JP2006511502A - 睡眠時無呼吸の薬理学的処置 - Google Patents
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Abstract
Description
本願発明は、睡眠関連呼吸障害を予防または緩和するための方法、すなわち、セロトニン受容体アンタゴニストの有効量を、処置を必要とする患者に投与する、ことを含む方法に関する。 また、睡眠関連呼吸障害を予防または緩和するために、セロトニン受容体アンタゴニストの組み合わせを投与する、ことを含む方法に関する。 セロトニン受容体アンタゴニストの組み合わせは、単一のセロトニン受容体サブタイプでも、あるいは一つ以上のセロトニン受容体サブタイプであってもよい。
(a)5-ヒドロキシトリプトアミン2または5-ヒドロキシトリプトアミン3受容体サブタイプアンタゴニスト活性の一方または双方を有する薬剤またはこれら薬剤の組み合わせ;
(b)5-ヒドロキシトリプトアミン2または5-ヒドロキシトリプトアミン3受容体サブタイプアンタゴニスト活性の一方または双方と、5-ヒドロキシトリプトアミン1または5-ヒドロキシトリプトアミン2受容体サブタイプアゴニスト活性の一方または双方とを兼ね備えた薬剤またはこれら薬剤の組み合わせ;または
(c)5-ヒドロキシトリプトアミン2または5-ヒドロキシトリプトアミン3受容体サブタイプアンタゴニスト活性の一方または双方と、α2アドレナリン作用性受容体サブタイプアンタゴニスト活性とを兼ね備えた薬剤またはこれら薬剤の組み合わせ、
についても記載している。
生理学的試験および生理学的記録に供する動物の作製
雄の成体 Sprague-Dawley ラット(Sasco-King社、ウィルミントン、マサチューセッツ州:通常は試験区当たり8匹;300g)を、餌料と水を自由に摂取できる独立したカゴに収容して、12時間光源下(8時〜20時)/12時間暗黒下(20時〜8時)の環境下で1週間飼育した。 1週間の環境順化の後、以下の外科的処置を動物に施した。
生理学的記録および無呼吸の抑制
各動物での生理学的パラメーター(下記を参照されたい)を、各動物について少なくとも3日の期間を開けて、任意の順序で記録を2回行った。 各記録の15分前に、オンダンセトロン(GR38032F;1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチルイミダゾール-1-イル)メチル]カルバゾール-4-オン、塩酸塩、二水和物;GLAXO Wellcome社、リサーチトライアングルパーク、ノースカロライナ州)のIMG/KGおよび生理食塩水(コントロール)のいずれかを、各動物に(LML/KG腹膜内軟塊物注射で)全身投与した。 多用途記録計での計測を、10時〜16時の間に実施した。
睡眠時無呼吸の誘発と抑制
セロトニンまたはセロトニン類似体を麻酔をかけた動物に投与することで、呼吸応答の変化が認められた(上記した発明の詳細な説明を参照)。 実施例2に示したように、選択的5-ヒドロキシトリプトアミン3受容体アンタゴニストであるGR38032Fの1mg/kgを腹膜内に投与することで、自発的中枢性無呼吸が抑制された。 この効果は、REM睡眠において特に顕著であり、REM睡眠期間中、注射をしてから少なくとも4時間は、無呼吸現象は全く認められなかった。 GR38032Fによる無呼吸抑制効果は、呼吸活動も同時に高めるが、試験で用いた用量では、血圧および心拍での変化は認められなかった。
睡眠時無呼吸の抑制または予防
本願明細書で示したデータ(実施例2〜3を参照)から明らかなように、部位および受容体サブタイプの双方に対する特異性に富んだ無呼吸の発生において、セロトニンは重要かつ密接な役割を果たす。 具体的には、無呼吸を抑制するセロトニン受容体アンタゴニストの効力は、重要な標的部位として表れる迷走神経の多神経節を含む末梢神経系での、その活性度に基づくものである。 この部位にある5-ヒドロキシトリプトアミン2および5-ヒドロキシトリプトアミン3受容体は、麻酔状態の動物でのセロトニン誘発無呼吸に明確に関与している[Yoshioka et al., J. Pharmacol. Exp. Therp., 260: 917-924 (1992)]。 これら従来の知見に関連して、(末梢神経系へのセロトニンの投与が、睡眠関連無呼吸を悪化させるという)本明細書に記載のデータは、睡眠時無呼吸の病因における、両タイプの多神経節セロトニン受容体の重要性を示唆するものである。 さらに、セロトニンで誘発した無呼吸の発現増加は、5-ヒドロキシトリプトアミン3アンタゴニストであるGR38032Fの低用量でもって完全にブロックされた。 この結果は、先に実証したGR38032Fによる無呼吸の抑制(実施例2を参照)が、おそらくは、末梢神経系での活性に起因するものであることを示唆するものである。
(a) セロトニン2型または3型受容体拮抗作用のいずれかを奏する薬剤またはその組み合わせ(これら薬剤の単独または組み合わせでの使用)、および/または5-ヒドロキシトリプトアミン1または5-ヒドロキシトリプトアミン2受容体アゴニストのいずれかとの組み合わせ;
(b) セロトニン2型および3型受容体拮抗作用の双方を奏する単一または複数の薬剤、またはその組み合わせと、5-ヒドロキシトリプトアミン1または5-ヒドロキシトリプトアミン2受容体アゴニストのいずれかとの組み合わせ;または
(c) 好適な拮抗様および作動様薬理学的プロフィールを実現する薬剤(すなわち、上記した受容体サブタイプに対して拮抗的かつ作動的である薬剤)、
を全身投与することで、睡眠関連呼吸障害(睡眠時無呼吸症候群、未熟呼吸、シェーン・ストークス呼吸、睡眠関連低換気症候群)を、効果的に予防または抑制することができる。
(a) セロトニンアゴニストが、中枢性セロトニン作用だけを呈する薬剤またはその組み合わせ;
(b) セロトニンアゴニストが、中枢性5-ヒドロキシトリプトアミン2作用だけを呈する薬剤またはその組み合わせ;
(c) セロトニンアンタゴニストが、末梢作用だけを呈し、また、セロトニンアゴニストが、中枢性セロトニン作用だけを呈する薬剤またはその組み合わせ;
(d) 中枢神経系セロトニンの放出を誘発する能力を備え、かつ上記した拮抗様プロフィール(すなわち、5-ヒドロキシトリプトアミン2および5-ヒドロキシトリプトアミン3受容体アンタゴニストの双方)を有する薬剤またはその組み合わせ;または
(e) 中枢神経系セロトニンの放出を誘発する能力を備え、かつ末梢拮抗性効果のみを呈する薬剤またはその組み合わせ、がある。
(a) α2アドレナリン作用性アンタゴニスト効果を中枢で呈する薬剤またはその組み合わせ;
(b) セロトニンアンタゴニスト効果を末梢で呈する薬剤またはその組み合わせ;
(c) α2アドレナリン作用性アンタゴニスト効果を中枢で、かつセロトニンアンタゴニスト効果を末梢で呈する薬剤またはその組み合わせ;
(d) α2アドレナリン作用性アンタゴニスト効果をシナプス前部で呈する(a)-(c)の実施態様の薬剤またはその組み合わせ;
(e) α2アドレナリン作用性アンタゴニスト効果を、セロトニン作用性ニューロンのシナプス前部のヘテロ受容体において選択的に呈する(a)-(d)の実施態様の薬剤またはその組み合わせ;または
(f) α2アドレナリン作用性アンタゴニスト効果が、以下の薬理学的プロフィール、すなわち、セロトニン2型または3型受容体拮抗作用の双方とα2 アドレナリン作用性アンタゴニスト活性とを有する薬剤またはその組み合わせによって発現される(a)-(d)の実施態様の薬剤またはその組み合わせ、がある。
Claims (16)
- ザトセトロン、トロピセトロン、ドラセトロン、ヒドロドラセトロン、メスカリン、オキセトロン、ホモクロルシクリジン、ペルラピン、ロキサピン、オランザピン、クロルプロマジン、ハロペリドール、r(+)オンダンセトロン、シスアプライド、ノルシスアプライド、(+)シスアプライド、(-)シスアプライド、(+)ノルシスアプライド、(-)ノルシスアプライド、デスメチルオランザピン、2-ヒドロキシメチルオランザピン、および1-(2-フルオロフェニル)-3-(4-ヒドロキシアミノエチル)-プロプ-2-エン-1-オン-O-(2-ジメチルアミノエチル)-オキシムからなるグループから選択された、少なくとも一つの遊離塩基または四半分体のセロトニン受容体アンタゴニストの有効量を、処置を必要とする患者に投与する、ことを含む睡眠関連呼吸障害を予防または改善する方法。
- 前記睡眠関連呼吸障害が、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、未熟呼吸、先天性中枢性低換気症候群、肥満性低換気症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、シェーン・ストークス呼吸、およびいびきからなるグループから選択される請求項1に記載の方法。
- オンダンセトロン、ケタンセリン、リスペリドン、シプロヘプディン、クロザピン、メチセルギド、グラニセトロン、ミアンセリン、リタンセリン、シナンセリン、LY-53,857、メテルゴリン、LY-278,584、メチオセピン、P-NPPL、NAN-190、ピペラジン、SB-206553、SDZ-205,557、3-トロパニル-インドール-3-カルボン酸塩、および3-トロパニル-インドール-3-カルボン酸メチオディドからなるグループから選択された、少なくとも一つの四半分体のセロトニン受容体アンタゴニストの有効量を、処置を必要とする患者に投与する、ことを含む睡眠関連呼吸障害を予防または改善する方法。
- 前記睡眠関連呼吸障害が、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、未熟呼吸、先天性中枢性低換気症候群、肥満性低換気症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、シェーン・ストークス呼吸、およびいびきからなるグループから選択される請求項3に記載の方法。
- (a) 少なくとも一つのセロトニン受容体アンタゴニスト、すなわち;
(i) ザトセトロン、トロピセトロン、ドラセトロン、ヒドロドラセトロン、メスカリン、オキセトロン、ホモクロルシクリジン、ペルラピン、ロキサピン、オランザピン、クロルプロマジン、ハロペリドール、r(+)オンダンセトロン、シスアプライド、ノルシスアプライド、(+)シスアプライド、(-)シスアプライド、(+)ノルシスアプライド、(-)ノルシスアプライド、デスメチルオランザピン、2-ヒドロキシメチルオランザピン、および1-(2-フルオロフェニル)-3-(4-ヒドロキシアミノエチル)-プロプ-2-エン-1-オン-O-(2-ジメチルアミノエチル)-オキシムからなるグループから選択された遊離塩基または四半分体のセロトニン受容体アンタゴニスト;
(ii) オンダンセトロン、ケタンセリン、リスペリドン、シプロヘプディン、クロザピン、メチセルギド、グラニセトロン、ミアンセリン、リタンセリン、シナンセリン、LY-53,857、メテルゴリン、LY-278,584、メチオセピン、P-NPPL、NAN-190、ピペラジン、SB-206553、SDZ-205,557、3-トロパニル-インドール-3-カルボン酸塩、および3-トロパニル-インドール-3-カルボン酸メチオディドからなるグループから選択された四半分体のセロトニン受容体アンタゴニスト;および、
(iii) およびこれらの組み合わせ、および
(b) セロトニン受容体アゴニスト、
の有効量を、処置を必要とする患者に投与する、ことを含む睡眠関連呼吸障害を予防または改善する方法。 - 四半分体の前記セロトニン受容体アンタゴニストが、メチル化、エチル化またはベンジル化されている請求項5に記載の方法。
- 前記セロトニン受容体アゴニストが、8-OH-DPAT、スマトリプタン、L694247、ブスピロン、アルニティダン、ザロスピロン、イプサピロン、ゲピロン、ゾルミトリプタン、リサトリプタン、311C90、α-Me-5-HT、BW723C86およびMCPPからなるグループから選択される請求項5に記載の方法。
- 前記セロトニン受容体アゴニストが、5-ヒドロキシトリプタミン1受容体サブタイプアゴニストである請求項5に記載の方法。
- 前記セロトニン受容体アゴニストが、5-ヒドロキシトリプタミン2受容体サブタイプアゴニストである請求項5に記載の方法。
- 前記セロトニン受容体アゴニストの効果が、中枢神経系で発現する請求項5に記載の方法。
- 前記セロトニン受容体アンタゴニストの効果が、末梢神経系で発現する請求項5に記載の方法。
- 前記セロトニン受容体アゴニストの効果が中枢神経系で発現し、かつ前記セロトニン受容体アンタゴニストの効果が末梢神経系で発現する請求項5に記載の方法。
- (a) 少なくとも一つのセロトニン受容体アンタゴニスト、すなわち;
(i) ザトセトロン、トロピセトロン、ドラセトロン、ヒドロドラセトロン、メスカリン、オキセトロン、ホモクロルシクリジン、ペルラピン、ロキサピン、オランザピン、クロルプロマジン、ハロペリドール、r(+)オンダンセトロン、シスアプライド、ノルシスアプライド、(+)シスアプライド、(-)シスアプライド、(+)ノルシスアプライド、(-)ノルシスアプライド、デスメチルオランザピン、2-ヒドロキシメチルオランザピン、1-(2-フルオロフェニル)-3-(4-ヒドロキシアミノエチル)-プロプ-2-エン-1-オン-O-(2-ジメチルアミノエチル)-オキシムからなるグループから選択された遊離塩基または四半分体のセロトニン受容体アンタゴニスト;
(ii) オンダンセトロン、ケタンセリン、リスペリドン、シプロヘプディン、クロザピン、メチセルギド、グラニセトロン、ミアンセリン、リタンセリン、シナンセリン、LY-53,857、メテルゴリン、LY-278,584、メチオセピン、P-NPPL、NAN-190、ピペラジン、SB-206553、SDZ-205,557、3-トロパニル-インドール-3-カルボン酸塩、および3-トロパニル-インドール-3-カルボン酸メチオディドからなるグループから選択された四半分体のセロトニン受容体アンタゴニスト;および、
(iii) およびこれらの組み合わせ、および
(b) 有効量の選択的セロトニン再摂取阻害物質、
の有効量を、処置を必要とする患者に投与する、ことを含む睡眠関連呼吸障害を予防または改善する方法。 - 前記選択的セロトニン再摂取阻害物質が、フルオキセチンおよびパロキセチンからなるグループから選択される請求項13に記載の方法。
- 前記選択的セロトニン再摂取阻害物質が、フルボキサミン、セルトラリン、シタロプラム、ノルフルオキセチン、r(-)フルオキセチン、s(+)フルオキセチン、デメチルセルトラリン、デメチルシタロプラム、ベンラファキシン、ミルナシプラン、シブトラミン、ネファゾドン、R-ヒドロキシネファゾドン、(-)ベンラファキシンおよび(+)ベンラファキシンからなるグループから選択される請求項13に記載の方法。
- (a) ザトセトロン、トロピセトロン、ドラセトロン、ヒドロドラセトロン、メスカリン、オキセトロン、ホモクロルシクリジン、ペルラピン、オンダンセトロン(GR38032F)、ケタンセリン、ロキサピン、オランザピン、クロルプロマジン、ハロペリドール、r(+)オンダンセトロン、シスアプライド、ノルシスアプライド、(+)シスアプライド、(-)シスアプライド、(+)ノルシスアプライド、(-)ノルシスアプライド、デスメチルオランザピン、2-ヒドロキシメチルオランザピン、1-(2-フルオロフェニル)-3-(4-ヒドロキシアミノエチル)-プロプ-2-エン-1-オン-O-(2-ジメチルアミノエチル)-オキシム、リスペリドン、シプロヘプディン、クロザピン、メチセルギド、グラニセトロン、ミアンセリン、リタンセリン、シナンセリン、LY-53,857、メテルゴリン、LY-278,584、メチオセピン、p-NPPL、NAN-190、ピペラジン、SB-206553、SDZ-205,557、3-トロパニル-インドール-3-カルボン酸塩、および3-トロパニル-インドール-3-カルボン酸メチオディド、からなるグループから選択された、少なくとも一つのセロトニン受容体アンタゴニストの有効量、および、
(b) フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、ノルフルオキセチン、r(-)フルオキセチン、s(+)フルオキセチン、デメチルセルトラリン、デメチルシタロプラム、ベンラファキシン、ミナシプラン、シブトラミン、ネファゾドン、R-ヒドロキシネファゾドン、(-)ベンラファキシンおよび(+)ベンラファキシン、からなるグループから選択された、少なくとも一つの選択的セロトニン再摂取阻害物質を、
処置を必要とする患者に投与する、ことを含む睡眠関連呼吸障害を予防または改善する方法。
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