JP2002504510A - 睡眠時無呼吸に対する処置のための、セロトニン関連活性を有する薬剤 - Google Patents

睡眠時無呼吸に対する処置のための、セロトニン関連活性を有する薬剤

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sleep
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デビッド ダブリュ． カーリー，
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Abstract

(57)【要約】 本発明は一般に、セロトニン関連の薬理活性有する薬剤またはかかる薬剤の組合せを投与することによって、睡眠に関連した呼吸障害を予防または寛解するための薬理学的方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
本国際出願は、１９９８年２月２７日に出願せる米国仮出願Ｎｏ．６０／０７
６，２１６の優先権を主張するものであり、この米国出願は、引用することによ
ってその内容全体を本明細書中に組み入れることとする。
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は一般に、呼吸障害の薬理学的処置のための方法に関し、さらに詳細に
は、睡眠時無呼吸（中枢性及び閉塞性）ならびに睡眠に関連した他の呼吸障害の
緩和のために、セロトニン関連受容体活性を有する薬剤または組成物を投与する
ことに関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
過去数年にわたって、覚醒時中ずっと眠気という様式で持続し得、それにより
実質上の経済的損失（例えば、工数の多大なる損失）または雇用安全率（例えば
、大型機械の操作中の従業員による不注意）として具現されるような結果を伴っ
て主に睡眠中に起こる呼吸障害の離散群の研究に対して、多大なる努力が払われ
てきている。睡眠に関連した呼吸障害は、呼吸の反復的減少（呼吸低下）、呼吸
の周期的な停止（無呼吸）、または継続的もしくは持続的な換気の減少によって
特徴付けられる。
【０００３】 一般的に、睡眠時無呼吸は、睡眠中の鼻と口における気流の間欠的停止として
定義付けられる。慣例によると、持続時間が少なくとも１０秒間である無呼吸は
重大視されているが、ほとんどの個体で、無呼吸は２０〜３０秒間の持続時間で
あり、２〜３分にも及ぶことがある。臨床的に重大であると考えるべき無呼吸の
最低数についてはある程度不確かな部分があるが、ほとんどの個体が医学界の世
話になる頃までに、彼等は睡眠時間あたり少なくとも１０〜１５回もの無呼吸に
陥るのである。
【０００４】 睡眠時無呼吸は、３つの型に分類されている。すなわち、中枢性、閉塞性、及
びその混合型である。中枢性睡眠時無呼吸では、あらゆる呼吸筋への神経運動が
一過性に損なわれる。閉塞性睡眠時無呼吸では、口咽頭気道の閉塞のために、呼
吸運動が継続しているにも関わらず気流が停止してしまうのである。混合型無呼
吸は、閉塞的要素を伴う中枢性無呼吸からなり、閉塞性睡眠時無呼吸の変異型で
ある。無呼吸の最も一般的な型は、閉塞性睡眠時無呼吸である。
【０００５】 閉塞性睡眠時無呼吸症候群（ＯＳＡＳ）は、勤労成人男性の２４％、同様の女
性の９％もに認められており、有病率のピークは６０歳代である。ＯＳＡＳのほ
ぼ不変的な特徴たる、常習性の激しい鼾が、中高年男性の２４％、同様の年齢の
女性の１４％で報告されており、高齢者では一層高い有病率となっている。
【０００６】 閉塞性睡眠時無呼吸症候群の確定的な事象は、中咽頭のレベルに頻発する上気
道の閉塞である。その結果惹起される無呼吸は通常、個体が睡眠状態から束の間
目覚めてそれにより気道の開存性を復元し、しかして気流が復活されるまで、進
行性の呼吸停止をもたらす。
【０００７】 ＯＳＡＳにおいて上気道の破壊をもたらす重要な因子は、気道の安定性を保持
する気道開大筋及び外転筋の能力を超える、吸気行動の際の臨界的減圧の発生で
ある。睡眠は開大筋及び外転筋を含めた上気道の筋肉の活動性を低下させること
により重要な役割を果たす。
【０００８】 ＯＳＡＳの患者のほとんどで、気道の開存性も構造的に損なわれており、従っ
て閉塞しやくすなっている。少数の個体では、構造的異形は普通、明らかな解剖
学的異常、すなわち扁桃腺の肥大、下顎後退、巨舌などに起因するものである。
しかしながら、ＯＳＡＳに罹りやすい個体の大多数では、構造的異常は単なる気
道寸法の僅かな減少、すなわち「咽頭密集（クラウディング）」に過ぎない。閉
塞は、上気道で認められる寸法の減少の一因となることも多い。鼾行動は、事実
上、上気道内腔の寸法の減少に起因する咽頭軟組織の高頻度振動であり、通常、
軟組織における浮腫の産生に伴って狭窄を一層悪化させる。
【０００９】 ＯＳＡＳを特徴付ける、夜間呼吸停止及び睡眠からの覚醒の反復的発症が、一
連の二次的な生理事象につながり、それが今度はかかる症候群の臨床的合併症を
起こすのである。最も一般的な徴候は、神経精神医学的及び行動学的異常であり
、これらは、反復する覚醒応答によって誘導される睡眠の断片化と遅波睡眠の喪
失から生じると考えられる。夜間脳低酸素もまた、重要な役割を果たす。最も広
汎性の徴候は、日中の過剰な眠気である。ＯＳＡＳは今や、日中の眠気の主原因
として認識されており、自動車事故などの問題に対する重要な危険因子として関
与しているとみなされている。他の関連症状には、知的障害、記憶力減退、人格
障害、及び不能が包含される。
【００１０】 他の主要徴候は、本質的に心呼吸系のもので、夜間呼吸停止の反復発症から起
こるものであると考えられている。ほとんどの個体で無呼吸時の心拍数が１分間
あたり３０〜５０回に周期的に低下し、次いで換気段階では１分あたり９０〜１
２０回の頻脈となることが立証されている。少数の個体では、非持続型の心室性
頻拍を含め、持続時間８〜１２秒の不全収縮を伴う重篤な徐脈、または危険な頻
脈性不整脈を患う。ＯＳＡＳはまた、潜在的心疾患に罹患している患者での左心
室不全を増悪させる。この合併症は、各閉塞性事象の際の左心室後負荷の増大（
負の胸腔内圧の増加に続くもの）と、慢性的に上昇する交感神経副腎の活性との
複合効果に最も起因するようである。
【００１１】 中枢性睡眠時無呼吸は、ＯＳＡＳよりも症候群としての有病率が低いが、昼間
肺胞低換気または周期性変動呼吸を伴う、内科的、神経性、及び／または神経筋
の障害に罹患した広範囲の患者に認められる。中枢性睡眠時無呼吸における決定
的な事象は、換気筋に対する中枢性駆動の一過的な停止である。その結果生じる
無呼吸が、ＯＳＡＳにおけると同様の一次的な連続事象をもたらす。いくつかの
潜在的機構が、睡眠中の呼吸の休止を引き起こすことができる。第１は、代謝性
呼吸制御系と、呼吸神経筋装置の欠陥である。他の中枢性睡眠時無呼吸障害は、
それ以外には完全無傷な呼吸制御系での、一過的な不安定性から生じる。
【００１２】 多くの健常個体で、特に入眠時及びＲＥＭ睡眠時に、睡眠中中枢性無呼吸がわ
ずかながら生じることが立証されている。これらの無呼吸は、生理的または臨床
的障害と無関係である。臨床的に重要な中枢性睡眠時無呼吸の個体においては、
障害を特徴付ける一時的な連続事象が、顕著な生理的且つ臨床的結果につながる
のである。中枢性睡眠時無呼吸肺胞低換気症候群に罹患した個体において、日中
の炭酸過剰及び低酸素血症が通常の事象であり、その臨床像は、反復性呼吸不全
、赤血球増加、肺高血圧、及び右側心不全によって決定付けられる。睡眠不足、
朝の頭痛、及び日中の疲労感と眠気の愁訴も顕著である。対照的に、中枢性睡眠
時無呼吸が呼吸駆動の不安定に起因する個体では、その臨床像は睡眠障害に関連
した特徴が顕著となっており、それには反復する夜間時覚醒、朝の疲労感、及び
日中の眠気が含まれている。
【００１３】 現在のところ、睡眠時無呼吸と他の睡眠に関連する（睡眠関連）呼吸障害に罹
患した成人に対する最も一般的且つ最も有効な処置は、正の気道圧（ＰＡＰ）を
送る療法の機械的形態のものである。ＰＡＰ処置では、個体は睡眠時に鼻を覆う
、顔にぴったりしたプラスチックマスクを装着する。マスクはコンプレッサーに
取り付けられ、これによって患者の気道内に正の圧力を生み出すよう、鼻に空気
を圧送する。この方法の原理は、気道の加圧によって、機械的な「固定」作用が
提供され、もって気道の圧潰が妨げられ、それにより閉塞性睡眠時無呼吸が妨げ
られる。ＰＡＰ処置を行ったほとんどの患者に、有効な治療応答が観察されるが
、多くの患者は装置や圧力に耐えられず、処置を拒絶してしまう。さらに、最近
極秘裏に行われたモニター研究によって、ＰＡＰ処置での長期遵守は非常に少な
いことが明らかに立証されている。
【００１４】 様々な上気道及び頭蓋顔面の手法が、ＯＳＡＳの処置のために試みられている
。アデノイド口蓋扁桃摘出術は、多くの小児でＯＳＡＳに対する有効な治療法と
なるようであるが、外科的上気道手術は、ＯＳＡＳの成人患者ではめったに治癒
的とならない。外科的手術の「成功」は、一般に無呼吸発生を５０％低下させる
ことと考えられており、手術により恩恵を被った個体と恩恵が引き出されなかっ
た個体とを確認するための有用なスクリーニング法はないのである。
【００１５】 様々なタイプの薬理学的処置が、睡眠時無呼吸の患者において試みられてきて
いるが、これまでのところ、一般的に有用であると検証されたものはない。これ
らの試みについての近年の系統的総説が、Hudgel [J. Lab. Clin. Med.,126:13-
18 (1995)] によって提供されている。呼吸刺激特性が期待されることに基づき 、数多くの化合物が試験されてきている。これらの中には、（１）アセタゾール
アミド、主要な中枢性無呼吸の個体に可変的な改善をもたらすが、閉塞性無呼吸
は上昇させる炭酸脱水素酵素阻害剤、（２）メドロキシプロゲステロン、ＯＳＡ
Ｓでの一貫した効能は示されていないプロゲスチン、及び（３）喘息の処置のた
めに通常使用され、中枢性無呼吸の患者に恩恵をもたらし得るが閉塞性無呼吸の
成人患者には役立たないようである化合物のテオフィリンが含まれている。
【００１６】 他の試案された薬理学的処置には、アデノシン、アデノシン類似体及びアデノ
シン再取り込み阻害剤の投与（米国特許No.5,075,290）が含まれる。特に、体内
遍在性の化合物で、ＯＳＡＳの個体においてそのレベルが上昇しているアデノシ
ンは、呼吸を刺激することが示されており、そして睡眠時無呼吸の動物モデルに
おいて無呼吸を低減する上である程度有効である。
【００１７】 ＯＳＡＳに対する他の可能な薬理学的処置の選択肢には、脳の活性を刺激する
かまたはオピオイドアンタゴニストである薬剤が含まれる。具体的には、脳脊髄
液オピオイド活性の増大がＯＳＡＳで同定されているので、中枢刺激またはオピ
オイドアンタゴニストがＯＳＡＳの処置の助けになろうことは論理的帰結なので
ある。実際に、中枢神経系及び頚動脈小体化学受容体を刺激するドキサプラムは
、無呼吸の長さを減じることが見出されたが、閉塞性睡眠時無呼吸の個体におけ
る平均動脈酸素飽和度は変化させなかった。オピオイドアンタゴニストのナロキ
ソンは、換気を刺激することが知られているが、閉塞性睡眠時無呼吸の個体では
わずかしか役に立たなかった。
【００１８】 ＯＳＡＳは高血圧の発症と強く相関しているので、アンギオテンシン変換酵素
（ＡＣＥ）阻害剤などの薬剤が、高血圧を伴うＯＳＡＳ患者を処置する上で有益
であるかもしれないが、これはＯＳＡＳ自体に対する実行可能な処置とは考えら
れない。
【００１９】 最後に、呼吸に関与する神経伝達物質及び神経伝達物質系に作用する様々な薬
剤が、ＯＳＡＳの個体で試験されている。これらの化合物のほとんどは、ノルエ
ピネフリン、ドーパミン、及びセロトニンを含めたモノアミン神経伝達物質の活
性を増大することによって働く、抗うつ性薬物として開発されたものである。三
環系抗うつ薬のプロトリプチリンは、いくつかの小試験で試されているが、その
結果は様々で、また重篤な副作用が高頻度でみられる。セロトニンは睡眠を促進
して呼吸を刺激し得るので、セロトニンの前駆体であるトリプトファンと選択的
セロトニン再取り込み阻害剤が、ＯＳＡＳの個体で試験されている。セロトニン
再取り込み阻害剤であるフルオキセチン（米国特許第５，３５６，９３４号）の
使用に対する特許が付与されているが、最初の証拠では、これらの化合物が、Ｏ
ＳＡＳの個体のおよそ５０％のみに有用であることが示唆されるにとどまってい
る。従って、睡眠関連呼吸障害に罹患した個体に対する唯一の実行可能な処置は
、患者による遵守率が低い機械的形態の療法（ＰＡＰ）であるという事実、そし
て薬理学的処置の対する希望がまだ実現されていないという事実に鑑み、一連の
睡眠関連呼吸障害に罹患している広い層の個体に恩恵をもたらすであろう、薬理
学をベースとした簡単な処置に対する要求が現存している。さらにまた、患者に
よる遵守率向上に役立つ、睡眠関連呼吸障害の実行可能な処置に対する要求も現
存しているのである。
【００２０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、睡眠関連呼吸障害の予防または寛解のための、薬理学的処置提供に
関する。
【００２１】 本発明は、睡眠関連呼吸障害の予防または寛解のための方法に関し、当該方法
は、セロトニン受容体アンタゴニストの有効量を、かかる治療を必要としている
患者に投与する工程を含む。本発明はまた、睡眠関連呼吸障害の予防または寛解
のため、複数のセロトニン受容体アンタゴニストの組合せを投与する工程を含む
方法に関する。複数のセロトニン受容体アンタゴニストの組合せは、単一のセロ
トニン受容体サブタイプに関わるものでも、１以上のセロトニン受容体サブタイ
プに関わるものでもかまわない。
【００２２】 本発明はさらに、睡眠関連呼吸障害の予防または寛解のために、セロトニン受
容体アゴニストの組合せと併用して、複数のセロトニン受容体アンタゴニストの
組合せを投与する工程を含む方法に関する。セロトニン受容体アンタゴニストの
組合せ、そして受容体アゴニストの組合せはやはり、単一のセロトニン受容体サ
ブタイプに関わるものでも、１以上のセロトニン受容体サブタイプに関わるもの
でもかまわない。
【００２３】 本発明はまた、睡眠関連呼吸障害の予防または寛解のため、α2アドレナリン 性受容体サブタイプアンタゴニストと組み合わせて、複数のセロトニン受容体ア
ンタゴニストの組合せを投与する工程を含む方法にも関するものである。セロト
ニン受容体アンタゴニストの組合せは、単一のセロトニン受容体サブタイプに関
わるものでも、１以上のセロトニン受容体サブタイプに関わるものでもかまわな
い。
【００２４】 前記方法のための投与の経路は、経口、腹腔内、皮下、静脈内、筋肉内、経皮
を含めた種々の全身投与手段、あるいは他の投与経路とすることができる。浸透
ミニポンプ及び徐放ペレットまたはその他のデポ剤投与形態も、使用することが
できる。唯一の限定事項は、投与経路によって、薬物が最終的に適切な受容体へ
送達される結果となることである。
【００２５】 睡眠関連呼吸障害には、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、未熟児の無呼吸、先天性
中枢性換気過小症候群、閉塞性換気過小症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、チ
ェーン・ストークス呼吸、及び鼾が包含されるが、これらに限定されることはな い。
【００２６】 例として挙げることができるセロトニン受容体アンタゴニストには、オンダン
セトロン（ＧＲ３８０３２Ｆ）、ケタンセリン、リスペリドン、シプロヘプタジ
ン、クロザピン、メチルセルジド、グラニセトロン、ミアンセリン、リタンセリ
ン、シナンセリン、ＬＹ−５３，８５７、メテルゴリン、ＬＹ−２７８，５８４
、メチオテピン、ｐ−ＮＰＰＬ、ＮＡＮ−１９０、ピペラジン、ＳＢ−２０６５
５３、ＳＤＺ−２０５，５５７、３−トロパニル−インドール−３−カルボキシ
レート、３−トロパニル−インドール−３−カルボキシレートメチオダイド、及
び他のセロトニン受容体アンタゴニストが包含されるが、これらに限定されるこ
とはない。
【００２７】 例として挙げることができるセロトニン受容体アゴニストには、８−ＯＨ−Ｄ
ＰＡＴ、スマトリプタン、Ｌ６９４２４７（２−［５−［３−（４−メチルスル
ホニルアミノ）ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−
インドール−３イル］エタナミン）、ブスピロン、アルニチダン、ザロスピロン
、イプサピロン、ゲピロン、ゾルミトリプタン、リサトリプタン、３１１Ｃ９０
、α−Ｍｅ−５−ＨＴ、ＢＷ７２３Ｃ８６（１−［５（２−チエニルメトキシ）
−１Ｈ−３−インドリル［プロパン−２−アミン塩酸塩）、及びＭＣＰＰ（ｍ−
クロロフェニルピペラジン）が包含されるが、これらに限定されることはない。
【００２８】 例として挙げることができるα2アドレナリン性受容体アンタゴニストには、 フェノキシベンズアミン、フェントールアミン、トラゾリン、テラゾシン、ドキ
サゾシン、トリマゾシン、ヨヒンビン、インドラミン、ＡＲＣ２３９、及びプラ
ゾシンが包含されるが、これらに限定されることはない。
【００２９】
【発明の実施の形態】 麻酔をかけた（下記を参照されたい）様々な動物種におけるセロトニンまたは
セロトニン類似体の呼吸に対する効果についてのこれまでの研究で、様々な応答
が明らかにされている。例えば、セロトニンの投与の場合、ウサギで一回換気量
減少を伴う呼吸数の増大が引き起こされることが示されているが、イヌでは一回
換気量の増加が示されている［Matsumoto, Arch. Int Pharmacodyn. Ther., 254
:282-292 (1981); Armstrongら、J. Physiol. (Lond.), 365:104 P (1985); Bis
gardら、Resp. Physiol. 37:61-80 (1979); Zuckerら、Circ. Res. 47: 509-515
(1980)］。ネコでの研究によると、セロトニンの投与で時折無呼吸が先行する 過換気［Blackら、Am. J. Physiol., 223:1097-1102 (1972); Jacobsら、Circ. Res. , 29:145-155 (1971)］、または即時的無呼吸に続く速やかな表在呼吸 [Sze
reda-Przestaszewskaら、Respir. Physiol., 101:231-237 (1995)］が引き起こ された。
【００３０】 ネコでの研究で、選択的５−ヒドロキシトリプタミン3受容体アゴニストであ る２−メチル−５−ヒドロキシトリプタミンは、無呼吸を引き起こした［Butler
ら、Br. J. Phammacol., 94:397-412 (1988)］。セロトニン、２−メチル−５−
ヒドロキシトリプタミン、または５−ヒドロキシトリプタミン2受容体アゴニス トであるα−メチル−５−ヒドロキシトリプタミン（高投与量）を静脈内投与す
ると一過性の無呼吸が生じ、その期間は用量依存的に増加した。この応答は、選
択的５−ヒドロキシトリプタミン3受容体アンタゴニストであるＧＲ３８０３２ Ｆ（１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）メチル］カルバゾール−４−オン、塩酸塩、二水和物）によっ
て［Butlerら、Br. J. Pharmacol., 94:397-412 (1988); Haganら、Eur. J. Pha rmacol. , 138:303-305 (1987)］、また５−ヒドロキシトリプタミン2受容体アン
タゴニストであるケタンセリン及びメチルセルジドによっても［Yoshiokaら、J. Pharmacol. Exp. Ther. , 260:917-924 (1992)］有意に拮抗された。新生ラット
で、セロトニン前駆体であるＬ−トリプトファン（中枢でのセロトニン生合成を
活性化する）の投与により、時として中枢性無呼吸を伴う閉塞性無呼吸の反復的
な発症が認められた［Hilaireら、J. Physiol., 466:367-382 (1993); Morin、N eurosci. Lett. , 160:61-64 (1993)］。
【００３１】 上述した研究によって、無呼吸の発症にセロトニンが関与していることについ
ての重要な情報が明示されたが、これらの研究の全てにおける一つの重要な問題
点は、前記のとおり動物が麻酔をかけられていることであり、しかして得られた
結果のいずれによっても、特定のセロトニンアゴニストまたはアンタゴニストに
原因を帰することができず、すなわち、麻酔または麻酔に関わる異常な生理状態
との関連が度外視され得なかった。
【００３２】 セロトニン受容体における活性もまた、自発性睡眠関連中枢性無呼吸を促進す
るかもしれず、これはラットで報告されている［Mendelsonら、Physiol. Behav. , 43:229-234 (1988); Satoら、Am. J. Physiol., 259:R282-R287 (1990); Mont
iら、Pharmacol. Biochem. Behav., 125-131 (1995); Montiら、Phamracol. Bio chem. Behav. , 53:341-345 (1996); Thomasら、J. Appl. Physiol., 78:215-218
(1992); Thomasら、J. Appl. Physiol., 73:1530-1536 (1995); Carleyら、Sle ep , 19:363-366 (1996); Carleyら、Physiol. Behav., 59:827-831 (1996); Rad
ulovackiら、Sleep, 19:767-773 (1996); Christonら、J. Appl. Physiol., 80:
2102-2107 (1996)］。この仮説を検証すべく、ＮＲＥＭ睡眠及びＲＥＭ睡眠中の
自発性無呼吸の発現を、セロトニン受容体の遮断が阻害するかどうかを評価する
ために、自由運動をしている動物でのセロトニンアンタゴニストの効果を調べる
実験が行われた。末梢のセロトニン受容体でのセロトニン作動性活性の増大が睡
眠時無呼吸を促進するかどうかを評価するために、自由運動をしている動物での
セロトニン及びセロトニンアンタゴニスト（単独と組合せ）の効果を調べる実験
も行われた。
【００３３】 以下の実施例は、セロトニン受容体アンタゴニスト（とりわけＧＲ３８０３２
Ｆ）の投与が、非急速眼球運動（ＮＲＥＭ）中と、特に急速眼球運動（ＲＥＭ）
睡眠中の中枢性無呼吸の抑制を引き起こす効果を例証するものである。この効果
は、呼吸駆動の増大を付随したが、試験を行った投与量では心血管に変化をきた
すことはなかった。
【００３４】 以下の実施例はまた、セロトニン投与が自発性無呼吸の発現を誘導する効果も
示しており、これは完全に、セロトニン受容体アンタゴニスト（とりわけＧＲ３
８０３２Ｆ）の投与を介して完全に拮抗された。
【００３５】 以下の実施例はさらに、睡眠関連呼吸障害を成功裡に予防または寛解するのに
最も適した単一薬剤または複数薬剤の組合せに対する薬理学的概略すなわち、 （ａ）５−ヒドロキシトリプタミン2もしくは５−ヒドロキシトリプタミン3受
容体サブタイプアンタゴニスト活性のいずれか、または双方を含む単一薬剤また
は複数薬剤の組合せ； （ｂ）５−ヒドロキシトリプタミン1もしくは５−ヒドロキシトリプタミン2受
容体サブタイプアゴニスト活性のいずれか、または双方に併せて、５−ヒドロキ
シトリプタミン2もしくは５−ヒドロキシトリプタミン3受容体サブタイプアンタ
ゴニスト活性のいずれか、または双方を含む単一薬剤または複数薬剤の組合せ；
あるいは （ｃ）α2アドレナリン性受容体サブタイプアンタゴニスト活性と併せて、５ −ヒドロキシトリプタミン2もしくは５−ヒドロキシトリプタミン3受容体サブタ
イプアンタゴニスト活性のいずれか、または双方を含む単一薬剤または複数薬剤
の組合せ、 も明らかにするものである。
【００３６】 本発明のさらなる特徴と実施態様は、当業者にとって明らかであろう。本発明
が充分に理解されることを目的として、限定でなく単なる例示をするだけのため
に、以下の実施例を提供する。
【００３７】 実施例１には、セロトニンアンタゴニストもしくはアゴニストのいずれか、ま
たはそれら双方を用いた処置用の動物の調製、そしてその後行った生理学的記録
と試験を記載する。
【００３８】 実施例２には、処置動物及び対照動物の生理学的記録のための方法と、セロト
ニンアンタゴニストの投与から得られる結果を記載する。
【００３９】 実施例３には、セロトニン投与の後にセロトニン受容体アンタゴニストの投与
を行って得られた結果を記載する。
【００４０】 実施例４には、睡眠関連呼吸障害を有効に抑制または予防するために使用され
る、特定のセロトニン関連薬理活性を有する薬剤または組成物を記載する。
【００４１】 以下の実施例は、本発明の特徴を例証するものであるが、本発明を限定するも
のとして理解されるべきでないことはもちろんである。
【００４２】 ［実施例１：生理学的試験及び記録のための動物の調製］ 成体の、雄性Sprague-Dawleyラット（Sasco-King, Wilmington, マサチューセ
ッツ州；通常、１試験群につき８匹；３００ｇ）を、１２時間明所（８：００〜
２０：００）／１２時間暗所（２０：００〜８：００）のサイクルに１週間、個
々のゲージに入れて食物及び水を随意に摂取できるようにして維持した。順化さ
せた後、動物を以下の外科的手技に付した。
【００４３】 順化された動物を、脳波（ＥＥＧ）を記録するための皮質電極と、筋電図（Ｅ
ＭＧ）を記録するための頚筋電極とを移植すべく、１ｍｇ／ｋｇ体重の容量にて
ケタミン（Vedco, Inc.、St. Joseph、ミズーリ州；１００ｍｇ／ｍｌ）及びア セチルプロマジン（Vedco, Inc.、St. Joseph、ミズーリ州；１０ｍｇ／ｍｌ； ４：１、容量／容量）混合液を用いて麻酔した。頭蓋の表面を外科的に露出させ
、過酸化水素の２０％溶液と、次いで９５％イソプロピルアルコールの溶液を用
いて清浄化した。次に、フッ化ナトリウムの歯科用薬剤（Flura-GEL（登録商標 ）、Saslow Dental、Mt. Prospect、イリノイ州）を適用して、頭頂の皮質上の 頭蓋を固化し、所定位置に５分間保持させた、フッ化物混合物は次いで、頭頂の
皮質上の頭蓋から除去した。４つのステンレス鋼製小ネジからなるＥＥＧ電極は
、それにリード線が取り付けられており、頭頂の皮質を覆う硬膜上に留置するよ
う、頭蓋内へと貫入させた。Justi（登録商標）樹脂接合剤（Saslow Dental、Mt
. Prospect、イリノイ州）の薄層を、インプラントの接着をさらに促進するため
に（頭蓋内に移植されたネジの）ネジ山と周辺頭蓋を覆うように適用した。２つ
の球形の金属線からなるＥＭＧ電極は、左右両側の頚筋肉組織内に挿入した。す
べてのリード線（すなわち、ＥＥＧ及びＥＭＧリード線）は、微小コネクタ（３
９Ｆ１４０１、Newark Electronics、Schaumburg、イリノイ州）にハンダ付けし
た。最後に、アセンブリ全体を、歯科用接合剤を用いて頭蓋に固定した。
【００４４】 手術後、血圧（ＢＰ）と脈拍の間隔として推算される心周期（heart period、
ＨＰ）とをモニターするための、ラジオテレメトリー送信器（ＴＡ１１−ＰＸＴ
、Data Sciences International, St. Paul、ミネソタ州）の移植にかかる、さ らなる手術に付すまでの１週間、すべての動物を回復させた。動物は前記のとお
りに麻酔し、剣状下空間（subxiphoid space）から骨盤までの毛を剃毛した。領
域全体をヨードで消毒し、そしてアルコール及び生理食塩水で濯いだ。４〜６ｃ
ｍの正中線腹部切開を行って、大動脈分岐から腎動脈までの領域を良好に明視化
できるようにした。腹部の中身を見えるようにするために開創器を使用し、そし
て腸は生理食塩水で湿らせたガーゼスポンジを用いて後方に留置した。無菌綿の
アプリケータを用いて、大動脈を周囲の脂肪及び結合組織から切り放した。３−
０の絹縫合線を、大動脈の真下に載置し、血流を制限するためにその縫合線に牽
引力を付した。次いで、斜端部で屈曲させた２１ゲージ針を使用して分岐点のす
ぐ頭側で大動脈を穿孔する間、インプラント（ＴＡ１１−ＰＸＴ）を鉗子によっ
て保持した。薄肉ＢＰセンサー部分が容器内に至るまでのガイドとして針を用い
て、カテーテルの先端を針の下に挿入した。最後に、１滴の組織用接着剤（Vetb
ond（登録商標）、3M、Minneapolis、ミネソタ州）を穿孔部位に適用し、カテー
テル挿入後の孔を密封するために小さな四角のセルロース繊維（およそ５ｍｍ2 ）を用いて被覆した。３−０の絹縫合線によって腹壁にラジオインプラントを接
着し、切開部は層をなすように（in layers）閉止した。第二回目の手術の後、 セロトニン受容体アンタゴニストの投与とそれに続く生理学的記録に先駆けて、
動物を再び１週間回復させた。
【００４５】 ［実施例２：生理学的記録及び無呼吸の抑制］ 各々の動物からの生理的パラメータ（下記のとおり）は、任意の順序で２回記
録し、個々の動物に対する記録は、少なくとも３日間離すこととした。各記録の
それぞれ１５分前に、動物に生理食塩水（対照）、または１ｍｇ／ｋｇのオンダ
ンセトロン（ＧＲ３８０３２Ｆ；１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−［（２−メチルイミダゾール−１−イル）メチル］カルバゾール−４−オン
、塩酸塩、二水和物；Glaxo Welcome, Inc.、Research Triangle Park、ノース カロライナ州））のいずれかの全身注射を行った。ポリグラフの記録を、１０：
００〜１６：００に行った。
【００４６】 各動物を非拘束下に、流速２Ｌ／分にて新鮮な空気のバイアス流れでの換気を
した単一チャンバープレチスモグラフ（PLYUN1R; Buxco Electronics, Sharon,
コネチカット州；容積 ６インチ×１０インチ×６インチ）の中に入れることに よって呼吸を記録した。動物のコネクタに差し込んで密封ポートを通したケーブ
ルを使用して、頭部インプラントからの生体電気活性を伝えた。呼吸、血圧、Ｅ
ＥＧ活性、及びＥＭＧ活性はビデオモニターに表示し、そして同時に１秒あたり
１００回デジタル化して、コンピューターディスクに保存した（Experimenter's
Workbench; Datawave Technologies, Longmont, コロンビア州）。
【００４７】 睡眠及び覚醒状態は、Bennington ら［Sleep, 17:28-36 (1994)］によって報 告されているとおり、１０秒の間（epoch）ずつの両頭頂骨ＥＥＧ及び背頸部Ｅ ＭＧシグナルを使用して評価した。このソフトウェアは、随伴する高ＥＭＧトー
ンと共に低振幅のＥＥＧとして覚醒（Ｗ）を、ＥＭＧトーンの減少と一緒に紡錘
及びシータ活性の増大によってＮＲＥＭを、そしてシータ活性に対するデルタ活
性の比率減少及びＥＭＧトーンの欠如によってＲＥＭ睡眠を、判別した。睡眠効
率は、ＮＲＥＭまたはＲＥＭ睡眠として段階を画した総記録時間（epoch）の百 分率として測定した。
【００４８】 承認されている自発性睡眠時無呼吸の生理的動物モデル［ラット；Montiら、P haramcol. Biochem. Behav. , 51:125-131 (1995)］を使用して、ＧＲ３８０３２
Ｆの効果を評価した。さらに詳細には、少なくとも２．５秒の間の呼吸労作の停
止として定義される睡眠時無呼吸が、各記録セッションに対して評点され、そし
てそれらが起こる睡眠の段階：ＮＲＥＭまたはＲＥＭ睡眠と関連付けられた。２
．５秒の持続時間要件は、少なくとも２回の「欠失（missed）」呼吸を表してお
り、従ってこれはヒトにおける１０秒の無呼吸持続時間要件に類似し、やはり２
〜３回の呼吸の欠失を反映している。閉塞または閉鎖気道に関係した換気量の減
少は、休止よりむしろプレチスモグラフのシグナル増大をもたらすはずであるの
で、検出された事象は中枢性無呼吸を表している。一段階中の時間あたりの無呼
吸回数として定義される無呼吸指数（ＡＩ）を、ＮＲＥＭ及びＲＥＭ睡眠に対し
て別々に定量した。睡眠段階（ＮＲＥＭ対ＲＥＭ）と注射（対照（コントロール
）対ＧＲ３８０３２Ｆ）の効果は、反復測定でＡＮＯＶＡを使用して試験した。
多重比較については、フィッシャーの保護最小有意差（ＰＬＳＤ）を使用して制
御した。加うるに、各呼吸の時期と容量は、自動分析（Experimenters' Workben
ch; Datawave Technologies, Longmont, コロンビア州）によって評点した。各 動物につき、平均呼吸回数（ＲＲ）及び分時換気量（ＭＶ）を、６時間の制御記
録中ずっと覚醒（Ｗ）に関して算定して、その動物での睡眠中とＧＲ３８０３２
Ｆ投与中の呼吸のベースラインとして使用した。ノンパラメトリック（Kruskal-
Wallis）分析により、一方向ＡＮＯＶＡも実施した。パラメトリック及びノンパ
ラメトリックＡＮＯＶＡを用いた結果は、すべての事例で同じであった。
【００４９】 同様のソフトウェア（Experimenters' Workbench; Datawave Technologies, L
ongmont, コロンビア州）を使用して血圧の波形を分析し、各記録時の各拍動数 、収縮期（ＳＢＰ）及び拡張期（ＤＢＰ）血圧と脈拍間隔を測定した。脈拍間隔
によって、ＨＰの拍動ごと概算値が求められる。平均ＢＰ（ＭＢＰ）は、各拍動
に対するＳＢＰ及びＤＢＰの重み付き平均に従って、各拍動：ＭＢＰ＝ＤＢＰ＋
（ＳＢＰ−ＤＢＰ）／３で概算した。各拍動に対するパラメータも、睡眠／覚醒
状態とそれらが生じているあいだの記録時間に従って分類した。
【００５０】 セロトニンアンタゴニストＧＲ３８０３２Ｆの投与による、ポリグラフでの記
録をしている６時間のあいだのＮＲＥＭ睡眠の時間あたりの無呼吸の回数に及ぼ
す結果から（図１参照）、処置または６時間の時間による有意な効果は立証され
なかった（二方向ＡＮＯＶＡ）。しかしながら、対応ｔ検定によって（ｐ＜０．
０１）調べると、記録の最初の２時間のあいだでは無呼吸の有意な抑制が認めら
れた。この呼吸への効果は、図２に示す最初の２時間のあいだのＧＲ３８０３２
ＦによるＮＲＥＭ睡眠の有意な抑制に関わっていた。記録をした６時間のＮＲＥ
Ｍ睡眠のパーセンテージは、対照よりもＧＲ３８０３２Ｆ投与ラットで低かった
が、その減少は、記録をした最初の２時間のあいだのみ統計的有意に至っていた
（ｐ＜０．００１）。
【００５１】 さらに結果から、６時間の記録時間中ずっと、ＲＥＭ睡眠時無呼吸に対してＧ
Ｒ３８０３２Ｆの有意な抑制効果が示された（二方向ＡＮＯＶＡで薬物の高価に
つきｐ＝０．０１；図３参照）。この効果は、記録した最初の４時間のあいだが
特に顕著であり、その際ＲＥＭ睡眠時中に単自発性無呼吸を呈した動物はいなか
った。この効果は、最初の４時間のあいだのＲＥＭの抑制を単に反映したものと
いうのではなかった。
【００５２】 図４に表す結果は、ＧＲ３８０３２ＦがＲＥＭ睡眠に有意に影響しなかったこ
とを示している。薬物処置動物でのＲＥＭ睡眠は、対応する対照での場合よりも
低かったが、記録時間全体でも、またはいずれの記録時間でも統計的有意に至っ
ていなかった。
【００５３】 Ｗ（覚醒）、ＮＲＥＭ（非急速眼球運動）睡眠、及びＲＥＭ（急速眼球運動）
睡眠中の、正規化分時換気量に対するＧＲ３８０３２Ｆの投与の結果（図５）は
、すべての行動状態の際の換気の有意な刺激を示唆するものである（それぞれに
ついてｐ＝０．０３）。最後に、実験結果から、ＧＲ３８０３２Ｆは測定された
いかなる心血管変数（Ｗ、ＮＲＥＭ及びＲＥＭ睡眠中のＭＢＰ及びＨＰ）に対し
てもまったく効果を有しなかったことが示唆されている（各変数についてｐ＞０
．０１；表１を参照のこと）。
【００５４】
【表１】
【００５５】 これらの結果の全体から、セロトニン作動性システムの操作が、ＲＥＭ及びＮ
ＲＥＭ睡眠の双方において中枢性無呼吸の発生に強い作用を発揮することができ
ることが示唆される。特に、本発明での知見から、５−ヒドロキシトリプタミン 3 受容体アンタゴニストの全身投与が自発性無呼吸の発現を抑制し、腹腔内注射 後少なくとも４時間、ＲＥＭ関連無呼吸を完全に消滅させることが示されている
。この無呼吸抑制は、覚醒及び睡眠中双方での分時換気量増大として観察される
全般的な呼吸刺激に関連するものであった。これらの有意な呼吸への効果は、呼
吸が最大となった最初の２時間のあいだでも、心拍数または血圧に変化を来さな
い投与量で観察された。当業者には、例として挙げることができるセロトニン受
容体アンタゴニストには、（ａ）ケタンセリン、シナンセリン、ＬＹ−５３，８
５７、メテルゴリン、ＬＹ−２７８，５８４、メチオテピン、ｐ−ＮＰＰＬ、Ｎ
ＡＮ−１９０、ピペラジン、ＳＢ−２０６５５３、ＳＤＺ−２０５，５５７、３
−トロパニル−インドール−３−カルボキシレート、３−トロパニル−インドー
ル−３−カルボキシレートメチオダイド、及びメチルセルジド（Research Bioch
emicals, Inc., Natick, マサチューセッツ州）；（ｂ）リスペリドン（Janssen
Pharmaceutica, Titusville, ニュージャージー州）；（ｃ）シプロヘプタジン
、クロザピン、ミアンセリン、及びリタンセリン（Sigma Chemical Co., St. Lo
uis, ミズーリ州）；（ｄ）ならびにグラニセトロン（SmithKline Beecham, Kin
g of Prussia, ペンシルバニア州）が包含されるがこれらに限定されることはな
いこ；ならびに他のセロトニン受容体アンタゴニストを使用して、睡眠関連呼吸
障害を予防または寛解するために使用し得ることが認識されるはずである。さら
に、当業者であれば上述の結果が、他の哺乳動物、特に霊長類（例えば、ヒト）
でも容易に相関され得ることも認識するであろう。
【００５６】 ［実施例３：睡眠関連呼吸の誘導及び抑制］ セロトニンまたはセロトニン類似体の投与で、いくつかの種の麻酔をかけた動
物における様々な呼吸応答が生じた（発明の詳細な説明の
【発明の実施の形態】
で、前記したとおり）。実施例２に示すように、選択的５−ヒドロキシトリプタ
ミン3受容体アンタゴニストであるＧＲ３８０３２Ｆを１ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与 すると、自発中枢性無呼吸が抑制された。この効果は、特にＲＥＭ睡眠において
顕著であり、この際注射後少なくとも４時間、無呼吸は完全に消滅した。ＧＲ３
８０３２Ｆの無呼吸抑制効果は、呼吸駆動の増大に平衡したものであるが、ＢＰ
及び心拍数の変化は、試験を行った投与量で認められなかった。
【００５７】 ＧＲ３８０３２Ｆによる、自然の睡眠中の自発性無呼吸の抑制（実施例２を参
照のこと）は、麻酔をかけたラットにおける以前の研究（５−ヒドロキシトリプ
タミン及び選択的５−ＨＴ3受容体アゴニストである２−メチル−５−ヒドロキ シトリプタミンが、ＧＲ３８０３２Ｆによって拮抗された中枢性無呼吸を刺激し
た）と矛盾しないものである。５−ヒドロキシトリプタミンは血液脳関門（ＢＢ
Ｂ）を貫通しないので、これらの結果（過去の研究から得られたもの）は、末梢
５−ヒドロキシトリプタミン受容体（より詳細には５−ヒドロキシトリプタミン 3 受容体）が、中枢性無呼吸の発症を刺激するらしいことを示唆するものである 。麻酔動物で実施されたかかる研究と、さらに自由運動をしているラットでのＧ
Ｒ３８０３２Ｆ投与に関する本願発明者らの研究（実施例２に前記したとおり）
に鑑みて、本願発明者らは、増大した末梢５−ヒドロキシトリプタミン受容体で
のセロトニン作動性活性（より詳細には５−ヒドロキシトリプタミン3受容体） が自発性睡眠関連中枢性無呼吸を促進する能力と、無呼吸の何らかの誘導が５−
ヒドロキシトリプタミン受容体アンタゴニストの投与による拮抗作用に感受性で
あるのかどうかを調べた。
【００５８】 １０匹の成体雄性Spargue-Dawleyラット（Sasco-King, Wilmington, マサチュ
ーセッツ州；３００ｇ）を、１２時間明所（８：００〜２０：００）／１２時間
暗所（２０：００〜８：００）のサイクルに１週間、個々のゲージに入れて食物
及び水を随意に摂取できるようにして維持した。１週間順化させた後、実施例１
に記載したとおりに外科術（すなわち、ＥＥＧ記録のための皮質電極及びＥＭＧ
記録のための頚筋電極の移植、ＢＰ及びＨＰモニターのためのラジオテレメトリ
ー送信器の移植）を施すことにより、生理試験のために動物を調製した。外科的
施術完了の後、本研究で使用するに先駆けて１週間、動物に回復期間を与えた。
【００５９】 各動物は、４回記録し、個々の動物に対する記録は、少なくとも３日間離すこ
ととした。各記録の前１５分に、各動物は任意の順序で以下のうちいずれか一つ
を（腹腔内注射により）与えられた：（ａ）生理食塩水溶液（対照）；（ｂ）０
．７９ｍｇ／ｋｇセロトニン；（ｃ）０．１ｍｇ／ｋｇ ＧＲ３８０３２Ｆプラ ス０．７９ｍｇ／ｋｇセロトニン；または（ｄ）０．１ｍｇ／ｋｇ ＧＲ３８０ ３２Ｆ。ＧＲ３８０３２Ｆ＋セロトニン試験群については、０．１ｍｇ／ｋｇ ＧＲ３８０３２Ｆを９：３０に投与し、その後９：４５に０．７９ｍｇ／ｋｇセ
ロトニンを投与した。ポリグラフの記録は、１０：００〜１６：００に行った。
【００６０】 呼吸ＢＰ、ＥＥＧ、及びＥＭＧデータを調べて、実施例２に詳細に前記したよ
うな実験法によって定量及び記録した。実施例２におけるとおり、少なくとも２
．５秒間の呼吸労作の停止として定義される睡眠時無呼吸を、各記録セッション
に対して評点して、それが発症した状態（：ＮＲＥＭまたはＲＥＭ睡眠）との関
連づけをした。２．５秒の持続時間要件は、少なくとも２回の「欠失（missed）
」呼吸を表し、これはヒトにおける１０秒の無呼吸持続時間要件に類似するもの
である。
【００６１】 睡眠段階（ＮＲＥＭ対ＲＥＭ）及び注射（対照 対セロトニン単独、ＧＲ３８ ０３２Ｆ＋セロトニン、またはＧＲ３８０３２Ｆ単独のいずれかの投与）による
無呼吸指数、呼吸パターンＢＰ、及びＨＰに対する効果を、反復測定での分散分
析（ＡＮＯＶＡ）を使用して調べた。多重比較は、フィッシャーの保護最小有意
差（ＰＬＳＤ）を使用して制御した。ノンパラメトリック（Kruskal-Wallis）分
析により、一方向ＡＮＯＶＡも実施した。パラメトリック及びノンパラメトリッ
クＡＮＯＶＡを用いた結果は、すべての場合で同様であった。
【００６２】 セロトニン単独（０．７９ｍｇ／ｋｇ）、ＧＲ３８０３２Ｆ（０．１ｍｇ／ｋ
ｇ）＋セロトニン（０．７９ｍｇ／ｋｇ）、またはＧＲ３８０３２Ｆ単独（０．
１ｍｇ／ｋｇ）のいずれかの投与による、６時間のポリグラフの記録中のＮＲＥ
Ｍ睡眠での自発性無呼吸促進能に対する結果を、図６に示す。詳細には、ＮＲＥ
Ｍ睡眠中に、自発性無呼吸指数はいずれの薬物投与によっても影響を受けなかっ
た。
【００６３】 図７に示すとおり、ＲＥＭ睡眠中の自発性無呼吸の発現は、対照での記録に比
してセロトニンの投与後に有意に増大（＞２５０％増大）した。この実験の結果
からも、かかる増大がＧＲ３８０３２Ｆの前投与によって消滅したことが示され
る。試験をした低投与量（０．１ｍｇ／ｋｇ）では、ＧＲ３８０３２Ｆの投与は
ＲＥＭ睡眠時自発性無呼吸に対して効果を有していなかった。
【００６４】 表２に示す（薬物投与後６時間のポリグラフ記録中の覚醒、ＮＲＥＭ、及びＲ
ＥＭ睡眠のパーセンテージ）ように、セロトニン単独、ＧＲ３８０３２Ｆ＋セロ
トニン、またはＧＲ３８０３２Ｆ単独の腹腔内投与は睡眠構造に対してなんら影
響を示さなかった。最後に、試験をした処置群で、ＲＲ、ＶＥ、平均ＢＰ、ＨＰ
、またはＰＳ無呼吸指数に対して有意な効果を有したものはなかった（データは
示さず）。
【００６５】
【表２】
【００６６】 これらの結果全体として、末梢セロトニン受容体の操作が、ＲＥＭ睡眠中の中
枢性無呼吸の発生に強い影響を及ぼすことが示される。特に本発明での結果、セ
ロトニンの全身投与が睡眠における自発性無呼吸の発現を増大させることが示さ
れている。用いたセロトニンの投与量では睡眠、心血管変数、ＲＲ、またはＶＥ
に対して効果を有さなかったが、ＲＥＭ関連自発性無呼吸指数は２５０％を上回
るまでに増大した。さらに、ＮＲＥＭ無呼吸は影響をうけないので、無呼吸の発
生の機構は少なくとも部分的に睡眠状態に特異的であることに注目することが重
要である。
【００６７】 これらの知見は、様々な投与量での５−ヒドロキシトリプタミン3アゴニスト 及びアンタゴニストの外来性投与によって、ＲＥＭ関連に特異的な無呼吸の発現
の変化が生み出されることを立証するものである。かかる知見は、特にＲＥＭ睡
眠中の無呼吸の発現を変調させるのに、内在性セロトニン作動性活性に対して生
理的な役割があることを示唆するものである。さらに、セロトニンは血液脳関門
を通過しないので、セロトニンがＧＲ３８０３２Ｆと反対の効果を発揮するとい
う知見は、関連する受容体が末梢神経系に位置していることを示唆する。さらに
、本発明でのデータから、生理的レベルを超える（supraphysiologic）レベルの
セロトニンの無呼吸に対する作用は、低投与量（０．１ｍｇ／ｋｇ）のＧＲ３８
０３２Ｆを用いた前処置（無呼吸を含めた測定パラメータのいずれにも独立した
効果を有しなかった）が、無呼吸の発現に対する外来性セロトニンの効果を完全
に阻止するという点において、受容体を媒介するものであることを示唆する。
【００６８】 前記のデータに鑑みて、観察されたセロトニン投与による無呼吸促進効果に対
する作用の見込みの高い末梢部位は、迷走神経の節状神経節（nodose ganglia）
であると考えられる。さらに詳細には、様々な研究から、ベツォルト・ヤーリッ シュ反射の無呼吸要素が、ネコ［Jacobsら、 Circ. Res., 29: 145-155 (1971),
Sampsonら、Life Sci., 15:2157-2165 (1975), Sutton, Pfllugers Arch., 389
: 181-187 (1981)］及びラット［Yoshiokaら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 260:
917-924 (1992) 及びMcQueenら、J. Physiol, 5073:843-855 (1998)］の下神経 節でのセロトニンの作用に起因すると結論付けられている。セロトニンまたは５
−ヒドロキシトリプタミン3受容体アゴニストの静脈内投与もまた、無呼吸応答 に有意に寄与し得る、肺の迷走神経受容体を刺激する［McQueenら、J. Physiol. , 5073:843-855 (1998)］。
【００６９】 種間の相違があるかもしれないが［Blackら、Am. J. Physiol., 223:1097-110
2 (1972)］、ラットでの様々な研究で、迷走神経シグナル伝達に対する影響に加
えて、セロトニンは頚動脈小体化学受容体の発射（firing）の増大［McQueenら 、J. Physiol., 5073:843-855 (1998); Sapruら、Res. Comm. Chem. Pathol. Ph armacol. , 16:245-250 (1977); Yoshioka, J. Pharmacol. Exp. Ther., 250:637
-641 (1989)及びYoshiokaら、Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol., 74:39-45
(1991)］及びＶＥの増大［McQueenら、J. Physiol., 5073:843-855 (1998); Sa
pruら、Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol., 16:245-250 (1977)］をも惹起 することが立証されている。化学受容体により媒介される無呼吸に対する効果を
度外視することはできないが、McQueenら、J. Physiol., 5073:843-855 (1998) のデータは、麻酔動物において化学受容体活性化が無呼吸発症に反駁する一方で
、静脈内セロトニンが迷走神経経路を介しての無呼吸を惹起することを強く示唆
している。
【００７０】 麻酔動物で、セロトニンによって誘導されるベツォルト・ヤーリッシュ反射に は、無呼吸及び徐脈が含まれている。使用した投与量において、セロトニンは記
録をした６時間にわたり、心拍数または平均ＢＰのいずれにも変化を惹起しなか
った。変化の係数として評価された、ビートトゥビート心拍数及びＢＰ変数もま
た、試験をした投与量でセロトニンにより影響されていなかった。観察されたセ
ロトニンに対する、心血管の解離及び呼吸応答は、無呼吸の発現における変化が
圧受容器を媒介したものではないことを示唆している。
【００７１】 麻酔動物におけるベツォルト・ヤーリッシュ反射と、セロトニンで誘導される ＲＥＭ睡眠中の無呼吸とは同じ現象ではないが、それらは同じ機構に関連するの
かもしれない。セロトニン受容体が外来手段（すなわち、セロトニン作動性アゴ
ニストまたはアンタゴニストのいずれかを用いて）によって強く操作される場合
、ＲＥＭ睡眠での自発性無呼吸の発現は、増幅または抑制され得る。しかしなが
ら１ｍｇ／ｋｇのＧＲ３８０３２ＦがＲＥＭ無呼吸を有意に抑制するという、本
願発明者らの観察は、無呼吸発現の末梢性調節における５−ヒドロキシトリプタ
ミン2，または５−ヒドロキシトリプタミン受容体サブタイプに対する役割を妨 げるものでなく、そして実際に本発明で、タイプ２及びタイプ３受容体アンタゴ
ニズムの双方を呈するセロトニンアンタゴニストだけでなく、５−ヒドロキシト
リプタミン2及び５−ヒドロキシトリプタミン3の単独または併用での使用をも企
図するものである。
【００７２】 ヒトにおけると同様に、ラットでの無呼吸の頻度は、深い徐波睡眠から軽いＮ
ＲＥＭ睡眠へ、ＲＥＭ睡眠へと増大することは、よく確立されている［Mendelso
nら、Physiol. Behav., 43:229-234 (1988); Satoら、Am. J. Physiol., 259:R2
82-287 (1990); Montiら、Pharmacol. Biochem. Behav., 51:125-131 (1995); M
ontiら、Pharmacol. Biochem. Behav., 53:341-345 (1996); Thomasら、J. Appl . Physiol. , 73:1530-1536 (1992) 及び Thomasら、J. Appl. Physiol., 78:215
-218 (1995)］。ＲＥＭ睡眠中の無呼吸発現の率が高いのは、この睡眠状態中に 起こる呼吸の変化に関連しているのかもしれない。典型的には、ＲＥＭ睡眠中に
呼吸は浅く不規則になり［Oremら、Respir. Physiol., 30:265-289 (1977); Phi
llipson、Annu. Rev. Physiol., 40: 133-156 (1978); Sieckら、Exp. Neurol.,
67:79-102 (1980) 及び Sullivan、Oremsら編の、"Physiology in sleep," Aca demic Press , New York, NY, 213-272頁 (1980)］、そしてＶＥは最低値となる ［Hudgelら、J. Appl. Physiol., 56:133-137 (1984)］。この、自律神経活性の
強い相動性変化に伴う呼吸出力低下の背景［Manciaら、Oremら編の、"Physiolog
y in sleep," Academic Press, New York, NY, 1-55頁 (1980)］は、ＲＥＭ睡眠
中の呼吸ホメオスタシスを、無呼吸による中断により脆弱性のものとしてしまう
はずである。かように、ＲＥＭ無呼吸の発症における末梢神経系でのセロトニン
活性の役割は、特に迷走神経での呼吸求心性活性（respiratory afferent activ
ity）の緊張性または相動性活性のセロトニン作動性の変調から生じるものかも しれない。従って、脳幹呼吸統合領域は、ＲＥＭ睡眠中の変動的な求心性入力に
対して、より脆弱性とならしめられているのかもしれない。
【００７３】 全体として、本明細書中に示した結果は、末梢に投与されたセロトニンによっ
て生み出されるＲＥＭ睡眠中の自発性無呼吸の増悪は、受容体によって媒介され
るものであることを示唆する。かかる知見はまた、基準条件下で睡眠時無呼吸の
発現を変調させる上での、末梢神経系における内在性セロトニンに対する生理的
役割をも示唆するものである。 ［実施例４：睡眠時無呼吸の抑制または予防］ 本明細書に開示したデータにより示唆されるとおり（実施例２及び３を参照さ
れたい）、セロトニンは無呼吸の発症に重要且つ不可欠な役割を果たしており、
これは部位及び受容体サブタイプの双方について特異的なものである。さらに詳
細には、無呼吸を抑制するセロトニン受容体アンタゴニストの効率は、末梢神経
系におけるその活性に基づいており、迷走神経の節状神経節が、決定的な標的部
位であるらしい。この部位にある５−ヒドロキシトリプタミン2及び５−ヒドロ キシトリプタミン3受容体は、麻酔動物においてセロトニンによって誘導された 無呼吸に関係していることは明瞭である［Yoshiokaら、J. Pharmacol. Exp. The
rp., 260:917-924 (1992)］。これら従前の知見と組み合わせて、本明細書にて 示される（厳密に末梢神経系に対するセロトニンの投与は睡眠関連呼吸を増悪す
るという）データは、睡眠時無呼吸の病因における両タイプの節状神経節セロト
ニン受容体の重要性を示唆するものである。さらに、セロトニンによって誘導さ
れる無呼吸発現の増大は、低投与量のＧＲ３８０３２Ｆ、５−ヒドロキシトリプ
タミン3アンタゴニストによって完全に阻止された。このような結果は、先に立 証されていたＧＲ３８０３２Ｆによる無呼吸の抑制（実施例２を参照されたい）
が、ほぼ十中八九は、末梢神経系での活性に起因することを示唆している。
【００７４】 従って、如上の睡眠関連呼吸障害（睡眠時無呼吸症候群、未熟児の無呼吸、チ
ェーン・ストークス呼吸、睡眠関連換気過小症候群）が、セロトニンタイプ２ま たはタイプ３受容体アンタゴニズムのいずれか呈する薬物を単独または組み合わ
せて、さらにセロトニンタイプ２及びタイプ３受容体アンタゴニズムの双方を呈
する薬剤も、全身投与することによって、有効に予防または抑制され得るのであ
る。
【００７５】 睡眠関連呼吸障害の予防または抑制のための有効な処置には、５−ヒドロキシ
トリプタミン2または５−ヒドロキシトリプタミン3受容体アゴニストを、単独ま
たは組み合わせて全身投与することが包含される。好ましい実施態様において、
セロトニン受容体アンタゴニストは、末梢神経系においてのみ活性を有し、且つ
／または血液脳関門を通過しない。さらに好ましい実施態様において、セロトニ
ン受容体アンタゴニストは、５−ヒドロキシトリプタミン2及び５−ヒドロキシ トリプタミン3受容体サブタイプのアンタゴニズムを呈するものである。
【００７６】 睡眠関連呼吸障害のための現状での薬理学的処置には、中枢神経系（特に脳幹
）内でのセロトニンアゴニスト効果を介した、無呼吸の抑制も包含される。事実
、セロトニン増強薬物が、もともと睡眠時無呼吸症候群のための薬理学的処置と
して試験されたのは、それらが呼吸及び上気道運動の出力を刺激する能力に鑑み
たものであった。初期の一報告によって、Ｌ−トリプトファン、セロトニン前駆
体が、睡眠時無呼吸症候群に対して有益な効果を有し得ることが示唆された［Sc
hmidt、Bull. Eur. Physiol. Respir., 19:625-629 (1982)］。さらに最近、フ ルオキセチン［Hanzelら、Chest., 100:416-421 (1991)］及びパロキセチン［Kr
aicziら、Sleep, 22:61-67 (1999)］（双方とも、選択的セロトニン再取り込み 阻害剤（ＳＳＲＩ）である）は、睡眠時無呼吸症候群の患者の全てでないにして
もいくらかに恩恵をもたらすことが立証された。加えて、セロトニン前駆体及び
再取り込み阻害剤の組合せが、睡眠時無呼吸症候群のイングリッシュ・ブルドッ
グ・モデルにおける睡眠呼吸障害を低減した［Veaseyら、Sleep Res., A529; 19
97 及び Veaseyら、Am. J. Resp. Crit. Care Med., 157:A655 (1997)］。しか しながら、研究を継続中であるが、これら初期の、セロトニン増強薬物について
の有望な結果は、再現されていない。
【００７７】 セロトニン増強薬物を用いた、前記の試みは、無呼吸の処置におけるセロトニ
ン前駆体またはＳＳＲＩの利用の潜在性は、厳密にそれらの中神経系への効果に
かかっていることを示唆するものである。従って、これらの化合物の無呼吸の処
置での再現性のある効果が立証されていないのは正に、末梢神経におけるＳＳＲ
Ｉのセロトニン増強効果が未だ確認されていないままであるためである。事実、
特異的５−ヒドロキシトリプタミン1Aアゴニストであるブスピロンは、呼吸を刺
激するが［Mendelsonら、Am. Rev. Respir. Dis., 141:1527-1530 (1990)］、睡
眠時無呼吸症候群の５名の患者のうち４名で無呼吸指数を低減すること［Mendel
sonら、J. Clin. Psychopharmacol., 11:71-72 (1991)］、そして１名の小児で 手術後の持続性吸息呼吸を消滅させること［Wilkenら、J. Pediatr., 130:89-94
(1997)］が示されている。ブスピロンは全身に作用するが、末梢神経系の５− ヒドロキシトリプタミン1受容体が無呼吸発症に役割を果たすことは示されてい ない。ブスピロンによって誘導される穏やかな無呼吸の抑制は、末梢神経系にお
けるセロトニン作動性効果によって対抗されずにすむ中枢神経系の効果なのであ
る。
【００７８】 睡眠時無呼吸症候群を処置するためにフルオキセチンまたはパロキセチンなど
のＳＳＲＩを使用することに対する理論的根拠は、それらが上気道運動出力を刺
激する能力に一部かかっている。第４心室の底部へのセロトニンの適用［Roseら
、Resp. Physiol., 101:59-69 (1995)］または舌下運動核内へのセロトニンの適
用［Kubinら、Neurosci. Lett., 139:243-248 (1992)］は、ネコで上気道運動の
活性化、つまり５−ヒドロキシトリプタミン2受容体によって優先的に媒介され ると考えられる効果をもたらすのである。逆に、イングリッシュ・ブルドッグへ
の５−ヒドロキシトリプタミン2受容体アンタゴニストの全身投与では、上気道 筋の電気的活性が低減され、上気道の断面面積が小さくなって閉塞性無呼吸が促
進される［Veaseyら、Am. J. Cnit. Care Med., 153:776-786 (1996)］。これら
の観察から、ＳＳＲＩ処置に続くいくらかの患者において観察される睡眠時呼吸
障害の改善に対する可能性のある説明が導かれる。
【００７９】 本明細書に示したデータ（実施例２及び３）と前記観察とを併せて、睡眠関連
呼吸障害（睡眠時無呼吸症候群、未熟児の無呼吸、チェーン・ストークス呼吸、 睡眠関連換気過小症候群）が、 （ａ）セロトニンタイプ２もしくはタイプ３受容体アンタゴニズムのいずれか
を呈する単一薬剤または複数薬剤の組合せ（単独または相互の組合せ）及び／ま
たは５−ヒドロキシトリプタミン1もしくは５−ヒドロキシトリプタミン2受容体
アゴニストとの組合せ； （ｂ）セロトニンタイプ２及びタイプ３受容体アンタゴニズムの双方を呈する
単一薬剤または複数薬剤の組合せと、５−ヒドロキシトリプタミン1もしくは５ −ヒドロキシトリプタミン2受容体アゴニストとの組合せ；または （ｃ）適切なアンタゴニスト及びアゴニストの薬理学的特性双方を呈する薬剤
（すなわち、前記の受容体サブタイプにてアゴニスト及びアンタゴニストの双方
である薬剤） の全身投与を介して有効に予防または抑制され得ることが明らかである。 好ましい実施態様に含まれるのは、 （ａ）セロトニンアゴニストが、中枢性のセロトニン作動性作用のみを呈する
、薬剤もしくは薬剤の組合せ； （ｂ）セロトニンアゴニストが、中枢性の５−ヒドロキシトリプタミン2作用 のみを呈する薬剤もしくは薬剤の組合せ； （ｃ）セロトニンアンタゴニストが末梢作用のみを呈し、一方セロトニンアゴ
ニストが中枢性セロトニン作動性作用のみを呈する、薬剤もしくは薬剤の組合せ
； （ｄ）中枢神経系のセロトニン遊離を誘導する能力を有し、且つ前記したアン
タゴニスト（すなわち、５−ヒドロキシトリプタミン2及び５−ヒドロキシトリ プタミン3受容体アゴニストの双方）の特性を保有する、薬剤もしくは薬剤の組 合せ；または （ｅ）中枢神経系のセロトニン遊離を誘導する能力を有し、且つ末梢性アンタ
ゴニスト効果のみを保有する薬剤もしくは薬剤の組合せ である。
【００８０】 当業者であれば、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（８−ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ）テトラリン）、スマトリプタン、Ｌ６９４２４７（２−［５−［３
−（４−メチルスルホニルアミノ）ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル］−１Ｈ−インドール−３イル］エタナミン）、ブスピロン、アルニチ
ダン、ザロスピロン、イプサピロン、ゲピロン、ゾルミトリプタン、リサトリプ
タン、３１１Ｃ９０、α−Ｍｅ−５−ＨＴ、ＢＷ７２３Ｃ８６（１−［５（２−
チエニルメトキシ）−１Ｈ−３−インドリル［プロパン−２−アミン塩酸塩）、
ＭＣＰＰ（ｍ−クロロフェニルピペラジン）、及びその他などの多くのセロトニ
ン受容体アゴニスト（これらに限定されることはない）を、睡眠関連呼吸障害を
予防または寛解するために、セロトニン受容体アンタゴニストと組み合わせて使
用し得ることが理解されよう。
【００８１】 セロトニン前駆体またはＳＳＲＩ以外の作用の薬理学的機構もまた、中枢神経
系のセロトニン活性を増強するために活用することができる。実際、少なくとも
一つの機構によって、中枢神経系で選択的な標的化がなされるように、セロトニ
ン遊離を増大させることが可能となる。特に、脳幹のセロトニン作動性ニューロ
ン上に位置するシナプス前α2アドレナリン性受容体のアンタゴニズムは、セロ トニン遊離を増強する。選択的５−ヒドロキシトリプタミン2及び５−ヒドロキ シトリプタミン3受容体アンタゴニストは、シナプス前α2アドレナリン性受容体
、さらにはシナプス後５−ヒドロキシトリプタミン2及び５−ヒドロキシトリプ タミン3受容体を阻止することが示されている［deBoer、J. Clin. Psychiatr.,
57(4):19-25 (1996); Devane、J. Clin. Psychiatry., 59(20):85-93 5 (1998);
及び Puzantian、Am. J. Heatlh-Syst. Pharm., 55:44-49 (1998)］。かかる薬
剤の中枢α2受容体に対する親和性は、末梢α2受容体に対してよりも１０倍高い
［Puzantian, Am. J. Heatlh-Syst. Pharm., 55:44-49 (1998)］ので、高血圧な
どのアドレナリン性副作用を最低限に抑えつつ、中枢性セロトニン遊離が増大さ
れる。このようにこれらの薬物は、５−ヒドロキシトリプタミン2A、５−ヒドロ
キシトリプタミン2C及び５−ヒドロキシトリプタミン3受容体での高親和性アン タゴニストであるので、正味の効果は、脳内の増大されたシナプス後５−ヒドロ
キシトリプタミン1活性と、中枢及び末梢神経系の低下した５−ヒドロキシトリ プタミ2及び５−ヒドロキシトリプタミン3シナプス後活性である。これらの薬理
学的効果の各々は、呼吸を刺激し、無呼吸を抑制する役目をするのである。
【００８２】 前記の観察に鑑み、睡眠関連呼吸障害（睡眠時無呼吸症候群、未熟児の無呼吸
、チェーン・ストークス呼吸、睡眠関連換気過小症候群）もまた、セロトニンタ イプ２またはタイプ３受容体アンタゴニスト活性のいずれか（単独または相互の
組合せ）と共にα2アドレナリン作用アンタゴニスト活性を有する薬剤の組合せ を含む薬物の全身投与によって、有効に抑制または予防することができる。好ま
しい実施態様に含まれるのは、 （ａ）α2アドレナリン作用アンタゴニスト効果が、中枢性に発揮される単一 薬剤または複数薬剤の組合せ； （ｂ）セロトニンアンタゴニスト効果が、末梢性に発揮される単一薬剤または
複数薬剤の組合せ； （ｃ）α2アドレナリン作用アンタゴニスト効果が中枢性に発揮され、セロト ニンアンタゴニスト効果が末梢性に発揮される単一薬剤または複数薬剤の組合せ
； （ｄ）α2アドレナリン作用アンタゴニスト効果がシナプス前性に発揮される 、実施態様（ａ）〜（ｃ）にかかる単一薬剤または複数薬剤の組合せ； （ｅ）α2アドレナリン作用アンタゴニスト効果が、セロトニン作動性ニュー ロン上のシナプス前ヘテロ受容体にて選択的に発揮される、実施態様（ａ）〜（
ｄ）にかかる単一薬剤または複数薬剤の組合せ；または （ｆ）α2アドレナリン作用アンタゴニスト効果が、以下の薬理学的特性すな わち：セロトニンタイプ２またはタイプ３受容体アンタゴニスト活性の双方と共
にα2アドレナリン作用アンタゴニスト活性を保有する、単一薬剤または複数薬 剤の組合せによって発揮される、実施態様（ａ）〜（ｄ）にかかる単一薬剤また
は複数薬剤の組合せ である。
【００８３】 当業者であれば、フェノキシベンズアミン、フェントールアミン、トラゾリン
、テラゾシン、ドキサゾシン、トリマゾシン、ヨヒンビン、インドラミン、ＡＲ
Ｃ２３９、及びプラゾシン及びその他（これらに限定されることはない）などの
、多くのα2アドレナリン性受容体アンタゴニストを、睡眠関連呼吸障害を予防 または寛解するために、セロトニン受容体アンタゴニストと組み合わせて使用で
きることが認識されるであろう。
【００８４】 睡眠関連呼吸障害と診断された個体には、かかる障害を予防または抑制するの
に有効な量にて、前記した薬理学的特性のいずれかを有する組成物または薬剤の
どちらかが投与される。特定の投与量は、体重または体表面積などの因子によっ
て算出されてもよい。睡眠関連呼吸障害の処置用に適切な投与量を決定するのに
必要な計算のさらなる工夫は、過度な実験を行うことなく当業者によって日常的
に施されるものである。適切な投与量は、投与量決定用の確立されたアッセイ法
を使用することで確実化されうる。前記方法に対する投与の経路は、経口、腹腔
内、皮下、静脈内、筋肉内、経皮を含めた種々の全身投与手段、あるいは他の投
与経路とすることができる。浸透ミニポンプ及び徐放ペレットまたはその他のデ
ポ剤投与形態も、使用することができる。
【００８５】 最後に、当業者であれば、前記した化合物に関し、かかる化合物がキラリティ
ーの中心を含み得ることを認識するであろう。しかして、このような薬剤は、エ
ナンチオマー混合物の異なるエナンチオマーとして存在し得るのである。本発明
によって、一つのエナンチオマー単独、または１以上の立体異性体とのエナンチ
オマー混合物に含まれるもののいずれかを使用することが企図される。
【００８６】 本発明を好ましい実施態様によって説明してきたが、本明細書の開示に鑑みて
当業者に想起される種々の修飾や変更のすべて、特に請求の範囲及びそれらの特
定事項の適切な解釈の範囲にある実施態様を、本発明は包含することが意図され
るものである。本明細書中に引用した文献はすべて、引用することによって本明
細書に組み入れることとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、対照と比較して、非急速眼球運動（ノンレム、ＮＲＥＭ）睡眠の時間
あたりの無呼吸の回数に対する、セロトニンアンタゴニストＧＲ３８０３２Ｆ（
オンダンセトロン）の効果を示す。図面上の各データポイントは、９匹のラット
に対する平均±標準誤差（対照に対してｐ＝０．００７）を表す。
【図２】 図２は、対照と比較して、ＮＲＥＭ睡眠に費やされる総記録時間のパーセンテ
ージに対するセロトニンアンタゴニストＧＲ３８０３２Ｆ（オンダンセトロン）
の効果を示す。各データポイントは、９匹のラットに対する平均±標準誤差（ｐ
＝０．０００１）を表す。
【図３】 図３は、対照と比較して、急速眼球運動（レム、ＲＥＭ）睡眠の時間あたりの
無呼吸の回数に対するセロトニンアンタゴニストＧＲ３８０３２Ｆ（オンダンセ
トロン）の効果を示す。各データポイントは、９匹のラットに対する平均±標準
誤差（ｐ＝０．０１）を表す。
【図４】 図４は、対照と比較して、ＲＥＭ睡眠に費やされる総記録時間のパーセンテー
ジに対するセロトニンアンタゴニストＧＲ３８０３２Ｆ（オンダンセトロン）の
効果を示す。各データポイントは、９匹のラットに対する平均±標準誤差を表す
。
【図５】 図５は、対照と比較して、覚醒、ＮＲＥＭ及びＲＥＭ睡眠中の正規化分時換気
量の割合に対するセロトニンアンタゴニストＧＲ３８０３２Ｆ（オンダンセトロ
ン）の効果を示す。各データバーは、記録した６時間全体にわたる、プールした
全ラット（ｎ＝９）に対する平均±標準誤差（ｐ＝０．０００１）を表す（平均
換気量は、全ての行動状態で、ＧＲ３８０３２Ｆ投与後に有意に高くなっていた
；対照に対してｐ＜０．０３）。
【図６】 図６は、ＮＲＥＭ睡眠時の自発性無呼吸に対する、セロトニン（０．７９ｍｇ
／ｋｇ）ＧＲ３８０３２Ｆ（０．１ｍｇ／ｋｇ）＋セロトニン（０．７９ｍｇ／
ｋｇ）、及びＧＲ３８０３２Ｆ（０．１ｍｇ／ｋｇ）の効果を示す。各データバ
ーは、記録した６時間全体にわたる、すべてのラット（ｎ＝１０；ｐ＝０．９７
）についての平均±標準誤差を表す。
【図７】 図７は、ＲＥＭ睡眠中の自発性無呼吸に対する、セロトニン（０．７９ｍｇ／
ｋｇ）ＧＲ３８０３２（０．１ｍｇ／ｋｇ）＋セロトニン（０．７９ｍｇ／ｋｇ
）、及びＧＲ３８０３２Ｆ（０．１ｍｇ／ｋｇ）の効果を示す。各データバーは
、記録した６時間全体にわたる、すべてのラット（ｎ＝１０；セロトニン投与対
対照についてはｐ＝０．０１；ＧＲ３８０３２Ｆ＋セロトニンの投与対セロトニ
ン単独についてはｐ＝０．０５；ＧＲ３８０３２Ｆ＋セロトニンの投与対対照に
ついてはｐ＝０．９９；及びＧＲ３８０３２Ｆ単独の投与に対してはｐ＝０．５
１）についての平均±標準誤差を表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カーリー， デビッド ダブリュ． アメリカ合衆国 60201−2237 イリノイ エヴァンストン パイオニア ロード 2457 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 AA19 AA21 NA14 ZA592 ZC422 4C086 AA01 AA02 BC36 MA01 MA04 NA14 ZA59 ZC42

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 睡眠に関連する呼吸障害を予防または寛解する方法であって
    、セロトニン受容体アンタゴニストの有効量を、必要としている患者に投与する
    工程を含む方法。
  2. 【請求項２】 前記睡眠に関連する呼吸障害が、閉塞性睡眠時無呼吸症候群
    、未熟児の無呼吸、先天性中枢性換気過小症候群、閉塞性換気過小症候群、中枢
    性睡眠時無呼吸症候群、チェーン・ストークス呼吸、及び鼾よりなる群から選択 される請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記セロトニン受容体アンタゴニストが、ケタンセリン、シ
    ナンセリン、ＬＹ−５３，８５７、メテルゴリン、ＬＹ−２７８，５８４、メチ
    オテピン、ｐ−ＮＰＰＬ、ＮＡＮ−１９０、ピペラジン、ＳＢ−２０６５５３、
    ＳＤＺ−２０５，５５７、３−トロパニル−インドール−３−カルボキシレート
    、３−トロパニル−インドール−３−カルボキシレートメチオダイド、メチルセ
    ルジド、リスペリドン、シプロヘプタジン、クロザピン、ミアンセリン、リタン
    セリン、及びグラニセトロンよりなる群から選択される請求項１または２記載の
    方法。
  4. 【請求項４】 前記セロトニン受容体アンタゴニストが、５−ヒドロキシト
    リプタミン2受容体サブタイプアンタゴニストである請求項１または２記載の方 法。
  5. 【請求項５】 前記セロトニン受容体アンタゴニストが、５−ヒドロキシト
    リプタミン3受容体サブタイプアンタゴニストである請求項１または２記載の方 法。
  6. 【請求項６】 前記セロトニン受容体アンタゴニストが、５−ヒドロキシト
    リプタミン2受容体サブタイプアンタゴニスト及び５−ヒドロキシトリプタミン3 受容体サブタイプアンタゴニストの両方である請求項１または２記載の方法。
  7. 【請求項７】 睡眠に関連する呼吸障害を予防または寛解する方法であって
    、５−ヒドロキシトリプタミン2サブタイプ受容体アンタゴニスト活性及び５− ヒドロキシトリプタミン3サブタイプ受容体アンタゴニスト活性の双方を有する 薬剤またはかかる薬剤の組合せの有効量を、必要としている患者に投与する工程
    を含む方法。
  8. 【請求項８】 前記睡眠に関連する呼吸障害が、閉塞性睡眠時無呼吸症候群
    、未熟児の無呼吸、先天性中枢性換気過小症候群、閉塞性換気過小症候群、中枢
    性睡眠時無呼吸症候群、チェーン・ストークス呼吸、及び鼾よりなる群から選択 される請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記薬剤または薬剤の組合せの効果が、末梢神経系のみで発
    揮される請求項７または８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 睡眠に関連する呼吸障害を予防または寛解する方法であっ
    て、セロトニン受容体アンタゴニスト及びセロトニン受容体アゴニストを含む組
    成物の有効量を、必要としている患者に投与する工程を含む方法。
  11. 【請求項１１】 前記睡眠に関連する呼吸障害が、閉塞性睡眠時無呼吸症候
    群、未熟児の無呼吸、先天性中枢性換気過小症候群、閉塞性換気過小症候群、中
    枢性睡眠時無呼吸症候群、チェーン・ストークス呼吸、及び鼾よりなる群から選 択される請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 セロトニン受容体アンタゴニストが、ケタンセリン、シナ
    ンセリン、ＬＹ−５３，８５７、メテルゴリン、ＬＹ−２７８，５８４、メチオ
    テピン、ｐ−ＮＰＰＬ、ＮＡＮ−１９０、ピペラジン、ＳＢ−２０６５５３、Ｓ
    ＤＺ−２０５，５５７、３−トロパニル−インドール−３−カルボキシレート、
    ３−トロパニル−インドール−３−カルボキシレートメチオダイド、メチルセル
    ジド、リスペリドン、シプロヘプタジン、クロザピン、ミアンセリン、リタンセ
    リン、及びグラニセトロンよりなる群から選択される請求項１０または１１記載
    の方法。
  13. 【請求項１３】 セロトニン受容体アゴニストが、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、ス
    マトリプタン、Ｌ６９４２４７、ブスピロン、アルニチダン、ザロスピロン、イ
    プサピロン、ゲピロン、ゾルミトリプタン、リサトリプタン、３１１Ｃ９０、α
    −Ｍｅ−５−ＨＴ、ＢＷ７２３Ｃ８６、及びＭＣＰＰよりなる群から選択される
    請求項１０または１１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記セロトニン受容体アンタゴニストが、５−ヒドロキシ
    トリプタミン2受容体サブタイプアンタゴニストである請求項１０または１１記 載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記セロトニン受容体アンタゴニストが、５−ヒドロキシ
    トリプタミン3受容体サブタイプアンタゴニストである請求項１０または１１記 載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記セロトニン受容体アゴニストが、５−ヒドロキシトリ
    プタミン1受容体サブタイプアゴニストである請求項１０または１１記載の方法 。
  17. 【請求項１７】 前記セロトニン受容体アゴニストが、５−ヒドロキシトリ
    プタミン2受容体サブタイプアゴニストである請求項１０たは１１記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記セロトニン受容体アゴニストの効果が、中枢神経系で
    発揮される請求項１０または１１記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記セロトニン受容体アンタゴニストの効果が、末梢神経
    系で発揮される請求項１０または１１記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記セロトニン受容体アゴニストの効果が中枢神経系で発
    揮され、前記セロトニン受容体アンタゴニストの効果が末梢神経系で発揮される
    請求項１０または１１記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記セロトニン受容体アンタゴニストが、５−ヒドロキシ
    トリプタミン2及び５−ヒドロキシトリプタミン3受容体サブタイプアンタゴニス
    ト活性の双方を呈する請求項１０または１１記載の方法。
  22. 【請求項２２】 睡眠に関連する呼吸障害を予防または寛解する方法であっ
    て、５−ヒドロキシトリプタミン2及び５−ヒドロキシトリプタミン3受容体サブ
    タイプアンタゴニスト活性の双方を呈する薬剤またはかかる薬剤の組合せの有効
    量を、必要としている患者に投与する工程を含み、該薬剤または薬剤の組合せは
    さらに、中枢神経系内でのセロトニン遊離を誘導する能力を呈するものである方
    法。
  23. 【請求項２３】 前記睡眠に関連する呼吸障害が、閉塞性睡眠時無呼吸症候
    群、未熟児の無呼吸、先天性中枢性換気過小症候群、閉塞性換気過小症候群、中
    枢性睡眠時無呼吸症候群、チェーン・ストークス呼吸、及び鼾よりなる群から選 択される請求項２２記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記薬剤または薬剤の組合せが、末梢神経系のみでセロト
    ニン受容体アンタゴニスト活性を示す請求項２１または２２記載の方法。
  25. 【請求項２５】 睡眠に関連する呼吸障害を予防または寛解する方法であっ
    て、α2アドレナリン性受容体サブタイプアンタゴニズムと、５−ヒドロキシト リプタミン2または５−ヒドロキシトリプタミン3受容体サブタイプアンタゴニズ
    ムのいずれか一方またはその双方とを呈する薬剤または組成物の有効量を、必要
    としている患者に投与する工程を含む方法。
  26. 【請求項２６】 前記睡眠に関連する呼吸障害が、閉塞性睡眠時無呼吸症候
    群、未熟児の無呼吸、先天性中枢性換気過小症候群、閉塞性換気過小症候群、中
    枢性睡眠時無呼吸症候群、チェーン・ストークス呼吸、及び鼾よりなる群から選 択される請求項２５記載の方法。
  27. 【請求項２７】 セロトニン受容体アンタゴニストが、ケタンセリン、シナ
    ンセリン、ＬＹ−５３，８５７、メテルゴリン、ＬＹ−２７８，５８４、メチオ
    テピン、ｐ−ＮＰＰＬ、ＮＡＮ−１９０、ピペラジン、ＳＢ−２０６５５３、Ｓ
    ＤＺ−２０５，５５７、３−トロパニル−インドール−３−カルボキシレート、
    ３−トロパニル−インドール−３−カルボキシレートメチオダイド、メチルセル
    ジド、リスペリドン、シプロヘプタジン、クロザピン、ミアンセリン、リタンセ
    リン、及びグラニセトロンよりなる群から選択される請求項２５または２６記載
    の方法。
  28. 【請求項２８】 α2アドレナリン性受容体サブタイプアンタゴニストが、 フェノキシベンズアミン、フェントールアミン、トラゾリン、テラゾシン、ドキ
    サゾシン、トリマゾシン、ヨヒンビン、インドラミン、ＡＲＣ２３９、及びプラ
    ゾシンよりなる群から選択される請求項２５または２６記載の方法。
  29. 【請求項２９】 前記α2アドレナリン作用アンタゴニストの効果が、中枢 神経系で発揮される請求項２５または２６記載の方法。
  30. 【請求項３０】 前記セロトニンアンタゴニストの効果が、末梢神経系で発
    揮される請求項２５または２６記載の方法。
  31. 【請求項３１】 前記α2アドレナリン作用アンタゴニストの効果が中枢神 経系で発揮され、前記セロトニン受容体アンタゴニストの効果が末梢神経系で発
    揮される請求項２５または２６記載の方法。
  32. 【請求項３２】 前記α2アドレナリン作用アンタゴニストの効果が、シナ プス前性に発揮される請求項２９記載の方法。
  33. 【請求項３３】 前記α2アドレナリン作用アンタゴニストの効果が、シナ プス前性に発揮される請求項３０記載の方法。
  34. 【請求項３４】 前記α2アドレナリン作用アンタゴニストの効果が、シナ プス前性に発揮される請求項３１記載の方法。
  35. 【請求項３５】 前記α2アドレナリン作用アンタゴニストの効果が、セロ トニン作動性ニューロン上に位置するシナプス前性ヘテロ受容体で選択的に発揮
    される請求項２９記載の方法。
  36. 【請求項３６】 前記α2アドレナリン作用アンタゴニストの効果が、セロ トニン作動性ニューロン上に位置するシナプス前性ヘテロ受容体で選択的に発揮
    される請求項３０記載の方法。
  37. 【請求項３７】 前記α2アドレナリン作用アンタゴニストの効果が、セロ トニン作動性ニューロン上に位置するシナプス前性ヘテロ受容体で選択的に発揮
    される請求項３１記載の方法。
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