ES2426915T3 - Diastereoisómeros de 4-ariloxi-3-hidroxipiperidinas - Google Patents

Diastereoisómeros de 4-ariloxi-3-hidroxipiperidinas Download PDF

Info

Publication number
ES2426915T3
ES2426915T3 ES04769689T ES04769689T ES2426915T3 ES 2426915 T3 ES2426915 T3 ES 2426915T3 ES 04769689 T ES04769689 T ES 04769689T ES 04769689 T ES04769689 T ES 04769689T ES 2426915 T3 ES2426915 T3 ES 2426915T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
hydroxypiperidine
diastereoisomer
disorder
aryloxy
disorders
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES04769689T
Other languages
English (en)
Inventor
Balvinder Singh Rattan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Brentwood Equities Ltd
Original Assignee
Brentwood Equities Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Brentwood Equities Ltd filed Critical Brentwood Equities Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2426915T3 publication Critical patent/ES2426915T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Un diastereoisómero esencialmente puro de una 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina (1) o una de sus sales deadición,en la que el diastereoisómero es (3R, 4S)-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidr oxipiperidina, y tiene una pureza mayor que 70%.

Description

Diastereoisómeros de 4-ariloxi-3-hidroxipiperidinas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Serie de EE.UU. nº 60/502.157, registrada el 10 de septiembre de 2003.
Campo de la invención
5 La presente invención se refiere a diastereoisómeros esencialmente puros de 4-ariloxi-3-hidroxipiperidinas, incluyendo diastereoisómeros purificados de ifoxetina, a métodos para purificar dichos diastereoisómeros, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos diastereoisómeros y a métodos de tratamiento que utilizan dichas composiciones farmacéuticas.
Antecedentes de la invención
10 Químicamente, la ifoxetina es sulfato de (+/-)-bis-[cis-3-hidroxi-4-(2,3-dimetil-fenoxi)]-piperidina. Según la técnica anterior, la ifoxetina bloquea específica y selectivamente la reabsorción de 5-HT en el cerebro sin afectar a los procesos de absorción de 5-HT en la periferia (plaquetas de la sangre). Véase Delini-Stula et al., Int. Clin. Psychopharmacol. 1987 Jul; 2(3):201-15. La técnica anterior también especifica que la ifoxetina muestra interacciones débiles o ninguna interacción con 5-HT1, 5-HT2, alfa1, alfa2, beta-noradrenoceptores, histamina H1,
15 acetilcolina muscarínica, opiáceos, GABAA, y receptores de la benzodiazepina in vitro, y con receptores de la dopamina y de 5-HT2 in vivo. Véase Waldmeier et al., Eur. J. Pharmacol. 1986 Oct 14; 130(1-2):1-10 (“Waldmeier”).
La síntesis de ifoxetina se describe en la patente de EE.UU. nº 4.160.837 (“Paioni”). Específicamente, Paioni
describió que ciertas 4-ariloxi-3-hidroxipiperidinas (1), en las que Ar es un grupo hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido y R es hidrógeno o metilo, poseen propiedades farmacológicas valiosas y pueden usarse para el
20 tratamiento de la depresión mental.
Véanse también Paioni y Waldmeier 1985, Proc. VIIth Int. Symp. Medicinal Chemistry (27-31 de agosto, Upsala, Suecia, Vol. 2, eds. Dahlbom et al., Swedish Pharmaceutical Press, Estocolmo, pp. 130-132.
Realizaciones específicas descritas en Paioni fueron las dimetilfenoxipiperidinas que incluían los compuestos 2-5 (la 25 ifoxetina es una composición racémica que comprende los dos diastereoisómeros cis del compuesto 2).
Puesto que cada uno de los compuestos 2-5 contiene centros quirales en el átomo de carbono 3 y en el átomo de carbono 4, los compuestos comprenden cuatro posibles 4-ariloxi-3-hidroxipiperidinas. Por ejemplo, los posibles diastereoisómeros del compuesto 2 comprenden los siguientes isómeros que se muestran a continuación: 2a (3S,
4R), 2b (3R, 4S), 2c (3R, 4R) y 2d (3S, 4S).
Según Paioni y Waldmeier et al., véase anteriormente, la estereoquímica tiene poco efecto sobre la actividad del compuesto 2.
5 Las siguientes patentes de EE.UU. y publicaciones describen métodos, composiciones o compuestos que comprenden ifoxetina. La patente de EE.UU. nº 6.528.521 describe un método para tratar la disfunción sexual que es provocada por la medicación antidepresiva en un paciente que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de apomorfina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a dicho paciente. El método puede utilizarse para pacientes que toman antidepresivos tales como
10 antidepresivos tricíclicos, agentes inhibidores de la monoamina oxidasa o agentes inhibidores de la reabsorción selectiva de la serotonina (SSRI). Los agentes inhibidores de la reabsorción selectiva de la serotonina pueden incluir ifoxetina.
La patente de EE.UU. nº 6.495.154 describe un método para retrasar el inicio de la eyaculación en un individuo. El método implica la administración sistémica o por demanda a un individuo de una formulación farmacéutica que
15 contiene una cantidad de un agente activo seleccionado del grupo que consiste en clomipramina y sus sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables. La administración del fármaco puede conseguirse vía cualquier ruta diseñada para que proporcione concentraciones sistémicas del agente activo efectivo para retrasar el inicio de la eyaculación. También se proporcionan formulaciones farmacéuticas y formas de dosificación. En una realización, la formulación farmacéutica también comprende ifoxetina.
20 La patente de EE.UU. nº 6.403.597 describe un método para el tratamiento de la eyaculación prematura mediante la administración de un agente inhibidor de la fosfodiesterasa, por ejemplo, un agente inhibidor de una fosfodiesterasa Tipo III, Tipo IV o Tipo V. En una realización preferida, la administración es sobre una base de “cuando se necesite”, es decir, el fármaco se administra inmediatamente o varias horas antes de la actividad sexual. También se proporcionan formulaciones farmacéuticas y kits envasados. En una realización, la formulación farmacéutica también
25 comprende ifoxetina.
Las patentes de EE.UU. nºs 6.331.289, 6.264.917 y 6.261.537, describen agentes dirigidos al diagnóstico y/o terapéuticamente activos, por ejemplo agentes de contraste para ultrasonidos, que comprenden una suspensión en un vehículo líquido acuoso de un marcador que comprende un material que contiene un gas o que genera un gas, siendo dicho agente capaz de formar al menos dos tipos de pares enlazantes con una diana. Las composiciones y
30 los métodos descritos pueden además comprender ifoxetina.
La patente de EE.UU. nº 6.303.595 describe un método para tratar la apnea del sueño que utiliza mirtazapina. Opcionalmente, la mirtazapina está combinada con un SSRI tal como fluoxetina o ifoxetina.
Las patentes de EE.UU. nº 6.228.864 y 5.922.341 describen métodos para retrasar el inicio de la eyaculación en un individuo. Los métodos preferiblemente implican la administración de un fármaco antidepresivo, un agonista o
35 antagonista de la serotonina, un agonista o antagonista adrenérgico, un agente bloqueante de las neuronas adrenérgicas, o uno de sus análogos derivados, dentro del contexto de un régimen de dosificación efectivo. El modo de administración preferido es el transuretral; sin embargo, el agente activo selectivo también puede administrarse vía inyección intracavernosal o usando rutas alternativas. También se proporcionan formulaciones y kits farmacéuticos.
La patente de EE.UU. nº 5.977.099 describe una composición farmacéutica que comprende mirtazapina, un SSRI y compuestos auxiliares farmacéuticamente aceptables. En particular, el SSRI se selecciona de fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, cericlamina, femoxetina, sertralina, paroxetina, ifoxetina, cianodotiepina y litoxetina. La composición, que puede usarse para tratar pacientes depresivos tiene menos efectos secundarios que el tratamiento
5 de los pacientes con mirtazapina o el SSRI solos.
La patente europea EP 835660 describe productos que contienen metilcobalamina en una sobredosis que corresponde a una dosis intramuscular semanal mayor que 1000 microgramos, preferiblemente mayor que 1200 microgramos y que más preferiblemente corresponde a una dosis intramuscular semanal de al menos 1500 microgramos, un antidepresivo que aumenta la concentración de serotonina como una preparación combinada para
10 el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de la esclerosis múltiple u otras afecciones desmielinizantes. En una realización, el producto comprende ifoxetina.
La solicitud internacional WO9200103 describe un producto farmacéutico que comprende dos o tres ingredientes activos como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia de la depresión y/o la migraña. En una realización, el producto farmacéutico comprende ifoxetina.
15 La solicitud internacional WO9200103 describe profármacos y antidepresivos y el uso de estos profármacos en un método para terapia y para composiciones farmacéuticas que comprenden los profármacos de la invención.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona un diastereoisómero esencialmente puro de una 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina (1) o una de sus sales de adición,
En la que el diastereoisómero es (3R, 4S)-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina.
En otra realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto, en las que el compuesto es un diastereoisómero esencialmente puro de una 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina (1) o una de sus sales de adición,
En la que el diastereoisómero es (3R, 4S)-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina.
En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un diastereoisómero esencialmente puro de una 4ariloxi-3-hidroxipiperidina (1) o una de sus sales de adición,
En la que el diastereoisómero es (3R, 4S)-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina, en la fabricación de una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto, para el tratamiento de afecciones de los sistemas nerviosos central y periférico.
En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un diastereoisómero esencialmente puro de una 4ariloxi-3-hidroxipiperidina (1) o una de sus sales de adición,
En la que el diastereoisómero es (3R, 4S)-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina, en un método de enlace a los receptores 5-HT en un animal mediante la administración a un animal de una composición farmacéutica que 10 comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y dicho compuesto.
En otra realización, la presente invención proporciona un método de purificación de un diastereoisómero esencialmente puro de una 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina (1) o una de sus sales de adición,
En la que el diastereoisómero es (3R, 4S)-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina, que comprende una etapa de 15 purificación de los diastereoisómeros por cromatografía HPLC, en la que la columna de HPLC está revestida con una molécula quiral.
Descripción detallada de la invención
Los presentes inventores han encontrado ahora inesperadamente que hay diferencias significativas entre los diastereoisómeros de 4-ariloxi-3-hidroxipiperidinas de fórmula (1), en sus interacciones con ciertos sitios receptores 20 de proteínas farmacológicamente significativos.
Cuando se usa en la presente memoria, la composición cis racémica se refiere a una mezcla sin resolver de diastereoisómeros cis. Cuando se usa en la presente memoria, la composición trans racémica se refiere a una mezcla sin resolver de diastereoisómeros trans.
Cuando se usa en la presente memoria, un “diastereoisómero esencialmente puro” se refiere a un diastereoisómero 25 el cual tiene una pureza mayor que aproximadamente 70%. Más preferiblemente, “diastereoisómero esencialmente
puro” se refiere a un diastereoisómero el cual tiene una pureza mayor que aproximadamente 90%. Incluso más preferiblemente, “diastereoisómero esencialmente puro” se refiere a un diastereoisómero el cual tiene una pureza mayor que aproximadamente 95%. Lo más preferiblemente, “diastereoisómero esencialmente puro” se refiere a un
diastereoisómero el cual tiene una pureza mayor que aproximadamente 98%.
5 Cuando se usa en la presente memoria, una “sal de adición” se refiere preferiblemente a una sal de un compuesto de fórmula (1) preparada por reacción de un compuesto de fórmula (1) con un ácido orgánico o mineral. Para ejemplificar las sales farmacéuticas de adición de ácidos véase, por ejemplo, Berge, S.M., Bighley, L.D., y Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, 1977. Los ácidos normalmente empleados para formar sales de adición son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
10 y semejantes, y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido acético y los similares.
Cuando se usa en la presente memoria, “sales farmacéuticamente aceptables” incluyen, pero no se limitan a, las
derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico,
15 ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluensulfónico, ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y sulfúrico y los similares.
Las sales pueden prepararse de una manera convencional por métodos bien conocidos en la técnica. Los compuestos de esta invención también pueden existir en formas solvatadas o hidratadas o polimórficas.
20 La síntesis de composiciones que comprenden el racemato cis y trans de 4-ariloxi-3-hidroxipiperidinas (1) ha sido descrita por Paioni.
Diastereoisómeros purificados de la invención
Por consiguiente, la presente invención proporciona un diastereoisómero esencialmente puro de una 4-ariloxi-3hidroxipiperidina (1) o de una de sus sales de adición,
En la que el diastereoisómero es (3R, 4S)-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina. Método de purificación Paioni no resuelve las composiciones racémicas cis y trans en diastereoisómeros individuales. Por consiguiente, en otra realización la presente invención proporciona un método de purificación de un
30 diastereoisómero esencialmente puro de una 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina (1) o de una de sus sales de adición,
En la que el diastereoisómero es (3R, 4S)-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina.
Preferiblemente, el diastereoisómero esencialmente puro se purifica a partir de una composición cis racémica o una composición trans racémica por cromatografía en columna. En una realización preferida, el diastereoisómero se purifica por HPLC. Preferiblemente, la fase estacionaria de la columna de HPLC comprende una columna quiral preparada revistiendo sílice con una molécula quiral. Una molécula quiral preferida es un polímero quiral tal como amilosa. Preferiblemente, los grupos hidroxilo de la amilosa son funcionalizados haciéndolos reaccionar con un isocianato para dar el correspondiente carbamato. La quiralidad surge de los sitios estereogénicos de los anillos de amilosa. Las columnas comercialmente disponibles, que serían útiles para purificar los diastereoisómeros, incluyen, por ejemplo, CHIRALPAK® ADTM. Preferiblemente, la fase móvil comprende un disolvente polar o mezclas de disolventes polares. Los disolventes polares preferidos incluyen agua, acetonitrilo, metanol o etanol o mezclas de los mismos. Lo más preferiblemente, la fase móvil es etanol grado HPLC. Cuando se usa en la presente memoria, etanol grado HPLC se refiere a etanol el cual tiene una pureza mayor que aproximadamente 95%. Más preferiblemente, etanol grado HPLC se refiere a etanol el cual tiene una pureza mayor que aproximadamente 97%. Lo más preferiblemente, etanol grado HPLC se refiere a etanol el cual tiene una pureza mayor que aproximadamente 98%.
La temperatura de la columna de HPLC durante la purificación puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 40ºC. Lo más preferiblemente, el intervalo de temperatura es de aproximadamente 20 a aproximadamente 23ºC (temperatura ambiente).
Métodos de tratamiento
En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un diastereoisómero esencialmente puro de una 4ariloxi-3-hidroxipiperidina (1) o de una de sus sales de adición,
En la que el diastereoisómero es (3R, 4S)-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina, en la fabricación de una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto, para el tratamiento de afecciones de los sistemas nerviosos central y periférico.
En particular, se espera que las composiciones que comprenden un diastereoisómero esencialmente puro de la presente invención sean una mejora sobre muchos tratamientos existentes para trastornos de ansiedad, depresivos y trastornos relacionados en términos de perfiles de efectos secundarios, facilidad de dosificación, cumplimiento del paciente y eficacia clínica. Las indicaciones particulares son para el uso del diastereoisómero esencialmente puro en el tratamiento de: todos los síntomas y trastornos depresivos que incluyen la depresión mayor, la depresión menor, la depresión atípica, la depresión recurrente, la distimia, la fase depresiva del trastorno bipolar, el trastorno afectivo estacional. También los síntomas y trastornos depresivos asociados con otros trastornos psiquiátricos, neurológicos
o físicos/médicos, siendo ejemplos la depresión asociada con la esquizofrenia, la depresión asociada con la
demencia, la depresión asociada con afecciones físicas tales como el cáncer. También síntomas y trastornos depresivos que incluyen trastornos del pánico, fobias específicas, fobia social, trastorno de ansiedad social, trastorno de estrés postraumático (PTSD), trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), trastorno de ansiedad generalizada (GAD). También, los síntomas y trastornos depresivos asociados con otros trastornos psiquiátricos, neurológicos o
5 físicos/médicos. Asimismo, los síndromes psiquiátricos manifestados en animales, por ejemplo caballos, gatos y perros.
También se espera que las composiciones que comprenden un diastereoisómero esencialmente puro de la presente invención sean una mejora respecto a muchos tratamientos existentes para el trastorno bipolar, la disfunción eréctil del pene (PED), la eyaculación prematura, los trastornos de la alimentación tales como la anorexia nerviosa (AN), el 10 trastorno compulsivo y la bulimia nerviosa (BN), el trastorno disfórico premenstrual (PMDD), el síndrome premenstrual, el juego patológico, el trastorno de los intestinos irritables, la disfunción sexual femenina, el trastorno inflamatorio intestinal, los sofocos asociados con la menopausia, el dolor neuropático, las neuralgias, los comportamientos compulsivos y obsesivos que incluyen el trastorno de la compra patológica, el autismo, los síntomas somáticos asociados con trastornos psiquiátricos, por ejemplo, dolores pectorales no específicos,
15 fibromialgia, síntomas agitativos. Asimismo, el tratamiento del abuso del alcohol, tabaco y otras adicciones.
Además de su uso como tratamientos (primera línea u otros) de los trastornos anteriormente mencionados, los compuestos de la presente invención también mantienen la promesa clínica de su uso en terapias de combinación en el tratamiento de enfermedades del ser humano y de animales. En particular, la presente invención proporciona terapias de combinación de diastereoisómeros esencialmente purificados de 4-ariloxi-3-hidroxipiperidinas con otros
20 ingredientes activos. Por ejemplo, en una realización de la presente invención se proporciona una terapia de combinación de diastereoisómeros esencialmente purificados de 4-ariloxi-3-hidroxipiperidinas con agentes desensibilizantes de los autorreceptores 5-HT1a, tales como pindolol. Se contempla que las terapias de combinación pueden mostrar un inicio más rápido de efectos antidepresivos.
La presente invención también proporciona terapias de combinación con otros ingredientes activos para el
25 tratamiento de trastornos depresivos de ansiedad o bipolares, resistentes o refractarios. Tales ingredientes activos incluyen antipsicóticos, antiepilépticos y otros antidepresivos diferentes de los ansiolíticos, benzodiazepinas y estabilizantes del humor.
La presente invención también proporciona terapias de combinación con otros antidepresivos y/o ansiolíticos para el tratamiento de trastornos tratados subóptimamente.
30 En otra realización, la presente invención proporciona un método de enlazar receptores 5-HT en un animal mediante la administración a un animal de una composición farmacéutica que comprende un compuesto, en el que el compuesto es un diastereoisómero esencialmente puro de una 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina (1) o de una de sus sales de adición,
35 En la que el diastereoisómero es (3R, 4S)-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina.
El diastereoisómero esencialmente puro de la invención y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables poseen actividad farmacológica como puede mostrarse en métodos de ensayo estándar, y por consiguiente están indicados para el uso como compuestos farmacéuticos. Los compuestos de la presente invención tienen una gama de actividades farmacéuticas que aseguran que proporcionarán una adición útil al arsenal de medicaciones
40 disponibles para el tratamiento de enfermedades del ser humano y de animales. Sus efectos están unidos, pero no siempre exclusivamente, a funciones serotoninérgicas (también denominadas como 5-HT, aunque fuera de esta solicitud); sus interacciones con receptores de la serotonina muestran un comportamiento complejo en términos de selectividad subtipo, comportamiento agonista y antagonista y efectos mediados por dosis bajas y altas.
La selectividad de diastereoisómeros específicos del compuesto reivindicado hacia diferentes enzimas y receptores se manifiesta, por ejemplo, en la interacción de diastereoisómeros esencialmente puros aislados con subtipos de receptores 5-HT como se muestra más adelante. Como se muestra luego, el diastereoisómero esencialmente puro (3R, 4S)-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina, es un agente inhibidor efectivo del enlace a receptores 5-HT1A, 55 HT2B, y 5-HT2C. También se encontró que el diastereoisómero esencialmente puro (3R, 4S)-4-(2,3-dimetilfenil)-3hidroxipiperidina inhibe el enlace a receptores 5-HT3, 5-HT4C, y de absorción de Ne (norepinefrina). También se encontró que el diastereoisómero esencialmente puro (3R, 4S)-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina inhibe el enlace a receptores 5-HT7, 5-HT2C, y de absorción de Ne. También se encontró que el diastereoisómero esencialmente puro (3R, 4S)-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina inhibe el enlace a receptores 5-HT1A y 5-HT7. La diferencia en el
10 enlace a los receptores entre diastereoisómeros de ifoxetina es inesperada a la vista de los resultados de Waldmeier, en los que describió que la ifoxetina racémica tenía una actividad mínima en los receptores 5-HT1 y 5-HT2 en concentraciones de 10 μM del racemato.
Ensayo de enlace a
Compuesto Inhibición específico 100 nM (%) del control a una concentración
5-HT1A
3S,4R-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina 9
3R,4S-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina
39
3R,4R-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina
16
3S,4S-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina
-8
5-HT2B
3S,4R-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina 6
3R,4S-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina
48
3R,4R-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina
6
3S,4S-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina
6
5-HT3
3S,4R-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina 11
3R,4S-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina
6
3R,4R-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina
4
3S,4S-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina
5
5-HT4C
3S,4R-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina 15
3R,4S-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina
8
3R,4R-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina
0
3S,4S-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina
5
5-HT7
3S,4R-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina 6
3R,4S-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina
1
3R,4R-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina
16
3S,4S-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina
22
5-HT2C
3S,4R-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina -17
3R,4S-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina
4
3R,4R-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina
-11
3S,4S-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina
7
De absorción Ne
3S,4R-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina 8
3R,4S-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina
3
3R,4R-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina
-9
Ensayo de enlace a
Compuesto Inhibición específico 100 nM (%) del control a una concentración
3S,4S-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina
4
Los ensayos de enlace a los receptores 5-HT se realizaron según el método bien conocido en la técnica. Véanse por ejemplo, Mulerhorn et al. J. Biol. Chem. 269 (1994) 12954-12962, Bonhaus et al. (1995) et al. J. Biol. Chem. 269 (1994) 12954-12962, incorporados en su totalidad a la presente memoria por referencia. Véanse también las patentes de EE.UU. nºs 5.126.363; 5.688.807; 5.786.157; y 5.869.691 incorporadas en su totalidad a la presente memoria por referencia.
Brevemente, células CHO que expresan subtipos de receptores 5-HT, o membranas preparadas a partir de las mismas, se incubaron con un ligando radiactivo específico durante 60 minutos a 22ºC (0,5 nM de [3H]-8-OH-DPAT para receptores 5-HT1A, 1,2 nM de [3H]-LSD para receptores 5-HT2B). Se realizaron incubaciones en presencia o ausencia de uno de los siguientes diastereoisómeros: 8-OH-DPAT 10 μM; 3S,4R-4-(2,3-dimetilfenil)-3hidroxipiperidina 100 nM; 3R,4S-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina 100 nm; 3R,4R-4-(2,3-dimetilfenil)-3hidroxipiperidina 100 nM; 3S,4S-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina 100 nM. Tras la incubación, las células o las membranas se lavaron y recuperaron y el contenido de radioactividad del filtró se usó para determinar el enlace específico a los receptores y la inhibición por los diastereoisómeros puros esenciales.
Composición que comprende diastereoisómeros esencialmente purificados de 4-ariloxi-3-hidroxipiperidinas
En otra realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas las cuales comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un diastereoisómero esencialmente puro de una 4ariloxi-3-hidroxipiperidina (1) o una de sus sales de adición,
En la que el diastereoisómero es (3R, 4S)-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina.
Cuando se usa en la presente memoria, una cantidad efectiva de un diastereoisómero esencialmente puro puede referirse a bajas dosificaciones para algunos trastornos y altas dosificaciones para otros trastornos. Preferiblemente, una cantidad efectiva se refiere a una dosificación de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 800 mg.
Preferiblemente, la composición se administra aproximadamente 1 a aproximadamente 4 veces por día. Más preferiblemente, la composición se administra aproximadamente 1 a aproximadamente 2 veces por día. Lo más preferiblemente, la composición se administra una vez por día.
Se proporciona que el diastereoisómero esencialmente purificado de una 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina de la invención puede administrarse como un compuesto purificado. Preferiblemente, sin embargo, el diastereoisómero esencialmente purificado de una 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina se administrará como una composición farmacéutica con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se proporciona que el diastereoisómero esencialmente purificado de una 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina de la invención puede administrarse de cualquier manera adecuada, por ejemplo, en forma de un comprimido, cápsula, líquido (por ejemplo, un jarabe) o por inyección, incluyendo oral, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosamente) o tópicamente.
Desde luego, la cantidad efectiva de diastereoisómero esencialmente purificado de una 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina variará y finalmente quedará a la discreción del médico o veterinario en cada caso particular. Los factores a considerar por tal profesional, por ejemplo, un médico, incluyen la ruta de administración y la formulación farmacéutica; el peso corporal del sujeto, el área superficial, la edad y el estado general; y la forma química del compuesto a administrar.
Se contempla que el diastereoisómero esencialmente purificado de una 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina puede darse como una única dosis, en múltiples dosis, o por infusión intravenosa durante cualquier duración seleccionada.
Los diastereoisómeros esencialmente purificados de la 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina pueden formularse en una variedad de composiciones farmacéuticas y de formas de dosificación que sean útiles en los pacientes a tratar.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen el diastereoisómero esencialmente purificado de la 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina como un ingrediente activo. Además del o de los ingredientes activos, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener uno o más excipientes. Los excipientes se añaden a la composición para una variedad de fines.
Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida y pueden hacer que una forma de dosificación farmacéutica que contenga la composición sea más fácil de tomar por el paciente y de manejar por el cuidador. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ej., AVICEL 7, celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidrato, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ej., Eudragit 7), cloruro de potasio, cloruro de sodio, sorbitol y talco.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación como un comprimido pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a aglomerar conjuntamente el ingrediente activo y otros excipientes después de la compresión. Los aglomerantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómeros (por ej., carbopol), carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, celulosa de etilo, gelatina, goma guar, un aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ej., KLUCEL 7), hidroxipropil metil celulosa (por ej., METHOCEL 7), glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ej., KOLLIDON 7, PLASDONE 7), almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.
La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse mediante la adición de un agente desintegrante a la composición. Los agentes desintegrantes incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio (por ej., Ac-DI-SOL 7, PRIMELLOSE 7), dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, crospovidona (por ej., KOLLIDON 7, POLYPLASDONE 7), goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, poliacrilin potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, almidón glicolato de sodio (por ej., EXPLOTAB 7) y almidón.
Para mejorar las propiedades de flujo de las composiciones sólidas no compactadas y mejorar la exactitud de dosificación pueden añadirse agentes deslizantes. Los excipientes que pueden funcionar como agentes deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico.
Cuando una forma de dosificación tal como un comprimido se fabrica por compactación de una composición en polvo, la composición se somete a presión con un troquel y una matriz. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen tendencia a adherirse a las superficies del troquel y de la matriz, lo cual puede provocar que el producto tenga picaduras y otras irregularidades superficiales. Para reducir la adhesión y facilitar la liberación del producto de la matriz puede añadirse un lubricante a la composición. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico y estearato de zinc.
Los agentes saborizantes y los potenciadores del sabor hacen que la forma de dosificación sea más sabrosa para el paciente. Agentes saborizantes y potenciadores del sabor de productos farmacéuticos que pueden incluirse en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainillina, etil vainillina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol y ácido tartárico.
Las composiciones también pueden colorearse usando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su aspecto y/o facilitar la identificación del producto y el nivel de dosificación unitaria.
La selección de excipientes y las cantidades a usar pueden ser fácilmente determinadas por el científico formulador basándose en la experiencia y en la consideración de los procedimientos estándar y el trabajo de referencia en el campo.
Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones
compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, sublingual, rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa), por inhalación y también oftálmica y vía nebulizador nasal. Aunque la ruta más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y gravedad de la afección que se está tratando, la ruta más preferida de la presente invención es oral. Las dosificaciones pueden convenientemente presentarse en una forma de dosificación unitaria y prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en las técnicas farmacéuticas.
Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como comprimidos, polvos, cápsulas, supositorios, saquitos, grageas, preparaciones y pastillas de disolución rápida así como jarabes líquidos, suspensiones y elixires. Una forma de dosificación especialmente preferida de la presente invención es un comprimido.
Tales composiciones farmacéuticas para uso médico serán formuladas según cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia para la administración de cualquier manera conveniente. Los compuestos de la invención se administrarán usualmente con al menos otro ingrediente que proporcione un aditivo, vehículo, diluyente o excipiente compatible farmacéuticamente aceptable, y pueden presentarse en una forma de dosificación unitaria.
El o los vehículos pueden ser farmacéuticamente aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el beneficiario de los mismos.
Las posibles formulaciones incluyen las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica y parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa) o para la administración al pulmón u otro lugar de absorción tal como las fosas nasales.
Todos los métodos de formulación para constituir tales composiciones farmacéuticas incluirán en general la etapa de poner el diastereoisómero de los compuestos 2 a 5 en asociación con un vehículo que constituye uno o más de los ingredientes accesorios. Usualmente, las formulaciones se preparan poniendo uniforme e íntimamente el diastereoisómero esencialmente purificado de los compuestos 2 a 5 en asociación con un vehículo líquido o con un vehículo sólido finamente dividido o con ambos y a continuación, si es necesario, conformando el producto en las formulaciones deseadas.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, sellos, comprimidos o pastillas, conteniendo cada una cantidad predeterminada del diastereoisómero esencialmente purificado de los compuestos 2 a 5; como un polvo o gránulos;
o en suspensión en un líquido acuoso o no acuoso tal como un jarabe, un elixir, una emulsión o una bebida. El diastereoisómero esencialmente purificado de los compuestos 2 a 5 también puede presentarse como un bolo, un electuario o una pasta.
Puede fabricarse un comprimido por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos prensados pueden prepararse comprimiendo, en una máquina adecuada, el diastereoisómero esencialmente purificado de los compuestos 2 a 5 en un forma que fluya libremente tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglomerante, un lubricante, un diluyente inerte, un tensioactivo o un agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del diastereoisómero esencialmente purificado de los compuestos 2 a 5 en polvo con cualquier vehículo adecuado.
Puede fabricarse un jarabe añadiendo el diastereoisómero esencialmente purificado de los compuestos 2 a 5 a una disolución acuosa concentrada de un azúcar, por ejemplo sacarosa, a la que puede añadirse cualquier ingrediente accesorio deseado. Tal o tales ingredientes accesorios pueden incluir saborizantes, un agente para retardar la cristalización del azúcar o un agente para aumentar la solubilidad de cualquier otro ingrediente, tal como un alcohol polihídrico, por ejemplo glicerol o sorbitol.
Las formulaciones para la administración rectal pueden presentarse como un supositorio con un vehículo usual tal como mantequilla de coco.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral comprenden convenientemente una preparación acuosa estéril del diastereoisómero esencialmente purificado de los compuestos 2 a 5, la cual es preferiblemente isotónica con la sangre del beneficiario.
Además de los ingredientes anteriormente mencionados, las formulaciones de esta invención, por ejemplo pomadas, cremas o similares, pueden incluir uno o más ingredientes accesorios, por ejemplo un diluyente, un agente amortiguador del pH, un agente saborizante, un aglomerante, un tensioactivo, un espesante, un lubricante y/o un
conservante (que incluyen un antioxidante) u otro excipiente farmacéuticamente inerte.
Los compuestos de esta invención también pueden administrarse como una formulación liposomal que puede prepararse por métodos bien conocidos en la técnica. Véanse por ejemplo las patentes de EE.UU. nºs 5.446.070, 5.891.465, 5.759.573, 5.997.899 y 5.962.016.
La función y ventaja de estas y otras realizaciones de la presente invención se entenderá más completamente a partir de los siguientes ejemplos. Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren los beneficios de la presente invención, pero no ejemplifican el alcance total de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1. Preparación 1 de 4-(2,3-dimetilfenoxi)-3-hidroxipiperidina trans-racémica
Etapa 1. Se enfrió a 0ºC una disolución agitada de 3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de bencilo (20,0 g, 92,0 mmoles) en diclorometano (280 mL). Se añadió gota a gota una disolución de ácido m-cloroperoxibenzoico (22,5 g, aprox. 130 mmoles) en diclorometano (560 mL) y la mezcla de reacción incolora resultante se calentó a temperatura ambiente. Después de 4 h adicionales a temperatura ambiente (reacción terminada por TLC usando hexano:acetato de etilo 50:50 como eluyente) la mezcla de reacción se lavó con una disolución acuosa de carbonato de potasio (5% en peso, 3 x 200 mL) y salmuera (200 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de bencilo como un aceite amarillo (22,0 g; 100%).
Etapa 2. Se añadió 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de bencilo (21,0 g, 92,0 mmoles) a una disolución agitada de 2,3-dimetilfenol (23,0 g, 188 mmoles) e hidróxido de sodio en disolución acuosa (100 mL, 2N, 200 mmoles) en acetonitrilo (400 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 14 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a vacío antes de diluir con agua (500 mL). La extracción con diclorometano (4 x 100 mL) fue seguida por lavado de las fases orgánicas combinadas con hidróxido de sodio en disolución acuosa (100 mL, 3N, 300 mmoles), agua (100 mL) y salmuera (100 mL). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto. La purificación se llevó a cabo por cromatografía de gel de sílice usando un sistema eluyente en gradiente de iso-hexanos y acetato de etilo (100% de iso-hexanos a iso-hexanos:acetato de etilo 80:20) para dar trans-4-(2,3-dimetilfenoxi)-3hidroxipiperidina-3-carboxilato de bencilo como un jarabe amarillo pálido (16,8 g, 50%).
Etapa 3. Se añadió una disolución de trans-4-(2,3-dimetilfenoxi)-3-hidroxipiperidina-3-carboxilato de bencilo (3,5 g, 9,8 mmoles) en metanol (50 mL) a paladio al 5% sobre carbono (350 mg) en una atmósfera de nitrógeno. El depósito se colocó en una atmósfera de hidrógeno y se agitó vigorosamente hasta que cesó la absorción de hidrógeno. La suspensión resultante se filtró por un lecho corto de celite (prelavado con metanol) y el lecho se lavó con otra porción de metanol (100 mL). La concentración de la disolución metanólica a vacío dio un aceite amarillo. La dilución con dietil éter (100 mL) dio trans-4-(2,3-dimetilfenoxi)-3-hidroxipiperidina como un sólido blanco (1,01 g, 50%).
Ejemplo 2. Preparación 2 de 4-(2,3-dimetilfenoxi)-3-hidroxipiperidina cis-racémica
Etapa 1. Se enfrió a -60ºC (temp. interna) una disolución agitada de cloruro de oxalilo (3,5 mL, 40,0 mmoles, 1,1 eq.) en diclorometano (350 mL) y se trató gota a gota con dimetilsulfóxido (5,18 mL, 73,0 mmoles, 2 eq.). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó a -60ºC durante 5 min antes de la adición gota a gota de trans-4-(2,3dimetilfenoxi)-3-hidroxipiperidina-3-carboxilato de bencilo (13,0 g, 36,5 mmoles) en diclorometano (50 mL). Después de 30 min, se añadió gota a gota trietilamina (15,5 mL, 110 mmoles, 3,0 eq.) y la disolución se agitó a -60ºC durante 10 min, antes de dejar que la mezcla se calentara lentamente a temperatura ambiente. Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua (400 mL) y el sistema bifásico resultante se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (400 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico (200 mL, 0,1N), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar 4-(2,3-dimetilfenoxi)-3oxopiperidina-1-carboxilato de bencilo como un sólido amorfo amarillo pálido (12,8 g; 99%).
Etapa 2. Una disolución de 4-(2,3-dimetilfenoxi)-3-oxopiperidina-1-carboxilato de bencilo (10,0 g, 28,0 mmoles) en tetrahidrofurano (60 mL) se trató a temperatura ambiente con K-selectrida (1,0 M en tetrahidrofurano, 56 mL, 56,0 mmoles). Tras finalizar la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró a sequedad a vacío y se diluyó cuidadosamente mediante adición de hielo-agua (100 mL). La extracción con diclorometano (2 x 100 mL) fue seguida por lavado de las fases orgánicas combinadas con ácido clorhídrico (100 mL, 0,1N), agua (100 mL) y salmuera (100 mL). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un aceite oscuro que se purificó por cromatografía de gel de sílice usando iso-hexanos:acetato de etilo (5:1) como eluyente para dar cis-4-(2,3-dimetilfenoxi)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato
de bencilo como un jarabe amarillo pálido (5,01 g, 50%).
Etapa 3. Se añadió una disolución de cis-4-(2,3-dimetilfenoxi)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (5,0 g, 14,0 mmoles) en metanol (60 mL) a paladio al 5% sobre carbono (500 mg) en una atmósfera de nitrógeno. El depósito se colocó en una atmósfera de hidrógeno y se agitó vigorosamente hasta que cesó la absorción de hidrógeno. La suspensión resultante se filtró por un lecho corto de celite (prelavado con metanol) y el lecho se lavó con otra porción de metanol (150 mL). La concentración de la disolución metanólica a vacío dio un aceite amarillo. La dilución con dietil éter (150 mL) dio cis-4-(2,3-dimetilfenoxi)-3-hidroxipiperidina como un sólido blanco (2,1 g, 67%).
Ejemplo 3: Purificación de estereoisómeros de 4-(2,3-dimetilfenoxi)-3-hidroxipiperidina
Se preparó una disolución de cis-4-(2,3-dimetilfenoxi)-3-hidroxipiperidina en una concentración de 0,5 mg/mL en etanol grado HPLC; se requirió sonicación durante al menos 10 min para asegurar la completa disolución. La separación se llevó a cabo usando los siguientes parámetros:
Columna: Chiralpak AD 250 x 4,6 mm 5 μ Temperatura de la columna: Ambiente Flujo: 0,5 mL/min Volumen de inyección: 10 μL Intervalo de longitud de onda: 254 nm Fase móvil: Etanol HPLC Tiempo de análisis: 20 min El procedimiento se repitió para trans-4-(2,3-dimetilfenoxi)-3-hidroxipiperidina. El isómero trans requirió sonicación
durante 10 minutos antes de la purificación por HPLC.
Los tiempos de retención fueron como sigue: 3S,4R-4-(2,3-dimetilfenoxi)-3-hidroxipiperidina, 8,3 minutos; 3R,4S-4(2,3-dimetilfenoxi)-3-hidroxipiperidina, 10,7 minutos; 3R,4R-4-(2,3-dimetilfenoxi)-3-hidroxipiperidina, 8,9 minutos; y 3S,4S-4-(2,3-dimetilfenoxi)-3-hidroxipiperidina, 10,7 minutos. La identificación de cada compuesto se hizo por rotación óptica.
Ejemplo 4: Purificación preparativa de estereoisómeros de 4-(2,3-dimetilfenoxi)-3-hidroxipiperidina
Se preparó una disolución de cis-4-(2,3-dimetilfenoxi)-3-hidroxipiperidina en una concentración de 0,5 mg/mL en etanol grado HPLC; se requirió sonicación durante al menos 10 min para asegurar la completa disolución. La separación se llevó a cabo usando los siguientes parámetros:
Columna: Chiralpak AD 250 x 20 mm 10 μ Temperatura de la columna: Ambiente Flujo: 0,5 mL/min Volumen de inyección: 1000 μL Intervalo de longitud de onda: 254 nm Fase móvil: Etanol HPLC Tiempo de análisis: 20 min Disolvente de lavado: Hexano/IPA 90:10 El procedimiento se repitió para trans-4-(2,3-dimetilfenoxi)-3-hidroxipiperidina. El isómero trans requirió sonicación
durante 10 minutos antes de la purificación por HPLC.
Los tiempos de retención fueron como sigue: (3S,4R)-4-(2,3-dimetilfenoxi)-3-hidroxipiperidina, 14,5 minutos; (3R,4S)4-(2,3-dimetilfenoxi)-3-hidroxipiperidina, 16,5 minutos; (3R,4R)-4-(2,3-dimetilfenoxi)-3-hidroxipiperidina, 15 minutos; y (3S,4S)-4-(2,3-dimetilfenoxi)-3-hidroxipiperidina, 17 minutos. La identificación de cada compuesto se hizo por rotación óptica.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un diastereoisómero esencialmente puro de una 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina (1) o una de sus sales de adición,
    en la que el diastereoisómero es (3R, 4S)-4-(2,3-dimetilfenil)-3-hidroxipiperidina, y tiene una pureza mayor que 70%.
  2. 2.
    Un diastereoisómero según la reivindicación 1, en donde dicho diastereoisómero tiene una pureza mayor que 90%.
  3. 3.
    Un diastereoisómero según la reivindicación 1, en donde dicho diastereoisómero tiene una pureza mayor que 95%.
  4. 4.
    Un diastereoisómero según la reivindicación 1, en donde dicho diastereoisómero tiene una pureza mayor que 98%.
  5. 5.
    Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un diastereoisómero esencialmente puro de una 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina (1) o una de sus sales de adición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
  6. 6.
    Las composiciones farmacéuticas según la reivindicación 5, en donde la composición es una forma para administrar como un comprimido, una cápsula, un líquido o una inyección.
  7. 7.
    Un método de purificación de un diastereoisómero esencialmente puro de una 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina
    (1) o una de sus sales de adición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende una etapa de purificación de los diastereoisómeros por cromatografía HPLC, en donde la columna de HPLC está revestida con una molécula quiral.
  8. 8.
    El método según la reivindicación 7, en donde la molécula quiral es amilosa.
  9. 9.
    El método según la reivindicación 7, en donde la cromatografía HPLC además comprende una etapa de elución por la columna de HPLC con un disolvente polar.
  10. 10.
    El método según la reivindicación 9, en donde el disolvente polar se selecciona del grupo que consiste en agua, acetonitrilo, metanol, etanol y mezclas de los mismos.
  11. 11.
    El método según la reivindicación 10, en donde el disolvente polar es etanol grado HPLC.
  12. 12.
    Uso de un diastereoisómero esencialmente puro de una 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina (1) o una de sus sales de adición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de afecciones de los sistemas nerviosos central y periférico.
  13. 13.
    Uso según la reivindicación 12, en donde dicha afección es depresión mayor, depresión menor, depresión atípica, depresión recurrente, distimia, fase depresiva del trastorno bipolar, trastorno afectivo estacional; síntomas o trastornos depresivos asociados con otros trastornos psiquiátricos, neurológicos o físicos/médicos, que comprenden la depresión asociada con la esquizofrenia, la depresión asociada con la demencia, la depresión asociada con afecciones físicas tales como el cáncer; síntomas o trastornos de ansiedad que incluyen el trastorno del pánico, fobias específicas que comprenden fobia social, trastorno de ansiedad social; trastorno de estrés postraumático (PTSD), trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), trastorno de ansiedad generalizada (GAD); síntomas y trastornos de ansiedad asociados con otros trastornos psiquiátricos, neurológicos o físicos/médicos; o síndromes psiquiátricos.
  14. 14.
    Uso según la reivindicación 12, en donde dicha afección comprende trastorno bipolar, disfunción eréctil del
    pene (PED), eyaculación prematura, trastornos de la alimentación tales como la anorexia nerviosa (AN), el trastorno compulsivo y la bulimia nerviosa (BN), el trastorno disfórico premenstrual (PMDD), el síndrome premenstrual, el juego patológico, el trastorno de los intestinos irritables, la disfunción sexual femenina, el trastorno inflamatorio intestinal, los sofocos asociados con la menopausia, el dolor neuropático, las neuralgias, los comportamientos
    5 compulsivos y obsesivos que incluyen el trastorno de la compra patológica, el autismo, los síntomas somáticos asociados con trastornos psiquiátricos, por ejemplo, dolores pectorales no específicos, fibromialgia, síntomas agitativos, tratamiento del abuso del alcohol, el tabaco y otras adicciones.
  15. 15. Uso según la reivindicación 14, en donde la composición farmacéutica se administra con otro ingrediente activo como una terapia de combinación.
    10 16. Uso según la reivindicación 15, en donde el otro ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste en antipsicóticos, antiepilépticos, antidepresivos, ansiolíticos, benzodiazepinas o estabilizantes del humor, para el tratamiento de trastornos depresivos, de ansiedad o bipolares resistentes o refractarios tratados subóptimamente.
  16. 17. Uso según la reivindicación 15, en donde el otro ingrediente activo es un desensibilizante de autorreceptores 5-HT1.
    15 18. Un diastereoisómero esencialmente puro de una 4-ariloxi-3-hidroxipiperidina (1) o una de sus sales de adición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en un método de enlace a receptores 5-HT en un animal mediante la administración a un animal de una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto.
ES04769689T 2003-09-10 2004-09-01 Diastereoisómeros de 4-ariloxi-3-hidroxipiperidinas Active ES2426915T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50215703P 2003-09-10 2003-09-10
US502157P 2003-09-10
PCT/IB2004/003442 WO2005023767A2 (en) 2003-09-10 2004-09-01 Diastereomers of 4-aryloxy-3-hydroxypiperidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2426915T3 true ES2426915T3 (es) 2013-10-25

Family

ID=34273085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04769689T Active ES2426915T3 (es) 2003-09-10 2004-09-01 Diastereoisómeros de 4-ariloxi-3-hidroxipiperidinas

Country Status (4)

Country Link
US (2) US7504419B2 (es)
EP (1) EP1667972B1 (es)
ES (1) ES2426915T3 (es)
WO (1) WO2005023767A2 (es)

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE45511B1 (en) * 1976-09-01 1982-09-08 Ciba Geigy Ag New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof
US5446070A (en) 1991-02-27 1995-08-29 Nover Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
DK37790A (da) 1990-02-13 1991-08-14 Novo Nordisk As Indolderivater, deres fremstilling og anvendelse
US5155218A (en) 1990-05-08 1992-10-13 Neurogenetic Corporation Dna encoding human 5-ht1d receptors
AU8072691A (en) 1990-06-28 1992-01-23 Beecham Group Plc Pharmaceutical preparations
JP3545403B2 (ja) 1993-04-22 2004-07-21 スカイファルマ インコーポレイテッド 医薬化合物を被包しているシクロデキストリンリポソーム及びその使用法
US5688807A (en) 1994-03-11 1997-11-18 Eli Lilly And Company Method for treating 5HT2B receptor related conditions
US5861408A (en) 1995-05-19 1999-01-19 Eli Lilly And Company Tetrahydro-Beta-Carbolines
US5891465A (en) 1996-05-14 1999-04-06 Biozone Laboratories, Inc. Delivery of biologically active material in a liposomal formulation for administration into the mouth
IL121076A (en) 1996-06-19 2000-10-31 Akzo Nobel Nv Pharmaceutical combinations comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors
US5997899A (en) 1996-10-01 1999-12-07 Skyepharma Inc. Method for producing liposomes with increased percent of compound encapsulated
EP0835660A1 (en) 1996-10-14 1998-04-15 Gaston Edmond Filomena Merckx Products containing methylcobalamin for the treatment of multiple sclerosis or other demyelinating conditions
US6261537B1 (en) 1996-10-28 2001-07-17 Nycomed Imaging As Diagnostic/therapeutic agents having microbubbles coupled to one or more vectors
US6331289B1 (en) 1996-10-28 2001-12-18 Nycomed Imaging As Targeted diagnostic/therapeutic agents having more than one different vectors
AU733495B2 (en) 1996-10-28 2001-05-17 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents
US5891467A (en) 1997-01-31 1999-04-06 Depotech Corporation Method for utilizing neutral lipids to modify in vivo release from multivesicular liposomes
US6403597B1 (en) 1997-10-28 2002-06-11 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
US6228864B1 (en) 1997-10-28 2001-05-08 Vivus, Inc. Administration of 5-HT receptor agonists and antagonists, to treat premature ejaculation
US5922341A (en) 1997-10-28 1999-07-13 Vivus, Incorporated Local administration of pharmacologically active agents to treat premature ejaculation
WO1999025356A1 (en) 1997-11-14 1999-05-27 Akzo Nobel N.V. Use of mirtazapine for treating sleep apneas
IL155667A0 (en) 2000-11-15 2003-11-23 Tap Pharmaceutical Prod Inc Treatment of anti-depression drug-induced sexual dysfunction with apomorphine
US6495154B1 (en) 2000-11-21 2002-12-17 Vivus Inc. On demand administration of clomipramine and salts thereof to treat premature ejaculation

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005023767A3 (en) 2005-05-12
US8569342B2 (en) 2013-10-29
EP1667972A2 (en) 2006-06-14
US20080287500A1 (en) 2008-11-20
US7504419B2 (en) 2009-03-17
EP1667972B1 (en) 2013-06-19
WO2005023767A2 (en) 2005-03-17
US20050203136A1 (en) 2005-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2329739T3 (es) Analogos de cocaina.
JP3356726B2 (ja) ５ＨＴ１Ａリガンドとしてのピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体
CN101119993A (zh) 作为选择性雄激素受体调节剂的氨基苯基衍生物
JP2005536521A (ja) ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしての１−（ヘテロサイクリルアルキル）−３−スルホニルアザインドールまたはアザインダゾール誘導体
PT885220E (pt) Derivados de tropano a sua preparacao e utilizacao
US20150336928A1 (en) Heterocyclic Compounds And Methods Of Use Thereof
JP2010529081A (ja) 皮質カテコールアミン作動性神経伝達の調節物質としての新規な二置換フェニルピロリジン
JP2005537293A (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、その製造法、およびその治療用途
EP1490361B1 (en) Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists
JPH07503703A (ja) （−）−エゼロリン、（−）−ｎ１−ノルエゼロリンおよび（−）−ｎ１−ベンジルノルエゼロリンの置換フェンゼリンおよびフェニルカルバミン酸塩：特異的アセチルコリンエステラーゼ阻害薬としての使用
EA015745B1 (ru) Соединения, проявляющие активность в отношении св
JP6321274B2 (ja) トリプル再取込み阻害剤及びそれらの使用方法
US9463187B2 (en) Methylphenidate derivatives and uses of them
AU5287499A (en) Use of (S)(-)-amisulpride for the manufacture of a medicament for the treatment of positive, negative, affective or cognitive symptoms of Schizophrenia
WO2013062680A1 (en) Novel compounds and compositions thereof for treating nervous system disorders
ES2426915T3 (es) Diastereoisómeros de 4-ariloxi-3-hidroxipiperidinas
JP2010529080A (ja) 皮質カテコールアミン作動性神経伝達の調節因子としての新規な二置換フェニルピロリジン
WO2014063587A1 (zh) 一类氟取代的环状胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
JP2956788B2 (ja) スピロイソインドリン化合物、その製造方法、それを含有する神経症を治療するための医薬およびそれを製造するための中間体
JP2002508776A (ja) （Ｓ）３，４，５−トリメトキシ安息香酸２−メチルアミノ−２−フェニル−ｎ−ブチルおよび慢性疼痛の治療におけるその使用
JP4565747B2 (ja) テトラヒドロイソキノリンアルカノール誘導体及びそれを含む薬学的組成物
JP2853404B2 (ja) 抗不整脈薬
US20090239880A1 (en) Combinations of monoamine reuptake inhibitors and potassium channel activators
KR20010033998A (ko) 신경학적 질병 치료용 1,4-디아자시클로헵탄 유도체
KR20070019659A (ko) Ｎ-[페닐(알킬피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드 유도체, 그의제조 방법 및 그의 치료 용도