la memoria, los trastornos de la personalidad y la impotencia.
Otras manifestaciones importantes son de naturaleza cardiorrespiratoria y se cree que surgen de las crisis recurrentes de asfixia nocturna. En la mayoría de individuos, durante las apneas, se constata un enlentecimiento cíclico del corazón de 30 a 50 latidos por minuto, seguido de una taquicardia de 90 a 120 latidos durante la fase de ventilación. En un número reducido de individuos se desarrolla la bradicardia grave con asistolia de 8 a 12 segundos de duración o taquiarritmias peligrosas, incluida taquicardia ventricular no sostenida. El SAOS también agrava la insuficiencia ventricular izquierda en pacientes con una cardiopatía subyacente. Esta complicación se debe muy probablemente a los efectos combinados del aumento de la sobrecarga ventricular izquierda durante cada sucesivo obstructivo, en menor importancia debida a un aumento de la presión intratorácica negativa, a la hipoxemia nocturna recurrente y a la elevación crónica de la actividad simpaticoadrenal.
La apnea central del sueño es menos frecuente como síndrome que el SAOS, pero puede identificarse en un amplio espectro de pacientes con trastornos médicos, neurológicos y/o neuromusculares asociados con hipoventilación alveolar diurna o respiración periódica. El suceso definitivo en la apnea central del sueño es la supresión transitoria del impulso central hacia los músculos ventilatorios. La apnea resultante conduce a una primera secuencia de sucesos parecidos a aquéllos del SAOS. Varios mecanismos subyacentes pueden causar el cese del impulso respiratorio durante el sueño. Los primeros son alteraciones en el sistema de control metabólico y el aparato neuromuscular en la respiración. Otros trastornos de apnea central del sueño surgen a partir de inestabilidades transitorias en un sistema de control de la respiración particularmente intacto.
Muchos individuos sanos manifiestan un número reducido de apneas centrales durante el sueño, en particular al inicio del sueño y en el sueño REM. Estas apneas no están asociadas con ninguna alteración fisiológica o clínica. En individuos con apnea central del sueño clínicamente significativa, la secuencia principal de acontecimientos que caracterizan el trastorno conduce a importantes consecuencias fisiológicas y clínicas. En aquellos individuos con síndrome de hipoventilación alveolar con apnea central del sueño, la hipercapnia y la hipoxemia diurnas son normalmente evidentes y el cuadro clínico se caracteriza principalmente por antecedentes de insuficiencia respiratoria recurrente, policitemia, hipertensión pulmonar e insuficiencia cardíaca en el lado derecho. Las quejas de que se duerme mal, se sufre dolor de cabeza por la mañana y se experimenta fatiga y somnolencia diurnas son también importantes. En cambio, en los individuos cuya apnea central del sueño se debe a inestabilidad del impulso respiratorio, en el cuadro clínico abundan características relacionadas con la alteración del sueño, incluidos los despertares nocturnos recurrentes, la fatiga matinal y la somnolencia diurna.
Actualmente, el tratamiento más habitual y más efectivo para adultos con apnea del sueño y otros trastornos respiratorios relacionados con el sueño son formas mecánicas de tratamiento que administran presión positiva en la vía respiratoria (PAP). En un tratamiento PAP, el individuo lleva puesta una máscara de plástico bien ajustada sobre la nariz cuando duerme. La máscara está unida a un compresor, que empuja el aire hacia la nariz creando una presión positiva dentro de las vías respiratorias del paciente. El principio de este método es que la presurización de las vías respiratorias proporciona una acción mecánica de "ferulización", que impide el aplastamiento de la vía respiratoria y por lo tanto la apnea obstructiva del sueño. Aunque en la mayoría de pacientes que se someten a un tratamiento PAP se observa una respuesta terapéutica efectiva, muchos pacientes no pueden tolerar el aparato o la presión y rechazan el tratamiento. Además, estudios recientes de control encubierto demuestran claramente que la complacencia prolongada del tratamiento PAP es muy escaso.
Se han probado una variedad de intervenciones quirúrgicas de las vías respiratorias y craneofaciales para tratar el SAOS. La adenotonsilectomía es al parecer una curación efectiva del SAOS en muchos niños, pero la cirugía de las vías respiratorias superiores raramente es curativa en pacientes adultos con SAOS. Se considera un "éxito" quirúrgico una reducción del 50% en la incidencia de apnea y no se dispone de métodos de cribado útiles para identificar a las personas que podrían sacar provecho de tal cirugía frente a aquéllas que no obtendrían ningún beneficio.
Se han probado tratamientos farmacológicos de varios tipos en pacientes con apnea del sueño pero, hasta ahora, ninguno ha demostrado ser generalmente útil. Hudgel proporciona una reciente revisión sistemática de estos intentos [J. Lab. Clin. Med., 126: 13-18 (1995)]. Se han analizado numerosos compuestos a causa de sus propiedades esperadas de estimulación respiratoria. Entre éstos se incluyen: (1) acetazolamida, un inhibidor de la anhidrasa carbónica que produjo una mejoría variable en los individuos con apneas centrales primarias pero que causó un aumento de las apneas obstructivas, (2) medroxiprogesterona, una progestina que no ha representado ninguna ventaja definitiva en el SAOS, y (3) teofilina, un compuesto normalmente utilizado para tratar el asma, que puede beneficiar a los pacientes con apnea central pero que al parecer no tiene ninguna utilidad en pacientes adultos con apnea obstructiva.
Otro posible tratamiento farmacológico incluye la administración de adenosina, análogos de la adenosina e inhibidores de la recaptación de adenosina (Patente de EE.UU. n.º 5.075.290). Específicamente, se ha observado que la adenosina, que es un compuesto que se encuentra omnipresente en el cuerpo y cuyos niveles son elevados es elevada en individuos con SAOS, estimula la respiración y es algo efectiva a la hora de reducir la apnea en un modelo animal de apnea del sueño.
Otras posibles opciones de tratamiento farmacológico del SAOS incluyen agentes que estimulan la actividad del cerebro o que son antagonistas de los opioides. Específicamente, desde que se ha identificado un aumento de la actividad de los opioides en el líquido cefalorraquídeo en el SAOS, es una conclusión lógica que los estimulantes centrales o los antagonistas de los opioides serían un tratamiento útil del SAOS. En realidad, se ha observado que el doxapram, que estimula los quimiorreceptores del sistema nervioso central y de los cuerpos carotídeos, disminuye la longitud de las apneas pero no altera la saturación arterial de oxígeno promedio en individuos con apnea obstructiva del sueño. La naloxona, antagonista de los opioides y estimulante conocido de la ventilación, era sólo ligeramente útil en personas con apnea obstructiva del sueño.
Puesto que el SAOS se halla altamente correlacionado con la presencia de la hipertensión, agentes tales como los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) pueden ser beneficiosos para tratar a personas con SAOS y con hipertensión pero no parece que constituyan un tratamiento viable para el propio SAOS.
Por último, se han probado en individuos con SAOS varios agentes que actúan sobre los neurotransmisores y los sistemas de neurotransmisores que intervienen en la respiración. La mayor parte de estos compuestos se han desarrollado como medicamentos antidepresivos que funcionan aumentando la actividad de los neurotransmisores monoamina, incluidos la norepinefrina, la dopamina y la serotonina. La protriptilina, un antidepresivo tricíclico, se ha probado en diversos ensayos a pequeña escala con resultados variables y con efectos secundarios frecuentes y significativos. Puesto que la serotonina puede facilitar el sueño y estimular la respiración, se ha probado la eficacia del triptófano, un precursor de la serotonina, y de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en sujetos con SAOS. Aunque se ha concedido una patente (patente de EE.UU. n.º 5.356.934) sobre el uso de un inhibidor de la recaptación de serotonina, la fluoxetina, los primeros indicios sugieren que estos compuestos pueden proporcionar ventajas cuantificables sólo en el 50% de los sujetos con SAOS. Por lo tanto, en vistas al hecho de que el único tratamiento viable para los sujetos que sufren trastornos respiratorios relacionados con el sueño es un tipo de tratamiento mecánico (PAP) en el que la complacencia del paciente es baja y, a la vista de que todavía no han dado fruto las esperanzas de los tratamientos farmacológicos, siguen siendo necesarios tratamientos de base farmacológica simples que proporcionen ventajas a un amplio grupo de individuos que sufren una serie de trastornos respiratorios relacionados con el sueño. También sigue siendo necesario un tratamiento viable de los trastornos respiratorios relacionados con el sueño que se preste a una mejor complacencia de los pacientes.
Descripción resumida de la invención
La invención está dirigida a proporcionar tratamientos farmacológicos para la prevención o la mejora de los trastornos respiratorios relacionados con el sueño.
La presente invención está dirigida al uso de un antagonista de los receptores de la serotonina, en el que el antagonista de los receptores de la serotonina no es 1-(2-fluorofenil)-3-(4-hidroxifenil)-2-propen-1-ona-O-(2-dimetilaminoetil) oxima y sus sales farmacéuticamente aceptables o mirtazapina y se selecciona de manera optativa del grupo que consiste en ondansetrón (GR38032F), ketanserina, cinanserina[EC1] , LY-53.857, metergolina, LY-278.584, metiotepina, p-NPPL, NAN-190, piperazina, SB-206553, SDZ-205.557, 3-tropanil-indol-3-carboxilato, 3-tropanil-indol-3-carboxilato metiodida, metisergida, risperidona, ciproheptadina, clozapina, mianserina, ritanserina y granisetrón en la preparación de un medicamento para prevenir o mejorar un trastorno respiratorio relacionado con el sueño.
La presente invención también está dirigida al uso de una combinación de antagonistas de los receptores de la serotonina para la prevención o mejoría de los trastornos respiratorios relacionados con el sueño. La combinación de antagonistas de los receptores de la serotonina puede estar dirigida a un único subtipo de receptor de serotonina o a más de un subtipo de receptor de serotonina.
La presente invención está dirigida además al uso de una combinación de antagonistas de los receptores de serotonina junto con una combinación de agonistas de los receptores de serotonina para la prevención o mejoría de los trastornos respiratorios relacionados con el sueño. La combinación de antagonistas de los receptores de la serotonina, así como la combinación de agonistas de los receptores, puede estar dirigida a un único subtipo de receptor de serotonina o a más de un subtipo de receptor de serotonina.
La presente invención también está dirigida al uso de una combinación de antagonistas de los receptores de la serotonina junto con un antagonista del subtipo de receptor \alpha_{2} adrenérgico para la prevención o mejoría de los trastornos respiratorios relacionados con el sueño. La combinación de antagonistas de los receptores de la serotonina puede estar dirigida a un único subtipo de receptor de serotonina o a más de un subtipo de receptor de serotonina.
Las vías de administración de los procedimientos anteriores pueden ser mediante cualquier medio sistémico incluido el oral, intraperitoneal, subcutáneo, intravenoso, intramuscular, transdérmico u otras vías de administración. También pueden utilizarse otras vías de administración, como minibombas osmóticas y comprimidos de liberación controlada, u otras formas de absorción lenta. La única limitación es que la vía de administración da lugar a la liberación final de la sustancia farmacológica al receptor apropiado.
Los trastornos respiratorios relacionados con el sueño incluyen, pero no se limitan a: síndrome de apnea obstructiva del sueño, apnea de la premadurez, síndrome de hipoventilación central congénita, síndrome de hipoventilación por obesidad, síndrome de apnea central del sueño, respiración de Cheyne-Stokes y ronquidos.
Los antagonistas ejemplares de los receptores de la serotonina incluyen, pero no se limitan a: ondansetrón
(GR38032F), ketanserina, risperidona, ciproheptadina, clozapina, metisergida, granisetrón, mianserina, ritanserina, cinanserina, LY-53.857, metergolina, LY-278,584, metiotepina, p-NPPL, NAN-190, piperazina, SB-206653, SDZ-205.257, 3-tropanil-indol-3-carboxilato, 3-tropanil-indol-3-carboxilato metiodida y otros antagonistas de receptores de la serotonina.
Los antagonistas ejemplares de los receptores de la serotonina incluyen, pero no exclusivamente: 8-OH-DPAT, sumatriptán, L694247 (2-[5-[3-(4-metilsulfonilamino)bencilo-1,2,4-oxadiazol-5yl]-1H-indol-3ilo]etanamina), buspirona, alnitidan, zalospirona, ipsapirona, gepirona, zolmitriptán, risatriptán, 311C90, \alpha-Me-5-HT, BW723C86 (1-[5(2-tienilmetoxi)-1H-3-indolilo[propano-2-amina hidrocloruro), y MCPP (m-clorofenilpiperazina).
Entre los antagonistas ejemplares de los receptores \alpha_{2} adrenérgicos se incluyen, pero no exclusivamente: fenoxibenzamina, fentolamina, tolazolina, terazosina, doxazosina, trimazosina, yohimbina, indoramina, ARC239 y prazosina.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 ilustra el efecto del GR39032F (ondansetrón), antagonista de la serotonina, sobre el índice de apneas por hora de sueño NREM (sin movimientos oculares rápidos) comparado con el control. Cada punto de la figura representa la media \pm el error estándar para 9 ratas (p =0,007 frente a control).
La figura 2 muestra el efecto del antagonista de la serotonina, GR38032F (ondansetrón), sobre el porcentaje del tiempo total registrado ocupado en sueño NREM en comparación con el control. Cada punto representa la media \pm el error estándar para 9 ratas (p =0,0001 frente a control).
La figura 3 muestra el efecto del antagonista de la serotonina, GR38032F (ondansetrón), sobre el índice de apneas por hora de sueño de movimientos oculares rápidos (REM) en comparación con el control. Cada punto representa la media \pm el error estándar para 9 ratas (p =0,01 frente a control).
La figura 4 muestra el efecto del antagonista de la serotonina, GR38032F (ondansetrón), sobre el porcentaje del tiempo total registrado ocupado en sueño REM en comparación con el control. Cada punto representa la media \pm el error estándar para 9 ratas.
La figura 5 muestra los efectos del antagonista de la serotonina, GR38032F (ondansetrón), sobre el índice de ventilación por minuto normalizada durante la vigilia, el sueño NREM y el sueño REM en comparación con el control. Cada barra representa la media \pm el error estándar durante las 6 horas de registro llevadas a cabo con todos los animales (n =9) agrupados (la ventilación por minuto fue significativamente mayor tras la administración de GR38032F en todos los estados de conducta; p <0,03 frente a control).
La figura 6 muestra los efectos de la serotonina (0,79 mg/kg), el GR38032F (0,1 mg/kg) + serotonina (0,79 mg/kg) y el GR38032F (0,1 mg/kg) sobre las apneas espontáneas en el sueño NREM. Cada barra representa la media \pm el error estándar durante las 6 horas de registro llevadas a cabo con todos los animales (n =10; p =0,97).
La figura 7 muestra los efectos de la serotonina (0,79 mg/kg), el GR38032F (0,1 mg/kg) + serotonina (0,79 mg/kg) y el GR38032F (0,1 mg/kg) sobre las apneas espontáneas durante el sueño REM. Cada barra representa la media \pm el error estándar durante las 6 horas de registro con todos los animales (n =10; p =0,01 para la administración de serotonina frente a control; p =0,05 para la administración de GR38032F + serotonina frente a serotonina sola; p =0,99 para la administración de GR38032F + serotonina frente a control; y p =0,51 para la administración de GR38032F solo).
Descripción detallada de la invención
Estudios anteriores sobre el efecto de la serotonina o de análogos de la serotonina en la respiración en diversas especies animales anestesiadas (véase más abajo) han demostrado la existencia de respuestas variables. Por ejemplo, se ha constatado que la administración de serotonina causa un aumento de la frecuencia respiratoria con una disminución del volumen corriente en conejos, pero con un aumento del volumen corriente en perros [Matsumoto, Arch. Int Pharmacodyn. Ther., 254: 282-292 (1981); Armstrong y otros, J. Physiol. (Lond.), 365: 104 P (1985); Bisgard y otros, Resp. Physiol. 37: 61-80 (1979); Zucker y otros, Circ. Res. 47: 509-515 (1980). En estudios con gatos, la administración de serotonina produjo hiperventilación ocasionalmente precedida de apnea [Black y otros, Am. J. Physiol., 223: 1097-1102 (1972); Jacobs y otros, Circ. Res. 29: 145-155 (1971)], o apnea inmediata seguida de taquipnea superficial [Szereda-Przestaszewska y otros, Respir. Physiol., 101: 231-237 (1995)].
La administración de 2-metil-5-hidroxitriptamina, un agonista selectivo del receptor 5-hidroxitriptamina_{3}, causó apnea en estudios con gatos [Butler y otros, Br. J. Pharmacol., 94: 397-412 (1988)]. La administración intravenosa de serotonina, de 2-metil-5-hidroxitriptamina o de una dosis elevada de \alpha-metil-5-hidroxitriptamina, un agonista del receptor de la 5-hidroxitriptamina, produjo apnea transitoria, la duración de la cual aumentó en función de la dosis. Esta respuesta fue considerablemente antagonizada por el GR38032F (1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metilimidazol-1-ilo)metil]carbazol-4-uno, hidrocloruro-dihidrato), un antagonista selectivo del receptor 5-hidroxitriptamina_{3} [Butler y otros, Br. J. Pharmacol., 94: 397-412 (1988); Hagan y otros, Eur. J. Pharmacol., 138: 303-305 (1987)], así como por la ketanserina y la metisergida, antagonistas del receptor 5-hidroxitriptamina_{2} [Yoshioka y otros, J. Pharmacol. Exp. Ther., 260: 917-924 (1992)]. En ratas recién nacidas, la administración de L-triptófano, un precursor de la serotonina que activa la biosíntesis central de serotonina, produjo crisis recurrentes de apnea obstructiva, a menudo seguidas de apnea central [Hilaire y otros, J. Physiol., 466: 367-382 (1993); Morin, Neurosci. Lett., 160: 61-64 (1993)].
Mientras los estudios anteriores revelaron considerable información en relación con la intervención de la serotonina en la aparición de apneas, un problema importante de todos estos estudios es que los animales, como ya se ha dicho, estaban anestesiados y por ello cualquiera de los resultados obtenidos no podía atribuirse a un agonista o antagonista específico de la serotonina, es decir, no podía descartarse una interacción con la anestesia o con las condiciones fisiológicas anómalas asociadas con el anestésico.
La actividad en los receptores de la serotonina también puede favorecer las apneas centrales espontáneas relacionadas con el sueño, que se han observado en ratas [Mendelson y otros, Physiol. Behav., 43: 229-234 (1988); Sato y otros, J. Physiol., 259: R282-R287 (1990); Monti y otros, Pharmacol. Biochem. Behav., 125-131 (1995); Monti y otros, Pharmacol. Biochem. Behav., 53: 341-345 (1966); Thomas y otros, J. Appl. Physiol., 78: 215-218 (1992); Thomas y otros, J. Appl. Physiol., 73: 1530-1536 (1995); Carley y otros, Sleep 19: 363-366 (1996); Carley y otros, Physiol. Behav. 59: 827-831 (1996); Radulovacki y otros, Sleep 19: 767-773 (1996); Christon y otros, J. Appl. Physiol., 80: 2102-2107 (1996). Para comprobar esta hipótesis se realizaron experimentos para comprobar los efectos de un antagonista de la serotonina en animales que se desplazaban libremente para evaluar si el bloqueo de los receptores de la serotonina inhibirían la expresión de apneas espontáneas durante el sueño NREM y el sueño REM. También se realizaron experimentos para comprobar los efectos de la serotonina y de los antagonistas de la serotonina, solos y combinados, en animales que se desplazaban libremente para evaluar si el aumento de la actividad en los receptores periféricos de la serotonina puede favorecer apneas del sueño.
Los siguientes ejemplos muestran los efectos de la administración de antagonistas de los receptores de serotonina, y en particular de GR30032F, para eliminar las apneas centrales durante el sueño de movimiento oculares no rápidos (NREM) y especialmente del sueño de movimientos oculares rápidos (REM). Este efecto se asociaba con un mayor impulso respiratorio pero no provocó alteraciones cardiovasculares a las dosis probadas.
Los siguientes ejemplos también muestran los efectos de la administración de serotonina para inducir la expresión espontánea de apnea, que se antagonizó por completo mediante la administración de antagonistas de los receptores de serotonina y, en particular, de GR38032F.
Los siguientes ejemplos explican además los perfiles farmacológicos mejor adaptados a sustancias solas o a combinaciones de sustancias para prevenir o mejorar satisfactoriamente los trastornos respiratorios relacionados con el sueño, es decir:
(a)
una sola sustancia, o combinación de sustancias, que tenga actividad antagonista del subtipo de receptores 5-hidroxitriptamina_{2} o del 5-hidroxitriptamina_{3} o de ambos;
(b)
una sola sustancia, o combinación de sustancias, que tenga actividad agonista del subtipo de receptores 5-hidroxitriptamina_{2} o del 5-hidroxitriptamina_{3} o de ambos; o
(c)
una sola sustancia, o combinación de sustancias, que tenga actividad antagonista del subtipo de receptores 5-hidroxitriptamina_{2} o del 5-hidroxitriptamina_{3} o de ambos, junto con actividad antagonista del subtipo de receptor \alpha_{2} adrenérgico;
Los expertos en el estado de la técnica apreciarán otros aspectos de la invención y las realizaciones. Para que la presente invención se entienda del todo, se proporcionan los siguientes ejemplos, sólo como ejemplo y sin carácter excluyente.
El ejemplo 1 describe cómo se preparan los animales para el tratamiento con antagonistas o agonistas de la serotonina, o con ambos, así como el registro fisiológico y su comprobación posteriores.
El ejemplo 2 describe los procedimientos para llevar a cabo el registro fisiológico del tratamiento y de los animales control y los resultados obtenidos tras la administración de un antagonista de la serotonina.
El ejemplo 3 describe los resultados obtenidos tras la administración de serotonina seguida de la administración de un antagonista de los receptores de serotonina.
El ejemplo 4 describe las sustancias o composiciones con actividad farmacológica específica relacionada con la serotonina que se utilizan para eliminar o prevenir, de manera eficaz, los trastornos respiratorios relacionados con el sueño.
Los siguientes ejemplos muestran aspectos de la presente invención pero no tienen que interpretarse como limitantes.
Ejemplo 1 Preparación de animales para el registro y la comprobación fisiológicos
Se mantuvo a machos adultos de ratas Sprague-Dawley (Sasco-King, Wilmington, MA; habitualmente 8 por grupo experimental; 300 g) bajo un ciclo de 12 horas de luz (de las 8.00 a las 20.00)/12 horas de oscuridad (de las 20.00 a las 8.00) durante una semana, alojados en jaulas individuales y con acceso ilimitado a comida y agua. Tras una semana de aclimatación, se sometió a los animales a las siguientes intervenciones quirúrgicas.
Se anestesió a los animales aclimatados con una mezcla de ketamina (Vedco, Inc., St. Joseph, MO; 100 mg/ml) y acetilpromazina (Vedco, Inc., St. Joseph, MO; 10 mg/ml; 4:1 volumen/volumen), a un volumen de 1 mg/kg de peso corporal, para implantarles electrodos corticales, para registrar el electroencefalograma (EEG), y electrodos en el músculo del cuello, para registrar el electromiograma (EMG). Se expuso quirúrgicamente la superficie del cráneo y se limpió con una solución de peróxido de hidrógeno al 20% seguida de una solución de alcohol isopropílico al 95%. A continuación, se aplicó una solución dental de fluoruro de sodio (Flura-GEL® Saslow Dental, Mt. Prospect, IL), que se mantuvo puesta durante 5 minutos, para endurecer el cráneo por encima de la corteza parietal. Luego se retiró la mezcla de fluoruro de la corteza parietal del cráneo. Los electrodos del EEG, que consistían en cuatro tornillos de acero inoxidable, a los que habían sido conectados cables, se fijaron en el cráneo para alcanzar la duramadre situada encima de la corteza parietal. Se aplicó una capa fina de cemento resina Justi® (Saslow Dental, Mt. Prospect, IL) para cubrir la cabeza de los tornillos (de los tornillos implantados en el cráneo) y la zona circundante del cráneo para favorecer además la adhesión del implante. Se insertaron los electrodos del EMG, que consistían en dos cables en forma de bola, en la musculatura bilateral del cuello. Todos los cables (es decir, los cables del EEG y los del EMG) se soldaron a un conector miniatura (39F1401, Newark Electronics, Schaumburg, IL). Por último, se fijo todo el montaje en el cráneo con cemento dental.
Tras la cirugía, se dejo a los animales que se recuperasen durante una semana antes de someterlos a otra intervención quirúrgica en la que se trataba de implantar un transmisor radiotelemétrico (TA11-PXT, Data Sciences International, St. Paul, MN) para controlar la tensión arterial (TA) y el período cardíaco (PC), calculado como intervalo del pulso. Una vez los animales estuvieron anestesiados (tal como se ha descrito antes), se elimino el pelo del espacio subxifoideo de la pelvis. Se aplicó yodo en toda la zona y se limpió con alcohol y solución salina. Se hizo una incisión a 4-6 cm de línea media del abdomen para poder visualizar bien la zona que va de la bifurcación de la aorta a las arterias renales. Se utilizó un retractor para exponer el contenido del abdomen y se retuvieron los intestinos con esponjas de gasa humedecidas con solución salina. Se diseccionó la aorta de la grasa circundante y los tejidos conectivos utilizando aplicadores estériles de algodón. Se colocó una sutura de seda de 3-0 por debajo de la aorta y se aplicó tracción a la sutura para restringir el flujo sanguíneo. Entonces se sostuvo el implante (TA11- PXT) con fórceps mientras se puncionaba la aorta justo en dirección craneal a la bifurcación con una aguja inclinada de 0,812 mm de diámetro en el extremo biselado. Se insertó la punta del catéter debajo de la aguja utilizando la aguja como guía hasta que la sección de pared delgada del sensor de tensión arterial estuvo dentro del vaso. Por último, se aplicó un trozo de tejido adhesivo (Vetbond®, 3M, Minneapolis, MN) en el sitio de la punción y se cubrió con un trozo pequeño de fibra de celulosa (aproximadamente 5 mm^{2}) para sellar la punción tras la inserción del catéter. El radioimplante se unió a la pared abdominal mediante sutura de seda 0-3 y la incisión se cerró en capas. Tras la segunda intervención quirúrgica, se volvió a dejar que los animales se recuperaran durante un período de una semana antes de administrarles un antagonista de los receptores de serotonina y antes de someterlos al posterior registro
fisiológico.
Ejemplo 2 Registro fisiológico y eliminación de las apneas
Se registraron los parámetros fisiológicos (véase más abajo) de cada animal en dos ocasiones en orden aleatorio, con registros de cada uno de los animales separados como mínimo 3 días. Quince minutos antes de tomar cada uno de los registros cada animal recibió una inyección sistémica (1 ml/kg de inyección en embolado intraperitoneal) de solución salina (control) o 1 mg/kg de ondansetrón (GR38032F; 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metilimidazol-1-ilo)metil]carbazol-4-ona, hidrocloruro, dihidrato; Glaxo Wellcome, Inc., Research Triangle Park, NC). Los registros poligráficos se hicieron desde las 10.00 a las 16.00 horas.
La respiración se registró colocando a cada animal, sin atar, dentro de un pletismógrafo de una sola cámara (PLYUN 1 R/U; Buxco Electronics, Sharon, CT; dimensiones en pulgadas: 6 x 10 x 6 [EC4] .) ventilado con un flujo indirecto de aire fresco externo a una frecuencia de 2 l/min. Se utilizó un cable conectado al conector del animal y pasado a través de un puerto sellado para conducir la actividad bioeléctrica del implante de la cabeza. La respiración, la tensión arterial, la actividad del EEG y la actividad del EMG se mostraban en el monitor de un vídeo y simultáneamente se digitalizaban 100 veces por segundo y se almacenaban en el disco de un ordenador (Experimenter's Workbench; Datawave Technologies, Longmont, CO).
Los estados de sueño y vigilia eran evaluados utilizando las señales del EEG biparietal y del EMG nucal en períodos de 10 segundos tal como describieron Bennington y otros [Sleep, 17: 28-36 (1994)]. Este software discriminaba la vigilia (V) como un EEG de frecuencia elevada y amplitud reducida con un tono electromiográfico elevado concomitante, el sueño NREM por el aumento de la actividad en huso y theta junto con una disminución del tono electromiográfico, y el sueño REM por un menor índice de la actividad delta y theta y ausencia del tono electromiográfico. La eficiencia del sueño se determinó como el porcentaje del total de períodos registrados representados como sueño NREM o REM.
Se utilizó un modelo animal fisiológico aceptado [rata; Monti y otros, Pharmacol. Biochem. Behav., 51: 125-131 (1995)] de apnea del sueño espontánea para evaluar los efectos del GR38032F. Más específicamente, se puntuaron las apneas del sueño, definidas como un cese del esfuerzo respiratorio de al menos 2,5 segundos, de cada sesión de registro y se asociaron con la etapa del sueño en la que tenían lugar: sueño NREM o REM. El requisito de duración de 2,5 segundos representaba por lo menos dos respiraciones "omitidas", lo que es análogo al requisito de una apnea de 10 segundos de duración en humanos, lo que también refleja dos o tres respiraciones omitidas. Los acontecimientos detectados representan apneas centrales porque la disminución de la ventilación asociada a vías obstruidas u ocluidas generaría más bien un aumento de la señal pletismográfica y no una pausa. Se determinó un índice de apnea (IA), definido como apneas por hora en una etapa, para el sueño NREM y otro para el sueño REM. Se comprobaron los efectos de la etapa de sueño (NREM frente a REM) y de la inyección (control frente a GR38032F) utilizando análisis de la variancia con medidas repetidas. Se controlaron múltiples comparaciones utilizando la diferencia menos significativa protegida de Fisher (PLSD). Además, se puntuaron el momento y el volumen de cada respiración mediante análisis automático (Experimenter's Workbench; Datawave Technologies, Longmont, CO). Para cada animal, se calcularon la media de la frecuencia respiratoria y de la ventilación por minuto para la vigilia a lo largo de las 6 horas de registro de control y se utilizaron como valores iniciales para normalizar la respiración durante el sueño y durante la administración de GR30032F en aquel animal. También se llevó a cabo el análisis de la variancia de una vía mediante análisis no paramétrico (Kruskal-Wallis). Las conclusiones utilizando análisis de la variancia paramétrico y no paramétrico fueron idénticas en ambos casos.
Se utilizó un software parecido (Experimenter's Workbench; Datawave Technologies, Longmont, CO) para analizar la forma de la onda de la tensión arterial; para cada latido de cada registro, se calcularon la tensión arterial sistólica (TAS) y la tensión arterial diastólica (TAD), así como el intervalo del pulso. El intervalo del pulso proporcionó una estimación latido por latido del período cardíaco. La media de la tensión arterial (MTA)se calculó de acuerdo con el promedio sopesado de la TAS y la TAD para cada latido: MTA = TAD + (TAS – TAD)/3. Los parámetros para cada latido también se clasificaron de acuerdo con el estado de sueño/vigilia y registrando la hora en qué
ocurrían.
Los resultados de la administración del antagonista de la serotonina, GR30032F, en la frecuencia de apneas por hora de sueño NREM durante las 6 horas de registro poligráfico (véase figura 1) demostraron ausencia de efecto significativo del tratamiento o tiempo superior a 6 horas (análisis de la variancia de dos vías). No obstante, se observó supresión significativa de las apneas durante las primeras 2 horas de registro tal como determinaron las pruebas emparejadas (p <0,01 para cada una). Este efecto respiratorio se relacionó con una supresión significativa del sueño NREM por parte de GR38032F durante las primeras 2 horas tal como se demuestra en la figura 2. El porcentaje de sueño NREM en registros de 6 horas fue inferior en las ratas a las que se había administrado GR38032F que en los controles, pero la disminución sólo alcanzó significación estadística durante las primeras 2 horas de los registros
(p <0,001).
Posteriormente los resultados indicaron un efecto de supresión significativo de GR38032F sobre las apneas del sueño REM a lo largo del período de registro de 6 horas (p =0,01 para el efecto farmacológico en un análisis de la variancia de dos vías; véase figura 3). Este efecto fue particularmente manifiesto durante las primeras 4 horas de registros, durante las cuales el animal no manifestó ninguna apnea espontánea en el sueño REM. Este efecto no era tan sólo un reflejo de la supresión de sueño REM durante las primeras 4 horas.
Los resultados que aparecen en la figura 4 muestran que el GR38032F no afectó de manera significativa al sueño REM. Aunque el sueño REM en animales tratados con fármacos fue inferior que en los controles correspondientes, éste no alcanzó significación estadística general ni durante el registro de una hora cualquiera.
Los resultados de la administración de GR38032F en la ventilación por minuto normalizada durante la vigilia (V), el sueño NREM (movimiento no rápido de los ojos) y el sueño REM (movimiento rápido de los ojos) (véase figura 5), indicaban una estimulación significativa de la ventilación durante todos los estados conductuales (p =0,03 para cada uno). Por último, los resultados indican que el GR38032F no tuvo ningún efecto sobre cualquiera de las variables cardiovasculares determinadas (MTA y período cardíaco durante la vigilia; sueño NREM y sueño REM) (p >0,1 para cada variable; véase tabla 1).
TABLA 1 Efectos de GR38032F sobre variables cardiovasculares
Media tensión arterial (mm HG) Período cardíaco (ms)
Vigilia NREM REM Vigilia NREM REM
Control 111\pm18 110\pm18 108\pm18 174\pm5 181\pm5 185\pm6
GR30032F 113\pm18 112\pm17 110\pm17 183\pm3 189\pm3 190\pm3
Todos los valores son medias \pm error estadístico.
En general estos resultados indican que la manipulación de sistemas serotoninérgicos puede ejercer una potente influencia en la generación de apneas centrales tanto en el sueño NREM como en el sueño REM. Específicamente, los presentes resultados indican que la administración sistémica de un antagonista del receptor 5-hidroxitriptamina_{3} suprime la expresión espontánea de apnea; eliminando por completo la apnea relacionada con el sueño durante como mínimo 4 horas tras la inyección intraperitoneal. Esta supresión de la apnea se asoció con una estimulación respiratoria generalizada que se observó como un aumento de la ventilación por minuto durante la vigilia y el sueño. Estos efectos respiratorios significativos se observaron a una dosis que no causó ningún cambio en la frecuencia cardíaca o la tensión arterial, ni tan siquiera durante las primeras 2 horas, cuando la respiración era máxima.
Los expertos en el estado de la técnica se darán cuenta de que los antagonistas ejemplares de los receptores de la serotonina incluyen, pero no exclusivamente: (a) ketanserina, cinanserina, LY-53.857, metergolina, LY-278.584, metiotepina, p-NPPL, NAN-190, piperazina, SB-206553, SDZ-205.557, 3-tropanil-indol-3-carboxilato, 3-tropanil-indol-3-carboxilato metiodida y metisergida (Research Biochemicals, Inc., Natick, MA); (b) risperidona (Janssen Pharmaceutica, Titusville, NJ); (c) ciproheptadina, clozapina, mianserina y ritanserina (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO); (d) granisetrón (SmithKline Beecham, King of Prussia, PA); y pueden utilizarse otros antagonistas de receptores de serotonina para prevenir o mejorar los trastornos respiratorios relacionados con el sueño. Además, aquellos expertos en el estado de la técnica también se darán cuenta de que los resultados analizados con anterioridad pueden correlacionarse fácilmente con otros mamíferos, especialmente primates (p. ej., humanos).
Ejemplo 3 Inducción y supresión de las apneas del sueño
La administración de serotonina o análogos de la serotonina produjo respuestas respiratorias variables en varias especies de animales anestesiados (véase anteriormente, DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN). Tal como se ha mostrado anteriormente en el ejemplo 2, la administración intraperitoneal de 1 mg/kg de GR38032F, un antagonista selectivo del receptor 5-hidroxitriptamina_{3}, suprimió las apneas centrales espontáneas. Este efecto fue especialmente frecuente en el sueño REM, en el cual se eliminaron las apneas por completo durante por lo menos 4 horas tras la inyección. El efecto supresor de apnea del GR38032F tiene su paralelo en un aumento del impulso respiratorio, pero a la dosis probada no se produjeron cambios en la tensión arterial ni en la frecuencia cardíaca.
La supresión de apneas espontáneas durante el sueño natural por parte de GR38032F (véase ejemplo 2) es congruente con estudios anteriores con ratas anestesiadas, en las que la 5-hidroxitriptamina y la 2-metil-5-hidroxitriptamina, un agonista selectivo del receptor 5-HT_{3}, provocaron apneas centrales que fueron antagonizadas por GR38032F. Puesto que la 5-hidroxitriptamina no atraviesa la barrera hematoencefálica, estos resultados (procedentes de estudios anteriores) indican que la estimulación de receptores periféricos de la 5-hidroxitriptamina, y más concretamente de receptores 5-hidroxitriptamina_{3}, habría provocado al parecer la aparición de apneas centrales. A la vista de aquel estudio, realizado con animales anestesiados, así como de nuestro estudio (descrito anteriormente en el ejemplo 2) con ratas que se desplazaban libremente y con respecto a la administración de GR38032F, estudiamos la capacidad de una mayor actividad serotoninérgica en los receptores periféricos de la 5-hidroxitriptamina, y más concretamente en los receptores 5-hidroxitriptamina_{3}, para facilitar la presencia espontánea de apneas centrales relacionadas con el sueño y si cualquier inducción de apneas sería susceptible de antagonismo mediante la administración de antagonistas de los receptores de la 5-hidroxitriptamina.
Se mantuvo a diez machos adultos de rata Sprague-Dawley (Sasco-King, Wilmington, MA; 300 g) bajo un ciclo de 12 horas de luz (de las 8.00 a las 20.00 horas)/12 horas de oscuridad (de las 20.00 a las 8.00) durante una semana, alojados en jaulas individuales y con acceso ilimitado a comida y agua. Tras una semana de aclimatación, se preparó a los animales para someterlos a pruebas fisiológicas mediante intervenciones quirúrgicas (es decir, implantación de electrodos corticales para registrar el EEG y de electrodos en la musculatura del cuello para registrar el EMG, implantación de un transmisor radiotelemétrico para controlar la tensión arterial y el período cardíaco) tal como se hizo anteriormente en el ejemplo 1. Tras finalizar las intervenciones quirúrgicas, se dejo a los animales que se recuperasen durante una semana antes de utilizarlos en el presente estudio.
Se tomaron registros de cada animal en cuatro ocasiones, y para cada uno de los animales los registros se separaron entre sí por lo menos tres días, cada animal recibió (mediante inyección intraperitoneal), en orden aleatorio, uno de los siguientes componentes: (a) solución salina (control); (b) 0,79 mg de serotonina; (c) 0,1 mg/kg de GR38032F más 0,79 mg/kg de serotonina; (d) 0,1 mg/kg de GR38032F. Al grupo sometido a GR38032F + serotonina, se le administró 0,1 mg/kg de GR38032F a las 9.30 h seguido de 0,79 mg/kg de serotonina a las 9.45 h. Los registros poligráficos se anotaron entre las 10.00 y las 16.00 h.
Se determinaron los datos sobre tensión arterial, EEG y EMG en la respiración y se registraron mediante la intervención experimental tal como se muestra específicamente en el anterior ejemplo 2. Como en el ejemplo 2, las apneas del sueño, definidas como el cese del esfuerzo respiratorio durante al menos 2,5 segundos, se puntuaron para cada sesión de registro y se asociaron con la etapa en que tenían lugar: sueño NREM o REM. El requisito de duración de 2,5 segundos representa por lo menos dos respiraciones "omitidas", lo que es análogo a 10 segundos de apnea en la duración requerida en humanos.
Se comprobaron los efectos de la etapa de sueño (NREM frente a REM) y de la inyección (control frente a administración de serotonina sola, GR30032F + serotonina o GR38032F solo) en los índices de apnea, patrón respiratorio, tensión arterial y período cardíaco mediante análisis de la variancia con medidas repetidas. Se controlaron diversas comparaciones utilizando la diferencia menos significativa protegida de Fisher (PLSD). El análisis de la variancia de una vía también se llevó a cabo mediante análisis no paramétrico (Kruskal-Wallis). Las conclusiones utilizando análisis de la variancia paramétrico y no paramétrico fueron idénticas en todos los casos.
Los resultados de la administración de serotonina sola (0,79 mg/kg), GR38032F (0,1 mg/kg) + serotonina (0,79 mg/kg) o GR38032F solo (0,1 mg/kg) en la capacidad de facilitar apneas espontáneas en el sueño NREM durante un registro poligráfico de 6 horas se muestra en la figura 6. Específicamente, durante el sueño NREM, el índice de apnea espontánea no se vio afectado por ningún tratamiento farmacológico.
Tal como se ilustra en la figura 7, la expresión de una apnea espontánea durante el sueño REM aumentó significativamente tras la administración de serotonina comparado con el registro de control (aumento >250%). Los resultados también indican que tal aumento se suprimió mediante la administración previa de GR38032F. A la menor dosis probada (0,1 mg/kg), la administración de GR38032F solo no tuvo ningún efecto sobre las apneas espontáneas durante el sueño REM.
Tal como se muestra en la tabla 2 (porcentajes de vigilia, sueño NREM y sueño REM durante el registro poligráfico de 6 horas tras la administración del fármaco), la administración intraperitoneal de serotonina sola, de GR38032F + serotonina o de GR38032F solo no tuvo ningún efecto en la estructura del sueño. Por último, en ninguno de los grupos sometidos a tratamiento se observó un efecto significativo en la frecuencia respiratoria, VE, la tensión arterial media, el período cardíaco o el índice de apnea PS (no se muestran datos).
TABLA 2 Efectos de 5-HT y GR38032F en la estructura del sueño/vigilia
Vigilia (%) NREM (%) REM (%)
Control (solución salina) 33,7\pm2,5+* 58,0\pm1,9 6,9\pm1,1
5-HT (0,79 mg/kg) 30,2\pm3,2 59,9\pm3,3 6,5\pm1,1
5-HT + GR38032F 36,7\pm8,7 56,0\pm7,6 5,3\pm1,4
(0,1 mg/kg)
GR38032F (0,1 mg/kg) 28,8\pm6,4 63,4\pm5,7 7,3\pm2,3
p (análisis de la 0,43 0,71 0,60
variancia de una vía)
*Todos los valores reflejan medianas \pm error estadístico para el tiempo de registro en porcentaje.
En general estos resultados indican que la manipulación de receptores periféricos de la serotonina ejerce una potente influencia en la generación de apneas centrales durante el sueño REM. Específicamente, los presentes resultados muestran que la administración sistémica de serotonina aumenta la expresión de apnea espontánea en el sueño. Aunque la dosis de serotonina empleada no tuvo ningún efecto sobre el sueño, las variables cardiovasculares, la frecuencia respiratoria o VE, el índice de apnea espontánea relacionada con el sueño REM aumentó >250%. Además, es importante señalar que los mecanismos de génesis de apnea son al menos parcialmente específicos del estado de sueño, puesto que las apneas del sueño NREM no se vieron afectadas.
Estos resultados demuestran que la administración exógena de agonistas y antagonistas de la 5-hidroxitriptamina_{3} a dosis variadas produce cambios en la expresión de apnea que son específicos del sueño REM. Tales resultados indican que existe un papel fisiológico para la actividad serotoninérgica endógena en la modulación de la expresión de apnea, especialmente durante el sueño REM. Además, puesto que la serotonina no atraviesa la barrera hematoencefálica, el resultado según el cual la serotonina ejerce un efecto inverso al del GR38032F indica que los receptores relevantes se localizan en el sistema nervioso periférico. Además, los presentes datos sugieren que la acción de una concentración suprafisiológica de serotonina en las apneas es mediada por receptores por cuanto el pretratamiento con una dosis baja (0,1 mg/kg) de GR38032F, que no tuvo ningún efecto independiente sobre ninguno de los parámetros medidos, incluidas las apneas, bloqueó por completo los efectos de la serotonina exógena en la expresión de apnea.
A la vista de los datos anteriores, se cree que el probable sitio periférico de acción de los efectos observados de la administración de serotonina que facilitan la apnea son los ganglios inferiores del nervio vago. Más específicamente, varios estudios han concluido que el componente de apnea del reflejo de Bezold-Jarisch se debe a la acción de la serotonina en los ganglios inferiores del nervio vago en gatos [Jacobs y otros, Circ. Res., 29: 145-155 (1971), Sampson y otros, Life Sci., 15: 2157-2165 (1975), Sutton, Pfllugers Arch., 389: 181-187 (1981)] y ratas [Yoshioka y otros., J. Pharmacol. Exp. Ther., 260: 917-924 (1992) y McQueen y otros, J. Physiol, 5073: 843-855 (1998)]. La administración intravenosa de agonistas del receptor de serotonina o 5-hidroxitriptamina_{3} también estimula receptores pulmonares vagales [McQueen y otros, J. Physiol, 5073: 843-855 (1998)], que pueden contribuir significativamente a la respuesta apneica.
Aunque puede haber especies diferentes [Black y otros, Am. J. Physiol., 223: 1097-1102 (1972)], varios estudios con ratas demuestran que, además de su influencia en la señalación vagal, la serotonina también produce un aumento de la excitación desde los quimiorreceptores de los cuerpos carotídeos [McQueen y otros, J. Physiol, 5073: 843-855 (1998); Sapru y otros, Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol., 16: 245-250 (1977); Yoshioka y otros., J. Pharmacol. Exp. Ther., 260: 637-641 (1989) y Yoshioka y otros., Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol., 74: 39-45 (1991)] y aumento del VE [McQueen y otros, J. Physiol, 5073: 843-855 (1998); Sapru y otros, Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol., 16: 245-250 (1977)]. Aunque no pueden descartarse los efectos mediados por quimiorreceptores sobre la apnea, los datos de McQueen y otros, J. Physiol., 5073: 843-855 (1998) indican claramente que la serotonina intravenosa produce apnea mediante una vía vagal, mientras que la activación del receptor se opone a la génesis de apnea en ratas anestesiadas.
El reflejo de Bezold-Jarisch inducido por serotonina en animales anestesiados incluye apnea y bradicardia. A la dosis empleada, la serotonina no produjo cambios en la frecuencia cardíaca o la tensión arterial media durante el período de registro de 6 horas. La variabilidad en la frecuencia cardíaca latido a latido y en la tensión arterial, evaluada como coeficientes de variación, tampoco se vio afectada por la serotonina a la dosis analizada. La disociación observada en las respuestas cardiovascular y respiratoria a la serotonina indica que los cambios en la expresión de apnea no eran mediados por barorreceptores.
Aunque el reflejo de Bezold-Jarisch en animales anestesiados y las apneas inducidas por serotonina en el sueño REM no son el mismo fenómeno, pueden estar relacionados por mecanismos similares. Cuando los receptores de serotonina son manipulados enérgicamente por medios exógenos, es decir, con agonistas o con antagonistas serotoninérgicos, la expresión de apneas espontáneas en el sueño REM pude amplificarse o suprimirse. No obstante, nuestra observación de que 1 mg/kg de GR38032F suprimió significativamente las apneas REM no excluye la importancia de la 5-hidroxitriptamina_{2} o de otros subtipos de receptor de la 5-hidroxitriptamina en la regulación periférica de la expresión de apnea y, de hecho, la invención también contempla el uso de 5-hidroxitriptamina_{2} o 5-hidroxitriptamina_{3}, sola o en combinación, así como antagonistas de serotonina que muestran tanto antagonismo del receptor de tipo 2 como de tipo 3 (véase ejemplo 4).
Se ha demostrado [Mendelson y otros, Physiol. Behav., 43: 229-234 (1988); Sato y otros, Am. J. Physiol., 259: R282-287 (1990); Monti y otros, Pharmacol. Biochem. Behav., 53: 341-345 (1996); Thomas y otros, J. Appl. Physiol., 73: 1530-1536 (1992) y Thomas y otros, J. Appl. Physiol., 78: 215-218 (1995)] que la frecuencia de apnea en ratas aumenta desde el sueño profundo de ondas lentas a sueño ligero NREM y a sueño REM, como en el caso de los humanos. La incidencia elevada de expresión de apnea durante el sueño REM puede relacionarse con alteraciones respiratorias durante el estado de sueño. Habitualmente, durante el sueño REM, la respiración se vuelve más rápida e irregular [Orem y otros, Respir. Physiol., 30: 265-289 (1977); Phillipson y otros, Annu. Rev. Physiol., 40: 133-156 (1978); Sieck y otros., Exp. Neurol., 67: 79-102 (1980) y Sullivan, en: Orem y otros, eds., "Physiology in sleep", Academy Press, Nueva York, NY, págs. 213-272 (1980)] y el VE se halla en su punto más bajo [Hudgel y otros, J. Appl. Physiol., 56: 133-137 (1984)]. Estos antecedentes de bajo rendimiento respiratorio combinados con grandes alteraciones fásicas en la actividad autónoma [Mancia y otros, en: Orem y otros, eds., "Physiology in sleep", Academic Press, Nueva York, NY, págs. 1-55 (1980)] hacen que la homeostasis respiratoria durante el sueño REM sea más vulnerable a la interrupción por apnea. Así, es posible que la importancia de la actividad de la serotonina en el sistema nervioso periférico en la génesis de apnea REM surja a causa de una modulación serotoninérgica de la actividad tónica o fásica de la actividad respiratoria aferente, especialmente en el nervio vago. Por lo tanto, las áreas de integración respiratoria del tronco encefálico pueden volverse más vulnerables a los aportes aferentes fluctuantes durante el sueño REM.
En general, los resultados presentados en la presente indican que la exacerbación de apnea espontánea durante el sueño REM producida por la serotonina administrada periféricamente es mediada por receptores. Tales resultados también indican la importancia fisiológica de la serotonina endógena en el sistema nervioso periférico relativa a la modulación de la expresión de apnea del sueño bajo las condiciones iniciales.
Ejemplo 4 Supresión o prevención de apneas del sueño
Tal como indican los datos presentados en la presente (véase ejemplos 2 y 3), la serotonina desempeña un papel importante e integral en la génesis de apnea, que es a la vez muy específica del sitio y del subtipo de receptor. Más específicamente, la eficacia de un antagonista de los receptores de serotonina para suprimir la apnea se basa en su actividad en el sistema nervioso periférico, en el que los ganglios inferiores del nervio vago son al parecer un sitio diana fundamental. Los receptores 5-hidroxitriptamina_{2} y 5-hidroxitriptamina_{3} de este sitio se hallan claramente implicados en la apnea inducida por serotonina en animales anestesiados [Yoshioka y otros, J. Pharmacol. Exp. Therp., 260: 917-924 (1992)]. Junto con estos resultados anteriores, los datos presentados en la presente (que la administración de serotonina estrictamente en el sistema nervioso periférico exacerba la apnea relacionada con el sueño) indican la importancia de los receptores de serotonina de ambos tipos, situados en los ganglios inferiores del nervio vago, en la patogénesis de apnea del sueño. Además, el aumento inducido por serotonina en la expresión de apnea fue bloqueado por completo por una dosis reducida de GR38032F, un antagonista de la 5-hidroxitriptamina_{3}. Tal resultado indica que la supresión, demostrada anteriormente, de la apnea mediante GR38032F (véase ejemplo 2) se debe más probablemente a la actividad en el sistema nervioso periférico.
Por lo tanto, a la vista de lo anterior, los trastornos relacionados con el sueño (síndrome de apnea del sueño, apnea del lactante, respiración de Cheyne-Stokes, síndromes de hipoventilación relacionada con el sueño) pueden evitarse o suprimirse mediante la administración sistémica de sustancias farmacológicas que muestren antagonismo de los receptores de serotonina de tipo 2 o tipo 3, solas o combinadas, así como sustancias que muestren antagonismo de los receptores de serotonina de tipo 2 y tipo 3.
Los tratamientos efectivos para la prevención o supresión de trastornos respiratorios relacionados con el sueño incluyen la administración sistémica de antagonistas de los receptores 5-hidroxitriptamina_{2} o 5-hidroxitriptamina_{3}, tanto solos como combinados. En una realización preferida el antagonista de receptores de serotonina sólo tiene actividad en el sistema nervioso periférico y/o no atraviesa la barrera hematoencefálica. En una realización más preferida el antagonista de receptores de serotonina presenta antagonismo a ambos subtipos de receptores 5-hidroxitriptamina_{2} o 5-hidroxitriptamina_{3}.
Los actuales tratamientos farmacológicos para los trastornos respiratorios relacionados con el sueño también implican supresión de la apnea por medio de los efectos agonistas de la serotonina dentro del sistema nervioso central y, más específicamente, en el tronco encefálico. En realidad, fue en vista de su potencial para estimular la respiración y el rendimiento motor de las vías respiratorias altas que se probaron los fármacos estimuladores de serotonina como tratamiento farmacológico del síndrome de apnea del sueño. Un informe previo indicaba que el L-triptófano, un precursor de la serotonina, puede tener un efecto beneficioso en el síndrome de apnea del sueño [Schmidt, Bull. Eur. Physiol. Respir., 19: 625-629 (1982)]. Más recientemente se demostró que la fluoxetina [Hanzel y otros, Chest., 100: 416-421 (1991)] y la paroxetina [Kraiczi y otros, Sleep, 22: 61-67 (1999)], ambas inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), eran beneficiosas para algunos pacientes, pero no todos, con síndrome de apnea del sueño. Además, algunas combinaciones de precursores de serotonina y de inhibidores de la recaptación redujeron la respiración alterada en el sueño en un modelo de síndrome de apnea del sueño en perros bulldog [Veasey y otros, Sleep Res., A529; 1997 y Veasey y otros, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 157: A655 (1997)]. No obstante, a pesar de las investigaciones en curso, no se han vuelto a reproducir estos primeros resultados alentadores con fármacos estimulantes de serotonina.
Los anteriores esfuerzos con fármacos estimulantes de serotonina indican que la utilidad potencial de los precursores de serotonina o de los ISRS en el tratamiento de la apnea reside estrictamente en sus efectos en el sistema nervioso central. Por lo tanto, es precisamente porque no se han verificado los efectos estimulantes de la serotonina de los ISRS en el sistema nervioso periférico que estos compuestos no tienen efectos reproducibles demostrables en el tratamiento de la apnea. De hecho, se ha demostrado que la buspirona, un agonista específico de la 5-hidroxitriptamina_{1A} que estimula la respiración [Mendelson y otros, Am. Rev. Respir. Dis., 141: 1527-1530 (1990)], redujo el índice de apnea en 4 de 5 pacientes con síndrome de apnea del sueño [Mendelson y otros, J. Clin. Psychophannacol., 11: 71-72 (1991)] y eliminó la respiración apnéustica posquirúrgica en un niño [Wilken y otros, J. Pediatr., 130: 89-94 (1997)]. Aunque la buspirona actúa de manera sistémica, no se ha demostrado que los receptores de la 5-hidroxitriptamina del sistema nervioso periférico desempeñen algún papel en la génesis de apnea. La supresión moderada de apnea inducida por buspirona es un efecto del sistema nervioso central que ocurre sin oposición de los efectos serotoninérgicos en el sistema nervioso periférico.
Las razones fundamentales para utilizar ISRS, tales como fluoxetina o paroxetina, para tratar el síndrome de apnea del sueño residen en parte en la capacidad de estimular el rendimiento motor de las vías respiratorias altas. La aplicación de serotonina en el suelo del cuarto ventrículo [Rose y otros, Resp. Physiol., 101: 59-69 (1995)] o en el núcleo motor hipogloso [Kubin y otros, Neurosci. Lett., 139: 243-248 (1992)] produce activación motora de las vías respiratorias altas en gatos; efectos que al parecer son mediados predominantemente por receptores 5-hidroxitriptamina_{2}. Al contrario, la administración sistémica de antagonistas del receptor 5-hidroxitriptamina_{2} a perros bulldog reduce la activación eléctrica de los músculos de las vías respiratorias altas, disminuye el área transversal de las vías respiratorias altas y facilita la apnea obstructiva [Veasey y otros, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 153: 776-786 (1996)]. Estas observaciones proporcionan una explicación probable de la mejoría en la respiración alterada del sueño observada en algunos pacientes tras tratamiento con ISRS.
Junto con los datos presentados en la presente (ejemplos 2 y 3) y las observaciones anteriores, los trastornos respiratorios relacionados con el sueño (síndrome de apnea del sueño, apnea del lactante, respiración de Cheyne-Stokes, síndromes de hipoventilación relacionada con el sueño) pueden prevenirse o suprimirse de manera eficaz mediante la administración de:
(a)
una sustancia o combinaciones de sustancias que muestren antagonismo a los receptores de serotonina de tipo 2 o de tipo 3 (tanto solos como combinados con otro) y/o en combinación con un agonista de los receptores 5-hidroxitriptamina_{1} o 5-hidroxitriptamina_{2};
(b)
una sustancia o combinación de sustancias o sustancias que muestren antagonismo a los receptores de serotonina de tipo 2 o de tipo 3 en combinación con un agonista de los receptores de la 5-hidroxitriptamina o 5-hidroxitriptamina_{2}; o
(c)
sustancias que muestren un perfil farmacológico antagonista o agonista adecuado (es decir, una sustancia que es agonista y antagonista en los subtipos de receptor explicados anteriormente).
Las realizaciones preferidas incluyen lo siguiente:
(a)
una sustancia o combinación de sustancias en las que el agonista de la serotonina muestra acciones serotoninérgicas centrales;
(b)
una sustancia o combinación de sustancias en las que el agonista de la serotonina muestra sólo acciones centrales de la 5-hidroxitriptamina_{2};
(c)
una sustancia o combinación de sustancias en las que el antagonista de la serotonina muestra sólo acciones periféricas mientras que el agonista de la serotonina muestra sólo acciones serotoninérgicas centrales;
(d)
una sustancia o combinación de sustancias que pueden inducir la liberación de serotonina en el sistema nervioso central y que poseen el perfil antagonista analizado anteriormente (es decir, antagonista de ambos receptores 5-hidroxitriptamina_{2} y 5-hidroxitriptamina_{3}; o
(e)
una sustancia o combinación de sustancias que pueden inducir la liberación de serotonina en el sistema nervioso central y que sólo poseen efectos antagonistas periféricos;
Los expertos en el estado de la técnica se darán cuenta de que varios agonistas de receptores de serotonina, pero no exclusivamente, tales como 8-OH-DPAT (8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)tetralin, sumatriptán, L694247 (2-[5-[3-(4-metilsulfonilamino)benzil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo]-1H-indol-3ilo]etanamina), buspirona, alnitidan, zalospirona, ipsapirona, gepirona, zolmitriptán, risatriptán, 311C90, \alpha-Me-5-HT, BW723C86 (1-[5(2-tienilmetoxi)-1H-3-indolilo[propan-2-amina hidrocloruro), MCPP (m-clorofenilpiperazina), así como otros, pueden utilizarse conjuntamente con antagonistas de receptores de serotonina para prevenir o mejorar los trastornos respiratorios relacionados con el sueño.
También puede recurrirse a mecanismos de acción farmacológicos distintos de los precursores de serotonina o ISRS para estimular la actividad de la serotonina en el sistema nervioso central. En realidad, como mínimo un mecanismo permite que una mayor liberación de serotonina sea dirigida selectivamente al sistema nervioso central. Específicamente, el antagonismo de los receptores presinápticos \alpha_{2} adrenérgicos, localizados en las neuronas serotoninérgicas del tronco encefálico (heterorreceptores) estimula la liberación de serotonina. Se ha visto que los antagonistas de los receptores 5-hidroxitriptamina_{2} y 5-hidroxitriptamina_{3} bloquean los receptores presinápticos \alpha_{2} adrenérgicos, así como los receptores postsinápticos 5-hidroxitriptamina_{2} y 5-hidroxitriptamina_{3} [deBoer, J Clin. Psychiatr., 57(4): 19-25 (1996); Devane, J. Clin. Psychiatr., 59(20): 85-93 (1998); y Puzantian, Am. J. Health-Syst. Pharm., 55: 44-49 (1998)]. Puesto que la afinidad de tales sustancias por los receptores centrales \alpha_{2} es diez veces mayor que para los receptores periféricos \alpha_{2} [Puzantian, Am. J. Health-Syst. Pharm., 55: 44-49 (1998)], la liberación central de serotonina aumenta con mínimos efectos secundarios adrenérgicos tales como hipertensión. Puesto que estas sustancias farmacológicas son antagonistas de afinidad elevada por los receptores 5-hidroxitriptamina_{2A}, 5-hidroxitriptamina_{2C} y 5-hidroxitriptamina_{3}, el efecto neto es aumento de la actividad postsináptica de 5-hidroxitriptamina_{1} en el cerebro y disminución de la actividad postsináptica de 5-hidroxitriptamina_{2} y 5-hidroxitriptamina_{3} en los sistemas nervioso central y periférico. Cada uno de estos efectos farmacológicos sirve para estimular la respiración y suprimir la apnea.
A la vista de las observaciones anteriores, los trastornos respiratorios relacionados con el sueño (síndrome de apnea del sueño, apnea del lactante, respiración de Cheyne-Stokes, síndromes de hipoventilación relacionados con el sueño) también pueden suprimirse o prevenirse eficazmente mediante la administración sistémica de sustancias o combinaciones de sustancias farmacológicas que presenten actividad antagonista \alpha_{2} adrenérgica junto con actividad antagonista de receptores de serotonina de tipo 2 o de tipo 3 (tanto solos como combinados entre sí). Las realizaciones preferidas incluyen:
(a)
una sustancia o combinación de sustancias en la que los efectos antagonistas \alpha_{2} adrenérgicos se ejercen centralmente;
(b)
una sustancia o combinación de sustancias en la que los efectos antagonistas de la serotonina se ejercen periféricamente;
(c)
una sustancia o combinación de sustancias en la que los efectos antagonistas \alpha_{2} adrenérgicos se ejercen centralmente y los efectos antagonistas de la serotonina se ejercen periféricamente;
(d)
la sustancia o combinación de sustancias de las realizaciones a-c en la que el efecto antagonista \alpha_{2} adrenérgico se ejerce presinápticamente;
(e)
la sustancia o combinación de sustancias de las realizaciones a-d en la que los efectos antagonistas \alpha_{2} adrenérgicos se ejercen selectivamente en heterorreceptores presinápticos de neuronas serotoninérgicas; o
(f)
la sustancia o combinación de sustancias de las realizaciones a-d en la que el efecto antagonista \alpha_{2} adrenérgico se ejerce selectivamente mediante una sustancia o combinación de sustancias que poseen el siguiente perfil farmacológico: actividad antagonista \alpha_{2} adrenérgica junto con actividad antagonista de receptores de serotonina de tipo 2 o de tipo 3.
Los expertos en el estado de la técnica se darán cuenta de que varios antagonistas de receptores \alpha_{2} adrenérgicos tales como, pero no exclusivamente, fenoxibenzamina, fentolamina, tolazolina, terazosina, doxazosina, trimazosina, yohimbina, indoramina, ARC239, prazosina, así como otros, pueden utilizarse junto con antagonistas de receptores de serotonina para prevenir o mejorar trastornos respiratorios relacionados con el sueño.
A un individuo diagnosticado con un trastorno respiratorio relacionado con el sueño se le administra, en una cantidad efectiva, una composición o sustancia que tenga cualquiera de los perfiles farmacológicos anteriores para prevenir o suprimir tales trastornos. La dosis específica puede calcularse de acuerdo con factores tales como el peso corporal o la superficie corporal. El ajuste posterior de los cálculos, necesario para determinar la posología adecuada para el tratamiento de los trastornos respiratorios relacionados con el sueño, es llevado a cabo de manera rutinaria y sin experimentación excesiva por parte de aquellos expertos en el estado de la técnica. Pueden determinarse las posologías adecuadas utilizando ensayos conocidos para establecer las posologías. Las vías de administración de los procedimientos anteriores pueden ser cualquier medio sistémico incluido el oral, intraperitoneal, subcutáneo, intravenoso, intramuscular, transdérmico o mediante otras vías de administración. También pueden utilizarse minibombas osmóticas y comprimidos de liberación controlada, u otras formas de absorción lenta.
Por último, los expertos en el estado de la técnica se darán cuenta de que en lo que se refiere a los compuestos analizados anteriormente, tales compuestos pueden contener un centro de quiralidad. Así, tales sustancias pueden existir como enantiómeros distintos de mezclas enantioméricas. La presente invención contempla el uso de cualquier enantiómero solo o contenido dentro de una mezcla enantiomérica junto con uno o más estereoisómeros.

Claims (37)

1. Uso de un antagonista de receptor de serotonina, en el que el antagonista de receptor de serotonina no es 1-(2-fluorofenil)-3-(4-hidroxifenil) 2-propen-1-ona -O-(2-dimetilaminoetil)oxima, y de sus sales farmacéuticamente aceptables o de mirtazapina en la preparación de un medicamento para prevenir o mejorar un trastorno respiratorio relacionado con el sueño.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el antagonista de receptor de serotonina se selecciona del grupo que consiste en ondansetrón (GR38032F), ketanserina, cinanserina, LY-53.857, metergolina, LY-278.584, metiotepina, p-NPPL, NAN-190, piperazina, SB-206553, SDZ-205.557, 3-tropanil-indol-3-carboxilato, 3-tropanil-indol-3-carboxilato metiodida, metisergida, risperidona, ciproheptadina, clozapina, mianserina, ritanserina y granisetrón en la preparación de un medicamento para prevenir o mejorar un trastorno respiratorio relacionado con el sueño.
3. Uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el trastorno respiratorio relacionado con el sueño se selecciona del grupo que consiste en el síndrome de apnea obstructiva del sueño, apnea de la premadurez, síndrome congénito de hipoventilación central, síndrome de hipoventilación por obesidad, síndrome de apnea central del sueño, respiración de Cheyne-Stokes y ronquidos.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el antagonista de receptor de serotonina es antagonista del subtipo de receptor 5-hidroxitriptamina_{2}.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el antagonista de receptor de serotonina es un antagonista del subtipo de receptor 5-hidroxitriptamina_{3}.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el antagonista de receptor de serotonina es tanto un antagonista del subtipo de receptor 5-hidroxitriptamina_{2,} como un antagonista del subtipo de receptor 5-hidroxitriptamina_{3}.
7. Uso de un agente o combinación de agentes que presentan tanto actividad antagonista del subtipo de receptores 5-hidroxitriptamina_{2} como actividad antagonista del subtipo de receptores 5-hidroxitriptamina_{3}, en el que el agente o combinación de agentes se seleccionan del grupo que consiste en ondansetrón (GR38032F), ketanserina, cinanserina, LY-53.857, metergolina, LY-278.584, metiotepina, p-NPPL, NAN-190, piperazina, SB-206553, SDZ-205.557, 3-tropanil-indol-3-carboxilato, 3-tropanil-indol-3-carboxilato metiodida, metisergida risperidona, ciproheptadina, clozapina, mianserina, ritanserina y granisetrón en la preparación de un medicamento para prevenir o mejorar un trastorno respiratorio relacionado con el sueño.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que el trastorno respiratorio relacionado con el sueño se selecciona del grupo que consiste en el síndrome de apnea obstructiva del sueño, apnea de la premadurez, síndrome congénito de hipoventilación central, síndrome de hipoventilación por obesidad, síndrome de apnea central del sueño, respiración de Cheyne-Stokes y ronquidos.
9. Uso según la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que los efectos del agente o la combinación de agentes sólo se ejercen en el sistema nervioso periférico.
10. Composición que comprende un antagonista de receptor de serotonina y un agonista de receptor de serotonina para utilizar en la prevención o mejora de trastornos respiratorios relacionados con el sueño.
11. Composición según la reivindicación 10, en la que el trastorno respiratorio relacionado con el sueño se selecciona del grupo que consiste en el síndrome de apnea obstructiva del sueño, apnea de la premadurez, síndrome congénito de hipoventilación central, síndrome de hipoventilación por obesidad, síndrome de apnea central del sueño, respiración de Cheyne-Stokes y ronquidos.
12. Composición según la reivindicación 10 ó la reivindicación 11, en la que el antagonista de receptor de serotonina se selecciona del grupo que consiste en ondansetrón (GR38032F), ketanserina, cinanserina, LY-53.857, metergolina, LY-278.584, metiotepina, p-NPPL, NAN-190, piperazina, SB-206553, SDZ-205.557, 3-tropanil-indol-3-carboxilato, 3-tropanil-indol-3-carboxilato metiodida, metisergida risperidona, ciproheptadina, clozapina, mianserina, ritanserina y granisetrón.
13. Composición según la reivindicación 10 ó la reivindicación 11, en la que el agonista de receptor de serotonina se selecciona del grupo que consiste en 8-OH-DPAT, sumatriptán, L694247, buspirona, alnitidan, zalospirona, ipsapirona, gepirona, zolmitriptán, risatriptán, 311C90, \alpha-Me-5-HT, BW723C86 y MCPP.
14. Composición según la reivindicación 10 ó la reivindicación 11, en la que el antagonista de receptor de serotonina es un antagonista del subtipo de receptor 5-hidroxitriptamina_{2}.
15. Composición según la reivindicación 10 ó la reivindicación 11, en la que el antagonista de receptor de serotonina es un antagonista del subtipo de receptor 5-hidroxitriptamina_{3}.
16. Composición según la reivindicación 10 ó la reivindicación 11, en la que el agonista de receptor de serotonina es un agonista del subtipo de receptor 5-hidroxitriptamina_{1}.
17. Composición según la reivindicación 10 ó la reivindicación 11, en la que el agonista de receptor de serotonina es un agonista del subtipo de receptor 5-hidroxitriptamina_{2}.
18. Composición según la reivindicación 10 ó la reivindicación 11, en la que los efectos del agonista de receptor de serotonina se ejercen en el sistema nervioso central.
19. Composición según la reivindicación 10 ó la reivindicación 11, en la que los efectos del antagonista de receptores de serotonina se ejercen en el sistema nervioso periférico.
20. Composición según la reivindicación 10 ó la reivindicación 11, en la que los efectos del agonista de receptor de serotonina se ejercen en el sistema nervioso central y en la que los efectos del antagonista de receptor de serotonina se ejercen en el sistema nervioso periférico.
21. Composición según la reivindicación 10 ó la reivindicación 11, en la que el antagonista de receptor de serotonina muestra tanto actividad antagonista del subtipo de receptor 5-hidroxitriptamina_{2} como actividad antagonista del subtipo de receptor 5-hidroxitriptamina_{3}.
22. Uso de un agente o combinación de agentes, que muestran tanto actividad antagonista del subtipo de receptor 5-hidroxitriptamina_{2} como actividad antagonista del subtipo de receptor 5-hidroxitriptamina_{3}, seleccionado del grupo que consiste en ondansetrón (GR38032F), ketanserina, cinanserina, LY-53.857, metergolina, LY-278.584, metiotepina, p-NPPL, NAN-190, piperazina, SB-206553, SDZ-205.557, 3-tropanil-indol-3-carboxilato, 3-tropanil-indol-3-carboxilato metiodida, metisergida, risperidona, ciproheptadina, clozapina, mianserina, ritanserina y granisetrón en la preparación de un medicamento para prevenir o mejorar un trastorno respiratorio relacionado con el sueño en el que el agente o combinación de agentes muestra además la capacidad para inducir la liberación de serotonina en el sistema nervioso central.
23. Uso según la reivindicación 22, en el que el trastorno respiratorio relacionado con el sueño se selecciona del grupo que consiste en síndrome de apnea obstructiva del sueño, apnea de la premadurez, síndrome congénito de hipoventilación central, síndrome de hipoventilación por obesidad, síndrome de apnea central del sueño, respiración de Cheyne-Stokes y ronquidos.
24. Uso según la reivindicación 22, en el que el agente o combinación de agentes manifiesta actividad antagonista de receptor de serotonina sólo en el sistema nervioso periférico.
25. Composición que muestra antagonismo del subtipo de receptor \alpha_{2} adrenérgico y antagonismo del subtipo de receptor 5-hidroxitriptamina_{2} o 5-hidroxitriptamina_{3} o de ambos para utilizar en la prevención o mejora de trastornos respiratorios relacionados con el sueño.
26. Uso según la reivindicación 25, en el que el trastorno respiratorio relacionado con el sueño se selecciona del grupo que consiste en el síndrome de apnea obstructiva del sueño, apnea de la premadurez, síndrome congénito de hipoventilación central, síndrome de hipoventilación por obesidad, síndrome de apnea central del sueño, respiración de Cheyne-Stokes y ronquidos.
27. Composición según la reivindicación 25 o la reivindicación 26, en la que la composición comprende un antagonista del receptor 5-hidroxitriptamina_{2} o 5-hidroxitriptamina_{3}, seleccionado del grupo que consiste en ondansetrón (GR38032F), ketanserina, cinanserina, LY-53.857, metergolina, LY-278.584, metiotepina, p-NPPL, NAN-190, piperazina, SB-206553, SDZ-205.557, 3-tropanil-indol-3-carboxilato, 3-tropanil-indol-3-carboxilato metiodida, metisergida, risperidona, ciproheptadina, clozapina, mianserina, ritanserina y granisetrón.
28. Composición según la reivindicación 25 o la reivindicación 26, que comprende un antagonista del subtipo de receptor \alpha_{2} adrenérgico seleccionado del grupo que consiste en fenoxibenzamina, fentolamina, tolazolina, terazosina, doxazosina, trimazosina, yohimbina, indoramina, ARC239 y prazosina.
29. Composición según la reivindicación 25 o la reivindicación 26, en la que los efectos antagonistas \alpha_{2} adrenérgicos se ejercen en el sistema nervioso central.
30. Composición según la reivindicación 25 o la reivindicación 26, en la que los efectos antagonistas del receptor 5-hidroxitriptamina_{2} o 5-hidroxitriptamina_{3} se ejercen en el sistema nervioso periférico.
31. Composición según la reivindicación 25 o la reivindicación 26, en la que los efectos antagonistas \alpha_{2} adrenérgicos se ejercen en el sistema nervioso central y los efectos antagonistas del receptor 5-hidroxitriptamina_{2} o 5-hidroxitriptamina_{3} se ejercen en el sistema nervioso periférico.
32. Composición según la reivindicación 29, en la que el efecto antagonista \alpha_{2} adrenérgico se ejerce de manera presináptica.
33. Composición según la reivindicación 30, en la que el efecto antagonista \alpha_{2} adrenérgico se ejerce de manera presináptica.
34. Composición según la reivindicación 31, en la que el efecto antagonista \alpha_{2} adrenérgico se ejerce de manera presináptica.
35. Composición según la reivindicación 29, en la que los efectos antagonistas \alpha_{2} adrenérgicos se ejercen selectivamente en heterorreceptores presinápticos localizados en neuronas serotoninérgicas.
36. Composición según la reivindicación 30, en la que los efectos antagonistas \alpha_{2} adrenérgicos se ejercen selectivamente en heterorreceptores presinápticos localizados en neuronas serotoninérgicas.
37. Composición según la reivindicación 31, en la que los efectos antagonistas \alpha_{2} adrenérgicos se ejercen selectivamente en heterorreceptores presinápticos localizados en neuronas serotoninérgicas.
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