DE69829202T2 - Verwendung von mirtazapine zur herstellung eines medikaments zur behandlung von schlafapnoen - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft den Einsatz von einer Verbindung für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Schlafapnoen. Die Schlafapnoe wird als die Unterbrechung des Atmens während des Schlafes definiert. Sie umfasst ein ganzes Spektrum von atmungsbezogenen Fehlfunktionen mit verschiedener Stärke und Krankheitsbildern mit Zeitperioden während des Schlafens, in denen der Luftfluss gestört ist. Die übliche Klassifikation von Schlafapnoen unterscheidet zwischen obstruktiven, zentralen und gemischten Apnoen, abhängig von dem Auftreten oder dem Fehlen von Atmungsanstrengungen während der Zeitperioden, in denen der Luftfluss aufgehört hat. Im Falle des obstruktiven Schlafapnoen-Syndroms, welches die häufigste Apnoe ist, tritt ein sporadisch sich wiederholender Kollaps des oberen Luftwegs des Patienten während des Schlafens auf. Falls der Zusammenbruch vollständig ist, besteht kein Luftaustausch zwischen Nase und Mund und das Atmen ist unterbrochen. Das übliche Ergebnis ist ein teilweises Aufwachen aus dem Schlaf und ein teilweises Zurückkehren zur normalen Atmung. Der Patient hat in den meisten Fällen kein Wissen oder Gedächtnis an diese Apnoen-Episoden, findet sich aber andauernd schläfrig und leidet aus keinem ersichtlichen Grund an Tagesmüdigkeit. Diese sich wiederholenden Apnoen- Episoden mit sich ergebender Hypoxemie und unterbrochenem Schlaf kann schwere neurologische und kardiologische Konsequenzen haben. Währen die obstruktive Schlafapnoe eine körperliche Blockade ist, wird die zentrale Schlafapnoe als eine neurologische Fehlfunktion definiert, die zur einer Unterbrechung von jeder atemtechnischen Anstrengung während des Schlafens führt, üblicherweise mit einer Verminderung in der Blutsauerstoffsättigung. Die Wirkungen von beiden Typen von Apnoen sind sich zueinander hochähnlich. Eine gemischte Apnoe ist eine Kombination der beiden vorgenannten. Eine Episode der gemischten Schlafapnoe beginnt üblicherweise mit einer zentralen Komponente und wird dann zu einer obstruktiven.
• Das Schlafapnoen Syndrom wird heute als wesentliches Problem anerkannt, da es weit verbreitet ist und ein tatsächlicher Mangel an wirksamer Behandlung fehlt. Operative und mechanische Eingriffe sind vorgeschlagen und als Behandlungsmethoden ausprobiert worden, wie auch die Sauerstoffverabreichung während des Schlafes, aber keine von diesen ist als sehr geeignet angesehen worden. Pharmakologische Eingriffe sind auch versucht worden, aber mit wenig Erfolg. In der Tat sind verschiedene Arten von Atemförderungen, Theophyllin, Antidepressiva und Progestogene eingesetzt worden, um Schlafapnoen zu behandeln, aber keine von diesen ist als sehr wirksam angesehen worden.
• Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen neuen Einsatz des Medikaments Mirtazipin. Dieses Medikament ist derzeit als Antidepressivum bekannt und Aspekte seiner Wirkungsweise sind in De Boer, J Clinical Psychiatry, Band 57, Nr. S4, 1996, Seiten 19-25 und in Stimmel et al., Pharmacotherapy, Band 17, Nr 1, 1997, Seiten 10-21 vorgestellt.
• Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine wirksame Medizin gegen Schlafapnoen vorzuschlagen. Zu diesem Zweck betrifft die Erfindung den Einsatz von Mirtazipin zur Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung eines Tieres, beispielsweise eines Säugetieres, inklusive eines menschlichen Patienten, der an Schlafapnoen leidet.
• Ohne den Wunsch, von der Theorie festgelegt zu werden, nimmt der Anmelder an, mit der rückblickenden Wirkung auf den unerwarteten Effekt der Erfindung, dass ein besonders serotonergisches Profil von Mirtazipin für seine Wirksamkeit gegen Schlafapnoen verantwortlich ist.
• Es sollte festgestellt werden, dass in einer wissenschaftlichen Publikation des Jahres 1992 (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Band 260, Nr 2, Seiten 917-924) die pharmakologische Charakterisierung der Rezeptoren, die 5-HT (Serotonin) induzierte Apnoen vermitteln, untersucht worden sind durch Studium der verhindernden Wirkung des exogenen 5-HT auf die Atmung und die frenische Nervenaktivität bei anästhesierten Ratten. Diese Studie unterstützt die heute erkannte potentielle Wichtigkeit von Serotonin-Rezeptoren bei der Atmung und weist unter anderem darauf hin, dass durch 5-HT und 2-Metyl-5-HT provozierte Zentralapnoen durch Ondansetron (GR 38032 F) antagonisiert werden, wobei es sich um einen selektiven 5-HT₃ Antagonisten handelt.
• Die Erfindung liegt in der Erkenntnis, dass auf der Basis der Verbindung Mirtazipin eine wirksame Medizin gegen Schlafapnoen geliefert werden kann. Diese Verbindung zeigt eine kombinierte serotonergische antagonistische Aktivität bei der Wirkung, dass sie gleichzeitig ein kombinierter 5HT2A, 5HT2C und 5HT3 Antagonist ist. Die Erfindung bezieht sich im Allgemeinen auf den Einsatz dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Schlafapnoen. Dabei ist die Verbindung erstaunlicherweise nicht nur als Therapie gegen Schlafapnoen des zentralen Typs sinnvoll einsetzbar, sondern auch gegen Schlafapnoen der obstruktiven und der gemischten Typen.
• Mirtazipin ist unter anderem beispielsweise aus der US 4,062,848 bekannt. Die Verbindung mit einem Chiralitätszentrum kann auch aus verschiedenen Enantiomeren und enantiomerischen Mischungen existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst den Einsatz von jeglichem bestimmten Enantiomer alleine oder in einer Mischung mit einer oder mehreren Stereoisomeren, in jedem Verhältnis, welches auch razemische Mischungen umfasst. Die vorliegende Erfindung umfasst jegliche Salze dieser Verbindung, wie Säureadditionssalze, beispielsweise Salz-, Fumar-, Malein-, Zitronen- oder Zuckersäure, wobei diese Säuren nur als Beispiel erwähnt werden und keine Begrenzung impliziert werden soll. Diese Verbindungen können in Übereinstimmung mit US 4.062.848 hergestellt werden, welche hiermit in die Offenbarung aufgenommen wird.
• Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel ist die oben genannte Verbindung mit einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitor (SSRI) verbunden. SSRI's und pharmazeutisch verträgliche Salze davon sind bekannt und seit den frühen 80'Jahren verfügbar. Diese umfassen Zimelidin, Fluoxetin und Fluvoxamin. Andere SSRI's sind beispielsweise Citalopram, Cericlamin, Femoxetin, Ifoxetin, Cyanodothiepin, Sertralin, Paroxetin und Litoxetin. SSRI's sind dem Fachmann wohl bekannt und können durch jegliches Verfahren nach dem Stand der Technik hergestellt werden. Beispielsweise können Fluoxetin und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon in Übereinstimmung mit US 4,314,081 hergestellt werden, welche hierin zur Offenbarung aufgenommen wird.
• Ein weiterer Vorteil für Mirtazipin liegt darin, dass es antidepressive und anxiolytische Wirkungen hat, was hilft, die sekundären Symptome zu Überwinden, an denen ein Schlafapnoenpatient leiden kann. Darüber hinaus verbessert Mirtazipin die Qualität des Schlafes allgemein, was bis jetzt noch nicht mit Behandlungen von Schlafapnoen erreicht worden ist.
• Die Verbindungen, die gemäss der Erfindung eingesetzt werden, werden in Dosiseinheiten zwischen 0,01 und 30 mg je kg Körpergewicht des Aufnehmenden pro Tag verabreicht, vorzugsweise in einem Bereich zwischen 0,1 und 5 mg je kg Körpergewicht. In den meisten Fällen liegt die bevorzugte Dosis von Mirtazipin zwischen 5 und 45 mg pro Tag und insbesondere zwischen 15 und 30 mg. Die SSRI – Dosis kann von der Potenz und der Wirksamkeit der spezifischen Wirksubstanz abhängen, wird im allgemeinen aber zwischen 5 und 300 mg je Tag liegen. Beispielsweise kann Citalopram und Paroxetin eine geeignete Dosis von 40 bis 50 mg aufweisen, während die Dosen für Fluroxamin und Sertralin zwischen 200 und 300mg je Tag erreichen können. Im allgemeinen liegt eine geeignete Dose eines SSRI oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon in der Verabreichung für einen Menschen im Bereich zwischen 0, 01 und 50 mg je kg Körpergewicht des aufnehmenden pro Tag, vorzugsweise im Bereich zwischen 0,1 und 3 mg je kg Körpergewicht pro Tag. Das bevorzugte SSRI ist Fluoxetin, welches, in einer Dosis im Bereich zwischen 0,01 und 10 mg je kg Körpergewicht des aufnehmenden pro Tag verabreicht wird, vorzugsweise im Bereich zwischen 0,1 und 1 mg je kg Körpergewicht pro Tag, zusammen mit der oben genannten bevorzugten Dosis von Mirtazipin die beste Wahl zur Realisierung eines hochwirksamen Medikamentes für die Behandlung für Schlafapnoen der obstruktiven und der gemischten Typen bildet.
• Der Einsatz der Verbindungen für die Behandlung von Schlafapnoen, bei denen die Verbindungen gemäss der Erfindung in geeigneter Weise für die Verabreichung zur Therapie eines Tieres, beispielsweise eines Säugetieres auch umfassend einen Menschen, kann in üblicher Weise ausgeführt werden, wobei dies die parenterale, perorale oder rektale Verabreichung umfasst. Die Verabreichung in der Form von oralen Dosiseinheiten wie Tabletten oder Kapseln ist bevorzugt. Beim Verfahren gemäss der Erfindung, in welchen die oben genannten Verbindungen zur Herstellung einer Medizin eingesetzt werden, kann die Verbindung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern vermischt werden, abhängig von der vorgesehenen Verabreichungsmethode. Bei der bevorzugten peroralen Methode der Verabreichung wird der Wirkstoff in bekannter Weise in einer Zusammensetzung aufgenommen, aus denen Granulen oder Tabletten hergestellt werden.
• Der Begriff "Dosiseinheit" bezieht sich im allgemeinen auf körperlich unterschiedliche Einheiten, die als unitäre Dosen für Menschen vorgesehen sind, wobei jede eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffes enthält, der berechnet ist, um den gewünschten Effekt zu bewirken, beispielsweise in Form von Tabletten, Pillen, Pudern, Zäpfchen, Kapseln oder ähnlichem.
• Verfahren und Zusammensetzungen zur Herstellung solcher Dosiseinheiten sind für den Fachmann wohlbekannt. Beispielsweise sind übliche Techniken zur Herstellung von Tabletten und Pillen, die Wirkstoffe enthalten, in der Standardreferenz Gennaro et al., Remingtons Pharmazeutical Sciences, (18. ed., Mack Publishing Company, 1990, siehe insbesondere Teil 8: Pharmazeutical Preparations and Their Manufacture). enthalten.
• Zur Herstellung von Dosiseinheiten, beispielsweise Tabletten können übliche Additive, wie Füllmittel, Färbemittel, polymerische Bindemittel und ähnliche eingesetzt werden. Im allgemeinen kann jegliches pharmazeutisch verträgliches Additiv Verwendung finden, welches nicht mit der Wirkung der Wirkstoffe interferiert in einer oder mehreren Zusammensetzungen eingesetzt werden.
• Geeignete Träger, mit denen die Verbindungen verabreicht werden können, umfassen Laktose, Stärke, Cellulosederivate und ähnliche in geeigneten Mengen. Laktose ist ein bevorzugter Träger. Auch Mischungen von Trägern können eingesetzt werden.
• Die Herstellung der Dosiseinheiten gemäss der Erfindung umfassen übliche pharmazeutische Verfahren, die dem betreffenden Fachmann ohne weitere Erläuterungen klar sind.
• Testbeispiel
• Die Wirksamkeit der Verbindungen gemäss der Erfindung wurde durch Studieren der Wirkungen bei der Verabreichung von Mirtazipin (im Bereich zwischen 0,05 und 25mg/kg) bei erwachsenen Sprague-Dawley-Ratten mit einer Überwachung des Schlafes, der Atmung und des Blutdruckes über eine minimale Zeit von sechs Stunden getestet. Dies folgt einem akzeptierten physiologischen Tiermodell (Referenz Monti et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 51:125-131;1995). Die wirksame Unterdrückung von Schlafapnoen durch Mirtazipin in dem Rattenmodell ist ein Hinweis für eine ähnliche Wirksamkeit bei Menschen.

Claims (3)

1. Verwendung von Mirtazipin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz hiervon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Schlafapnoen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch den zusätzlichen Einsatz eines selektiven Serotonin-Verstärkungs-Inhibitors.
3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament eine Dosiseinheit für orale Verabreichung ist.