CZ296282B6 - Farmaceutický prostredek - Google Patents

Abstract

Resení se týká pouzití mirtazapinu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostredku pro lécení apnoických pauz ve spánku. K tomuto úcelu je mozno mirtazapin kombinovat s inhibitory zpetného príjmu serotoninu SSRI, jako je naprílad fluoxetin.

Description

Farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká použití mirtazapinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení apnoických období ve spánku.

Dosavadní stav techniky

Apnoické pauzy ve spánku jsou definovány jako období, kdy spící člověk přestane dýchat. Tento jev může být způsoben širokou škálou respiračních poruch s různou závažností a zahrnuje také období, kdy průchod vzduchu do plic je zcela přerušen. Obvyklá klasifikace apnoických období ve spánku rozlišuje obstruktivní, centrální a smíšené pauzy v závislosti na přítomnosti nebo nepřítomnosti činnosti dýchacího ústrojí v průběhu období, v nichž je proud vzduchu přerušen.

V případě obstruktivních pauz, které jsou nejčastější, dochází ke sporadickému kolapsu horních dýchacích cest v průběhu spánku. V případě, že kolaps je úplný, dojde k přerušení dýchání a výměny vzduchu. Obvyklým výsledkem je částečné probuzení a návrat k normálnímu dýchání. Ve většině případů nemocný o této poruše neví a apnoické pauzy si nepamatuje, avšak cítí se stále unavený a spavý v průběhu dne bez zjevné příčiny. Tyto pauzy s výslednou hypoxemií a fragmentovaným spánkem mohou mít závažné neurologické důsledky i důsledky na oběhový systém. Obstruktivní apnoické pauzy jsou tedy vyvolány fyzikální blokádou dýchacích cest. Naproti tomu centrální pauzy jsou definovány jako neurologická porucha, která způsobuje zástavu činnosti dýchacího ústrojí v průběhu spánku, obvykle současně s poklesem nasycení krve kyslíkem. Důsledky obou typů jsou tedy velmi podobné. Smíšené pauzy jsou kombinací dvou svrchu uvedených typů. Pauza je obvykle zahájena centrálně a pak se stává obstruktivní.

Dnes se na apnoické pauzy pohlíží jako na závažný problém vzhledem k tomu, že se velmi často vyskytují a současně je prozatím není možno účinně léčit. Byly navrhovány chirurgické i mechanické zákroky, např. podávání kyslíku v průběhu spánku, avšak ani jeden z těchto zákroků nebyl příliš účinný. Pokusy o farmakologické léčení také nebyly úspěšné. Bylo použito několik druhů látek, stimulujících dýchací ústrojí, theofylin, antidepresivní látky a také progestofeny, avšak žádná z těchto látek neměla dostatečný účinek.

V roce 1992 byla v publikaci The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, svazek 260, č. 2, str. 917 - 924 uvedena farmakologická charakteristika receptorů, které zprostředkují apnoické pauzy. Jde o tzv. 5-HT (serotoninové) receptory. Byl sledován inhibiční účinek exogenního 5-HT na aktivitu respirace a hraničního nervu u anestetizovaných krys. Tato studie podporuje potenciální důležitost serotoninových receptorů pro činnost dýchacích cest, která je dnes již potvrzena. Současně prokazuje, že 5-HT a 2-methyl-5-HT, vyvolávající centrální apnoické pauzy je možno antagonizovat ondansetronem, který je selektivním antagonistou 5-HT.

Vynález je založen na zjištění, že apnoické pauzy ve spánku je možno účinně léčit mirtazapinem. Tato látka má kombinovaný serotonergní antagonistický účinek, jde o látku, antagonizující 5HT2A, 5HT2C a 5HT3. Je překvapující, že sloučenina není účinná pouze proti apnoickým pauzám centrálního typu, nýbrž také proti pauzám obstruktivního a smíšeného typu.

-1 CZ 296282 B6

Mirtazapin je známé antidepresivum, které je možno vyjádřit strukturním vzorcem

Mirtazapin jako takový je znám např. z US 4 062 848. Jde o látku, obsahující střed chirality, která může existovat ve formě různých enanciomerů a jejich směsi. Vynález zahrnuje použití jakéhokoliv enanciomeru jako takového nebo směsí s jedním nebo větším počtem stereoizomerů v jakémkoliv poměru včetně racemických směsí. Vynález zahrnuje použití jakékoliv soli této látky, např. adiční soli s kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, fumarovou, maleinovou, citrónovou nebo jantarovou, tyto kyseliny jsou uvedeny pouze jako příklad a je možno použít jakékoliv jiné fyziologicky přijatelné kyseliny. Soli je možno připravovat podle US 4 062 848.

Vynález si klade za úkol navrhnout účinné léčení apnoických pauz v průběhu spánku.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří použití mirtazapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení apnoických pauz ve spánku.

Aniž by bylo zapotřebí se vázat na jakékoliv teoretické vysvětlení, je na základě zcela neočekávaného účinku použité látky možno předpokládat, že účinnost takto získaného farmaceutického prostředkuje založena na zvláštním serotonergním profilu mirtazapinu.

Ve výhodném provedení je svrchu uvedená látka kombinována se selektivním inhibitorem zpětného příjmu serotoninu, SSRI. Tyto látky a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou známé a dostupné přibližně od roku 1980. Jde např. o zimelidin, fluoxetin a fluvoxamin. Dalšími takovými látkami jsou např. citalopran, cericlamin, femoxetin, ifoxetin, kyanodothiepin, sertralin, paroxetin a litoxetin. Odborníkům jsou tyto látky známé a je možno je připravit známými postupy. Fluoxetin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je např. možno připravit podle US4314 081.

Dalším příznivým účinkem při použití mirtazapinu je skutečnost, že jde také o látku s antidepresivním a protiúzkostným účinkem, která pomáhá překonat sekundární příznaky, kterými mohou trpět nemocní s apnoickými pauzami ve spánku. Mimo to mirtazapin obecně zlepšuje kvalitu spánku, což až dosud nebylo možno v případě léčení apnoických pauz dosáhnout.

Mirtazapin a jeho soli mohou být podávány v dávkách 0,01 až 30 mg/kg hmotnosti denně, s výhodou se užívá 0,1 až 5 mg/kg hmotnosti. Ve většině případů je denní dávka mirtazapinu 5 až 45 mg denně, s výhodou 15 až 30 mg. Dávky SSRI se budou pohybovat v závislosti na účinnosti použité látky, obvyklá dávka bude v rozmezí 5 až 300 mg denně. Pro citalopram a peroxetin bude vhodná dávka 40 až 50 mg, zatímco pro fluvoxamin a sertralin bude vhodná dávka 200 až 300 mg denně. Obecně je možno uvést, že vhodná dávka sloučenin typu SSRI nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro podání u člověka bude v rozmezí 0,01 až 50 mg/kg hmotnosti denně, s výhodou 0,1 až 3 mg/kg hmotnosti denně. Výhodnou látkou typu SSRI je fluoxetin, který se podává v dávkách 0,01 až 10 mg/kg denně, s výhodou v dávkách 0,1 až 1 mg/kg hmotnosti denně a spolu s výhodnou dávkou mirtazapinu tvoří nejvýhodnější kombinaci pro dosažení vysoké účinnosti při léčení apnoických pauz obstruktivního a smíšeného typu.

-2CZ 296282 B6

Apnoické pauzy je možno kombinací podle vynálezu léčit u různých živočichů, např. savců včetně člověka obvyklým způsobem. Příslušný farmaceutický prostředek je možno podávat parenterálně, perorálně nebo rektálně. Pro perorální podání jsou výhodné zejména tablety nebo kapsle. Uvedené účinné látky je přitom možno mísit se všemi typy farmaceuticky přijatelných nosičů 5 v závislosti na předpokládaném způsobu podání. Nejvýhodnější je perorální podání, pro toto podání se účinná látka připravuje zejména ve formě granulátů nebo tablet.

Pod pojmem „léková forma s obsahem jednotlivé dávky“ se rozumí jednotka, vhodná pro jednotlivé podání u člověka a obsahující předem stanovené množství účinné látky, dostatečné k vyvo10 láni požadovaného účinku. Může jít zejména o tablety, pilulky, prášky, čípky, kapsle apod.

Způsob výroby uvedených lékových forem je v oboru dobře znám. Je např. možno použít běžné postupy pro výrobu tablet a pilulek s obsahem účinných látek, tak jak byly popsány ve standardní publikaci Gennaro a další, Remingtoďs Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing 15 Company, 1990, zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture.

Při výrobě lékových forem s dávkou pro jednotlivé podání, např. tablet, se předpokládá použití běžných přísad, jako jsou plniva, barviva, polymemí pojivá apod. Obvykle je možno použít jakoukoliv farmaceuticky přijatelnou přísadu, která neruší funkci účinné látky.

Vhodnými nosiči pro použití ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu jsou zejména laktóza, škrob, deriváty celulózy apod. v obvyklém množství. Výhodným nosičem je zejména laktóza. Je také možno použít směsi nosičů.

Výroba lékových forem podle vynálezu tedy zahrnuje standardní farmaceutické postupy, které jsou všeobecně známé a není zapotřebí je dále vysvětlovat.

Účinnost farmaceutického prostředku, v němž byl použit mirtazapin, bude osvětlena následujícím příkladem.

Příklad provedení vynálezu

Účinnost sloučenin podle vynálezu byla podrobena zkouškám tak, že byl sledován účinek podá35 vání mitrazapinu v dávce 0,05 až 25 mg/kg u dospělých krys kmene Sprague-Dawley. Byla sledována hloubka spánku, dýchání a krevní tlak po dobu nejméně 6 hodin. Jde o fyziologicky přijímaný živočišný model podle publikace Monti a další, Pharmacol. Biochem. Behav., 51: 125— 131, 1995. Účinné potlačení apnoickýčh pauz ve spánku působením mirtazapinu na tomto krysím modelu je průkazná pro podobnou účinnost u člověka.

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   5 1. Použití mirtazapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení apnoických pauz ve spánku.
2. 2. Použití podle nároku 1 společně s inhibitory zpětného příjmu serotoninu.

   ío
3. 3. Použití podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu lékové formy s obsahem jednotlivé dávky pro perorální podání.