ES2201050T3 - Compuestos que presentan una inhibicion selectiva de la acteil-colinesterasa. - Google Patents
Compuestos que presentan una inhibicion selectiva de la acteil-colinesterasa.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION ES RELATIVA A COMPUESTOS TRICICLICOS DE FENILOCARBAMATO O NAFTILOCARBAMATO DE FORMULA (I), EN DONDE R ES -OO NRI, LA CUAL PROPORCIONA AGONISTA COLINERGICO ALTAMENTE POTENTE Y SELECTIVO, Y ACTIVIDAD DE BLOQUEO Y SU USO COMO AGENTES FARMACEUTICOS. LA INVENCION ADEMAS ES RELATIVA A MEJORAS EN TERAPIA RELATIVA A ENFERMEDADES COLINERGICAS TALES COMO GLAUCOMA, MIASTENIA GRAVE, ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y PARA MEJORAS EN TERAPIA Y ENVENENAMIENTO POR ORGANOFOSFATO. LA INVENCION PROPORCIONA ADEMAS UNOS AGENTES SELECTIVOS DE ACETILOCOLINESTERASA Y BUTIRILOCOLINESTERASA Y UN METODO PARA INHIBIR ESTAS ESTERASAS.
Description
Compuestos que presentan una inhibición selectiva
de la acteil-colinesterasa.
La presente invención se refiere a mejoras en el
tratamiento de enfermedades, y más concretamente a compuestos que
presentan una inhibición selectiva de la
acteil-colinesterasa.
La fisostigmina, también denominada eserina, y
los derivados particulares de la fisostigmina son inhibidores de la
anti-colinesterasa, los cuales son bien conocidos.
Dichos compuestos conocidos también resultan útiles en el
tratamiento del glaucoma, Miastenia Gravis, enfermedad de Alzheimer
y como antídotos contra la intoxicación de organofosfatos.
La fisostigmina la introdujo en Inglaterra
Daniell (un médico Británico) en el año 1840 en forma de haba de
calabar. El propio compuesto fue aislado en primer lugar por Jobst
y Hesse en 1864. La fisostigmina se ha utilizado como tratamiento
para el glaucoma, y para invertir el coma inducido por la atropina
durante el pasado siglo. Usos recientes para este compuesto y sus
derivados han sido como antídotos eficaces para diversos fármacos
que tienen propiedades centrales
anti-colinérgicas.
Durante las últimas dos décadas, estudios
referentes al complejo canal iónico-receptor de
acetilcolina (AChR) de la conexión neuromuscular ha proporcionado
un aumento significativo en el conocimiento de la función del
receptor. Este receptor de membrana ha sido disponible con
facilidad para el estudio debido a que los AchRs nicotínicos se
producen en densidades muy elevadas en órganos eléctricos del
Torpedo y el Electrophorus. Además, la comprensión de la morfología
y la función de este receptor ha aumentado de manera significativa
a través de investigaciones químicas específicas para los distintos
sitios activos del receptor.
Hace casi 20 años hubo un descubrimiento
importante que ayudó en el estudio de este AChR. Se obtuvo
alfabungarotoxina (Alfa-PGT) de venenos de serpiente
que se une de manera reversible y específicamente al sito de
reconocimiento de la acetilcolina (ACh) sobre el AchR nicotínico.
El Alpha-PGT fue una sonda tan altamente selectiva
que los investigadores fueron capaces de aislar y purificar las
diferentes subunidades que comprenden el AChR nicotínico. Las
subunidades se reconstituyeron funcionalmente en membranas
lipídicas artificiales y fueron finalmente clonadas.
Otros sitios sobre el AChR nicotínico se hicieron
pronto disponibles por el descubrimiento de otras clases de
toxinas. Estas toxinas se denominaron histrionicotoxinas y fueron
aisladas de la secreción de la piel de ranas de la familia
Dendrobatidae. Se descubrió que los nuevos sitios disponibles
debido a las histrionicotoxinas eran responsables de las
alteraciones alostéricas o el bloqueo no competitivo de la
transmisión neuromuscular. Estos sitios son distintos del sitio de
reconocimiento descubierto a través de la sonda
Alfa-PGT y se cree que se encuentran situados en el
componente del canal iónico del AChR.
Adicionalmente, otros fármacos muestran la
capacidad para modificar de manera no competitiva la activación del
AChR. Ejemplo de tales fármacos son agentes farmacológicos
distintos y bien conocidos que actúan sobre el sistema nervioso
periférico así como en el sistema nervioso central. En particular
se citan, por nombrar unos pocos, los antidepresivos triciclicos,
los antipsicóticos de fenotiazina, el agente alucinógeno
fenciclidina (PCP), anestésicos locales, antimuscarincos, agentes
de anticolinesterasa y compuestos similares.
Hay disponibles otras maneras adicionales para el
estudio del AChR debido a los modelos cinéticos microscópicos y
rápidos procedimientos de mezclado bioquímicos para estudiar los
cambios de permeabilidad iniciados por el enlace de moléculas
agonistas y transiciones conformacionales de moléculas receptoras
nicotínicas.
Se sabe que el sitio de reconocimiento agonista
en el receptor ACh nicotínico presenta una potente
estereo-especificidad. Esta conclusión se basa en el
estudio de isómeros ópticos de ciertos agonistas semirrígidos,
véase por ejemplo Spivak y otros, Mol. Pharmacol., Vol. 23,
páginas 337-343 (1983).
Inversamente, los sitios del canal iónico son
aparentemente no estereoespecíficos. Esta conclusión se basa en
acciones cuantitativas y cualitativas similares de enantiómeros de
perhidrohistrionicotoxina en el AChR nicotínico, véase por ejemplo
Spivak y otros, FEBS Lett. Vol. 163, páginas
189-193 (1983).
Se ha descubierto que el isómero natural de la
fisostigmina presenta propiedades de bloqueo así como propiedades
agonistas en el AChR neuromuscular. En cambio la (+)- fisostigmina
muestra solamente una inhibición insignificante de la colinesterasa
(ChE). Véase Brossi y otros, FEBS Lett., Vol. 201, páginas
190-192 (1986).
Si bien la (+)- fisostigmina presenta solamente
una inhibición insignificante de la actividad inhibidora del ChE
resulta muy efectiva como fármaco de tratamiento previo protector
contra dosis letales múltiples de sarina, véase Albuquerque y
otros, Fundam. Appl. Caltoxicol., Vol. 5, páginas
182-203 (1985). La protección beneficiosa observada
parece deberse a las interacciones directas de los carbamatos con
el AChR nicotínico postsináptico. La efectividad protectora de los
carbamatos contra los organofosfatos parece estar asociada a la
capacidad directa de los carbamatos para disminuir la
hiperactivación provocada por la acumulación del
neurotransmisor.
Helv. Chim. Act. 74(1991),
761-766 describe el
(-)-5-O-(fenilcarbamoil) fisovenol y
(-)-5-O-(cumilcarbamoil)-fisovenol.
El primero de estos compuestos muestra ser mucho más activo contra
el AChE que el BChE mientras que el otro compuesto muestra ser
mucho más activo contra el BChe que el AChE.
La patente n°
EP-A-0154864 describe varios
derivados de la fisostigmina que contienen un grupo
alquilcarbamoilo. Estos compuestos han mostrado presentar
propiedades de inhibición del AChE.
La patente n°
EP-A-0253372 describe, entre otras
cosas, 3'-clorofenil- carbamoileserolina,
4'-clorofenil carbamoileserolina, 2',
6'-dimetilfenilcarbamoileserolina y
4'-nitrofenilcarbamoileserolina. Estos compuestos
están destinados a inhibir la colinesterasa y se aportan datos que
muestran que el primero de estos compuestos inhibe de manera
selectiva el AChE del cerebro al contrario que el AChE de suero.
Sin embargo, no se describen los derivados fenilcarbamoileserolina
ni fenilcarbamoil-Ni-noreserolina
en los que el anillo fenilo del grupo fenilcarbamoilo es no
sustituido, sustituido en la posición 2- solamente o sustituido en
las posiciones 2- y 4-. Además, no existe nada en la patente n°
Ep-A-0253372 que indique o sugiera
que tales compuestos presenten una inhibición selectiva del AChE
sobre el BChe.
La información anterior, disponible por la
investigación en este campo, es importante en la evaluación del
potencial de nuevos agentes farmacológicos para el tratamiento de
afecciones colinérgicas, por ejemplo, Miastemia Gravis y la
enfermedad de Alzheimer. Puede evaluarse la potencia in
vitro de agentes potenciales analizando los agentes contra
acetilcolinesterasa del electrophorus electricus (AChE) y
butirilcolinesterasa de plasma humano (BChE).
De las dos enzimas que se conoce que hidrolizan
la acetilcolina (ACh) in vivo, la AChE, que se encuentra en
los glóbulos rojos, en el cerebro y en los tejidos nerviosos,
parece ser más específica que la BChE que se encuentra en el suero,
el páncreas y en el hígado. Sin embargo, no se ha mostrado
previamente en la técnica que compuestos que inhiben de manera
selectiva una de las dos enzimas más que la otra pudieran ofrecer
una ventaja médica. El alcaloide natural
(-)-fisostigmina, su metabolito potencial
(-)-(N1)-norfisostigmina, y el alcaloide natural
fisovenina que se utilizan como estándares biológicos en esta área
de la técnica inhiben el AChE y el BChE in vitro de manera
similar en concentraciones similares.
En consecuencia, existe la necesidad en la
técnica de unos agentes activos altamente selectivos contra el AChE
o BChE y no sean muy potentes uno contra el otro lo cual puede dar
lugar a un mejor tratamiento de una afección colinérgica particular
y minimizar los efectos secundarios negativos. Dichos compuestos
podrían ser de una gran importancia médica en el tratamiento de
afecciones colinérgicas.
Un objetivo de la presente invención es superar
las dificultades de la técnica anterior tal como se ha expuesto en
los antecedentes de la invención.
Otro objetivo de la presente invención es
disponer compuestos agonistas colinérgicos selectivos y de bloqueo
altamente potentes.
Otro objetivo adicional de la presente invención
es disponer unas mejoras en la terapia relativa a enfermedades
colinérgicas tales como el glaucoma, Miastenia Gravis, enfermedad
de Alzheimer, e intoxicación de organofosfato.
Todavía otro objetivo de la presente invención es
disponer compuestos con una actividad de acetilcolinesterasa
selectiva.
Todavía otro objetivo de la presente invención es
disponer compuestos que presenten la siguiente fórmula:
en la que R^{1} es H o un grupo
-CH_{3},
R^{2} es C_{1}-C_{3}
alquilo de cadena lineal o ramificada,
R^{3} es H o C_{1}-C_{3}
alquilo lineal o ramificado, incluyendo formas isoméricas y sales
farmacéuticamente aceptables.
La figura n° 1 ilustra la inhibición que depende
del tiempo del AChE de plasma en un huésped rata por la
fisostigmina y su 2',4'-dimetilfenil carbamato.
De acuerdo con la presente invención, se
describen compuestos de la fórmula
en la que R^{1} es H o un grupo
-CH_{3},
R^{2} es C_{1}-C_{3}
alquilo de cadena lineal o ramificada,
R^{3} es H o C_{1}-C_{3}
alquilo lineal o ramificado,
y sales farmacéuticamente aceptables.
En un grupo preferido de compuestos, R^{1} es
hidrógeno mientras que, en otro grupo preferido de compuestos,
R^{1} es -CH_{3}.
Son incluso más preferidos los compuestos en los
que R^{3} es hidrógeno y R^{2} es C_{1-2}
alquilo. Todavía más preferido es cuando estos dos grupos son
independientemente -CH_{3}, -CH_{2}-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3} y
-CH(-CH_{3})_{2}.
Preferiblemente, el compuesto se selecciona
de
- (-)-2' -metilfenilcarbamoileserolina;
- (-)-2', 4' -dimetilfenilcarbamoileserolina;
- (-)-2' -etilfenilcarbamoileserolina;
- (-)-2' -isopropilfenilcarbamoileserolina;
- (-)-2' -metilfenilcarbamoil-Ni-noreserolina;
- (-)-2', 4' -dimetilfenilcarbamoil-Nl-noreserolina;
- (-)-fenilcarbamoil-Nl-noreserolina;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos anteriores son eserolina y (1)
carbamatos de N-noreserolina que presentan una alta
potencia en la inhibición de la acetilcolinesterasa y no de la
butiril-colinesterasa. En consecuencia, estos
carbamatos eran más específicos para el AChE.
Son también preferidos los compuestos de acuerdo
con la presente invención en formas isoméricas y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. Sales farmacéuticamente
aceptables pueden ser, por ejemplo, la sal de metales alcalinos, de
tierras alcalinas y de amonio. Pueden utilizarse, además, sales de
adición de ácido orgánico e inorgánico farmacéuticamente
aceptables. Otros ejemplos de sales aceptables son tartratos,
fumaratos, fosfatos, salicilatos, y similares.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula I tienen
átomos de carbono asimétricos y pueden existir como isómeros
ópticos. Para los objetivos de la presente invención, las mezclas
racémicas y formas dextro y laevo quedan incluidas en la presente
invención. Por lo tanto, la forma rotatoria particular dextro y
laevo o un isómero particular es a menudo indicada como isómero
óptico preferido en fórmulas particulares de acuerdo con la
invención.
Otros inhibidores de la colinesterasa son
conocidos en la técnica anterior. La fisostigmina y la fisovenina
son alcaloides óptimamente activos con una configuración
(3aS)-absoluta en el átomo de carbono quiral
C(3a). Ambos componentes son potentes inhibidores de las
colinesterasas in vitro e in vivo, bloqueando la
conversión de la acetilcolina en la reversibilidad de la colina. Se
ha encontrado que la fisostigmina tiene unas aplicaciones médicas
útiles en afecciones que producen un fallo en el funcionamiento de
este proceso.
\newpage
De manera sorprendente, los carbamatos de acuerdo
con la presente invención han mostrado una alta potencia. De este
modo, los derivados del fenilcarbamato de acuerdo con la presente
invención duran más y parecen ser menos tóxicos que otros
carbamatos análogos en esta técnica.
En consecuencia, los presentes compuestos
representan un avance significativo en la técnica anterior.
Además, los compuestos anteriores de acuerdo con
la presente invención resultan de utilidad como agentes agonistas
colinérgicos y farmacéuticos de bloqueo altamente potentes y
selectivos. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención
resultan útiles en composiciones farmacéuticas para una
administración sistémica a humanos y animales en formas de dosaje
unitario, tal como pastillas, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos,
supositorios, soluciones o suspensiones parenterales estériles,
soluciones o suspensiones no parenterales estériles, soluciones o
suspensiones orales, emulsiones aceite y agua o agua en aceite y
similares, que contengan cantidades apropiadas del ingrediente
activo. Una aplicación tópica puede ser en forma de pomada, cremas,
lociones, gelatinas, rociadores, duchas y similares. Para una
administración oral pueden prepararse formas de dosaje unitario
sólido o bien fluido con los componentes de la fórmula I.
Las composiciones dentro del ámbito de la
invención incluyen composiciones en las que el ingrediente activo
queda contenido en una cantidad efectiva para conseguir su objetivo
previsto. Los compuestos pueden administrarse en cualquier cantidad
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, en cantidades que oscilan
de 0,001 gramos a aproximadamente 1 gramo por kilo de peso
corporal. En base a la información que se presenta aquí, la
determinación de cantidades efectivas es bien conocida para el
experto en la materia. Los compuestos resultan generalmente útiles
en composiciones farmacéuticas (% peso) del ingrediente activo con
un portador o medio en la composición en aproximadamente 0,1 a 99%
peso y preferiblemente aproximadamente 25-85%
peso.
Pueden prepararse fácilmente formas de dosaje
unitario fluido o bien sólido para una administración oral. Por
ejemplo, los compuestos de la fórmula I pueden mezclarse con
ingredientes convencionales tales como fosfato dicálcico, silicato
de mangnesio y aluminio, estearato de magnesio, sulfato cálcico,
almidón, talco, lactosa, acacia, metil celulosa y materiales
funcionalmente similares como excipientes o portadores
farmacéuticos. Los compuestos de acuerdo con la invención también
pueden administrarse como sales solubles en agua tales como
salicilatos, oxalatos, y similares. Puede utilizarse opcionalmente
una formulación de liberación mantenida. Pueden formularse cápsulas
mezclando el compuesto con un diluyente farmacéutico que sea inerte
e insertando esta mezcla en una cápsula de gelatina dura que tenga
un tamaño apropiado. Si se desean cápsulas blandas puede
encapsularse una emulsión del compuesto con un vegetal aceptable,
petróleo ligero u otro aceite inerte haciéndolo en una cápsula de
gelatina.
Pueden utilizarse suspensiones, jarabes y
elixires para una administración oral de formas de dosaje unitario
fluido. Puede utilizarse una preparación fluida que incluya aceite
para formas solubles en aceite. Un aceite vegetal tal como aceite
de maíz, aceite de cacahuete o aceite de alazor, por ejemplo, junto
con agentes aromatizantes, edulcorantes y cualquier conservante
produce una preparación fluida aceptable. Puede añadirse un
surfactivo al agua para formar un jarabe para dosajes unitarios
fluidos. Pueden utilizarse preparaciones farmacéuticas
hidroalcohólicas que tengan un edulcorante aceptable, tal como
azúcar, sacarina o un endulzante biológico y un agente aromatizante
en forma de elixir.
Pueden obtenerse también composiciones
farmacéuticas para administración parenteral y supositoria
utilizando procedimientos estándar en la técnica.
Un uso preferido de los compuestos de acuerdo con
la invención es como agentes farmacéuticos adecuados para una
administración oral. Otro uso preferido de los compuestos es en
preparados agonistas colinérgicos parenterales transdérmicos y
farmacéuticos de bloqueo, que resultan particularmente útiles en el
tratamiento de afecciones colinérgicas tales como el glaucoma,
Miastenia Gravis, enfermedad de Alzheimer, e intoxicación de
organofosfato. En consecuencia, las composiciones adecuadas para la
administración a estas áreas están particularmente incluidas en la
invención. Las soluciones o suspensiones parenterales anteriores
pueden administrarse por vía transdérmica y, si se desea, puede
administrarse una forma de liberación lenta concentrada. Las
soluciones o suspensiones parenterales anteriores pueden
suministrarse con un parche epidérmico. Si se desea, estas
soluciones o suspensiones pueden proporcionarse por inyección en un
medio apropiado tal como aceite de sésamo.
En consecuencia, puede implementarse la
incorporación de los compuestos activos y una matriz de liberación
lenta para administración transdérmica. Los compuestos pueden ser
administrados transdérmicamente aproximadamente de 0,01 a 99% de la
composición y preferiblemente de 25 a 85% en peso del ingrediente
activo en el medio o portador.
Los sistemas terapéuticos transdérmicos son
formas de dosaje incorporadas que, cuando se aplican a una piel
intacta, suministran fármaco(s) a una velocidad controlada a
la circulación sistémica. Las ventajas de utilizar el recorrido
transdérmico incluyen: una eficacia terapéutica mejorada, reducción
de la frecuencia de dosaje, reducción de efectos secundarios
debidos a la optimización de la concentración de la sangre frente
al perfil del tiempo, un aumento de la conformidad del paciente
debido a la eliminación de programas de dosaje múltiples, evitando
el metabolismo hepático "en el primer paso", evitando
incompatibilidades gastrointestinales y proporcionando una duración
predecible y ampliable de la actividad. Sin embargo, la función
principal de la piel es actuar de barrera para entrar los
compuestos. Como consecuencia, la terapia transdérmica ha sido
preferida por un número limitado de fármacos que tienen las
propiedades fisioquímicas deseadas para la difusión a través de la
barrera de la piel. Un procedimiento eficaz para solventar la
función de barrera de la piel es incluir un intensificador de
penetración en la formulación del sistema terapéutico
transdérmico.
El intensificador de penetración es un compuesto
químico que, cuando se incluye en una formulación, aumenta
temporalmente la permeabilidad de la piel a una línea de fármacos
permitiendo que más de un fármaco sea absorbido en un período de
tiempo más corto. Se han indicado distintos tipos de
intensificadores de penetración tales como el dimetilsulfóxido,
n-decilmetilsulfóxido, N,
N-dimetilacetamida N,
N-dimetilformamida,
1-dodecilazacicloheptano-2-ona
(Azone), propilenglicol, pirrolidonas tales como
N-metil-2-pirrolidona
(NMP) y surfactivos.
Los compuestos anteriores pueden estar presentes
en el recipiente solos o en combinación con portadores
farmacéuticos. Los portadores farmacéuticos aceptables para los
objetivos de la presente invención son los portadores conocidos en
la técnica que no afectan negativamente al fármaco, el huésped, o
el material que comprende el dispositivo de suministro del fármaco.
Portadores farmacéuticos adecuados incluyen agua estéril; solución
salina; dextrosa; dextrosa en agua o solución salina; productos de
condensación de aceite de ricino y óxido de etileno combinándose
aproximadamente 30 a 35 moles de óxido de etileno por mol de aceite
de ricino; ácido líquido; alcanoles inferiores; aceites tales como
aceite de maíz; aceite de cacahuete; aceite de sésamo y similares,
con emulgentes tales como mono- o di-glicérido o un
ácido grado; o un fosfátido, por ejemplo, lecitina, y similar;
glicoles; polialquilenglicoles; un medio acuoso en presencia de un
agente de suspensión, por ejemplo, carboximetil celulosa de sodio;
alginato de sodio; poli(vinilpirrolidona); y similares,
solos o con agentes de suspensión adecuados tales como lecitina;
estearato de polioxietileno; y similares. El portador también puede
contener adyuvantes tales como agentes conservantes,
estabilizantes, humidificantes, emulsionantes y similares junto con
el intensificador de penetración y los compuestos de la presente
invención.
La dosis efectiva para los mamíferos puede variar
debido a factores tales como la edad, el peso, el nivel de
actividad o condición del sujeto que se está tratando. Típicamente,
una dosis efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente
invención es aproximadamente 1 a 800 miligramos si se administra
por dosis oral o bien rectal de 1 a 3 veces diariamente. Esto es
aproximadamente de 0,002 a 50 miligramos por kilo de peso del
sujeto administrado por día. Preferiblemente se administran
aproximadamente de 10 a aproximadamente 300 miligramos por vía oral
o rectal de 1 a 3 veces por día para un humano adulto. La dosis
requerida es considerablemente menor si se administra por vía
parenteral, preferiblemente pueden administrarse aproximadamente de
0,01 a aproximadamente 150 miligramos por vía intramuscular o
transdérmica, una o dos veces por día para un humano adulto.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse tópicamente en aproximadamente de 0,01 a
aproximadamente 99% en peso de la composición, y preferiblemente
aproximadamente de 25 a 85% en peso.
La presente invención también dispone compuestos
tal como se ha definido anteriormente para la inhibición de la
actividad de la acetilcolinesterasa, para el tratamiento de
afecciones colinérgicas tales como el glaucoma, Miastemia Gravis,
enfermedad de Alzheimer, o como antídoto para el tratamiento de la
intoxicación de organofosfato en un mamífero.
La invención propone además el uso de un
compuesto o una composición tal como se ha definido anteriormente
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de
afecciones colinérgicas, tales como el glaucoma, Miastemia Gravis y
la enfermedad de Alzheimer, o para el tratamiento de la
intoxicación de organofosfato en un mamífero.
Sorprendentemente, los compuestos de acuerdo con
la invención han mostrado una actividad agonista colinérgica
selectiva y de bloqueo. De las dos enzimas que se conoce que
hidrolizan la acetilcolina in vivo, la acetilcolinesterasa
(AChE) que se encuentra en los glóbulos rojos, en el cerebro, y en
tejidos nerviosos, parece ser más específica que la
butirilcolinesterasa (BChE) que se encuentra en el suero, el
páncreas y en el hígado. Sin embargo, nunca se ha demostrado que
los compuestos que inhiben de manera selectiva una de las dos
enzimas más que la otra proporcionen una ventaja médica.
La presente invención se refiere a la inhibición
selectiva tal como sigue. El alacaloide natural
(-)-fisostigmina, su metabolito potencial
(-)-(N1)-norfisostigmina y el alcaloide natural
fisovenina que se utilizaban como estándares biológicos en el AChE
y el BChE inhibidos in vitro de manera similar en
concentraciones similares.
Estos compuestos estándar biológicos utilizados
para fines comparativos y los derivados que tienen grupos
protectores presentan las siguientes estructuras.
Las estructuras anteriores se utilizan también
como materiales de partida para producir compuestos de acuerdo con
la presente invención.
Sin embargo, a través de la experimentación de la
presente invención se determinó que el fenilcarbamato de
(-)
-eserolina, que se conoce en la literatura como fenserina, inhibe al AChE de eritrocitos humanos in vitro a una concentración 50 veces menor que el BChE del plasma humano. En consecuencia, se produjeron otros derivados y se analizaron.
-eserolina, que se conoce en la literatura como fenserina, inhibe al AChE de eritrocitos humanos in vitro a una concentración 50 veces menor que el BChE del plasma humano. En consecuencia, se produjeron otros derivados y se analizaron.
De acuerdo con la presente invención se ha
descubierto que sustituyendo el grupo fenilo en para- posición con
un grupo metilo, un átomo de cloro, o un grupo metoxi proporcionaba
unos derivados que inhibían ambas enzimas en concentraciones
similares pero tales derivados eran considerablemente menos
potentes que los estándares biológicos descritos anteriormente. El
fenilcarbamato del (-)-fisovenol (22),
mostró también una preferencia por el AChE (IC_{50} para el AChE
= 11, y para el RChE = 700), mientras que el cumilcarbamato
(4'-isopropilfenilcarbamato) (24) mostró una
especificad del enzima invertida (AChE = 3800 y para el BChE =
16,5).
Estos descubrimientos anteriores indicaban
claramente que la inhibición selectiva del AChE o bien el BChE
podría conseguirse substituyendo los hidrógenos del grupo fenilo en
fenilcarbamatos con varios sustituyentes e insertando esos
fenilcarbamatos modificados en la estructura central básica
presente en los tres alcaloides que son los estándares biológicos
descritos anteriormente. La mayor posibilidad de diseñar
inhibidores de AChE o BChE que actúan específicamente dio lugar a
una extensión de estas investigaciones y los resultados son el
objeto de la presente invención.
Los fenilcarbamatos que se enumeran a
continuación en la Tabla 1 y la Tabla 2 se prepararon a partir de
(-) eserolina (4),
(-)-(N1)-bencilnoreserolina (5) como el
equivalente N-protegido de (2), y a partir de
(-)-fisovenol (6) los cuales presentan todos
la configuración (3aS)-absoluta natural (estos
números para los materiales de partida corresponden a los números
de las estructuras comparativas y derivados protegidos, cuyas
estructuras se han enumerado anteriormente en la memoria
anterior).
La reacción de los fenoles que tienen la
configuración (3aS)-absoluta natural, es decir,
(-)-(N1)-noreserolina eserolina, o
(-)-(N1)-bencilnoreserolina con isocianatos
disponibles en el mercado en éter seco y en presencia de una
cantidad catalítica de sodio, proporcionó los carbamatos deseados.
Véase esquema de reacción 1, a continuación. Se separaron de
"dímeros", que se formaron de manera invariable, por medio de
cromatografía, y se eliminaron como los materiales de
funcionamiento más rápidos. Las estructuras de los carbamatos que a
menudo eran amorfas se consiguieron mediante los espectros MS y
^{1}H-RMN, y fueron caracterizadas mediante un
análisis TLC y por rotación óptica. Los detalles de la preparación
de los carbamatos de acuerdo con la presente invención se muestran
en la sección experimental. La conversión de los carbamatos
(N1)-protegidos en compuestos de las
(N1)-series se realizó mediante hidrogenación
catalítica sobre un catalizador de Pd(OH)2 tal como
se muestra en el esquema 2 y tal como se describe a
continuación.
Los fenilcarbamatos resultantes se enumeran a
continuación en las Tablas 1-2, tras la ilustración
de los esquemas de reacción 1 y 2. Los fenilcarbamatos, que
presentan todos la configuración (3aS)-absoluta
natural se enumeran a continuación en la Tabla 2.
ESQUEMA
1
\newpage
ESQUEMA
2
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención, es decir, los compuestos 7-12, se
enumeran a continuación en la Tabla 1.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención, es decir, los compuestos 13-19 y los
compuestos comparativos A', B', y C' se enumeran a continuación en
la Tabla 2.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Puntos de fusión (no corregido): aparato
Fisher-Johns; rotaciones ópticas
([\alpha]_{D}, CHCl_{3}: polarímetro automático
Perkin-Elmer-241 MC, espectros de
infrarrojos (cm^{-1}, CHCl_{3}): instrumento
Beckman-IR-4230, instrumento
BIO-RAD FTS-45; ^{1}H RMN (en
CDCl_{3} con Me_{4}Si como referencia interna, 6 ppm, J Hz):
Varian XL-300 MHz, Espectrómetro Gemini 300 MHz, MS
(m/z) para ionización química (CI): espectrómetro de masa
Finnigan-1015D, para impacto de electrones (EI):
espectrómetro de masa V. G. Micromass 7070, para HR MS (FAB):
cromatografía de capa fina espectrómetro de masa sector magnético
JEOL JMS-SX 102 (gel de sílice GHLF), 250 \mum):
Analtech INc.; cromatografía en columna (gel de sílice GHLF, 250
\mum); Merck 60 (malla 230-400); los sistemas
disolventes utilizados para el análisis TLC fueron los siguientes:
CH_{2}Cl_{2}/5% MeOH; CH_{2}Cl_{2}/10% MeOH; los sistemas
disolventes utilizados para la cromatografía en columna:
CH_{2}Cl_{2}/5% MeOH (A); CH_{2}Cl_{2}/10% MeOH (B).
Se disolvió (-)-Eserolina
(4) 0 (0,12 g, 0,55 mmol) en Et_{2}O anhidro (10 ml) y se
añadió un trozo pequeño de Na metálico. Tras agitar durante
aproximadamente 2 minutos a temperatura ambiente bajo nitrógeno, se
añadió 2-metilfenilisocianato (0,09 g, 0,70 mmol)
gota a gota. Tras completar la adición el disolvente se evaporó
inmediatamente. Al residuo se le aplicó una cromatografía flash
sobre una columna de gel de sílice (sistema B) para dar (7) como
una espuma (0,88 g, 46%);
[\alpha]_{D}-69,6° (c = 0,5,
CHCl_{3}), CI MS (m/z): 352 (M^{+}+1); El MS (m/z): 351
(M^{+}), HR MS (FAB) calcd para (M^{+}+1)
C_{21}H_{26}N_{3}O_{2} 352,2025, se encontró 352,2020, IR;
3410, 2930, 1745; H RMN 1,46 (s, 3H, C10-CH_{3}),
1,90-2,12 (m 2H, C3-H), 2,32 (s, 3H,
Me-Ph), 2,55 (s, 3H, Nl-CH_{3},
2,58-2,70 (m, 2H, C2-H_{2}), 2,91
(s, 3H, N*-CH_{3}), 4,18 (s, 1H, C9-H), 6,33 (d,
J = 8, 4, 1H, C7-H), 6,63 (br s, 1H,
N-H), 6,85-6,95 (m, 2H,
C4-H, C6-H), 7,05 (t, J = 1H,
C5'-H), 7,15-7,23 (m, CH,
CH3'-H, C6'-H), 7,85 (br s, 1H,
C4'-H). Todos los demás carbamatos
(-)-2'-4'-dimetilfenil
carbamoileserolina (8),
(-)-2'-etilfenilcarbamoileserolina
(9) y
(-)-2'-isopropilfenilcarbamoileserolina
(10) se prepararon de manera similar a partir de
(-)-eserolina (4) con los correspondientes
isocianatos y presentaron espectros de RI y RMN a (7). Se
muestra a continuación en la Tabla 3 los datos importantes para
estos compuestos.
Los carbamatos:
(-)-2'metilfenilcarbamoil-N1-noreserolina
(11) y
(-)-2'-4'-dimetilfenilcarbamoil-N1-noreserolina
(12) se prepararon de manera similar a partir de
(-)-(N1)-bencilnoreserolina (5) en lugar de
(4) haciendo reaccionar (5) con los correspondientes
isocianatos. El grupo de protección bencilo se eliminó después para
producir el compuesto de noreserolina a partir del compuesto
bencilnoreserolina. Se muestra a continuación en la Tabla 3 los
datos importantes para estos compuestos.
El ejemplo siguiente muestra la eliminación de un
grupo de protección bencilo de
(-)-2'metilfenilcarbamoil-N1-bencilnoreserolina
para producir el compuesto (11).
Se disolvió
(-)-2'-Metilfenilcarbamoil-(N1)-bencilnoreserolina
(0,09 g, 0,21 mmol) en MeOH (10 ml), y se añadió hidróxido de
paladio en carbono (7 mg). Tras la hidrogenación bajo una presión
atmosférica durante 5 h, el catalizador paladio fue filtrado
mediante Celite y el disolvente se evaporó in vacuo. El residuo fue
cromatografiado mediante una TLC de preparación (placa de gel de
sílice 2000 \mum, CH_{2}Cl_{2}/10% MeOH) para dar el
compuesto (19) como una espuma (0,04 g, 56%):
[\alpha]_{D}-62,4° (c = 0,5,
CHCl_{3}), CI MS (m/z): 338 (M^{+}+1); El MS (m/z): 337
(M^{+}), HR MS (EI) (M^{+}) calcd, para
C_{20}H_{23}N_{3}O_{2} 337, 1790, se encontró 337, 1776,
^{1}H RMN; 1,42 (s, 3H, C10-CH_{3}),
1,70-1,80 (m, 1H, C3-H),
1,95-2,08 (m. 1H, C2H), 2,29 (s, 3H,
C2'-CH_{3}), 2,70-2,80 (m, 1H,
C2-H), 2,81 (s, 1H, N8-CH_{3}),
3,01-3,10 (ddd, J = 2,5, 2,5, 2,5, 1H,
C2-H), 4,51 (s, 1H, C9-H), 6,25 (d,
J = 9, 0, 1H, C7-H), 6,63 (br s, 1H,
N-H), 6,83-6,86 (m, 2H,
C4-H, C6-H), 7,02 (t, J- 7, 5, 1H,
C5'-H), 7,15-7,22 (m, 2H,
C3'-H, C6'-H), 7,85 (br s, 1H,
C4'-H).
El compuesto (12) mostró espectros IR y RMN
similares al compuesto (11), véase Tabla III a continuación.
La Tabla 3 siguiente enumera los datos físicos
importantes para los compuestos de acuerdo con la invención. Los
números de compuesto de la Tabla 3 corresponden con los números de
compuesto de la Tabla 1.
Se disolvió (-)-Eserolina 0 (0,12
g, 0,55 mol) en Et_{2}O anhidro (10 ml) y se añadió un trozo
pequeño de Na metálico. Tras agitar durante aproximadamente 2
minutos a temperatura ambiente bajo nitrógeno, se añadió
2'-metilfenilisocianato (0,09 g/ 0,70 mmol) gota a
gota. Tras completar la adición el disolvente se evaporó
inmediatamente. Al residuo se le aplicó una cromatografía flash
sobre una columna de gel de sílice (sistema B) para dar
(-)-2'-metilfenilcarbamoileserolina
como una espuma (0,88 g, 46%);
[\alpha]_{D}-69,6° (c = 0,5, CHCl_{3}),
CI MS (m/z): 352 (M^{+}+1); EI MS (m/z): 351 (M^{+}), HR MS
(FAB) calcd para (M^{+}+1) C_{21}H_{26}N_{3}O_{2} 352,
2025, se encontró 352, 2020, IR; 3410, 2930, 1745; ^{1}H RMN 1,46
(s, 3H, C10-CH_{3}), 1,90-2,12 (m
2H, c3-H), 2, 32 (s, 3H, Me-Ph),
2,55 (s, 3H, Nl-CH_{3}, 2,58-2,70
(m, 2H, C2-H_{2}), 2,91 (s, 3H, N*-CH_{3}),
4,18 (s, 1H, C9-H), 6,33 (d, J = 8, 4, 1H,
C7-H), 6,63 (br s, 1H, N-H),
6,85-6,95 (m, 2H, C4-H,
C6-H), 7,05 (t, J = 1H, C5'-H),
7,15.7,23 (m, CH, CH3'-H, C6'-H),
7,85 (br s, 1H, C4'-H).
Todos los demás carbamatos
(-)-2'-4'-dimetilfenilcarbamoileserolina,
4'-isopropil-carbamoil eserolina,
(-)-2'-etilfenilcarbamoileserolina,
(-)-2'
iso-propilfenilcarbamoileserolina,
naftilcarbamoil-eserolina; se prepararon de manera
similar a partir de (-)-eserolina con los
correspondientes isocianatos y presentaron espectros de RI y RMN a
(7). A continuación se muestran los datos físicos
importantes para estos compuestos.
Los datos importantes son como sigue: una espuma,
[\alpha]_{D}-79,6° (c = 1, CHCl_{3})
CI MS (m/z) 366 (M^{+} = 1); ^{1}H-RMN 2,28 (s,
3H, C2'-CH_{3}), 2,29 (s, 3H,
C4'-CH_{3}).
Los datos importantes son como sigue: una espuma,
[\alpha]_{D}-62,8° (c = 1, CHCl_{3})
CI MS (m/z) 366 (M^{+} = 1); HR MS (FAB): calcd para (M^{+}+ 1)
C_{22}H_{28}N_{3}O_{2}, 366,2182;
^{1}H-RMN: 1,26(t, J = 7,5, 3H,
-CH_{2}-CH_{3}), 2,55-2,78 (m,
4H, C2H, -CH_{2}-CH_{3}).
Los datos importantes son como sigue: una espuma,
[\alpha]_{D}-58,8° (c = 1, CHCl_{3})
CI MS (m/z) 380 (M^{+} = 1); HR MS (FAB): calcd para (M^{+}+ 1)
C_{23}H_{29}N_{3}O_{2}, 379,2259;
^{1}H-RMN: 1,30 (d, J = 6,8, 6H,
-CH-(CH_{3})_{2}).
Se disolvió
(N^{1})-Bencilnoreserolina (2,0 g) en Et_{2}O
anhidro (10 ml) y se añadió un trozo pequeño de Na metálico. Tras
agitar durante aproximadamente 2 minutos a temperatura ambiente
bajo nitrógeno, se añadió 2-metilfenilisocianato
(0,04 g). Tras agitar durante 15 minutos, el disolvente se evaporó
y el residuo fue cromatografiado para dar el carbamato como una
espuma [\alpha]_{D}-62, 0° (c = 0,5,
CHCl_{3}), CI MS (m/z): 428 (M^{+}+1).
Se disolvió
(-)-2'-Metilfenilcarbamoil-N1-bencilnoreserolina
(0,09 g, 0,21 mmol) del (a) anterior en MeOH (10 ml), y se añadió
hidróxido de paladio sobre carbono (7 mg). Tras la hidrogenación
bajo presión atmosférica durante 5h, el paladio catalizador fue
filtrado mediante Celite y el disolvente se evaporó in vacuo. El
residuo fue cromatografiado mediante una TLC de preparación (placa
de gel de sílice 2000 \mum, CH_{2}Cl_{2}/10% MeOH) para dar
(-)-2'-metilfenilcarbamoil-N1-noreserolina
como una espuma (0,04 g, 56%):
[\alpha]_{D}-62,4° (c = 0,5, CHCl_{3}),
CI MS (m/z): 338 (M^{+}+1); EI MS (m/z): 337 (M^{+}), HR MS
(EI) (M^{+}) calcd, para C_{20}H_{23}N_{3}O_{2} 337,1790,
se encontró 337,1776, ^{1}H RMN; 1,42 (s, 3H,
C10-CH_{3}), 1,70-1,80 (m, 1H,
C3-H), 1,95-2,08 (m, 1H, C2H), 2,29
(s, 3H, C2'-CH_{3}), 2,70-2,80 (m,
1H, C2-H), 2,81 (s, 1H,
N8-CH_{3}), 3,01-3,10 (ddd, J=
2,5, 2,5, 2,5, 1H, C2-H), 4,51 (s, 1H,
C9-H), 6,25 (d, J= 9,0, 1H, C7-H),
6,63 (br s, 1H, N-H), 6,83-6,86 (m,
2H, C4-H, C6-H), 7,02 (t,
J-7,5, 1H, C5'-H),
7,15-7,22 (m, 2H, C3'-H,
C6'-H), 7,85 (br s, 1H, C4'-H).
Ejemplos 18 y
19
Los carbamatos de los Ejemplos 18 y 19, que
pertenecen a la serie
(-)-N^{1}-noreserolina, se
prepararon a partir de los Ejemplos, que pertenecen a la serie
(-)-N^{1}-bencilnoreserolina,
mediante desbencilación tal como se describe en el ejemplo 17. Los
datos físicos importantes son como sigue.
Los datos importantes son como sigue: una espuma,
[\alpha]_{D}-55,4° (c = 0,5 CHCl_{3}),
CI MS (m/z): 352; ^{1}H RMN 2,45 (2s, 6H).
Los datos importantes son como sigue: m.p. (°C)
129-131,
[\alpha]_{D}-50,4° (c = 0,5 CHCl_{3})
CI MS (m/z): 324 (M^{+}+1); ^{1}H RMN:
7,25-7,52 (m, 5H).
Se proporcionaron los siguientes compuestos
inactivos utilizando el procedimiento anterior.
Ejemplo
A'
Los datos importantes son como sigue: m.p. (°C)
143-145
[\alpha]_{D}-74,2° (c = 1 CHCl_{3}) CI
MS (m/z): 352 (M^{+} = 1); HR MS (FAB): calcd para (M^{+}+1)
C_{21}H_{26}N_{3}O_{2}, 352,2025
^{1}H-RMN: 2,31-(s, 3H,
C4'-CH_{3}).
Los datos importantes son como sigue: un aceite,
[a] D-36,1° (c = 1, CHCl_{3}) CI MS (m/z): 394
(M^{+} = 1); HR MS (FAB): calcd para (M^{+}+1)
C_{24}H_{32}N_{3}O_{2}, 394,2495;
^{1}H-RMN: 1,24-(t, J = 7, 4, 6H,
2-CH_{2}-CH_{3}), 2,68 (m, 6H,
C2-H, 2-CH_{2}CH_{3}).
Los datos importantes son como sigue: una espuma,
[\alpha]_{D}-55,8° (c = 1, CHCl_{3})
CI MS (m/z): 380 (M^{+} = 1); ^{1}H RMN: 2,28(3s, 9H,
C2', C4', C6'-CH_{3}).
El compuesto
(-)-fenilcarbamoileserolina comparativo
((-)-fenserina) se proporcionó como sigue.
Se disolvió (-)-Eserolina 0 (0,12
g, 0,55 mmol) en Et_{2}O anhidro (10 ml) y se añadió un trozo
pequeño de Na metálico. Tras agitar durante aproximadamente 2
minutos a temperatura ambiente bajo nitrógeno, se añadió
fenilisocianato (0,09 g/ 0,70 mmol) gota a gota. Tras completar la
adición el disolvente se evaporó inmediatamente. Al residuo se le
aplicó una cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice
(sistema B) para dar (-)-fenilcarbamoileserolina
mp(°C) 142-143 (0,88g, 46%);
[\alpha]_{D}-74,2° (c = 1 CHCl_{3}), CI
MS (m/z): 338; ^{1}H RMN 7,01 (t = 7,4, 1H,
C4'-H), 7,22 (t, J7,4, 2H, C3'-H,
C5'-H), 7,34 (d, J = 7,4, 2H,
C2'-H, C6'-H). El nombre común para
este compuesto es (-)-fenserina.
Los números de compuesto en las Tablas 2 y 4 se
corresponden entre sí y a los Ejemplos anteriores. El Ejemplo
Comparativo D' es (-)-Fenserina.
La siguiente Tabla 4 muestra los datos físicos
importantes para los compuestos de acuerdo con la invención, que
corresponden a los números de compuesto de la Tabla 2.
| No. \hskip17mm AChE | IC_{50} [nmol] | BChE |
| Estándards biológicos | ||
| A fisostigmina | 27,9 \pm 2,4 | 16,0 \pm 2,9 |
| B N'norfisostigmina | 21,0 \pm 1,0 | 2,0 \pm 1,0 |
| C fisovenina | 27,1 \pm 0,8 | 3,7 \pm 1,4 |
| D' fenserina | 24,0 \pm 6,0 | 1300 \pm 85,0 |
| No. \hskip17mm AChE | IC_{50} [nmol] | BChE |
| Ejemplos | ||
| Ej. 13 | 10,3 \pm 1,6 | 1948,5 \pm 245,5 |
| Ej. 14 | 13,6 \pm 1,0 | 1817,0 \pm 558,5 |
| Ej. 15 | 9,7 \pm 0,7 | 2916,0 \pm 537,0 |
| Ej. 16 | 15,5 \pm 1,3 | 647,8 \pm 46,2 |
| Ej. 17 | 17,0 \pm 0,2 | 2165,0 \pm 85,0 |
| Ej. 18 | 17,3 \pm 1,2 | 1139,0 \pm 26,0 |
| Ej. 19 | 13,8 \pm 0,7 | 612,0 \pm 0,4 |
| Compuestos inactivos | ||
| Ej. A' | 139,2 \pm 3,7 | 251,1 \pm 8,6 |
| Ej. B' | 1493,7 \pm 49,8 | 1073,5 \pm 48,0 |
| Ej, C' | 1291,9 \pm73,8 | 1817,0 \pm 885,0 |
| Ensayo in vitro de la actividad de anti-AChE y -BChE humano, IC_{50} |
Se realizó un ensayo clásico de inhibición de
enzima para cuantificar la actividad de los derivados contra el
AChE y el BChE. La actividad de la
anti-colinesterasa se determinó contra AChE de
eritrocito humano y BChE de plasma en 0,1 M de Na_{3}PO_{4}
tampón (pH 8,0) utilizando el procedimiento espectrofotométrico de
Ellman y otros (Biochem Pharmacol. 7:88, 1961). El plasma recién
recogido fue diluido 1,125 con 0,1 M de Na_{3}PO_{4} (pH 7,4) y
los eritrocitos lisados fueron diluidos de manera similar a 1:200.
Se utilizó acetil-B-metiltiocolina
(0,5 mM) y s-butiriltiocolina (0,5 mM) como
sustratos específicos para el AChE y el BChE, prespectivamente, 25
\mul de sustrato y 25 \mul de enzima en un volumen total de
0,75 ml.
Los derivados de la fisostigmina, diluidos en
medios intervalos log hasta una gama de concentraciones de entre
1x10^{-5} M y 3x10^{-10} M, se preincubaron con enzima (30
minutos a 21°C) antes de la adición de sustratos. Tras la
incubación (30 minutos a 37°C), la producción de un anión de
tionitrobenzoato amarillo se midió con un espectrómetro ajustado a
una longitud de onda de 412 nm. Se determinó hidrólisis de
substrato no específico bajo condiciones de inhibición de enzima
completa (mediante la adición de fisostigmina 1x10^{-5} M), y el
cambio asociado a la absorción sustraída de la que se observa con
los compuestos de prueba. Finalmente, la actividad de cada
compuesto fue evaluada junto a la de la fisostigmina, como un
estándar externo, de cuya actividad ya se ha informado
anteriormente (Atack y otros, J. Pharm. Expl. Ther. 249:294,
1989).
La actividad del AChE y el BChE de cada
componente se expresó como un IC_{50}r que se define como la
concentración en nmoles que se necesita para inhibir un 50% de
actividad de enzima (calculada como describe Atack y otros, J.
Pharm. Expl. Ther. 249:294, 1989).
Se dispusieron catéteres, llenados con una
solución salina heparinizada, en la vena femoral derecha y en la
arteria de ratas macho anestesiadas, que después se dispusieron en
un molde de yeso y se dejaron recuperar de la anestesia en un
recinto de temperatura controlada. Se extrajeron muestras de plasma
para cuantificar los niveles no tratados de actividad de AChE. A
los 90 minutos después de la cirugía se administró bromuro de
hexametonio (5 mg/Kg, i. p.), seguido de metilbromuro de atropina
(4 mg/Kg, s.c.) 10 minutos más tarde. Estos antagonistas
nicotínicos y muscarínicos cuaternarios no entran en el cerebro e
inhiben la gran actividad colinérgica periférica asociada a la
inhibición de la colinesterasa, que puede ser perjudicial para el
animal. Dos horas tras la intervención quirúrgica, la (i)
fisostigmina, o bien (ii) los derivados de la fisostigmina, o bien
(III) el THA se administró por vía intravenosa. Se extrajeron
muestras de plasma a intervalos entre 2 minutos y 8 horas, se
congelaron inmediatamente a -70°C y se analizó la inhibición de la
colinesterasa. La inhibición del AChE se midió tal como se ha
descrito anteriormente, con las modificaciones necesarias para la
cuantificación a partir del plasma de rata.
Todos los fármacos se formularon de manera
compatible con la administración por vía intravenosa. En
particular, los fármacos se disolvieron en Tween 80/EtOH (3:1,
V:V), aproximadamente 100 \mul, y después se diluyeron en exceso
de 1:9 (V:V) con una solución salina isotónica. El empleo de Tween
80/EtOH no afectó la actividad inhibidora del AChE ni del BChE de
los compuestos en los estudios in vitro (Yu y otros, Helv.
Chim. Acta 74, páginas 761-766, (119)). Las
dosis se determinaron en estudios anteriores que implicaban la
medición de la temperatura y el temblor rectal; dos acciones
mediadas centralmente de inhibidores de colinesterasa y agonistas
colinérgicos.
\newpage
La figura n° 1 demuestra la inhibición in
vivo de la enzima acetilcolinesterasa (AChE) por la
fisostigmina y su derivado 2', 4'-dimetilfenil
carbamato, es decir, la actividad que depende del tiempo de estos
inhibidores de la colinesterasa en las ratas. Tal como se prevé de
los estudios de IC_{50} in vitro, la fisostigmina y los
carbamatos fenilo sustituidos a los cuales se refiere esta patente
(que se representan en este caso por 2',
4'-dimetilfenil fisostigmina) presentan unas
excelentes propiedades inhibidoras de la colinesterasa in
vivo. Sin embargo, la duración de la inhibición de la enzima es
corta seguida de un bolus intravenoso de fisostigmina. Considerando
que se produjo una inhibición máxima de un 46% en dos minutos de
administración, ésta disminuyó rápidamente a un 25% en 15 minutos y
era insignificante en una hora. Una dosis igual de
2'4'-metilfenil carbamato produjo una inmediata
inhibición de un 60% de AChE en dos minutos. Esto se mantuvo en un
nivel estacionario durante dos horas y después disminuyó lentamente
a una inhibición de un 36% en 8 horas. La elevada actividad,
especificidad y persistencia del 2'4'-dimetilfenil
fisostigmina, que se consigue sin efectos secundarios o toxicidad,
es sorprendente y soporta la discusión de que estos compuestos
representan una clase de inhibidores de colinesterasa potentes,
nuevos y selectivos.
Claims (20)
1. Compuesto según la fórmula:
caracterizado en que R^{1} es H o un
grupo -CH_{3},
R^{2} es C_{1}-C_{3} alquil
de cadena lineal o ramificada,
R^{3} es H o C_{1}-C_{3}
alquil lineal o ramificado,
y sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado en que R^{1} es hidrógeno.
3. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado en que R^{1} es -CH_{3}.
4. Compuesto seleccionado de:
- (-)-2' -metilfenilcarbamoileserolina;
- (-)-2', 4' -dimetilfenilcarbamoileserolina;
- (-)-2' -etilfenilcarbamoileserolina;
- (-)-2' -isopropilfenilcarbamoileserolina;
- (-)-2' -metilfenilcarbamoil-N1-noreserolina;
- (-)-2', 4' -dimetilfenilcarbamoil-N1-noreserolina;
- (-)-fenilcarbamoil-N1-noreserolina;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
5. (-)-2'
-metilfenilcarbamoileserolina o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
6. (-)-2', 4'
-dimetilfenilcarbamoileserolina o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
7. (-)-2'
-etilfenilcarbamoileserolina o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
8. (-)-2'
-isopropilfenilcarbamoileserolina o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
9. (-)-2'
-metilfenilcarbamoil-N1-noreserolina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. (-)-2', 4'
-dimetilfenilcarbamoil-N1-noreserolina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11.
(-)-fenilcarbamoil-N1-noreserolina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un excipiente.
13. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 o composición según la reivindicación 12
para su uso en el tratamiento de afecciones colinérgicas.
\newpage
14. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 o composición según la reivindicación 12
para su uso en el tratamiento del glaucoma, Miastemia Gravis o la
enfermedad de Alzheimer.
15. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 o composición según la reivindicación 12
para la inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa.
16. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 o composición según la reivindicación 12
para el tratamiento de la intoxicación de organofosfato en un
mamífero.
17. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11 o una composición según la
reivindicación 12 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de afecciones colinérgicas.
18. Uso según la reivindicación 17,
caracterizado en que el compuesto se administra por vía
transdérmica.
19. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11 o una composición según la
reivindicación 12 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento del glaucoma, Miastemia Gravis o la enfermedad de
Alzheimer.
20. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11 o una composición según la
reivindicación 12 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la intoxicación de organofosfato en un mamífero.
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