JPH07503703A - （−）−エゼロリン、（−）−ｎ１−ノルエゼロリンおよび（−）−ｎ１−ベンジルノルエゼロリンの置換フェンゼリンおよびフェニルカルバミン酸塩：特異的アセチルコリンエステラーゼ阻害薬としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （−）−エゼロリン、　（−）−Ｎｌ−ノルエゼロリンおよび（−）−Ｎｌ−ペ ンジルノルエゼロリンの置換フェンゼリンおよびフェニルカルバミン酸塩：特異 的アセチルコリンエステラーゼ阻害薬としての使用技術分野 本発明は疾患の改良治療法に関し、特にアセチルコリンエステラーゼおよびブチ リルスリンエステラーゼに対して選択的阻害効果を発揮する化合物に関する。

背景技術 フィゾスチグミン（別名：エゼリン）およびその特定の誘導体は、抗コリンエス テラーゼ剤として従来から知られている。このような公知の化合物は、緑内障、 重症筋無力症、アルツハイマー症の治療や有機リン剤中毒の解毒剤としても有用 である。

フィゾスチグミンは１８４０年、Ｄ　ａ　ｎ　ｉ　ｅ　Ｉ　＋された。化合物自 体は、１８６４年にＪｏｂｓｔおよびＨｅ５ｓｃにより初めて分離された。フィ ゾスチグミンは、前世紀から緑内障ならびにアトロビン誘発昏睡の治療用として 使用されていた。近年、この化合物およびその誘導体は中枢神経に対して抗＝リ ン作動性を有する数種類の薬物の有効な解毒剤として使用されている。

神経−筋接合部のアセチルコリン受容体−イオンチャネル複合体（ＡＣｈＲ）に ついては過去２０年間の研究成果により、受容体の機能に関する知識が著しく進 歩した。ニーチン様ＡＣｈＲはシビレエイおよび電気ウナギの電気器官にきわめ て高濃度で存在しているため、その膜受容体が試験に利用されている。また、受 容体の色々な作用部位に特殊な化学的プローブを適用することにより、この受容 体の形態および機能についての理解が著しく進歩した。

約２０年前、このＡＣｈＲの試験に役立つ重要な発見があった。蛇毒から、ニー チン様ＡＣｈＲ上のアセチル−リン（ＡＣｈ）認識部位と特異的に非可逆的結合 をするα−ブンガロトキシン（α−ＰＧＴ）が得られた。α−ＰＧＴはきわめて 選択性の高いプローブであるため、これを用いニーチン様ＡＣｈＲを形成する各 サブユニットの分離・精製が可能となった。このサブユニットは機能上、人工的 な脂質膜に再構成された後、最終的にクローン化された。

まもなく別の種類の毒素が発見され、さらにニコチ°　ン様ＡＣｈＲの別の部位 が利用されるようになった。

これらの毒素はヒストリオニートキシンと呼ばれ、Ｄｅｍｄｒｏｂｉｔｉｄａｅ 科のカエルの皮膚分ｗ物より分離された。

ヒストリオニートキシンは神経−筋刺激伝達のアロステリック変化または非競合 的阻害に関与することが明らかになり、新しい作用部位が明らかにされた。これ らの部位は、α−ＰＧＴプローブにより発見された認識部位とは全く異なり、Ａ ＣｈＲのイオンチャネル成分上に位置していると考えられている。

また、その他の薬物もＡＣｈＲの活性化を非競合的に修飾しうろことが実証され ている。これらの薬物の例としては、末梢神経系ならびに中枢神経系に作用する 公知の薬物がある。特に、三環系抗うつ剤、フェノチアジン系抗精神病剤、フェ ンシリジン（ＰＣＰ）幻覚剤、局所麻酔剤、抗ムスカリン剤、抗コリンエステラ ーゼ剤ならびにその他の類似化合物が挙げられるが、それほど多くはない。

ＡＣｈＲを試験する別の方法としては、顕微鏡動態模型、ならびに作用物質の結 合による透過性の変化およびニコチン様受容体分子の配座転位を試験する生化学 的急速混合法がある。

ニーチン様ＡＣｈＲにおける作用物質認識部位は、立体特異性が強いことが知ら れている。この結論は、ある種のセミリジット作ｍ物質の光学異性体の試験結果 に基づいている０例えば、５ｐｉｖａｋら、Ｍｏｌ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、Ｖｏｌ、２３．３３７−３４３頁１９８３）参照。

一方、イオンチャネル部位は立体特異性を有さないと考えられている。この結論 は、ペルヒドロヒストリオニコトキシンの鏡像異性体がニコチン様ＡＣｈＲに対 して同程度の定性的および定量的作用を示すことに基づいている０例えば、５ｐ ｉｖａｋら、ＦＥＢＳＬ６０．、Ｖｏｌ、１６３．１８９　１９３頁（１９８３ ）参照。

フィゾスチグミンの天然異性体は、神経−筋接合部のＡＣｈＲに対して遮断なら びに作動作用を有することが知られている。一方、　（＋）−フィゾスチグミン はプリンエステラーゼ（ＣｈＥ）をほとんど阻害しない、Ｂｒｏｓｓｉ　ら、Ｆ ＥＢＳ　Ｌ、ｅ　口、、Ｖｏｌ。

２０１、　１９０−１９２頁（１９８６）を参照。

（＋）−フィゾスチグミンはＣｈＥ阻害作用がほとんどないにもかかわらず、致 死量のサリンを繰り返し投与する場合の前処理用保護剤として極めて有効である 。　Ａｌｂｕｑｕｅｒａｕｅ　ら、Ｆｕｎｄａｍ、Ａｐｐｌ、Ｃａ１Ｌｏｘｉｃ ｏ１．、Ｖｏｌ、５．１８２−２０３頁（１９８５）参照、このような有益な保 護効果は、カルバミン酸塩とシナプス後腹のニコチン様ＡＣｈＲとの直接的な相 互作用によるものと考えられる。有機リン剤に対するカルバミン酸塩の保護効果 は、神経刺激伝達物質の蓄積による機能亢進を抑制するカルバミン酸塩の直接的 なのカと関連があると思われる。

この分野における研究の結果得られた前記の情報は、重症１ｓ無力症およびアル ツハイマー症などのコリン作動性障害治療用の新薬の評価に重要である。このよ うな新薬は、電気ウナ、ギのアセチル−リンエステラーゼ（ＡＣｈ　Ｅ）および ヒト血漿中のブチルコリンエステラーゼ（Ｂ　Ｃｈ　Ｅ）に対する効果をｉｎ　 ｖｉｔｒｏ″Ｃ試験して評価することができる。

ｎ■二でアセチル−リン（ＡＣｈ）を加水分解することが知られている２！ｌ類 の酵素のうち、ＡＣｂＥは赤血球、脳および神経組織中に存在し、血清、膵およ び肝に存在するＢＣｈＥと比較して特異性が高い、しかし、２種類の酵素のうち の一方を選択的に阻害する化合物が医学的に優れていることは今まで知られてい ない、従来、生物学的標準として用いられている天然アルカロイドの（−）−フ ィゾスチグミン、その代謝物と考えられている（−）−（Ｎｌ）−ノルフィゾス チグミンおよび天然アルカロイドのフィゾベニンは、ｔｎ　ｖｉｔｒｏにおいて 、同じ濃度でＡＣｈＥおよびＢＣｈＥを同じ程度に阻害する。

したがって、ＡＣｈＥおよびＢＣｈ　Ｅの一方に対して高度に選択的な活性を有 し、別の一方にはそれほど強力ではなく、特定のコリン作動性障害の治療に優れ 、副作用の少い薬剤が望ましい、このような化合物は、コリン作動性障害の治療 の分野において医学的にきわめて重要であると思われる。

発明の概略 本発明の目的は、背景技術の項に記載した先行技術の問題点を解決することであ る。

本発明の第２の目的は、強力がっ選択性の高いコリン作動性または遮断性薬剤を 提供することである。

本発明の第３の目的は、緑内障、重症筋無力症、アルツハイマー症なとのコリン 作動性障害、ならびに有機リン剤中毒の改良治療法を提供することである。

本発明の第４の目的は、選択的なアセチルコリンエステラーゼまたはブチルコリ ンエステラーゼ活性を有する化合物を提供することである。

本発明の第５の目的は、以下の一般式で示される化合物およびその異性体ならび に薬理学的に許容されるその塩を提供することである。

ここで、Ｒは一〇−またはＮ（−Ｒ１）であり、Ｒ１はＨまたはＣＩ　−Ｃ１０ のアルキル基、Ｒ２およびＲ３は■（またはｃｔ　ＣＩＯのアルキル基のいずれ かであり、 Ｒ４は または ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨｌ　ハロゲンまたはＣ８−〇、。のアルキル 基のいずれかであり、Ｘは０または１〜５の整数、 ｙはＯまたは１〜３の整数、 ２は０または１〜４の整数である。

Ｒ６はＨまたはＣ、−Ｃ１゜のアルキル基を示す。

本発明の第６の目的は、以下の一般式（Ｖｌｌ＋）で示される化合物およびその 異性体ならびに薬理学的に許容されるその塩を提供することである。

ここ〒、Ｒ１’はＨ，−ＣＨ，基またはベンジル基を示し、Ｈ１’はＨまたはＣ 、−Ｃ、。の直鎖または側鎖アルキル基を示し、 Ｒ３°はＨまたはＣ，−Ｃ２゜の直鎖または側鎖アルキル基を示し、 Ｒ４’およびＲ５°は水素もしくはそれぞれが結合している炭素原子とともに芳 香族炭素の６員環を形成してもよい。

図面の簡単な説明 図１は、フィゾスチグミンおよびその２’、４’−ジメチルフェニルカルバミン 酸塩によるラット血漿中のＡＣｈＥ阻害率の経時的変化を示す。

実施例 本発明によると、以下の一般式で示され、その異性体および薬理学的に許容され るその塩を含む化合物が開示される。

ここで、Ｒは一〇−またはＮ（−Ｒ，）であり、Ｒ２はＨまたはＣ，−Ｃ，。の アルキル基、Ｒ２およびＲ３はＨまたはＣ，−Ｃ，。のアルキル基のいずれかで あり、 Ｒ４は または ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨ，ハロゲンまたはＣ１−Ｃ２゜のアルキル基 のいずれかであり、Ｘは０または１〜５の整数、 ｙは０または１〜３の整数、 ２は０または１〜４の整数である。

Ｒ６はＩ（またはＣ、−Ｃ１゜のアルキル基を示す。

なお、一般式（１）の化合物のうち、以下の一般式（Ｉ＋）で示される化合物お よびその異性体ならびに薬理学的に許容されるその塩が好ましい。

ここで、Ｒは一〇−またはＮ（−Ｒ，）基であり、Ｒ，はＩイまたはＣ、−Ｃ、 。のアルキル基であり、Ｒ２およびＲ３はＨまたはＣ，Ｃ，。のアルキル基のい ずれかであり、 Ｒ４は または ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨｌ　ハロゲンまたはＣ１−〇、。のアルキル 基のいずれかであり、ＸはＯまたは１〜５の整数、 ｙはＯまたは１〜３の整数、 ２は０または１〜４の整数である。

また、一般式（目）の化合物のうち、以下の一般式（ＩＩ＋）および（ＩＶ）で 示される化合物が好ましい。

さらに、一般式（１目）および（！Ｖ）の化合物のうち、以下の一般式（Ｖ）お よび（Ｖｌ）で示される化合物が好ましい。

また、一般式（Ｖ）の化合物のうち、以下の一般式（Ｖｌ）で示される化合物が さらに好ましい。

前記の一般式（目１）〜（Ｖｌｌ）で、Ｒ１−Ｒ５の構造（存在する場合）は、 一般式（ＩＩ）で記載した置換基と同じである。

さらに好ましいのは、一般式（１）〜（Ｖｌｌ）で示される化合物であり、ここ でＸ、７および２は１または２である。さらに好ましい化合物はＸが１または２ であり、Ｒ１がベンゼン環のオルトもしくはバラ位に存在する。特にＲ６はＨ， ハロゲンまたはＣ，−Ｃ，のアルキル基であるのが好ましい、さらに、Ｒ１はＨ ％　Ｃい−ＣＨ，、−ＣＨ，−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ，および−ＣＭ 　（ＣＨ，）２であることが好ましい。

好ましい構造を以下に示し、主要な構造式を示すローマ数字と各主要構造式のＲ ４置換基の好ましい置換基を示すために、ローマ数字の後にａ、ｂ、ｃまたはｄ を付した（Ｉ　ａ＝Ｉ　ｄ、Ｉ　Ｉ　ａ〜Ｉ　Ｉ　ｄ等）。

ｄ Ｉａ Ｉｄ Ｒ２ Ｒ２Ｚ　Ｖ　ｃ Ｖｄ また、本発明は、一般式（Ｖ目■）で示される化合物を開示するものである。

ここで、Ｒ１’はＨ，−ＣＨ３またはベンジル基、Ｒ２’はＣ１〜Ｃ２゜の直鎖 または側鎖アルキル基、Ｒｓ゛はＨまたは０１〜ＣＩＯの直鎖または側鎖アルキ ル基、Ｒ４’およびＦ＋８°はＨまたはそれぞれが結合している炭素原子ととも に形成した６員環の芳香族炭素環である。

また、これらの化合物は、その異性体および薬理学的に許容されるその塩を含む 、許容される塩は、酒石酸塩、フマール酸塩、シン酸塩、サリチル酸塩等である 。

一般式（Ｖｌｌ＋）で示される化合物のうち、好ましい化合物はＲ４゛およびＲ １１’がＨで現される化合物である。

さらに好ましい化合物は、Ｒ３゛がＨで、Ｒ２゛がＣ１〜ＣＩＯのアルキル基で 現される化合物である。また、さらに好ましい化合物は、これら２つの基がそれ ぞれ−Ｇ　Ｈｚ、　−ＣＩ（、ＣＨ，、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ ３）２で現される化合物である。

前記一般式（Ｖｌｌ＋）で現される化合物には、アセチルプリンエステラーゼお よびブチルコリンエステラーゼに対して強い阻害力を有するエゼロリンおよび（ １）Ｎ−ノルエゼロリンが含まれる。これらカルバミン酸のうち、いくつかの化 合物はＡＣｈＥに対して特異性が高く、その他の化合物はＢＣｈＥに対して特異 性が高い。

また、本発明に係わる化合物のうち好ましい化合物は、異性体およびその薬理学 的に許容される塩である。

薬理学的に許容される塩としては、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土金属塩お よびアンモニウム塩である。

さらに、薬理学的に許容させる有機および無機酸との塩であってもよい、その他 の許容できる塩の例として、酒石酸塩、フマール酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩 等をあげることができる。

一般式（Ｉ）で示される化合物は非対称炭素原子を有し、光学異性体として存在 する０本発明の目的のために、ラセミ体ならびに右旋体および左旋体の異性体が 本発明の範囲に含まれる。したがって、特定の右旋体および左旋体または特定の 異性体が、本発明に係わる特定の処方に望ましい場合もある。

その他にもコリンエステラーゼ阻害剤が知られている。フィゾスティグミンおよ びフイゾベニンは光学的に活性なアルカロイドであり、キラール炭素原子（Ｃ（ ３ａ）に（３ａ　Ｓ）絶対配置を有している。これらの化合物はｉｎ　ｖｉｔｒ ｏおよびｉｎ　ｖｉｖｏにおける強力なコリンエステラーゼ阻害剤であり、アセ チルコリンのコリンへの変換を可逆的に遮断する。フィゾスティグミンはこのプ ロセスの異常をもたらす障害の医学的治療に有用であることが知られている。

驚くべきことに、本発明に係わるカルバミン酸塩は高い効果を示した。すなわち 、本発明に係わるフェニルカルバミン酸誘導体は、公知のカルバミン酸塩に比較 して持続性が長く、かつ毒性も弱いものと考えられる。したがって、本発明に係 わる化合物は、従来の化合物よりも著しく優れている。

さらに、本発明に係わる前記の化合物は、きわめて強力で、かつ選択性の高いプ リン作動剤および遮断剤として有用である。したがって、本発明に係わる化合物 は、適当量の有効成分を含む錠剤、カプセル、ビル、粉末、顆粒、生薬、殺菌非 経口投与用液剤または懸濁剤、殺菌経口投与用液剤または懸濁剤、経口投与坩液 剤または懸濁剤、油、水または水／油乳化剤等の形態で、人間および動物に全身 投与する医薬品組成物として有用である０局所処理用としては、軟膏、クリーム 、ローション、シェリー、スプレー、潅注剤等の形態が考えられる。経口投与の ためには、一般式（ｒ）の化合物を用い、固形または液体の形態に製剤してもよ い。

本発明の範囲に含まれる組成物としては、その目的を達成できる有効量の有効成 分を含む組成物が含まれる。化合物は、あらゆる薬理学的に許容される量、例え ば体ｉ！ｋｇあたり帆　００１〜約ｔＨの範囲で投与することができる。当該技 術分野の専門家は、ここに提示する情報に基づいて、有効量を決定することがで きる。一般に当該化合物は、約０．１〜９９重量％、好ましくは約２５〜８５重 量％の有効成分と担体を含む医薬品組成物として有用である。

経口投与用として、液状または固形の組成物を容易に調製することができる０例 えば、一般式（Ｉ）の化合物は、リン酸第二カルシウム、ケイ酸マグネシウムア ルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、デンプン、タルク、 ラクトース、アラビアゴム、メチルセルロース、および医薬品用の付形剤または 担体として機能的に同等な材料等の公知の成分と混合することができる。また、 本発明に係わる化合物はサリチル酸塩、シュウ酸塩等の水溶性の塩として投与し てもよい。必要であれば、徐放性製剤を使用してもよい。当該化合物は、不活性 の医薬品用希釈剤と混合し、適当な大きさのハードカプセルに封入することによ り、カプセル化してもよい、ソフトカプセルが必要であれば、当該化合物と許容 できる植物油、軽油またはその他の不活性油とのスラリーを調製し、ゲラチンカ プセルとしてもよい。

ＩＩｌ！？ｉｌ液、シロップおよびエリキシルを経口投り用液体組成物としても よい、油を含む液体調製物を油溶性組成物どしてもよい０例えば、コーン油、落 花生油、サフラワー油を香料、甘味料、保存剤と混合し、許容できる液状調製物 を製造する。界面活性剤を水に添加して、液体投与用のシロップを調製してもよ い、砂糖、サッカリン、または生物甘味料等の許容できる甘味料と香料をエリキ シルの形態とし、含水アルコール医薬品調製物を使用してもよい。

また、公知の技術を用いて、非経口投与または生薬用の医薬品組成物を得ること もできる。

本発明に係わる化合物の好ましい使用法は、経口投与用に適した医薬品である。

当該化合物の別の好ましい使用法は、経皮投与によるコリン作動および遮断剤で あり、特に線内症、重症筋無力症、アルツハイマー症及び有機リン剤中毒等のコ リン作動性障害の治療に有用である。したがって、これらの分野の使用に適した 組成物は、特に本発明の範囲に含まれる。前記の非経［１投与用液剤または懸濁 剤は経皮投与にも使用でき、必要であれば、さらに高濃度の徐放性の形態として 投与してもよい。前記の非経口投与用液剤または懸濁剤は皮膚バッチを用いて適 用してもよい、必要であれば、これらの液剤または懸濁剤をごま油等の適当な溶 媒で希釈し、注射してもよい。

また、有効成分を徐放性マトリックスと混合し、経皮投与することもできる。当 該化合物は、組成物あたり約０．０１〜９９％、好ましくは約２５〜８５重量％ を担体または溶媒に混合し、経皮投与してもよい。

経皮治療システムは自給式であり、無傷の皮膚に適用した場合、薬剤を所定の速 度で循環器系に供給するものである。経皮経路を使用する利点は、治療効果が高 く、投与回数を低減することができ、血中濃度一時間プロフィールを最適化でき るため副作用を低減する二とができ、反復投与計画が不要のため投薬指導が容易 となり、肝の「ファーストパスＪ代謝を回避することができ、胃腸不適合を回避 できることであり、効果の持続期間の予測および延長も可能である。その結果、 経皮治療は、皮膚のバリアーを透過できる生理化学的特性を有する数少ない薬剤 に適した方法である。皮膚のバリアー機能を克服することのできる一つの有効な 方法は、経皮治療システム用の製剤に透過増強剤を添加することである。

透過増強剤は、製剤に添加した場合皮膚の透過性を一時的に増加させることによ って、薬剤が短時間内に吸収され易くする化合物である。透過増強剤どして、ジ メチルスルフオキシド、ｎ−デシルメチルスルフオキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルア セトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルフォルムアミド、　１−ドデシルアザシクロヘプ タン−２−オン（アゾン）、プロピレングリコール、エタノール、またはＮ−メ チル−２−ピロリドン（ＮＭ　Ｉ’　）等のピロリドン類、および界面活性剤等 が報告されている。

上記の化合物は、単独または医薬用担体と混合して、容器に充填することができ る０本発明の目的に適した医薬用担俸は、従来知られている担体であって、薬剤 、宿主、または薬剤投与装置を構成する材料に悪影響のないものである。適当な 医薬用担体としては、殺菌水、生理食塩水、デキストロース、デキストロース水 溶液、またはデキストロースの生理食塩水溶液、ヒマシ油モルあたり約３０〜３ ５モルのエチレンオキサイドを混合したヒマシ油とエチレンオキサイドの縮合物 、液体の酸、低級アルカノール類、またはコーン油、落花生油、ごま油等の油類 と、脂肪酸のモノまたはジーグリ七ライド、　レシチン等のリン脂質、グリセロ ール、ポリアルキレングリコール、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロー ス、アルギン酸ナトリウム、ポリビニールピロリドン等の単独またはレシチン、 ポリエチレンステアレート等の適当な懸垂剤と混合した乳化剤との混合物である 。また、担体は、保存剤、安定剤、水和剤、乳化剤等のアジュバントと、透過増 強剤および本発明の化合物を含むものでもよい。

哺乳類に対する有効薬量は、年齢、体重、活性レベル、または処理対象の状況に よって異なる。典型的に、本発明に係わる特定の化合物の有効薬量は、　ＩＯ１ 〜３回経口または直腸内投与した場合、約１〜８００ｍｇである。これは約０． ００２〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。成人の場合、約１０〜約３００　ｍ 　ｇを１日１〜３回経口または直腸内投与するのが望ましい。

日１〜２回筋肉内または経皮投与する。

本発明に係わる化合物は、約０．Ｏ１〜約９９重量％、好ましくは約２５〜８５ 重量％を含む組成物を局所投与することもできる。また、本発明の化合物は、線 内症、重症筋無力症、アルツハイマー症等のコリン作動性障害の治療法として、 また有機リン剤中毒に対する解毒剤として有屈である０本発明に係わる方法は、 本発明に係わる化合物の有効量または本発明に係わる医薬品組成物の有効量を当 該処置を必要とする哺乳動物に投与することから成る。

驚くべきことに、本発明に係わる化合物は選択的なコリン作動性イヤ用および遮 断作用を示した。１ｎｖｉｖｏにおいてアセチルコリンを加水分解することが知 られているＺｆｌ類の酵素のうち、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）は 赤血球、脳および神経組織に存在し、血漿、膵臓および肝臓に存在するプチルコ リンエステラーゼ（ＢＣｈ　Ｅ）に比較して特異性が高いと考えられている。し かし、２種類の酵素の一方を選択的に阻害する化合物が医学的に優れているとい うことはいままで知られていない。

比較のため、また保護基を有する誘導体の合成に用いたこれらの生物学的標準化 合物は、以下のような構造を有する。

Ｉ３ また、上記のＩＳ造は、本発明に係わる化合物の製造にも、出発物質として使用 した。

しかし、（−）−エゼロリンのフェニルカルバミン酸塩（文献ではフェンゼリン とも呼ばれている）は、本発明の実験でｉｎ　ｖｉｆｒｏにおけるヒト赤血球Ａ ＣｈＥに対する障害度が、ヒトｍ漿ＢＣｈＥに対するｖＡＮ度に比較して５０倍 も強いことが認められた。

したがって、さらに誘導体を合成し、試験した。

本発明によると、フェニル基のバラ位にメチル基、塩素原子、またはメトキシ基 を置換した化合物は同一濃度で両酵素を阻害するが、その阻害力は前記の生物学 的標準化合物に比較して、著しく劣った。　（−）−フイゾベノール（２２）の フェニルカルバミン酸塩もＡ　Ｃｈ　Ｅ　１ｍ対して高い効果（Ｉ　Ｃ３ｏ１ｔ ＡＣｈ　Ｅ＝　１１；ＢＣｈＥ＝７００）を示したが、クミルカルバミン酸塩（ ４”　−イソプロピルフェニルカルバミン酸塩）（２４）は逆の酵素特異性（Ａ ＣｈＦ、＝３８００　ｉ　ｌ３ＣｈＥ＝１６．　５）を示した。

このような発見は、ＡＣｈＥまたはＢＣｈ　Ｅの選択的明方はフェニルカルバミ ン酸塩のフェニル基の水素を各種の置換基で置換し、前記の生物学的標準化合物 の基本骨格にこれら修飾フェニルカルバミン酸塩を挿入することにより達成され ることを明瞭に示している。

ＡＣｈＥまたはＢＣｈＥに特異的に作用する阻害剤の設計が可能である二とが明 らかとなったので、広範な研究に注力した結果、本発明を完成することができた 。

次の表１および２に示したフェニルカルバミン酸塩は、　（＝）−エゼロリン（ ４）、　（２）のＮ−保護相当化合物として（−）−（Ｎｌ）−ベンジルノルニ ジロリン（５）および天然の（３ａＳ）絶対配置を有する（＝）−フィゾベノー ル（６）から合成した（この出発物質の番号は前記の規格に関連した構造を示し た比較化合物および保護誘導体の番号に和尚する）天然の（３ａ　Ｓ）絶対配置 な有するフェノール、例えば（−）−エゼロリン、　（−）−（Ｎｌ）−ノルエ ゼロリンまたは（−）−（Ｎｔ）−ベンジルノルエゼロリンを乾燥エーテル中で 、触媒量の金属ナトリウムの存在下で、市販のイソシアネートと反応させると、 目的とするカルバミン酸塩が得られる。以下に示す反応スキーム１を参照、必然 的に生成するダイマーからクロマトグラフィーによって、最初に溶出する物質を 分屋した。カルバミン酸塩は不定形である場合が多かったが、ＭＳおよびＩＨ− ＮＭＲによってその構造を確認し、ＴＬＣ分析および旋光度によって特性を確認 竜した１本発明に係わるカルバミン酸塩の合成法は実験の項で詳しく説明する。

　（Ｎ１１保護カルバミンａＩＪ！Ｉの（Ｎ１）系化合物への変換は、スキーム ２に示し、以下に記載するようにＪ’）ｄ（ＯＩ（）２触媒を用いた水素添加反 応によって行なった。

得られたフェニルカルバミン酸塩は表１〜３に示し、反応スキーム１および２で 説明する。一般式（Ｖｌｌｌ）のフェニルカルバミン酸塩は表３に示すが、いず れも天然の（３ａＳ）絶対配置を有す。

ＳＣ）ＩＥＭＥ　ｌ ＳＣ門Ｅ×二　一 本発明に係わる化合物、すなわち化合物７〜２４は、以下の表１および２に示す 。

Ｔａｂｌｅ　１ ｂ　ｕｅｄ ８４　ｘ　ム　助　脛 （Ｒ５）！ ２ｆｉ”　２　−ＣＨ３−ＣＨ３２’、６’　−Ｃ１ｉ！　″　ｌ　−Ｈ−Ｃ１ ｆ３　２’　−ＣＨ３１”　２　−Ｈ−ＣＨ３２’、４’　−ＣＨ３，２１＠ｌ 　−Ｈ−ＣＨ３４’　−ＣＨ（−ＣＨ３）２工１山Ｌλ ＲＸ　Ｒ２Ｒ３Ｒ５ ２２−０−１−ＣＨ３−ＣＨ３Ｉ ２：Ｌ”　ｌ　−ＣＨ３−ＣＩ（３２’　−ＣＨ３２４−１−ＣＨ３−ＣＨ３４ ’−ＣＨ（−ＣＨ３）２本発明に係わる化合物、すなわち化合物２５〜３８およ び比較化合物Ａ’、Ｂ’およびＣ゛は表３に示す。

実　験 融点（未補正）：Ｐｉｓｈｅｒ−ＪｏｈｎｓのＳ＆置；旋光度（［αｌＤ、（、 ＨＣｌ３：Ｐ、ｅｒｋｉｎ　ＥＩｍｃｒ−２４１ＭＧ自動偏光計、ＩＲスペクト ル（ｃｍ−１，ＣｌＣｌ５）：Ｂｅｃｋｍａｎ−ＩＲ−４２３０、ＢＩＯ−ＲＡ Ｄ　ＦＴＳ−４５；　ＩＨＮＭＲ（内部標準としてＭｅ４Ｓｉを加えたＣＤＣｌ ３中で澗に。　δｐｐｍ、Ｊ　Ｈｚ）：Ｖａｒ　ｉａｎ　ＸＬ−３００ＭＨｚ、 Ｇｅｍ１ｎ　ｉ　３００　ＭＨｚスペクトロメータ、化学イオン化（ＣＩ　）　 ＭＳ　（ｍ／　ｚ）：Ｆｉｎｎｉｇａｎ−１０１５Ｄマススペクトロメータ・電 子衝！ｉｉ　（Ｅ　Ｉ）　ＭＳ　：　Ｖ、Ｇ、　Ｍｉ　ｃ　ｒ　ｏｎａｓｓ７Ｑ ７Ｑｗススベクトロメータ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ＪＥＯＬ　ＪＭＳ−３Ｘ　１ ０２マグネテイツク　セクターマススペクトロメータ：薄層クロマトグラフィー （シリカゲルＧ　ＨＬ　Ｆ、２５０　ｕ　ｍ　）：Ａｎａｌｌｅｃｈ　Ｉｎｃ、 、；カラムクｒｙマドグラフィー（シリカゲルＧ　ＨＬ　Ｆ、２５０　ｕ　ｍ　 ）　：　Ｍ　ｅｒｃｋ　６０　（２３０〜４００メッシ、）；ＴＬＣ分析の溶媒 系は以下の通りである：　ＣＨ２ＣＩ　２１５％Ｍ　ｅ　ＯＨ；カラムクロマト グラフィー分析の溶媒系は以下の通りである；ＣＨ２Ｃ＋２１５％　Ｍ　ｃ　Ｏ Ｈ（Ａ）　；　ＣｌＩ２　ＣＩ２　／　１０％　ＭｅＯＨ（Ｂ）。

（−）−２′−メチルフェニルカルパモイルエゼロリン（７）： （−）−エゼロリン（４）　’０　（０，１２ｇ、０゜５５　ｍ　ｍ　ｏ　＋　 ）を無水Ｅｔ２０　（１０ｍＬ）に溶解し、金属ナトリウムの小片を加えた。窒 素気流下、室温で約２分間撹拌した後、２−メチルフェニルイソシアネート（帆 　０９ｇ、０．７０ｍｍｏ＋）を徐々に添加した。添加終了後ただちに溶媒を溜 去した。残渣をシリカゲルカラム（溶媒系Ｂ）で精製して、泡沫状の（７）（０ ，８８ｇ、４６％）を得た；　［α］Ｄ−６９．６’　（ｃｍ０．５．ＣＨＣｌ ３）、ＣＩ　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２　（Ｍ＋＋１）；ＩＫＩ　ＭＳ　（ｍ／ｚ ）　：　３５１　（Ｍ＋　）、ＣＭ＋　＋１）　Ｃ２１Ｈ２６Ｎ３０２３５２、 　２０２５について算出したＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：３５２．２０２０．　ＩＲ； ３４１０．　２９３０、　１７４５；　’ＨＮＭＲ１，４６（ｓ、３１（。

ＣＩＯＣＲ３）、１．９０〜２．　１２　（ｍ　２Ｈ。

ｃ３−Ｈ）、　２．３２　（ｓ、　３Ｈ，Ｍｅ−Ｐｈ）、２゜５５　（ｓ、３Ｈ ，ＮＩ　ＣＨｉ）、２．５８〜２．７０　（ｍ、２Ｈ，Ｃ２Ｉ２）、２．　９１ 　（Ｓ、３１１゜Ｎ”　ＣＨ３）、４．　１８　（Ｓ、’Ｈ，Ｃ９−Ｈ）、６゜ ３３　（ｄ、Ｊ＝８．　４．　’Ｈ，Ｃ７−Ｈ）、６．　６３（ｂｒ　ｓ、’Ｈ ，Ｎ−Ｈ）、６．　８５〜６．　９５　（ｍ。

２Ｈ，Ｃ４〜Ｈ，Ｃ６−Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝ＩＨ，Ｃ５°−Ｈ）、７．　 １５〜７．　２３　（ｍ、ＣＨ。

ＣＨ３’　−Ｈ，Ｃ６°　−Ｈ）、　７．　−８　５　（ｂ　ｒ　ｓ。

ＩＨ，０４′−１４＞　、その他の全てのカルバミン酸塩二　（−）−２’−４ ’−ジメチルフェニルカルパモイルエゼロリン（８）、（−）−４°−イソプロ ビルカルパモイルエゼロリン（９）、（−）−４’　−メチルフェニルカルパモ イルエゼロリン（１０）、（−）−２′、６″−ジエチルフェニルカルパモイル エゼロリン（ｌ　Ｉ）、（−）−２’　−エチルフェニルカルパモイルエゼロリ ン（＋　２）、（−）−２′−イソプロビルフェニルカルパモイルエゼロリン（ １３）、（−）−フェニルカルパモイルエゼロリン（１４）、（−）−（−）− ２“、４’、６°−トリメチルフェニルカルバモイルエゼロリン（１５）、ナフ チルカルパモイルエゼロリン（１６）、（−）　−２’　−クロロフェニルカル バモイルエゼロリン１７）　オヨｒｊ　（−）　−２“、　６′−ジクロロフェ ニルカルパモイルエゼロリン（Ｌｌ）は、対応するイソシアン酸を用いて（−） −エゼロリン（±）から同様に調製し、　（１）ト１ｌＧＩＪしたＩＲおよびＮ ＭＲスペクトルを示した。これらの化合物の主要なデータは表４に示す。

カルバミン酸塩：（−）−２°メチルフェニルカルバモイル−Ｎｌ−ノルエゼロ リン（１９）、（−）−２’、４’　−ジメチルフェニルカルバモイル−Ｎｌ− ノルエゼロリン（１ユ）および（−）−４’　−イソプロピルフェニル−カルバ モイル−Ｎｌ−ノルエゼロリン（Ｌｌ）は、　（４）の代わりに（−）−（Ｎｌ ）−ベンジルノルエゼロリン（５）を用い対応するイソシアネートと（旦）　と を反応させることにより同様に調製した。ついで、ベンジル保護基を除去し、ペ ンジルノルエゼロリン化合物からノルエゼロリン化合物を得た。これらの化合物 の主要なデータは、表４に示す。

次に、（−）−２’−メチルフェニル−カルバモイル−（Ｎｌ）−ベンジリノル エゼロリンからベンジル保護基を除去して化合物（Ｌｌ）を得る例を示す。

（−）−２’　メチルフェニルカルバモイル−Ｎ１−ノルエゼロリン（＋９）： （−）−２’　メチルフェニルカルバモイル−（Ｎｌ）−ベンジリノルエゼロリ ン（０，０９ｇ、０．　２１ｍｍ　ｏ　ｌ　）をＭ　ｅ　ＯＨ（１０ｍ　Ｌ　） に溶解し、炭素に吸収させた水酸化パラジウム（７ｍｇ）を加えた。常圧で５時 間水素化した後、パラジウム触媒をセライトで濾過し、減圧下で溶媒を溜去した 。残渣をプレバライブＴＬＣ（シリカゲルプレート　２０００　μｍ、ＣＨ２Ｃ １，７１０％Ｍ　ｅ　ｏ　Ｈ）でクロマトグラフし、泡沫状の化合物（＋９）（ ０，０４ｇ、５６％）を得た；　［Ｑ］Ｄ−６２，４″″　（ｃ−０，５，ＣＨ ＣＩ　３　）。

ＣＩ　ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　３３８　（Ｍ＋　＋１）−ＥＩＭＳ　（ｍ／　ｚ） 　：　３３７　（Ｍ＋　）、ｃ２０１（２３Ｎ！　ｏ２３３７、　１７９０につ いて算出したＨＩＺ　ＭＳ（８１）　（Ｍ＋）　：３３７．　１７７６；Ｉ　Ｈ ＮＭＲ：　１゜４２　（ｓ、　３Ｈ，ＣＩＯＣＨ３）、　１．　７０〜１゜８０ 　（ｍ、　ＩＨ，Ｃ３−Ｈ）、　１．　９５〜２．　０８（ｍ、　ＩＨ，Ｃ２− ＩＩ）、　２．　２９　（ｓ、　３Ｈ，Ｃ２’　ＣＨｘ　）、　２．　７０〜２ ．　８０　（ｍ、　ＩＨ，Ｃ２−ＩＩ）、　２．　８１　（ｓ、　ＩＨ，Ｎ３− ＣＨ３）、　３゜Ｏｌ　〜３．　１０　（ｄｄｄ、　Ｊ−２，５，２，５，２゜ ５、　ＩＨ，Ｃ２−１−（）、　４．　５１　（ｓ、　ＩＨ，Ｃ９−１１）、　 ６．　２５　（ｄ、　Ｊ−９，０，ＩＨ，Ｃ７−１４）。

６、６３　（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ，Ｎ−Ｈ）、　６．　８３〜６゜８６　（ｍ、　 ２Ｈ，Ｃ４−Ｈ，Ｃ６−Ｈ）、　７．　０２（Ｌ、　Ｊ−７，５，＋Ｈ，Ｃ５’ 　−Ｈ）、　７．　１５〜７、２２　（ｍ、　２４（、Ｃ３’　−Ｈ，Ｃ６’　 −Ｈ）、　７゜８５　（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ，Ｃ４’　−Ｈ）。

化合物（２０）および（ｌユ）は、化合物（１遣）と類似したＩ　ＲおよびＮＭ Ｒスペクトルを示した（表ＩＩＩ参照）。

（−）−５−０−（２’　−メチルフェニルカルシくモイル〕フィゾベノール（ ２３）： （−）−フィゾベノール（６）（０，０４２ｇ、帆２０　ｍ　ｍ　ｏ　＋　）を 無水Ｅ　ｔ　２０　（８ｍＬ）に溶解し、金属ナトリウムの小片を加えた。窒素 気流下、室温で約２分間撹拌した後、２−メチルフェニル−イソシアネート（０ ，０３２ｇ、０．２４ｍｍｏ＋）を徐々に添加した。添加終了後、反応混合液を 室温でさらに１時間撹拌し、ついで１．　５時間還流した。溶媒を溜去した後、 残渣をシリカゲルカラム（溶媒系Ｂ）でクロマトグラフし、泡沫状の（２３）（ ＴＬＣで純粋ではない）を得た。この物質は、　１．５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨ ２ＣＩ２溶液を５　ｍ　ｌ−／分の流速で流し、Ａｘｉｏｍシリカゲルカラムを 用いたＨ　ＰＬ　Ｃでさらに精製した。

こうして得た泡沫状の物質（０，０３ｇ、４３％）は、ＴＬＣ上純粋であった＝ 　［α］Ｄ−３１，０＠　（Ｃ−１，０，ＣＨＣＩｇ）、ＣＩ　ＭＳ　（ｍ／Ｚ ）：　３３９　（Ｍ＋　＋１）ｉ　ＥＩ　ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　３３Ｂ　（Ｍ＋ ）；ＩＲ：３４００．　２９５０．　１７４０；’ＨＮＭＲ；１．４６　（ｓ、 ３Ｈ，Ｃｌ０−ＣＩ５）、１゜９５〜２．　２０　（ｍ　２Ｈ，Ｃ３−Ｈ）、２ ．　３２（ｓ、３Ｈ，Ｃ２’−ＣＩ５）、２．　９１　（ｓ、３１１゜Ｎ３−Ｃ Ｉ５）、３．４０〜３．　５５　（ｄｄｄ、Ｊ　−５、３；８．　６；　１１． 　Ｏ，’Ｈ，Ｃ２−Ｈ）、３．　９８　（ｄＬ、Ｊ＝１．　４；８．　６　Ｈ， Ｃ２−Ｈ）、５゜１０　（ｓ、ＩＨ，Ｃ９−Ｈ）、６．　３１　（ｄ、Ｊ−９゜ ０、　１Ｈ，Ｃ７−Ｈ）、６．　５５　（ｂｒ　ｓ、・ＩＨ。

Ｎ−Ｈ）、６．　８５　（ｍ、２１１．　Ｃ４−Ｈ，Ｃ４１−１）。

７、　０５　（ｔ、Ｊ＝７．　４　１Ｈ，Ｃ５′−、Ｈ・）、７゜１３　（ｍ、 ２Ｈ，Ｃ３’−Ｈ，Ｃ６’−Ｈ）、７−．８６　（ｂｒ　（ＩＨ，Ｃ４’　Ｈ） 、−化合物（ＬＡ）および（Ｌま）は、上記と同様に２−メチルイソシアネート をそれぞれフェニルイソシアネートおよび４−イソプロピルフェニルイソシアネ ートを用い化合物（２３）と同様に合成した。化合物（２２）および（ＬＡ）は 、化合物（ＬＡ）と類似したＩＲおよびＮＭＲスペクトルを示した。

表４には、本発明に係わる化合物の主要な物理的データを示す０表４における化 合物番号は、表１および２における化合物番号と一致する。

ｉ！１１，６１１） 〃にＬ１ＣｏｎＬ。

（−）−エゼロリン　Ｏ（０，１２ｇ、０．　５５ｍｍ０１）を無水Ｅ　ｔ２０ 　（１０ｍＬ）に溶解し、金属ナトリウムの小片を加えた６Ｍ素気流下、室温で 約２分１１１１撹拌した後、２′−メチルフェニルイソシアネー）　（０，０９ ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。添加終了後ただちに、溶媒を溜去し た。残渣をシリカゲルカラム（溶媒系Ｂ）でクロマトグラフし、泡沫状の（−） −２’　−メチルフェニルカルバモイルエゼロリン（０，８８ｇ、４６％）を得 た。　［αコロ−６９，６”　（ｃ＝０．５．ＣｌＣｌ５）；ＣＩ　ＭＳ（ｍ／ ｚ）：３５２　（Ｍ＋＋１）；ＩＥＩ　ＭＳ　（ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ＋ン：（ Ｍ＋＋Ｉ）Ｃ２１Ｈ２６Ｎ３０２　３５２、　２０２５ニツイテ算出したＨＲＭ Ｓ（ＦＡＢ）：３５２．２０２０．　ＩＲ；３４１０．　２９３０、　１７４５ ；　’ＨＮＭＲ１，４６（ｓ、３Ｈ，Ｃｌ０−Ｃｌ５）、１．９０〜２．　１２ 　（ｍ　２Ｈ，Ｃ３−Ｈ）、２．３２　（ｓ、３Ｈ，Ｍｅ−Ｐｈ）。

２．５５　（ｓ、３Ｈ，Ｎ１−Ｃｌ５）、２．５８〜２゜７０　（ｍ、２Ｈ，Ｃ ２Ｈ２）、２．　９１　（ｓ、３Ｈ。

Ｎ＃　ＣＨ３）、４．　１８　（Ｓ、Ｉ　Ｈ，Ｃ９−Ｈ）。

６、　３３　（ｄ、Ｊ−８，４，１Ｈ，Ｃ７−Ｈ）、６゜６３　（ｂｒ　ｓ、Ｉ Ｈ，Ｎ−Ｈ）、６．　８５〜６．　９５　（ｍ、２Ｈ，Ｃ４−Ｈ，Ｃ６−Ｈ）、 ７．　０５　（ｔ。

Ｊ＝１１１．Ｃ５’　−Ｈ）、７．　１５〜７．２３　（ｍ。

Ｃ１，ＣＨ３’　−Ｉｆ、Ｃ６°　Ｈ）、７．８５（ｂｒｓ、ＩＨ，Ｃ４’　− Ｈ）。

その他の全てのカルバミン酸塩：（−）−２’−４１−ジメチルフェニルカルパ モイルエゼロリン、４′−イソプロビルカルバモイルエゼロリン、（−）−２１ −エチルフェニルカルパモイルエゼロリン、（−）−２’　−イソプロピルフェ ニルカルパモイルエゼロリンおよびナフチルカルパモイルエゼロリンは、対応す るイソシアンネートと（−）−エゼロリンとから同様に調製した。これらの化合 物の主要な一物理的データは、以下に示す。

例２６　：　（−）−２’−４’−ジメチルフェニルーカルパモイルエゼロリン 主要なデータは次の通りである。泡沫状ｉ　［α〕０−７９．　６＠　（ｃ＝１ ．　ＣＨＣｌ＊）、ＣＩ　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６；　’ＨＮＭＲ２，２８（ｓ 。

３Ｈ，Ｃ２’　ＣＨ３）、２．２９　（Ｓ、３Ｈ，Ｃ４’−ＣＨ，）。

例２７　：　（−）−４’−イソプロピルフェニルカルバモイルエゼロリン 主要なデータは次の通りである。　ｍ−ｐ、（’Ｃ）　１５２〜１５３ｉ　［ａ ］Ｄ−６７，８°　（ｃ　＝　１．　ＣＨＣｌ３）、ＣＩ　ＭＳ　（ｍ／ｚ）’ 　３８０　（Ｍ＋−１）ｉ　（Ｍ＋　＋　１　）　Ｃ２３Ｈ３ＯＮ３０２につい て算出した１（ＲＭＳ　（ＦＡＢ）：３８０．２３３８；　’Ｈ−ＮＭＲ：　１ ．　２３　（ｄ、Ｊ＝６．　８．　６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）・ 例２８：（−）−２’−エチルフェニルカルバモイルエゼロリン 主要なデータは次の通りである。−泡沫状；［α］Ｄ−６２．　８＠　（ｃ＝１ ．ＣＨＣＩｇ）、ＣＩ　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６　（Ｍ＋＝１）；　（Ｍ◆＋ｌ ）　ＣｚｚＨ２８Ｎ　ｓ　Ｏ２について算出したＨＲＭＳ　（ＦＡ［ｌ）：３６ ６．２＋８２；　’Ｈ−ＮＭＲ：　１．２６　（ｔ。

Ｊ　禦−−’７．　５．　３　１（、ＣＨ２ＣＨｓ）、　２．　５５　〜２、　 ７８　（ｍ、４　Ｈ，Ｃ２−Ｈ，−ＣＨ２ＣＨｚ　）。

例２９　：　（−）−２’−イソプロビルフェニルカルバモイルエゼロリン 主要なデータは次の通りである。泡沫状；　［α］０−５８．８°　（ｃ＝１． ＣＨＣｌ３）、ＣＩ　ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０（Ｍ＋−＋）；（Ｍ＋＋ｌ　Ｃ２ ５Ｈｔ９Ｎｓ　０２　ニツイテ算出したＨＲＭＳ　（ＦＡＤ）：３７９．２２５ ９；　’Ｈ−ＮＭＲ：　１．３０　（ｄ。

Ｊ寓６．　８．　６　Ｈ，−ＣＨ−（ＣＨｓ　）　２　）。

例３０：（−）−１−ナフチルヵルパモイルエゼロリン 主要なデータは次の通りである。泡沫状；　［α］Ｄ−６２．　０”　（ｃ＝Ｉ 、ＣＨＣｌ３）、ＣＩ　ＭＳ（ｍ／ｚ）：　３８８　（Ｍ＋　＝１）；　（Ｍ＋ 　＋１）　Ｃ２４Ｈ２６Ｎ　３０２について算出したＩ（ＲＭＳ（ＦＡ１３）＝ ３８８．２０２５；亀！（−ＮＭＲニア、５１（ｍ。

３Ｈ）、７．６９　（ｄ、Ｊ露８．　１．　ＩＨ）、７．　８９（ｄ、Ｊ〜７． 　５．　ＩＨ）、７．　９６　（ｄ、Ｊ−７゜９、　２１（）。

関連カルバミン酸塩：　（−）−２’　メチルフェニルカルバモイル−Ｎｌ−ノ ルエゼロリン、（−）−２’。

４′−ジメチルフェニルカルバモイル−Ｎｌ−ノルエゼロリン、（−）−４’　 −イソプロピルフェニルカルバモイル−Ｎｌ−ノルエゼロリンおよびフェニルカ ルバモイル−Ｎ１−ノルエゼロリン、ならびに（−）−フェニル−カルバモイル −Ｎｌ−ノルエゼロリンは、エゼロリンの代わりに（−）−（Ｎｌ）−ベンジル ノルエゼロリンを用い、対応するイソシアネートと（−）−（Ｎｌ）−ベンジル ノルエゼリリンを反応させることにより、同様に調製した。ついで、ベンジル保 護基を除去し、ペンジルノルエゼロリン化合物からノルエゼロリン化合物を得た 。

次の例は、　（−）−２’　−メチルフェニルカルバモイル−（Ｎｌ）−ベンジ リノルエゼロリンからベンジル保護基を除去して、　（−）−２’−メチルフェ ニルカルバモイル−（Ｎｌ）−ノルエゼロリンを合成する方法を示す。

例３１　：　（−）−２’−メチルフェニルカルバモイル−Ｎｌ−ペンジルノル エゼロリン （Ｎ’）−ペンジルノルエゼｐリン（２，０ｇ）を無水Ｅ　＋２０　（１０ｍＬ ）に溶解し、金属ナトリウムの小片を加えた。窒素気流下、室温で２分間撹拌し た後、２−メチルフェニルイソシアネート（ｏ、ｏ４ｇ）を加えた。　１５分間 撹拌した後、溶媒を溜去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して泡沫状のカル バミン酸塩を得た。　［α］Ｄ−６２．０°　（ｃ＝０．　５．　ＣｌＣｌ５） ｉｃＩ　ＭＳ　（ｍ／ｚ）：４２８　（Ｍ＋　＋１）。

例３２−３４　：　（−）−Ｎ’−ベンジルノルエゼロリン系に属する例３２〜 ３４のカルバミン酸塩は、例３１に記載したように（−）−Ｎ’−ベンジルノル エゼロリンとイソシアネートから調製した。主要な物理的データは次の通りであ る。

例３２：（−）−２’　４′−ジメチルフェニルカルバモイル−（Ｎｌ）−ベン ジルノルエゼロリン主要なデータは次の通りである。泡沫状；　［α］Ｄ−５８ ，４°　（ｃ＝０．５．ＣＨＣｌ３）、ＣＩ　ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　４４２　 ；　’ＨＮＭＲ：　２．　２８　（２ｓ、６１１）、３．　９１　（ｄｄ、２Ｈ ）。

例３３　：　（−）−４’−イソプロピルフェニルカルバモイル−（Ｎｌ　）− ベンジルノルエゼロリン主要なデータは次の通りである。泡沫状；　［α］Ｄ− ４４，８＠（ｃ＝０．５．ＣｌＩＣ＋３）、ＣＩＭＳ　（ｍ／ｚ）：　４５６　 （Ｍ＋　＋Ｉ）ｉ　’Ｈ−ＮＭＲ：１、　２４　（ｄ、Ｊ冨７．　０．　６Ｈ） 、３．　９４　（ｄｄ。

２Ｈ）。

例３４：（−）−フェニルカルバモイル−（Ｎｌ　）　−ベンジルノルエゼロリ ン 主要なデータは次の通りである：ｍ、ｏ、（℃）１５８〜１５９ｉ　［ａ］Ｄ− ５６，４°　（ｃｗｏ、５゜ＣＨＣｌ３）、ＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４（Ｍ＋ ＋１）；　’Ｈ−ＮＭＲ：３．９２　（ｄｄ、２Ｈ）。

例３５　：　（−）−２’−メチルフェニルカルバモイル−Ｎｌ−ノルエゼロリ ン 例３１から得た（−）−２’　−メチルフェニルカルバモイル−Ｎｌ−ペンジル ノルエゼロリン（０，０９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶 解し、炭素吸着水酸化パラジウム（７ｍｇ）を加えた。

常圧で５時間水素化した後、パラジウム触媒をセライトで濾過し、減圧下で溶媒 を除去した。残渣をプレバラティブＴＬＣ（シリカゲルプレート　２０００μｍ 。

ＣＨ２ＣＩ　２　／　ｌ　０％Ｍ　ｅ　ＯＨ）で精製し、泡沫状の（−）　−２ ’　−メチルフェニルカルバモイル−Ｎｌ−ノルエゼロリン（０，０４ｇ、５６ ％）を得た。　［α］Ｄ−６２．４＠　（ｃ＝０．５．ＣＨＣｌ３）、ＣＩＭＳ 　（ｍ／ｚ）：　３３８　（Ｍ＋　＋１）；ＥＩ　ＭＳ（ｍ／　ｚ）　：　３３ ７　（Ｍ＋　）、Ｃ２ｏＨｔｓＮｓ　０２　３３７．１７９０について算出した ＨＲＭＳ（Ｅｌ）（Ｍ＋）：　３３７．　１７７６、’ＨＮＭＲ：　１．４２　 （ｓ、３Ｈ，Ｃｌ０−ＣＨｓ）、１．７（Ｌ〜１．８０　（ｍ、ＩＨ，Ｃ３−Ｈ ）、１．　９５〜２．　０８　（ｍ。

ＩＨ，Ｃ２−Ｈ）、　２．　２９　（ｓ、−３Ｈ，Ｃ２°　−ＣＨ３）、　２． 　７０〜２．　８０　（ｍ、　ＩＨ，Ｃ２）１）。

２、８１　（ｓ、　ＩＨ，Ｎ８　ＣＨｓ）、　３．　０１　〜３゜１０　（ｄｄ ｄ、　Ｊ−２，５，２，５、２，５，ＩＨ。

Ｃ２−Ｈ）、　４．　５１　（ｓ、　ＩＨ，Ｃ９−Ｈ）、　６゜２５’（ｄ、Ｊ −９，０，ＩＨ，Ｃ７−Ｈ）、６．　６３（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ，Ｎ−Ｈ）、　６ ．８３〜６．８６（ｍ、　２Ｈ，Ｃ４−Ｈ，Ｃ６−Ｈ）、　７．　０２　（１゜ Ｊ−７，５，ＩＨ，Ｃ５°　−Ｈ）、　７．　１５〜７．２２　（ｍ、　２Ｈ， Ｃ３’　−Ｈ，Ｃ６′　−Ｈ）、　７．　８５（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ，Ｃ４’　− Ｈ）。

例３６〜３８：（−）−Ｎｌ−ノルエゼロリン系に属する例３６〜３８のカルバ ミン酸塩は、例３５の項に記載したように、触媒脱ベンジル化によって一連の（ −）−Ｎｌ−ペンジルノルエゼロリンに属する例３２〜３４の化合物から調製し た。主要な物理的データは次の通りである。

例３６　：　（−）−２’−４’−ジメチルフェニルカルバモイル−（Ｎｌ）− ノルエゼロリン 主要なデータは次の通りである。泡沫状；　［α］Ｄ−５５，４’″　（ｃ＝０ ．５．Ｃ：ＨＣｌ３）、ＣＩ　ＭＳ　（ｍ／ｚ）：３５２；　’ＨＮＭＲ：２． ４５　（２ｓ、６Ｈ）。

例３７：（−）−４’−イソブリビルフェニルカルバモイル−（Ｎｌ）−ノルエ ゼロリン 主要なデータは次の通りである。　ｍ、ｐ、（℃）８２〜８４　；　［ａ］Ｄ　 −４３，５”　（ｃ−０，５，ＣＨＣｌｇ）、ＣＩ　ＭＳ　（ｍ／ｚ）：３６６ 　（Ｍ＋＋１）；　ＩＨ−ＮＭＲ：　１．２３　（ｄ、Ｊ鳳７．　０．　６Ｈ） 。

例３ａ：（−）−フェニルカルバモイル−（Ｎｌ）−ノルエゼロリン 主要なデータは次の通りである。　ｍ、ｐ、（’Ｃ）１２９〜Ｘ３Ｘ；［α１０ −５０．４”　（ｃ票０．５゜ＣＨＣｌｚ）、ＣＩ　ＭＳ　（ｍ／ｚ）：３２４ 　（Ｍｅ＋１）　；　’Ｈ−ＮＭＲ：　７．　２５〜７．　５２　（ｍ、５旧。

次の不活性化合物は、前記の方法を用いて１ＩＩｌ＊した。

例Ａ’　：　（−）　−４’−メチルフェニルカルパモイルエゼロリン 主要なデータは次の通りである。　ｍ、ｐ、（’Ｃ）１４３〜１４５．［α］Ｄ −７４．　２”　（ｃ−１，ＣＨＣＩｓ　）、ＣＩ　ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　３５ ２　（Ｍ＋　−１）；　（Ｍ＋　＋１）　Ｃ２ｔＨ２６Ｎｉ　Ｏｘについて算出 したＨＲＭＳ　（ＦＡＢ）：３５２．　２０２５；　’Ｈ−ＮＭＲ：２．３＋　 （ｓ、３Ｈ，Ｃ４’　ＣＨＩ）。

例Ｂ’：（−）−２“、６′−ジエチルフェニルカルパモイルエゼロリン 主要なデータは次の通りである。油状；［α］Ｄ−３６，１’　（ｃ＝１．ＣＨ Ｃｌ３）、ＣＩ　ＭＳ　（ｍ／ｚ）　二　３９４　（Ｍ＋　”１）　；　（Ｍ＋ 　＋Ｉ）　Ｃ２４Ｈ３、Ｎ３０２について算出したＨＲＭＳ（ＩンＡＢ）：３９ ４．２４９５；　’Ｈ−ＮＭＲ：１．２４　（ｔ、Ｊ−７，４，６Ｈ，２ＣＨ２ ＣＨり、２．　６８（ｍ、　６Ｈ，Ｃ２−Ｈ，２ＣＨ２ＣＨ３）。

例Ｃ’　：　（−）−２’、４’、６’　−）リメチルフェニルカルバモイルエ ゼロリン 主要なデータは次の通りである。泡沫状；　［α］Ｄ−５５，８°　（ｃ＝　１ ．　ＣＨＣＩ　３　）、ＣＩ　ＭＳ（ｍ／ｚ）：　３８０　（Ｍ＋　〜１）；　 ’Ｈ−ＮＭＲ：　２゜２８　（３ｓ、９Ｈ，Ｃ２’、Ｃ４’、Ｃ６’　−ＣＨ５ ）。

比較用の（＝）−フェニルカルパモイルエゼロリン化合物（（−）−フェンゼリ ン）は、次のように調製した。

例Ｄ’　：　（−）−フェニルカルバモイルエゼロリン：（−）　−−Ｃゼロリ ン　Ｏ（０，１２ｇ、０．　５５ｍｍ　ｏ　］　）を無水Ｅｔ　２０　（１０ｍ Ｌ）に溶解し、金属ナトリウムの小片を加えた。窒素気流下、室温で約２分間撹 拌した後、フェニルイソシアネート（０，０９ｇ、０．７０ｍｍｏ＋）を徐々に 添加した。添加終了後ただちに溶媒を情夫した。残渣をシリカゲルカラム（ｍＷ 系Ｂ）で精製し、（−）−フェニルカルパモイルエゼロリン、ｍ、Ｉ）、（”Ｃ ）　１４２〜１４３　（０゜８８ｇ、４６％）　を得た。　［αコ　Ｄ−°７４ ．２°　（Ｃ＝１．　ＣｌＩＣ１ｇ　）　；ＣＩ　ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　３３ ８ｉ　’ＨＮＭＲ７，０１（ｔ、　Ｊ−７，４，ＩＨ。

Ｃ４’　−Ｈ）、　７．　２２　（ｔ、　Ｊ−７，４，２Ｈ，Ｃ３’　−Ｈ，Ｃ ５’　−Ｈ）、　７．　３４　（ｄ、　Ｊ−７，４゜２Ｈ，Ｃ２’−Ｈ，Ｃ６’ −ＩＩ）、この化合物の一般名は、　（−）−フエンゼリンである。

表３および５の化合物番号は、上記の例と一致する。

比較用の例Ｄ′は、　（−）−フエンゼリンである。

下記の表５には、本発明に係わる化合物の主要な物理的データを示し、化合物番 号は表−３と一致する。

表５ （−）−エゼロリン、（−）−フィゾペノールおよび（−）−Ｎｌ−フルエゼロ リンのヒト赤血球ＡＣｈＥおよび血漿ＢＣｈＥに対するＩＣＡＯ値ＩＣ５０（Ｉ 　［ｎｍｏｌ］ 化合物番号　＾ＣｂＥ　ＢＣｈＥ 生物学的標準化合物 ＾フィゾスチグミン２７．９＋２．４　１６．０＋２．９Ｂ　Ｎ’／ルフイゾス チグミン２１．０＋１．０　２．１１．ＯＣフィゾベニン　２７．１±ＯＪ　３ ．７±１．４Ｄ°　フェンゼリ：／　２４．０±６．０　１３００：！：８５． ０例 例２６　１０．３±１．６　１９４１１．５±２４５．５例２６　１３．８±１ ．０　１１１１７．０±５５１１．５例２７　７５８．２±２１．２　６１．３ ±０．９例２１１　９．７±０．７　２９１６．０±５３７．０例２９　’　１ ５．５±１．３　６４７．８±４６．２例３０　１６．１±１．０　１８３２． ０±３５．５゜例３１　試験せず 例３２　試験せず 例３３　＞ｔｏ、０００　４５．３±４．６例３４　試験せず 例３５　１７．０±０．２　２１６５．０±８５．０例３６　１７．３±１．２ 　１１３９．０±２６．０例３７　３２２．４±３．７　８．３±１．０例３１ １　＋３．ｇ±０．７　６１２．０±０．４不活性化合物 例＾＝　１３９．２±３．７　２５１．１±８．６例Ｂ’　１４９３．７±４９ ．８　１０７３．５±４８．０例Ｃ’　１２９１．９±７３．１１　１１１１７ ．０±８１１５．１１ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるヒトＡＣｈＥおよび−ＢＣｍＢ Ｉｌ賓活性（ＩＣ，ｏ値）の検定 古典的酵素阻害試験を実施し、ＡＣｈＥおよびＢＣｈＥに対する誘導体の活性を 定量した。Ｅｌｌｍａｎらの分光分析法（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ、　７：８Ｂ、１９６１）を用いて、０．１ＭのＮ　ａ　３　Ｐ　Ｏａ緩衝液 （ｐＨ８，０）におけるヒト赤血球ＡＣｈＢおよび血漿ＢＣｈＢに対する抗コリ ンエステラーゼ活性を測定した。採取直後の血漿を０．　１ＭのＮａ３　ＰＯ４ （ＤＨ７，４）で１．１２５に希釈し、溶融赤血球も同様に１　＋　２００に希 釈した。ＡＣｈＥおよびＢＣｈＥｉの特異的基質としてそれぞれアセチル−Ｂ− メチルチオコリン（０，５ｍＭ）およびＳ−ブチルチオ−リン（０，５ｍＭ）を 用いた（基質２５　ｔｔ　Ｌ、酵素２５　ｕ　Ｌ、総容量：０．７５ｍＬ）。

半対数的に１　ｘ　１０−’Ｍ〜３　ｘ　１０−”　Ｍの濃度に希釈したフィゾ スチグミン誘導体をあらかじめ酵素とともにインキエベー）Ｌ（２１℃、３０分 間）だ後、基質を添加した。インキユベーション（３７℃で３０分間）終了後、 波長を４１２０ｍに設定したスペクトロフォトメータを用いて黄色のチオニトロ ベンゾエート陰イオンの生成率を測定した。完全な酵素阻害（フィゾスチグミン を１　ｘ　１０−’Ｍ添加）条件下で基質の非特異的加水分解率を測定し、供試 化合物の測定値から差し引いた。最後に、公知（ＡＬａｃｋら、Ｊ、Ｐｈａｒｍ 、　ＥｘｏＬ　Ｔｈｅｒ、　２４９：２９４．１９８９）のフィゾスチグミンを 外部標準として用いて、各化合物の活性な評価した。

各化合物のＡＣｈＥおよびＢＣｈＥに対する活性は、ＩＣａｏ値として表示した 。ｔＣ，、値は、酵素活性を５０％阻害する濃度（ｎｍｏ＋）と定義する（Ａ　 ｔ　ａ　ｃｋ　ら、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘｐｌ、Ｔｈａｒ、　２４９：２ ９４．　１９８９に記載された方法で算出）、ｌＩｎ　ｖｉｖｏにおける活性持 続時間の試験ヘパリン化生理食塩水を充満したカテーテルを麻酔下のラット酸の 右側大腿静脈および動脈内に挿入した後、動物をプラスターギブスで拘束し、温 度を調節したエンクロージャー内で麻酔から覚醒させた。血漿試料を採取し、無 処理動物のＡＣｈＥ活性レベルを定量した。外科手術９０分後に臭化へキサメソ ニウムを投与（５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）し、ついで１０分後に臭化メチルアトロ ビン（４ｍｇ／ｋｇ、ｓ、ｃ、）を投与した。これらの４級ニコチン様およびム スカリン様拮抗物質は、脳には移行しないが、＝リンエステラーゼの阻害による 末梢神経のプリン作動を阻害し、動物に対して有害である。外科手術２時間後に 、　い）フィゾスチグミン、　（ｉ　ｉ）フィゾスチグミン誘導体もしくは（ｉ ｉｉ）ＴＨＡを静脈内投与した。２分〜８時間間隔で血漿試料を採取した後、た だちに−７０℃で凍結し、ついでコリンエステラーゼ阻害を測定した。

上記の方法に、ラットの血漿を用いた定量に必要な修正を加え、ＡＣｈＥ阻害を 測定した。

薬剤は全て静脈内投与の場合と同じ方法で製剤した。

約１００ｕＬのＴｗｅｅｎ　８０／ＥＩＯＨ（３：　１゜Ｖ：Ｖ）に薬剤を溶解 し、ついで等張生理食塩水を用いて１：９（Ｖ：Ｖ）に希釈した。Ｔｗｅｅｎ　 ８０／ＥｔＯＨを使用しても、ｉｎ　ｖｔｔｒｏにおける試験（ＹＵ　ら、　Ｈ ｅ１ｙ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ　７４．　７６１〜７６６頁、（１９９１）　 ）で、化合物のＡＣｈＥもしくはＢＣｈＥ阻害に対する影響は認められなかった 。スリンエステラーゼ阻害剤およびプリン作動剤の主要な作用である直腸温度お よび振せんの測定に先だって投与量を決定した。

図１には、フィゾスチグミンおよびその２’、４’−ジメチルフェニル　カルバ ミン酸塩誘導体による１ｎｖｉｖｏにおけるアセチル−リンエステラーゼ（ＡＣ ｂＥ）阻害、すなわちラットにおけるこれらのコリンエステラーゼ阻害薬の経時 的活性を示す、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるＩＣｓ。試験の結果から予想されるよ うに、フィゾスチグミンおよび本特許に係わる置換フェニル　カルバミン酸塩（ この場合、２’、４’　−ジメチルフェニル−フィゾスチグミン）はｉａ　ｖｉ ｖｏにおいてすぐれたプリンエステラーゼ阻害を示した。しか獣　フィゾスチグ ミンは静脈内投与後の酵素阻害の持続時開が短い、阻害率は投与２分後以内に最 高値の４６％に達したが、その後１５分以内に急速に２５％まで低下し、　１時 間後にはほとんど認められなかった。同量の２’、４’−メチルフェニル　カル バミン酸塩を投与した場合、投与後２分で６０％のＡＣｈＥ阻害が認められた。

この阻害率は、２時間一定レベルに保たれた後、徐々に低下し、投与後８時間で ３６％まで低下した。　２’、４°−ジメチルフェニル　フィゾスチグミンは活 性、および特異性が高くまた持続性も長いにもかかわらず、副作用もしくは毒性 を示さないという所見は驚くべきもので、これらの化合物が強力で新規な選択性 コリンエステラーゼ阻害剤であることを裏付けるものである。

上記の具体例は、本発明の一般的な特性を完全に記載するためのものであり、現 在の知識を適用することにより、一般的な概念の範囲内で前記の具体例を各種の 用途に容易に修正もしくは応用することができる。

したがって、このような応用は、開示された具体例と同じ意味および範囲内にあ ると理解されるものである。

ここに用いた語句もしくは専門用語は、説明を目的とするもので、限定を目的と するものではない。

第１図 国際調査報告　ＯＦＴ／ＩＩｃ　０７／Ｉ’１Ｒ７２＊フロントページの続き （５１）　ｒｎｔ、　Ｃ１，８識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４０　 ＡＤＱ ＣＯ７Ｄ４８７１０４　１３７　７０１９−４Ｃ（８１）指定−ＥＰ（ＡＴ、Ｂ Ｅ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、ＡＵ 、ＣＡ、ＪＰ （７２）発明者　ラーペポート、ニス。

アメリカ合衆国　２００１６　ワシントン　ディーシー　エヌダブリュ　躬　ブ レイスＩ （７２）発明者　ブレツブ、ナイジェルアメリカ合衆国　２０９０６　メリーラ ンド州シルバー　スプリング　ロング　グリーン　ドライヴ　１４４１５ （７２）発明者　ツウ、シャオースウ アメリカ合衆国　２０８５２　メリーランド州ロツクヴイル　アパートメント　 ７０８コングレツシヨナル　レーン　２５９

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式（Ｉ）で示される化合物およびその異性体ならびに薬理学的に許容さ れるその塩を含む。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 一般式（Ｉ） ここで、Ｒは−Ｏ−であり、 Ｒ２およびＲ３はＨまたはＣ１−Ｃ１０のアルキル基のいずれかであり、 Ｒ４は ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ１０のアルキル基 のいずれかである。 ｘは０または１〜５の整数、 ｙは０または１〜３の整数、 ｚは０または１〜４の整数である。 Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ１０のアルキル基を示す。
2. ２．一般式（ＩＩ）で示される化合物およびその異性体ならびに薬理学的に許容 されるその塩を含む請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 一般式（ＩＩ） ここで、Ｒは−Ｏ−を示し、 Ｒ２およびＲ３はＨまたはＣ１−Ｃ１０のアルキル基のいずれかである。 Ｒ４は ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、 Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ１０のアルキル基のいずれ かであり、 ｘは０または１〜５の整数、 ｙは０または１〜３の整数、 ｚは０または１〜４の整数である。
3. ３．一般式（ＩＶ）で示される請求項１に記載の化合物およびその異性体ならび に薬理学的に許容されるその塩類を含む。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 一般式（ＩＶ） ここで、Ｒ２およびＲ３はＨまたはＣ１−Ｃ１０のアルキル基のいずれかであり 、 Ｒ４は ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨ、ハロゲンまたはＣｌ−Ｃ１０のアルキル基 のいずれかであり、ｘは０または１〜５の整数、 ｙは０または１〜３の整数、 ｚは０または１〜４の整数である。
4. ４．Ｒ３がメチル基である請求項３に記載の化合物。
5. ５．Ｒ２およびＲ３がいずれもメチル基である請求項３に記載の化合物。
6. ６．一般式（Ｉａ）で示される請求項１に記載の化合物およびその異性体ならび に薬理学的に許容されるその塩類を含む。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 一般式（Ｉａ） ここで、Ｒは−Ｏ−を示し、 Ｒ２およびＲ３はＨまたはＣ１−Ｃ１０のアルキル基のいずれかである。 Ｒ５はＨ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ１０のアルキル基のいずれかであり、ｘは０ または１〜５の整数である。
7. ７．ｘが１または２であり、Ｒ５がオルトもしくはパラ位に存在する請求項６に 記載の化合物。
8. ８．Ｒ５がＣ１、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３および−ＣＨ（ＣＨ３）２のいず れかであり、ｘが１〜５の整数である請求項６に記載の化合物。
9. ９．薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物と担体とから成る医薬品組成物 。
10. １０．コリン作動性障害の治療を必要とする哺乳動物に請求項１に記載の化合物 を有効量投与することから成るコリン作動性陣害の治療法。
11. １１．コリン作動性障害が緑内障、重症筋無力症またはアルツハイマー症のいず れかである請求項１０に記載の治療法。
12. １２．アセチルコリンエステラーゼ活性の阻害を必要とする哺乳動物に請求項１ に記載の化合物を有効量投与することから成るアセチルコリンエステラーゼ活性 の阻害法。
13. １３．請求項１に記載の化合物を哺乳動物に有効量投与することから成るブチリ ルコリンエステラーゼ活性の阻害法。
14. １４．請求項１に記載の化合物を哺乳動物に有効量投与することから成る有機リ ン剤中毒の治療法。
15. １５．以下の一般式で示される化合物および薬理学的に許容されるその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ１′はＨ、−ＣＨ３基またはベンジル基を示し、Ｒ２′はＣ１−Ｃ１ ０の直鎖または側鎖アルキル基を示し、Ｒ３′はＨまたはＣ１−Ｃ１０の直鎖ま たは側鎖アルキル基を示し、Ｒ４′およびＲ５′は水素、もしくはそれぞれが結 合している炭素原子とともに芳香族炭素の６員環を形成してもよい。
16. １６．（−）−２′−メチルフェニルカルパモイルエゼロリン、 （−）−２′−４′−ジメチルフェニルカルパモイルエゼロリン、 （−）−４′−イソプロピルカルパモイルエゼロリン、（−）−２′−エチルフ ェニルカルパモイルエゼロリン、（−）−２′−イソプロピルフェニルカルパモ イルエゼロリン、 （−）−ナフチルカルパモイルエゼロリン、（−）−２′メチルフェニルカルパ モイル−Ｎ１−ノルエゼロリン、 （−）−２′−４′−ジメチルフェニルカルパモイル−Ｎ１−ノルエゼロリン、 （−）−４′−インプロピルフェニルカルパモイル−Ｎ１−ノルエゼロリン、 （−）−フェニルカルパモイル−Ｎ１−ノルエゼロリン、 （−）−２′メチルフェニルカルパモイル−Ｎ１−ベンジルーノルエゼロリン、 （−）−２′−４′−ジメチルフェニルカルパモイル−Ｎ１−ベンジルーノルエ ゼロリン、 （−）−４′−イソプロピルフェニルカルパモイル−Ｎ１−ベンジルーノルエゼ ロリンおよび （−）−フェニルカルパモイル−Ｎ１−ベンジルーノルエゼロリンから成る群よ り選択した化合物。
17. １７．Ｒ１′が水素である請求項１５に記載の化合物。
18. １８．Ｒ１′が−ＣＨ３である請求項１に記載の化合物。
19. １９．Ｒ１′がベンジル基である請求項１５に記載の化合物。
20. ２０．請求項１５に記載の化合物および薬理学的に許容されるその塩分。ただし 、 Ｒ１′はＨまたは−ＣＨ３基、 Ｒ２′はＣ１−Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキル基、Ｒ３′はＨまたはＣ１−Ｃ １０の直鎖または側鎖アルキル基、Ｒ４′およびＲ５′は水素またはそれぞれが 結合している炭素原子とともに芳香族炭素の６負環を形成してもよい。
21. ２１．薬理学的に有効量の請求項１５に記載の化合物と担体とから成る医薬品組 成物。
22. ２２．薬理学的に有効量の請求項１６に記載の化合物と担体とから成る医薬品組 成物。
23. ２３．コリン作動性障害の治療を必要とする哺乳動物に請求項１５に記載の化合 物を有効量投与することから成るコリン作動性障害の治療法。
24. ２４．コリン作動性障害が緑内障、重症筋無力症またはアルツハイマー症のいず れかである請求項２３に記載の治療法。
25. ２５．アセチルコリンエステラーゼ活性の阻害を必要とする哺乳動物に請求項１ ５に記載の化合物を有効量投与することから成るアセチルコリンエステラーゼ活 性の阻害法。
26. ２６．アセチルコリンエステラーゼ活性の阻害を必要とする哺乳動物に請求項１ ５に記載の化合物を有効量経皮投与することから成るアセチルコリンエステラー ゼ活性の阻害法。
27. ２７．請求項１５に記載の化合物を哺乳動物に有効量投与することから成るブチ リルコリンエステラーゼ活性の阻害法。
28. ２８．請求項１５に記載の化合物を有効量投与することから成る哺乳動物におけ る有機リン剤中毒の治療法。
29. ２９．コリン作動性障害の治療を必要とする哺乳動物に請求項１６に記載の化合 物を有効量投与することから成るコリン作動性障害の治療法。
30. ３０．コリン作動性障害が緑内障、重症筋無力症またはアルツハイマー症のいず れかである請求項２９に記載の治療法。
31. ３１．請求項１６に記載の化合物を哺乳動物に有効量投与することから成るブチ ルコリンエステラーゼ活性の阻害法。
32. ３２．請求項１６に記載の化合物を哺乳動物に有効量経皮投与することから成る ブチリルコリンエステラーゼ活性の阻害法。
33. ３３．請求項１６に記載の化合物を有効量投与することから成る哺乳動物におけ る有機リン剤中毒の治療法。