PL189834B1

PL189834B1 - Nowe pochodne benzoazepiny, środki lecznicze zawierające te pochodne i ich stosowanie do wytwarzania środków leczniczych

Info

Publication number: PL189834B1
Application number: PL97329411A
Authority: PL
Inventors: Laszlo Czollner; Johannes Fröhlich; Ulrich Jordis; Bernhard Küenburg
Original assignee: Sanochemia Pharmazeutika Ag
Priority date: 1996-04-19
Filing date: 1997-04-21
Publication date: 2005-09-30
Also published as: US6638925B2; BG102836A; CZ300211B6; IS4839A; AU2498597A; BG64560B1; PL190032B1; TWI224595B; NO984852D0; CZ332498A3; US20040067974A1; EP0897387A1; RO120136B1; US20030092700A1; WO1997040049A1; NO324211B1; EP1757608A1; AT403803B; PL329411A1; NO984852L

Abstract

1 Nowe pochodne benzoazepiny o ogólnym wzorze (I) wzor (I) w którym R1, R2 albo sa jednakowe lub rózne 1 stanowia wodór, F, Cl, B1, J, CN, NC, OH, SH, NO2, SO3H, NH2, CF3 lub nizsza (C1-C6) , ewentualnie rozgaleziona, ewentualnie podstawiona grupe (Ar)alkilowa lub (Ar)alkoksylowa albo grupe aminowa, która jest podstawiona jedna lub dwiema, jednakowymi lub róznymi, nizszymi (C1-C6) , ewentualnie rozgalezionymi, ewentualnie podstawionymi grupami (Ar)alkilowymi lub (Ar)alkilokarbonylowynn lub (Ar)alkiloksykarbonylowymi, albo stanowia grupe COOH, COO(Ar)alkilowa, CONH, CON (Ar)alkilowa, albo grupe -(CH2)n-C1, -(CH2)n-Br, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-NC, przy czym R1-R2 moga tez wspólnie byc zdefiniowane jako -CH=CH-CH=CH-, -O-(CH2)n-O- z n=1- 3, R3 = R1, zwlaszcza OH i OCH3, dalej R2-R1 wspólnie moga tworzyc -O-(CH2)n-O- , przy czym n=1- 3, R4, R5 albo oba stanowia wodór albo na przemian stanowia kazdy zespól wodoru lub (Ar)alkilu, (Ar)alkenylu, (Ar)alkinylu z grupa S-R 8, przy czym R8 jest wodorem lub nizsza (C1-C10) , ewentualnie rozgaleziona, ewentualnie podstawiona grupa (A1 )alkilowa, z grupa SO-Rs, S O 2R8 z grupa OH, grupa O-rodnik zabezpieczajacy (taki jak TMS, TBDMS), z grupa O-CS-N-R8 (tiouretany) z grupa O-CO-N-R9, przy czym R9 ma nastepujace znaczenia z grupa O-CO-R8 (ester, R8 patrz wyzej), zwlaszcza tez estry z wzorem podstawieniowym aminokwasów, takie jak dalej R1, R5 = razem stanowia hydrazony (=N-NH-R10, =N-N(R10, R11), oksymy (=N-O-R11), gdzie R10 jest wodorem, nizsza (C1-C6) , ewentualnie rozgaleziona, ewentualnie podstawiona grupa (Ar)alkilowa lub (Ar)alkilokarbonylow'a lub (Ar)alkilokarbonyloksylowa oraz grupa sulfonylowa, taka jak grupa tosylowa (p-toluenosulfonylowa) i mesylowa (metanosulfonylowa), a R1 1 jest wodorem, nizsza (C1-C6) , ewentualnie rozgaleziona, ewentualnie podstawiona grupa (Ar)alkilowa lub (Ar)alkilokarbonylowa oraz grupa sulfonylowa, taka jak grupa tosylowa i mesylowa, oraz z podstawnikami typu PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy nowych związków i środków leczniczych, zawierających te nowe związki jako farmaceutyczne substancje czynne.

Wynalazek tak samo obejmuje stosowanie nowych związków do leczenia choroby Alzheimer'a i pokrewnych stanów demencji, oraz do leczenia zespołu Langdona-Downa (mongolowatość,trisomia chromosomu 21).

Sole addycyjne z kwasem galantaminy, która ma strukturalny wzór chemiczny

oraz niektóre jej analogi są znane jako farmaceutyczne substancje czynne o działaniu inhibitorowym na synaptyczny enzym - acetylocholinoesteraze. Galantaminę stosuje się przeto farmakologicznie w objawach porażenia w następstwie zapalenia istoty szarej rdzenia i w różnych schorzeniach układu nerwowego.

Galantaminę i pewne z jej pochodnych stosuje się także w przypadku symptomatycznego leczenia choroby Alzheimera i pokrewnych stanów demencji (EP 236 684 BI).

Galantamina z chemicznego punktu widzenia jest alkaloidem z grupy morfin, który można otrzymywać ze śnieżyczek (Galanthus woronowii, G. nivalis itp.) i z innych Amaryllidacee.

Obok otrzymywania galantaminy ze źródeł roślinnych znane są też chemiczne sposoby syntezy galantaminy i jej analogów włącznie z jej addycyjnymi solami z kwasem. (WO 95/27715).

Zespół Downa sprowadza się do potrojenia chromosomu 21, tzn. pacjenci mają komplet 47 zamiast 46 chromosomów, co można dość łatwo stwierdzić cytologicznie. Trisomia 21 jest związana z umysłowym upośledzeniem o stopniu średnim lub ciężkim i z szeregiem oznak zniekształceń cielesnych. Do obecnej chwili leczenie przyczynowe nie jest możliwe. Na istniejące upośledzenia można wywierać wpływ dzięki podejmowaniu celowych środków terapeutycznych, jednak z reguły istnieje potrzeba pomocy.

Nowymi związkami według wynalazku są nowe pochodne benzoazepiny, zwłaszcza pochodne benzofuro[3a,3,2,ef][2]benzoazepiny.

189 834

Chodzi tu o związki o ogólnym wzorze (I)

w którym R1, R? albo są jednakowe lub różne i stanowią wodór, F, Cl, Br, J, CN, NC, OH, SH, NO2, SO3H, NH2, CF3 lub niższą (Ci-Ce), ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupę (Ar)alkilową lub (Ar)alkoksylowa albo grupę aminową, która jest podstawiona jedną lub dwiema, jednakowymi lub różnymi, niższymi (Ci-Ce), ewentualnie rozgałęzionymi, ewentualnie podstawionymi grupami (Ar)alkilowymi lub (Ar)alkilokarbonylowymi lub (Ar)alkiloksykarbonylowymi, albo stanowią grupę COOH, COO(Ar)alkilową, CONH, CON(Ar)alkilową, albo grupę -(CHjn-Cl, -(CH?)n-Br, -(CH?)_n-OH, -(CH?)n-COOH, -(CH?)n-CN, -(CH?)n-NC, przy czym

R1-R2 mogą też wspólnie być zdefiniowane jako -CH=CH-CH=CH-, -O-(CH?)n-O- z n=1-3,

R3 = Ri, zwłaszcza OH i OCH3, dalej

R2-R3 wspólnie mogą tworzyć -O-(CH2)_n-O-, przy czym n=1-3,

R4, R5 albo oba stanowią wodór albo na przemian stanowią każdy zespół wodoru lub (Ar)alkilu, (Ar)alkenylu, (Ar)alkinylu z grupą S-R₈, przy czym R₈ jest wodorem lub niższą (C1-C10) i ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawiona grupą (Ar)alkilową, z grupą SO-R₈, SO2R₈ z grupą OH, grupą O-rodnik zabezpieczający (taki jak TMS, TBDMS), z grupą O-CS-N-R8 (tiouretany) z grupa O-CO-N-R8, przy czym R8 ma następujące znaczenia:

grupa O-CO-R₈ (ester, R₈ patrz wyżej), zwłaszcza też estry z wzorem podstawieniowym aminokwasów, takie jak

COOBn

NH-t-BOC

-O

S-CH,

NH-t-BOC

Ph

NH-t-BOC dalej R4, R5 = razem stanowią hydrazony (=N-NH-Ri₀, =N-N(Ri₀, R11), oksymy (=N-O-Rii), gdzie R10 jest wodorem, niższą (Ci-Ce), ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupą (Ar)alkilową lub (Ar)alkilokarbonylową lub (Ar)alkilokarbonyloksylową oraz grupą sulfonylową, taką jak grupa tosylowa (p-toluenosulfonylowa) i mesylowa (metaoosulfonylowa), a R11 jest wodorem, niższą (Ci-Ce), ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną

189 834 grupą (Ar)alkilową lub (Ar)alkilokarbonylową oraz grupą sulfonylową, taką jak grupa tosylowa i mesylowa, oraz z podstawnikami typu:

'COORg gdzie Yi, Y2 = O, S, NH lub NR10 (nadliczbową walencyjnością są każdorazowo -H) przy czym w przypadku gdy R4 Ψ H symbol R5 stanowi również grupę OH bądź w przypadku R5 Φ H symbol R4 może być także grupą OH, Gi, G2 mają wspólne lub różne znaczenie: -C(R_b, Ria)-, przy czym R13, Ri4 mogą być wodorem, grupą OH, niższą, ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupą (Ar)-alkilową, arylową, (Ar)alkoksylową lub aryloksylową, albo razem mogą być grupą alkilospiranową (pierścieniem C3-C7-spiranowym), dalej Gi i G2 wspólnie stanowią grupę z m = I-7,

G3 stanowi grupę -CH2- lub =CO,

R6 stanowi grupę - (G4)p- (G5)q-G6 z p,q=0-I, w której G4 spełnia następujące definicje:

-(CH2)r-, -C(Ri5, Rió)-(CH2)_r-, z r = I-6 i Ri5, Ri6 = wodór, niższa, ewentualnie rozgałęziona, ewentualnie podstawiona grupa (Ar)alkilowa, cykloalkilowa, arylowa, oraz stanowi -O- lub -NRi-, z s = I-4, t = 0-4,

czyli orto-, meta- lub para-dwupodstawiony rodnik aromatyczny,

przy czym G7 oznacza NRi5, O lub S,

G5 może być jednakowy lub odmienny od symbolu G4 i w przypadku gdy p oznacza i, stanowi dodatkowo S,

189 834

Gó spełnia następujące definicje:

Rl9 ^20 z Riy, Ri₈, R19 i R20 pojedynczo lub wspólnie oznaczającymi jednakowo lub różnie wodór, niższe, ewentualnie rozgałęzione, ewentualnie podstawione grupy (Arjalkilowe, cykloalkilowe lub arylowe, przy czym R17 i Ri₈ bądź R19 i R20 razem mogą tworzyć grupą cykloalkilowa (o 3-8 członach pierścienia),

G8 = O, S, NH, NR21, -(CH2)_n-,

R21 = CHO, COOR17, albo niepodstawiony, albo przez jedną lub wiele grup F, Cl, Br, J, NO2, NH2, OH, alkilowych, alkiloksylowych, CN, NC, CF3, CHO, COOH, COOalkil, SO3H, SH,

S-alkil jednakowo lub różnie podstawiony rodnik (hetero)arylowy, (z heteroarylem będącym zwłaszcza grupą 2-pirydylową, 4-pirydylową, 2-pirymidynylową) albo grupa metylowa, która jest podstawiona 1-3 niepodstawionymi albo przez jeden lub wiele grup F, Cl, Br, J, NO2, NH2, alkilowych, alkiloksylowych, CN, NC lub CF3 jednakowo lub różnie podstawionymi rodnikami fenylowymi,

G(, może nadto oznaczać:

-CHO, COORn, -CONR17, niższą, ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupę (Ar)alkilową, (Ar)alkenylową, (Ar)alkinylową, cykloalkilową lub arylową, grupę -O-R17, -NR17R18, ftalimidową, -CN lub -NC,

R7 ma znaczenia symbolu Ró lub stanowi -O^(_) (N-tlenek) lub wolną parę elektronową (parę-e), przy czym Ró i R7 również mogą tworzyć wspólny pierścień o 3-8 członach, a [X] istnieje tylko wtedy i stanowi jon farmakologicznie dopuszczalnego kwasu nieorganicznego i orga189 834 nicznego, gdy podstawniki R5 i R, są obecne i tym samym azot ma ładunek dodatni, Z = N bądź N+ w przypadku, gdy podstawniki R i R7 są razem obecne i R7 nie stanowi O'.

Środki lecznicze można z powodzeniem stosować do leczenia choroby Alzheimera i pokrewnych stanów demencji oraz do leczenia zespołu Langdon-Downa.

Wynalazek tak samo dotyczy stosowania poprzednio omówionych związków w celu wytworzenia środka leczniczego do leczenia choroby Alzheimera i pokrewnych demencji, oraz do leczenia zespołu Langdon-Downa.

Szczególnie korzystnymi według wynalazku są związki omówione w niżej podanym zestawieniu. W zestawieniu tym podano także miarodajne dla skuteczności wartości zahamowaniaACHE (wartość IC50, która jest stężeniem 50% zahamowania) związków według wynalazku.

Zahamowanie acetylocholinoesterazy określano według zmodyfikowanej metody Ellmann'a (Lit. 44), przy czym jako surowicę stosowano surowicę ludzką z puli 10 osobników badanych.

Metoda: 520 μΐ roztworu substancji testowanej (stosowano stężenia od 10'⁴ do 10*7, w wyjątkowych przypadkach do 10-9 mol/l) w 0,02 M roztworze trój-(hydroksymetylo)aminometanu, zbuforowanego za pomocą HCl do wartości pH = 7,8, i 400 μl roztworu m-nitrofenolu (Sigma Diagnostics, Art. 420-2) inkubowano w półmikrokuwecie w temperaturze 37°C z 40 μl cholinesterazy (Sigma Diagnostics, Art. 420-MC, w stosunku 1:15 rocieńczono wodą) i 160 μl surowicy, a w ciągu 5 minut mierzono zmiany absorpcji wobec próbki porównawczej na spektrofotometrze Beckmanna, typu DU-50, za pomocą programu Kinetics. Wartości podano w % względem próbki porównawczej i z przebiegu krzywej obliczono stężenie 50% zahamowania (IC 50).

Zestawienie nowych związków typu o ogólnym wzorze:

189 834

ω

o c-ł

Ή

m

X

O iO ι—I A

o X

O r-

uO OO

iT) r-*

X u

fl X u

X u

Cl X u

X o

CM CM gg

CM g

g

X O

CM g

X U

X u

g

X u

X U

X O

X U

X o

X U

CM g

X

'u X

1

t

1

ł

1

l

1

I

1

to

t 2

X

£

X

1

l

i

1

l

£

X O

n X U

X u

f! X o

X

o X o

r-1 X O

s u

r> X u

g

X X &

X

m g

rt X ω

CO X u

X u

£

X

X o

X

X o

1 o 1 rl X u

1 o l n X u

1 o 1 X u

i o 1 X y

X

1 o 1 1 X u

1 O 1 X U

?

X

£

X o

X

X o

X

g 1 X u 1 o

g I CM X u ó

CM g 1 o 1

x u 1 o 1

X o g CM g o

i' u 1 o 1

CM X u 1 O 1

Ai ’r

Ai IZ r

O „ )-iio rz r

£

m X o

<1 X u

X u

0

• Ί X

n X u

X u

n X L>

n X u

«Ό X u

n X u

r> U

X o

<—i X u

X u

o X u

<-Ί X u

CO X u

£

X

£

X

u X

X

U| X

X

Ul X

U| X

M X

N X

X

UI X

Ul X

ui X

Ul X

U| X

Ul X

X

Chi- ral- ność

1

+

1 +

1

1 +

1

T

+

1 +

1 \ 4-

1 +

+

1 -ł-

1 +

1

T

1

Substancja nr:

u —i X (TJ X ϋ +

·—1

CN

cn

m

m:

Γ

00

cn

o r—1

cH t—1

CN 1—(

cn τ—1

1—1

tf) i—1

kp i—1

Γ*· i—1

00 t-ł

cn r—1

189 834

[ 120 i 1	UD UD	UD CD	UD CN	tD CO	UD tT
								fj
χ	X	X	X	X	X	X	X	X
u	U	u	U	u	υ	u	u	O
1	1	1	1	1	i	1	1	1
X	X	X	X	X	X	X	X	X
1	1	l	1	1	1	1	i	1
								n
K	w	w	w	w	w	X	X	X
u	υ	o	o	υ	u	o	u	U
						c	c	c
						m	cn	m
						O	o	O
					<Z CQi	O O	o o	O o
					1	Q O	Q O	θ o
					/	\ £0	\ °P	\ CD
X					IZ	/ 4	/ 4
					°=<J	oJ-⁵	Jf¹	J-.ii o=/
					o
						o >	o 1	o
Q „	P	P	Ϊ
/IO	IZ	IZ	/	/	X	X
IZ 1	r 1	r I	s	IZ t

	X	X	X	X	X	X
	α	o	u	o	u	υ
X	X	X	X	X	X	X
X	X	X	X	X	X	X

+	1	+	1	+	1	1	+	1
	—			*		-—		'—'
O	r—1	CN	CD		in	kO	r-	co
CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN

189 834

>150

120

»150

100

CN Κ u

CN X o

CN X υ

CN X o

δ

X U

CN X o

CN W u

X U

X O

CN X u

CN X U

X υ

CN X u

X U

CN δ

fN X u

1

ł

1

t

1

t

1

'z

X

1

I

1

l

d X u

X υ

d X u

Γ—{ >* +J c Φ X c

X

X u

d X u

u

X X 1 CN δ

ι—1 •H r—1 ι—1 rt

Γ—ł •H r—ł r—1 rt

i—1 •H rd cd rt

X X 1 CN X u

X X 1 X u

o __oA^>S-C^h3 NH-t-BOC

r> I 9 o 4J o

(O X 9 o Φ o o 1

0 __o>^X\Ph NH-t-BOC

X

ketyl glikolu etylenowego |

O łl

X

?

X

P rz λ=° o (

Q „ ©-5 IZ r ł

§

X H O

o

I O-TBDMS 1

O-TBDMS

X o

£ u

d X u

d X υ

d X u

£ u

d s

d δ

X u

δ

X o

d X o

d δ

d X u

d δ

d X u

X o

X

Ll X

Li X

L| X

Ll X

L( X

i-4 X

X

L| X

X

Li X

Ll X

X

1

T

1

1 +

7

-b

i +,

+

+_

1 +

7 +

7 d-

1 ,+

1 N +

Ch CN

o CO

rH CO

CN CO

CO co

sr ro

ιΑ CO

CO

Γ- η

co co

<Jl CO

O ^r

ι—1 •^r

CN

co

łA •5Γ

X

189 834

N □ N W 3 Ο- Ν O U| Φ •H G

N U N ια 3 CL N O Ul Φ •H G

O CN

N υ N w 3 CL N O UJ Φ •rl G

cn

CN o

M υ N w 2 Cu N 0 U| Φ •H G

N O N W 2 CL N O Ul Φ Ή G

| >150 I

X u

X υ

rs X u

CS X O

CM δ

CM X u

rs X CJ

CS X o

X u

CM X U

CS X U

X O

CS X O

CM X u

CS δ

CM δ

CS δ

X o

CM X u

CS X O

X U

X o

Cs. δ

CM X u

CM δ

CS X u

1

i

1

ł

1

X

1

l

1

X X C\‘ π u

n X O o o

<—1 >1 W Φ X 1 G

Ή Ή Cn U| rc CL 0 U| CL

4-> ω 8 U CS X υ

g X u

8 X (J

0

Jl 8

<0 £ ? 0-2 i

o z

Q i

X u ś

ω 8 U i υ

<n X o CS § 1 8

rt X o §

4J

rS n X yt rS U o u

r—1 >1 -U 0)

§ u ‘rs X U 8

X 8 U 8

X o U X u δ

X o CM X u X o

CS X X X u X o

X 8 U CM X u

rt a m U o u

X o CS X o

a

X

rt X § 1 O

X o

a o

X o

δ

§

X o

rt π u

rt X u

X υ

rt X u

rt X o

tn X o

δ

rt X u

rt δ

rt 5

rt X υ

tn X o

rt X u

tn X u

rt X υ

X u

tn X o

rt X u

rt δ

rt X υ

rt X u

rt δ

X

a

X

a

X

μ X

U| X

Ul X

ui X

Μ X

Ul X

U| X

Ul X

U| X

ui X

U| X

Ul X

U| X

Ul X

ui X

U X

Ul X

X

U| X

Ul X

a

X

1 4-

1 +

1 \ 4-

1 4-

1 +

7 +

i -u

7 4-

1 4-

1 +

f \ 4^

i \ 4-

1 +

1 4-

1 \ 4-

4-

7 4-

4-

i — +

4-

4*

+

1 \ 4-

r*~ M*

CD

cn ^3*

o lO

—1 lT)

CN uf)

cn tn

«3« Lf)

kD X

kD in

r- lD

00 lO

ΟΊ in

o o

r—1 kD

CN kD

fO kD

o¹ kD

m kD

kD kD

Γ kD

co kD

σ> kD

O Γ*

t—1 r*

CN Γ-

CO r~

189 834

Ν U Ν W 3 α Ν 0 kl ω •Η C

Ν υ Ν 0] Ch Ν ο Μ <υ Ή C

Ν υ Ν w 3 CL Ν 0 ki <υ Ή C

ο UT <—1 Λ

ο ιΠ c4 Λ

Ν υ Ν W α Ν ο ki ο •Η G

ο ιΓ) γ^-1 Α

o iT) c4 Λ

>150 |

N υ N W 3 α N 0 k| d) Ή G

o tn c4 Λ

>150

o *r

00

CM

tn

’Τ

ej δ

δ

CJ X ο

ο. X CJ

X υ

ej δ

X U

CJ X α

X υ

e. δ

ej X o

δ

a? δ

X U

X u

ej X u

X O

X U

e, X o

ej X o

1

ι

1

I

ι

1

l

1

t

'i4 X

1 •-4 (J

Ή O

7 X

&

X

2

X

2

p 2

2

1

ι

1

I

ι

I

1

I

1

Cl X CJ

Cl X U

ύ

0

η X υ

X υ

η X υ

X υ

<ο X υ

Ο X ο

Ci X υ

X υ

O X O

ci X u

Cl X u

Cł X o

o X L>

Cl U

n X u

O) Z <? O Z / O-Z

O 2

0

Q <

X

V) S 1 X II

X ο X 11

δ ίΓ

C1 X υ ο 1 ίΓ

Ο X 8 X Η

X fi

η δ X X

<*> X υ X ΪΓ

X ο 1 ej X u ίτ

o X u l X X 1 1Γ

y X X fi

rt E-i α X X fi

OJ Z z o=/ 2 I Ź W

OJ Z -o ^Z £=/ 2 \\

Z O o o o=/ ?i z w

ej X X fi

X

X ο

X o

δ

X o

ω

X υ

ο X ο

δ

X ο

<> X υ

X υ

δ

Cl δ

e> X CJ

X u

Cl δ

X o

δ

Ci X u

X o

o X u

Cł X CJ

X

a

X

X X

X

δ

X

(+/-)

1 \ 4-

τ +

1 \ 4-

i +

©

1 +

1 \ 4-

Τ +

!

1 4-

1 % 4-

1 4-

7 4-

1 +

1

Μ¹ Γ*

LO Γ

(0 Γ

Γ— Γ

co Γ—

ΟΊ Γ-

ο σο

r4 00

(Ν 00

rn 00

00

lT) 00

kD OO

Γ- ΟΟ

00 00

σι 00

O cn

r4 cn

CM cn

m cn

cn

189 834

N U N 10 2 α N 0 Ul Φ •H £3

>150 1

Γ-

(Ν X u

X

X u

X O

X U

o

o il ω

i

rt X o

rt X O

X u

rt X u

g

X O

rt s

rt X υ

3? O

g

rt X u

i rH υ

r—1 u

'«-4 o

‘i4 X

r4 OJ X

I

1

t

1

2

F X

Ł 2

ł- 2

2

f- 2

2

rt X o

X o

X u

rt X υ

rt X U

1

i

1

l

1

Q i

0

Q i

'o i

r—1 •H Cn 14 nj & Lł α

r-j X § o t rt g

g

rt g

rt X u

X u

Q i

i

u. b

P © 0=2

P •ΰ °=2

X O

X U

X

rt g

X O

X

?

X

w

X

O 6» X o X o o

X

OH

X o

X δ X O

X o

o

X o

δ

X o

rt X u

0

X u

m U

X Ό

X o

X u

co X u

rt X U

P* X u

rt g

u

£ o

rt X u

rt X o

rt u

m X u

X o

rt X υ

rt X u

X

w

X

w

X

U( X

M X

ui X

X

Ul X

X

Ul X

Uł X

M X

Lł X

u X

X

CJ o 2

rt X 2

1

2

i

T

1

7

1 \ 4-

7 +

7 4-

1

1 +

7 +

1 \ 4-

1 +

1 \ 4-

7 4-

7

1 +

1

un CTt

w <J\

r- ΟΊ

00 CTi

σ> cn

o o r-1

ł—1 O r—'1

<N o 1—i

co o r—1

o r-4

m o i-4

o r4

r~ o Ή

oo o (“1

cn o i-i

o r—1 r—i

i—1 i-4 r4

04 t-4 T“<

r- r-4 —4

00 r4 »-(

189 834

Skrót „Chirac” wskazuje w całej tabeli na chiralność danej substancji wydzielonej (eduktu). Wartości skręcalności tych produktów są ujęte w części eksperymentalnej.

Związki, zgodnie z wynalazkiem zawarte w środkach leczniczych, można aplikować w każdej odpowiedniej postaci chemicznej, takiej np. jak sól addycyjna z kwasem, lub fizycznej. Przykładowo można je aplikować jako bromowodorek, chlorowodorek, metylosiarczan lub metylojodek.

Środki lecznicze można pacjentom podawać doustnie lub przez podskórne bądź dożylne wstrzyknięcie, albo wewnątrzmózgokomorowo za pomocą wszczepionego pojemnika.

Może być konieczne rozpoczynanie niższymi dawkami niż te ostatecznie skuteczne.

Typowe ilości dawkowania w przypadku podawania środków leczniczych, zawierających czynne substancje zaproponowane według wynalazku, zależą od natury stosowanego związku i od stanu pacjenta. I tak typowe ilości dawkowania mieszczą się w zakresie 0,01-1,0 mg na 1 dzień i 1 kG ciężaru ciała w zależności od wieku, stanu fizycznego i innego przepisu lekarskiego.

Środki lecznicze według wynalazku mogą występować w następujących specyficznych preparatach: tabletki lub kapsułki, zawierające 0,55-50 mg dojelitowy roztwór, zawierający 0,1-30 mg/ml ciekły preparat do podawania doustnego o stężeniu 0,1-15 mg/ml

Związki według wynalazku mogą też tworzyć układ poprzezskórny, w którym uwalnia się 0,1-10 mg/dzień.

Poprzezskórny układ dawkowania składa się z warstwy zasobnikowej, która zawiera 0,1-30 mg substancji czynnej w postaci wolnej zasady lub soli ewentualnie razem z przyspieszaczem penetracji, np. sultolenkiem dwumetylowym lub kwasem karboksylowym, takim jak kwas kaprylowy, i obojętnym dla skóry poliakrylanem, np. kopolimerem akrylan heksylowy/octan wynylowy/kwas akrylowy, wraz ze zmiękczaczem, np. mirystynianem izopropylowym. Jako osłonka służy warstwa zewnętrzna, nieprzepuszczalna dla substancji czynnej, np. powleczonym metalem, silikonowany plaster polietylenowy o grubości przykładowo 0,35 mm. Dla uzyskania warstwy klejącej służy np. kopolimer akrylan dwumetyloaminometylowy/akrylan metylowy w rozpuszczalniku organicznym.

Niżej podano przykłady dla sposobów, którymi można wytwarzać związki według wynalazku:

Część eksperymentalna

Wskazówki ogólne:

• chromatografia cienkowarstwowa za pomocą żelu krzemionkowego o nazwie Kieselgel 60 F254 (firmy Merck, artykuł nr 5554) • Stosowane skróty:

NH4 OH stężony wodny roztwór amoniaku PE eter naftowy (40-60°C) • p-Ts = p-Tos = p-toluenosulfonyl• CE = elektroforeza kapilarna • wartości skręcalności ogólnie mierzono dla stężenia c = 0,1 • temperaturę topnienia oznaczano za pomocą ogrzewanego mikroskopu stołowego według Kofler'a, wartości są niekorygowane • autoklaw szklany pochodzi z firmy Btichi (TinyClave, MiniClave) • zawartość wody w rozpuszczalniku, jeśli ją podano, oznaczono według Karl'a Fischer'a • mikroanalizy elementarne sporządzono w mikroanalitycznym laboratorium instytutu chemii fizycznej Uniwersytetu Wiedeńskiego -pod kierownictwem Pana Mag. J. Theiner'a • widma NMR wykonano spektrofotometrem Brukera typu 200 FS FT-NMR; jako rozpuszczalnik stosowano CDCI3 lub DMSO-dó 'H-NMR: częstotliwość pomiaru 200,13 MHz, wewnętrzny standart:

CDCl3 (δ = 7,66 ppm ) lub DMSO-ó_ó (δ = 2,50 ppm) ^bC-NMR: częstotliwość pomiaru 50,32 MHz, wewnętrzny standart:

CDCl3 (δ = 77,0 ppm) lub DMSO-dó (δ = 39,5 ppm)

Podziały w spektroskopii-NMR oznacza się następująco: s = singlet, d = dublet, t = tryplet, q = kwartet, m = multiplet.

189 834

Multipletowość widm-¹³C określano, gdzie to konieczne, drogą eksperymentów-DEPT, a przyporządkowanie widm-'H drogą eksperymen-tów-COSY.

Znakiem * wyróżniono przyporządkowania niepewne.

• Część eksperymentalna:

(+/-) 8-bromogalantamina (1), (+/-) 8-bromoepigalantamina (2)

Do zawiesiny 4,0 g (10,5 mmola) bromo-N-formylonarwedyny w 60 ml toluenu wkrapla się w temperaturze 0°C 24 ml (36 mmoli) 1M roztworu-DIBAL-H w toluenie. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, pozostały reduktor rozkłada się za pomocą wody i następnie dodaje się 20 ml stężonego NH4OH. Po 20-minutowym mieszaniu w temperaturze pokojowej odsącza się wytrąconą substancję, warstwę organiczną oddziela się, a warstwę wodną przemywa się za pomocą 50 ml toluenu. Pozostałość rozdziela się za pomocą chromatografii kolumnowej. Wydajność: 0,9 g (23,3%) związku 1 i 0,8 g (20,7%) związku 2.

Dane dla bromogalantaminy (1):

• masa cząsteczkowa: Cr^lH19BrNO3: 365,23 • IR(KBr): 689,03m; 778,57m; 839,37m; 989,86m; 1050,66s; 1212,43s; 1279,87s; 1434,08s; 14.72s; 1613,99s; 2667,39m; 3370-3778br.

. 'H-NMR (CDCla) : 6,09 (s, 1H); 6,06 (m, 2H); 4,60 (d, 1H); 4,15 (t, 1H); 3,92 (d, 1H); 3,82 (s, 3 H); 3,24 (m, 1H); 2,98 (dt, 1H); 2,68 (dd, 1H); 2,42 (s, 3H); 2,05 (m, 2H); 1,60 (dt, 1H).

• ^BC-NMR (CDCl₃) : 145,32 s; 144,00 s; 133,96 s; 127,95 d; 127,68 s; 126,51 d; 115,61 d; 114,22 s; 88,56 d; 61,58 d; 58,56 t; 55,95 g; 53,26 t; 48,56 s; 42,06 q; 33,47 t; 29,69 t.

Dane dla epibromogalantaminy (2):

• masa cząsteczkowa: CpH^BrNCb: 365,23 • IR(KBr): 667,95w; 752m; 836,68m; 1040,31s; 1208,39s; 12,82m; 1435,25m; 1485,72m; 1512,94w; 1558,27w; 1615,19m; 1667,14w; 2943,24w; 3360-3575br.

• ¹ H-NMR (CDCb) : 6,85 (s, 1H); 5,96 (AB, 22); 4,69 (m, 2H); 4,28 (d, 1H); 3,90 (d, 1H); 3,83 (s, 1H); 3,25 (m, 1H); 2,95 (m, 1H);2,85 (dt, 1H); 2,36 (s, 3H); 2,15 (td, 1H), 1,69 (m, 2H).

• 13C-NMR (CDCb + DMSO-d_ó) : 145,84s; 143,49 s; 133,89 s; 133,14 d; 126,12 s; 124,35 d; 115,04 s; 113,01 s; 88,26 d; 61,10 d; 57,44t; 55,58q; 52,84t; 47,86 s; 41,20 q; 33,35 t; 31,43 t. (+/-)bromogalantamina (1)

Metoda 1:

Do roztworu 2,0 g (5,6 mmola) związku (4) w 20 ml wody dodaje się 5 ml 89% HCOOH, 5 ml 37% CH₂O i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po 15 minutowym ogrzewaniu w stanie wrzenia mieszaninę reakcyjna rozcieńcza się woda, odczyn nastawia się na wartość pH=9 za pomocą 25% NH4OH i ekstrahuje 3-krotnie porcjami po 20 ml CH₂Cl₂. Połączone warstwy organiczne suszy się za pomocąNa2SO4, sączy i odparowuje pod próżnią. W wyniku chromatograficznego oczyszczania pozostałości (150 g żelu krzemionkowego, CHCb:MeOH=97:—>95:5) otrzymuje się bezbarwna piankę. Wydajność: 2,0 g (96,4%).

Metoda 2:

Do zawiesiny 10 g (26,4 mmola) bromo-N-formylonarwedyny w 200 ml THF w ciągu 30 minut wkrapla się 100 ml (100 mmoli) 1M roztworu odczynnika L-Selectrid w temperaturze 0°C. Po 60 minutowym mieszaniu w temperaturze 0°C odczynnik rozkłada się woda, a mieszaninę reakcyjna zadaje się za pomocą 100 ml 25% roztworu NH4OH. Po 30 minutowym mieszaniu w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik zatęża się pod próżnia do połowy objętości, przeprowadza do rozdzielacza, zadaje za pomocą 100 ml 25% NH4OH i ekstrahuje trzykkrotnie porcjami po 200 ml CHECE. Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4, sączy, a rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią. Do pozostałości dodaje się 50 ml H2O, 30 ml 98% HCOOH, 30 ml 37% roztworu CH2O i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po 15 minutowym ogrzewaniu w stanie wrzenia mieszaninę reakcyjną zobojętnia się za pomocą NH4OH i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 200 ml CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4, sączy, a rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią. W wyniku chromatograficznego oczyszczania (600 g żelu krzemionkowego, CHCl3:MeOH= =9:1 —->8:2) pozostałości otrzymuje się bezbarwną piankę. Wydajność: 6,4 g (66,2%).

189 834

Metoda wytwarzania racematu, (-) lub (+)bromogalantaminy (1, 3, 111):

Metoda A:

Do roztworu 4,00 g (10,8 mmola) niwaliny w 40 ml 30% kwasu mrówkowego dodaje się 40 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru i mieszaninę reakcyjną szybko ogrzewa się do temperatury 100°C. Po upływie 20 minut mieszaninę reakcyjną szybko chłodzi się do temperatury pokojowej, nastawia zasadowy odczyn za pomocą stężonego wodnego roztworu amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml octanu etylowego. Warstwę organiczną jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO<), sączy i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 2,55 g (64% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 76-77°C i o skręcalności [a]_D2°[CHCl3] = -93° dla związku 3.

DC: CHCtyMeOH =9:1.

Metoda B:

Roztwór 1,0 g (2,84 mmola) racemicznej N-demetylobromogalantaminy (4) w 1 ml 37% formaliny, 2 ml kwasu mrówkowego i 5 ml wody miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 70°C. Po ochłodzeniu nastawia się zasadowy odczyn za pomocą stężonego wodnego roztworu amoniaku i w ciągu 20 godzin w temperaturze 4°C pozostawia do krystalizacji. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w warunkach 50°C/20 mm, dzięki czemu otrzymuje się 0,85 g (82% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 16-11°C dla związku 1.

DC: CHCl3 : MeOH =9:1.

Metoda C:

Patrz ogólny przepis postępowania w celu redukcji za pomocą odczynnika L-Selectride.

Dane-NMR dla związków (1,3, 111) 'H-NMR (CDCh; δ (ppm)): 1,60 (ddd, 1H, H-9, J(9,9') = 14,2 Hz); 1,90-2,15 (m, 2H, H-9'/5, J(5,5') =15,1 Hz); 2,20 (b, 1H zamienia na D2O, OH); 2,45 (s, 3H, NCH3) : 2,65 (ddd, 1H, H-5', J(,_o 10') = 15,1 Hz) : 2,95 (ddd, 1H, H-10, J₀010-) = 15,6 Hz); 3,25 (ddd, 1H, H-10', J(1010') = 15,6 Hz); 3,80 (s, 3H, OCH3) : 3,95 (d, 1H, H-12, J₀2H’)= 16,0 Hz); 4,15 (dd, 1H, H-6); 4,30 (d, 1H, H-12’, J(12 12') = 16,0 Hz); 4,60 (b, 1H, H-4a); 5,95-6,10 (m, 2H, H-7/8); 6,90 (s - 1H, H-2) .

ⁿC-NMR (CDCh; δ (ppm)): 29,7 (t, C-5); 33,5 (t, C-9); 42,1 (q, NCH3); 48,6 (s, C-8a);

53.3 (t, C-10); 55,9 (q, OCH3); 58,7 (t, C-12); 61,6 (d, C-6); 88,6 (d, C-4a); 114,2 (s, C-1);

115,6 (d,C-8); 126,5 (t, C-2); 127,6 (s, C-123); 127,9 (t,C-7); 134,0 (s, C-12b); 144,0 (5, C-3a);

145.3 (s, C-3).

N-demetylobromogalantamina (4):

Metoda A:

50,0 g (132 mmole) N-formylobromonarwedyny przeprowadza się w stan zawiesiny w 250 ml absolutnego tetrahydrofuranu i w temperaturze od -25°C do -20°C zadaje za pomocą 430 ml (430 mmoli) 1N roztworu odczynnika L-Selectrid w tetrahydrofuranie. Po upływie 3 godzin hydrolizuje się za pomocą układu etanol/tetrahydrofuran (1:1), mieszaninę reakcyjną zatęża się do objętości około 200 ml, zadaje za pomocą 400 ml etanolu i ponownie zatęża się do objętości 200 ml dla oddzielenia kwasu borowego. Pozostałość rozprowadza się w 500 ml etanolu, zadaje za pomocą 62% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego aż do osiągnięcia pH=l i miesza w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa niewielką ilością etanolu. Po wysuszeniu osadu rozpuszcza się go w 500 ml wody. Warstwę wodną w warunkach chłodzenia i silnego mieszania powoli nastawia się stężonym wodnym roztworem amoniaku na odczyn zasadowy tak, żeby wytrącił się produkt. Osad pozostawia się w chłodziarce do krystalizacji i następnie odsącza. Na drodze ekstrakcji przesączu octanem etylowym uzyskuje się drugą frakcję produktu, dzięki czemu łącznie otrzymuje się 33,5 g (72% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 4.

DC: CHCh:MeOH = 95:5.

189 834

Metoda Β:

Patrz ogólny przepis postępowania w celu redukcji za pomocą odczynnika

L-Selectride.

'H-NMR (CDCb; δ (ppm)): 1,65-1,85 (m, 2H, H-9/9’); 1,98 (ddd, IH, H-5); 2,25 (b, 2H zamiana D,O, NH/OH); 2,62 (ddd, IH, H-5’); 3,05-3,35 (m, 2H, H-10/10'); 3,80 (s, 3H, OCH₃); 3,85 (d, IH, H-12, J_(l2 i₂-_} = 14,7 Hz); 4,10 (dd, IH, H-6); 4,48 (d, IH, H-12’, J_(I2129 = 14,7 Hz); 4,56 (b, IH, H-4a); 5,90-6,05 (m, 2H, H-7/8); 6,85 (s, IH, H-2) ^,3C-NMR (CDCb; δ (ppm)): 29,7 (t, C-5); 39,8 (t, C-9); 46,6 (t, C-10); 49,3 (s, C-8a); 52,7 (t, C-12), 56,0 (q, OCHj); 61,7 (d, C-6); 88,4 (d, C-4a); 113,0 (s, C-l); 115,5 (d, C-8);

126,8 (d, C-2); 127,9 (d, C-7); 131,6 (s, C-12a): 134,1 (s, C-12b); 144,0 (s, C-3a); 145,8 (s, C-3).

(+/-)N-demetylo-bromogalantamina (4), (+/-)N-demetylo-epibromogalantamina (7)

Do zawiesiny 1,0 g (2,6 mmola) bromo-N-formylonarwedyny w 5 ml THF wkrapla się 3,0 g (11,8 mmola) LiAlH(BuO)₃ w 15 ml THF w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut. Po 30 minutowym mieszaniu w temperaturze 0°C mieszaninę ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po 22 godzinnym ogrzewaniu w stanie wrzenia kompleks utworzony z odczynnikiem rozkłada się za pomocą wody, a mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 10 ml 25% roztworu NH4OH. Po 30 minutowym mieszaniu w temperaturze pokojowej zatęża się rozpuszczalnik pod próżnią do połowy objętości, przeprowadza do rozdzielacza, zadaje za pomocą 10 ml 25% roztworu NH₄OH i ekstrahuje trzema porcjami po 20 ml CH₂C1₂. Połączone warstwy organiczne suszy się za pomocą Ńa₂SO4, sączy, a rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią. W wyniku chromatograficznego oczyszczania (60 g żelu krzemionkowego; CHCl₃:McOH=95:5—>9:1 —>8:2) pozostałości otrzymuje się dwa produkty: 300,0 mg (32,2%) N-demetylo-bromogalantaminy (4) w postaci bezbarwnej pianki i 270 mg (29,0%) N-demetylo-epibromogalantaminy (7) w postaci bezbarwnej pianki.

Dane dla N-demetylo-epibromogalantaminy (7):

• masa cząsteczkowa: ĆińHisBrNCb: 352,21 • IR(KBr): 781,60w; 834,28w; 976,63w; 1050,28111; 1179,73m; 1211,87m; 1280,07m; 1435,24m; 1486,1 Om; 1616,37m; 2923,54w; 3700-2900rabr.

• 'H-NMR (CDC1₃) : 6,86 (s, IH); 5,92 (KB, 2H); 4,56 (m, 2H); 4,50 i 3,82 (AB, 2H); 3,80 (s,3H); 3,28 (m, 2H); 2,52 (m, IH); 2,20-1,70 (m, 3H).

• ¹³C-NMR (CDCb) : 146,73s; 143, 91s; 134, lOs; 132,17s; 132,17d; 131,48d; 126,34d; 115,34d; 112,44s; 88,5 ld; 62,8ld; 56,10q; 52,34t; 49,25s; 46,82t; 40,52t; 32,07t.

(-)-N-demetylobromogalantamina (5) i (+)-N-demetylobromoga-lantamina (6) (-)-N-demetylobromogalantamina (5)

Do roztworu 10,0 g (28,4 mmola) racematu N-demetylobromogalantaminy (4) w 30 ml metanolu wkrapla się roztwór 4,4 g (11,4 mmola) kwasu (-)-0,0-dwu-p-toluoilowinowcgo w 5 ml metanolu i następnie przemywa za pomocą 1 ml metanolu. Roztwór zadaje się kryształem zaszczepiającym (bez kryształu zaszczepiającego może tworzenie kryształów trwać kilka tygodni) i pozostawia w ciągu 2 dni w temperaturze 4°C. Następnie rozciera się starannie pałeczką szklaną i nadal pozostawia w ciągu 2-5 dni w temperaturze 4°C, przy czym wciąż starannie miesza się pałeczką szklaną. Następnie wytrąconą sól odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, trzykrotnie przemywa metanolem o temperaturze lodu i rozprowadza w 100 ml wody. Warstwę wodną nastawia się na odczyn zasadowy stężonym wodnym roztworem amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 60 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na₂SO₄, węgiel aktywny), sączy i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 1,90 g (38% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 5 o wartości skręcania [oc]d [CHCl₃]--104° (z wyłączeniem błędów według CE>99,9%). Metanolowy ług macierzysty odparowuje się, pozostałość rozprowadza się w 100 ml wody i poddaje obróbce, jak wyżej podano dla czystej soli, dzięki czemu można odzyskać 7,13 g (88% wydajności teoretycznej) surowego produktu, który stosuje się do otrzymywania związku 6.

(+)-N-dcmetylobromogalantamina (6)

Do roztworu 7,13 g (20,2 mmola) odzyskanej z otrzymywania związku 5 N-demetylobromogalantaminy (ten lekko wzbogacony związek szybciej tworzy kryształy niż racemiczny związek 4) w 10 ml metanolu wkrapla się roztwór 3,12 g (8,1 mmola) kwasu

189 834 (+)-0,O-dwu-p-toluoilowinowego w 4 ml metanolu, przy czym przemywa się za pomocą 1 ml metanolu. Roztwór ten zadaje się kryształem zaszczepiającym (bez kryształu zabezpieczającego może tworzenie kryształów trwać kilka tygodni) i poddaje się obróbce takiej, jak w przypadku otrzymywania związku 5, dzięki czemu otrzymuje się 2,02 g (57% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 6 o wartości skręcania [α ]d°[CHC13 ] = +022° (z wyłączeniem błędów według CE>99,9%).

C16H1₈BrNO₃ * 1,05 CaduOs * 1,01 H2O (JOS 1500) 776,11 g/mol obliczono: C 57,26 H 5,(05 N 1,850 znaleziono: C 57,28 H 5,12 N 1,82.

Ketal glikolu propylenowego z (+/-)bromo-N-formylonarwedyną

100 g Uromo-N-formylonarwedyny, 100 g glikolu propylenowego i 0,5 g H2SO4 ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 800 ml toluenu (w temperaturze pokojowej, 2-fazowo) w warunkach energicznego mieszania mechanicznego (od około 90°C homogenicznie) i w ciągu 14 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec oddzielania wody. Po ochłodzeniu warstwy oddziela się (przy czym górną warstwą jest warstwa toluenowa), warstwę w glikolu propylenowym dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 100 ml toluenu, połączone warstwy toluenowe wytrząsa się z 2 porcjami po 200 ml nasyconego roztworu NaHCOi, suszy nad Na₂SO._;i odparowuje. Wydajność: 115,3 g żółtawo zabarwionej pianki związku 8 (100% wydajności teoretycznej), wykrystalizowanej w ciągu nocy.

W wyniku chromatografii kolumnowej (60 g żelu krzemionkowego o nazwie Kieselgel 60, CHCli/1-2% MeOH) 1,0 g produktu otrzymuje się 0,80 g bezbarwnej pianki, wykrystalizowanej z EtOAc. Temperatura topnienia: 170-171°C.

Masa cząsteczkowa C20H22BrNO₃: 436,28 'H-NMR (CDCli) : 8,12 (d, H); 6,88 (s, H); 5,96-6,17 (m, H); 5,75 (dd, H); 5,68 (d, H/2); 5,10 (d, H/2); 4,53 (b, H); 4,48 (d, H/2); 4,31 (d, H/2); 3,12-4,38 (m, 5H); 3,82 (s, 3H)- 2,56-2,80 (m, H); 2,05-2,35 (dd, H); 1,83-2,05 (m, 2H); 1,22-1,47 (m, 3H).

ⁿC-NMR (CDCli) : 162,48; 161,72; 147,17; 144,89; 144,64; 132,16; 129,04; 128,51 ; 128,57; 127,82; 127,70; 127,61; 115,70; 115,48; 127,09; 126,77; 126,5; 113,20; 111,66; 102,38; 102,22; 87,25; 87,07; 73,38; 72,46; 71,67; 71,41; 71,23; 70,55; 70,28; 55,92; 51,52 ; 46,18; 48,43; 40,77; 39,29; 36,07; 35,97; 34,58; 33,68; 33,44; 33,13; 18,68; 17,59; 17,45.

Przypisek NMR, diastereoizomery: z uwagi na dodatkowo za pomocą grupy (+/-)-propylenowej wprowadzone centrum chiralne dochodzi do tworzenia diastereoizomerów, które wywołują rozszczepienie sygnału na sygnał powodowany grupą formylową.

Ketal glikolu propylenowego z (+/-)narwedyną (9)

37,5 g LiAIH4 w atmosferze argonu umieszcza się we wstępnie osuszonej kolbie wieloszyjnej o pojemności 4 litrów i z rozdzielacza doprowadza się 800 ml THF, przy czym w warunkach silnego pienienia wzrasta temperatura do około 45°C (zależy od zawartości wody w THF i w kolbie reakcyjnej). Następnie zawiesinę 114 g związku 8 (surowego) w 400 ml THF wkrapla się do całości w ciągu 15 minut, przy czym temperatura rośnie do stanu wrzenia wobec powrotu skroplin (około 65-68°C). Całość w warunkach mieszania mechanicznego w ciągu 10 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin, chłodzi i w warunkach chłodzenia dodaje się 100 ml wody w 100 ml THF.

W wyniku pobrania 10 ml, zalkalizowania za pomocą NH4OH i ekstrakcji za pomocą EtOAc (3 porcje po 20 ml) otrzymuje się po odparowaniu produkt oleisty (9). W wyniku chromatografii kolumnowej (5 g żelu krzemionkowego typu 60, CHCl₃/3-5% MeOH) 0,17 g produktu otrzymuje się: 0,1 g bezbarwnej pianki. Obróbka pozostałości: analogiczna, jednak bez chromatografii kolumnowej. Wydajność: 87,5% wydajności teoretycznej. Masa cząsteczkowa: (C20H25NO4) : 343,42 'H-NMR, (CDCli) : 6,60 (dd, 2H); 6,16 (dt, H); 5,68 (dd, H); 4,55 (m, H); 4,38-4,00 (m, 3H), 3,80 (s, 3H); 3,68-2,95 (m, 4H); 2,78-2,60 (m, H); 2,35 (s, 3H); 2,24-2,02 (m, 2H); 1,62 (bd, H); 1,28 (t,3H).

^I3C-NMR (CDCI3) : 146,59; 143,92; 132,04; 131,90; 129,57; 129,16; 128,86; 128,76 ; 128,39; 127,44; 126,92; 126,12; 126,02; 121,16; 111,05; 110,90; 110,77; 102,87; 102,73 ; 87,23; 73,15; 72,24; 71,43; 71,12; 70,44; 70,17; 60,28; 55,59; 55,53; 55,45; 53,83; 47,87 ; 47,80; 47,75; 41,80; 41,70; 34,84; 33,95; 33,66; 33,37; 18,66; 17,62; 17,43.

189 834

Ketal glikolu etylenowego z \-fonmylobrcnnonarrvedyną(1()):

10,0 g (26,5 mmola) N-formylobromonarwedyny ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 20 g glikolu etylenowego i 200 ml toluenu z 0,1 ml stężonego kwasu siarkowego wobec oddzielacza wody. Po upływie 24 godzin warstwę toluenową zdekantowuje się, a warstwę w glikolu etylenowym jednokrotnie ogrzewa się w stanie wrzenia z toluenem. Połączone warstwy toluenowe dwukrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i odparowuje, dzięki czemu ilościowo otrzymuje się bezbarwne kryształy związku 10 o temperaturze topnienia 192-193°C.

DC: EtOAcrMeOH =99:1 'H-NMR (CDCh; δ (ppm)): 1,75-2,10 (m, 2H, H-9/9'); 2,15 (dd, 1H, H-5', J₍₅₅') = 16,5 Hz); 2,65 (dd, 1H, H-5', J(₅5-> = 16,5 Hz); 3,60 (ddd, 1H, H-10); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,90-4,10 (m, 5H, H-10', O-CH2-CH2-O); 4,30 (d, 1H, H-12_konfomer A, J(12,12') = 17,8 Hz); 4,50 (d, 1H, Hi-2^'_konfomer b); 4,55 (d, 1H, H-4a); 5,10 (d, 1H, H-22'o_onOoimer a, J(12,12') = 17,8 Hz); 5,65 (d, 1H, H-12'kooformer b); 5,70 (d, 1H, H-δ); 6,10 (t, 1H, H-7): 6,85 (s, 1H, H-2); 8,10; 8,15 (2* S, 1H, CHOkonkormer A/B>

^BC-NMR (CDCI3: δ (ppm)): 32,9 (t, C-5) : 36,0 (t, C-9); 39,3; 40,7 (2* t, C-10 koofor^ab); 48,4 (s, C-8a): 46,1; 51,4 (2*t, C-12 _b............ a/b); 55,9 (q, OCH3); 64,2; 65,1 (2* t, O-CH2-CH2-O);

86,9; 87,1 (2*s, C-4a konformer a/b); 102,0 (s, C-6); 111,6 (d, C-2); 115,4; 115,7 (2*d, C-8 onoifonn)· a/b);

126,4 (s, C-12a); 126,7 (s, C-l); 127,5; 127,7 (2* t, C-7 konformer a/b); 132,0; 132,1 (2* s, c-12b konformcr a/b); 144,6; 144,8 (2* s, C-3^a konformer a/b); 147,1 (s, C-3); 161,6; 162,4 (2* s, CHO konformer A/b)

Ketal glikolu etylenowego z narwedyną(11):

Metoda A:

Do zawiesiny 2,0 g (4,74 mmola) związku 10 w 50 ml absolutnego tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze 0°C 20 ml 0,9 molowego roztworu wodorku litowoglinowego w eterze etylowym. Następnie mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i wreszcie ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura wrzenia 52°C). Po upływie 50 godzin i po ochłodzeniu hydrolizuje się za pomocą 3 ml mieszaniny 2:1 tetrahydrofuranu i wody. Następnie dodaje się 50 ml wody i 50 ml stężonego wodnego roztworu amoniaku i warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne przemywa się jednokrotnie roztworem nasyconym chlorku sodowego, suszy (Na2SO<0 i odparowuje. Na drodze oczyszczania poprzez MPLC za pomocą układu EtOAc : MeOH =8:2 otrzymuje się 820 mg (52,5% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 11 o temperaturze topnienia 109-110°C.

DC: CHCl3 : MeOH =9:1

Metoda B:

1,0 g (3,5 mmola) (-)-narwedyny ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 2,0 g glikolu etylenowego i 20 ml toluenu z 0,05 ml stężonego kwasu siarkowego wobec oddzielacza wody. Po upływie 24 godzin zdekantowuje się warstwę toluenową, a warstwę glikolu etylenowego jednokrotnie ogrzewa się w stanie wrzenia z toluenem. Połączone warstwy toluenowe dwukrotnie przemywa się za pomocą nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i odparowuje, dzięki czemu ilościowo otrzymuje się bezbarwne kryształy związku 11.

DC: CHCl3 : MeOH =9:1 'H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 1,65 (ddd, 1H, H-9, J(₉9) = 13,4 Hz); 2,10 (ddd, 1H, H-9', J(9,9) = 13,4 Hz); 2,15 (dd, 1H, H-5, J(₅,₅') = 14,2 Hz); 2,40 (s, 3H, NCH3); 2,65 (dd, 1H, H-5', 1₍5,5') =14,2 Hz); 3,05 (ddd, 1H, H-10); 3,20 (ddd, 1H, H-10'); 3,60 (d, 1H„ H-12, J₀1,^.)= 16,0 Hz); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,90-4,05 (m, 4H, 0-CH2-CH2-O); 4,10 (d, 1H, H-12', J_G2,12') = 16,0 Hz); 4,55 (dd, 1H, H-4a); 5,65 (d, 1H, H-8, Rg) = 9,8 Hz); 6,15 (d, 1H, H-7, Rg) = 9,8 Hz); 6,55; 6,60 (AB, 2H, H-1/2)

13C-NMR (CDCh; δ (ppm)): 33,2 (t,C-5); 33,8 (t, C-9); 41,7 (q, N-CH3); 47,8 (t, C-10); 53,8 (s, C-8a); 55,5 (q, OCH3); 60,2 (t, C-12); 64,0; 65,0 (2* t, 0-CH2-CH2-O); 87,1 (d, C-4a);

189 834

102,5 (s- C-6'); 110),9 (d - C-8) ; 1211 (d- C-2)); 125,9 (d- C-7); 128,7 (s- C-12a); 1^^,9 (s- C-12b);

131.8 (d, C-1); 143,8 (s, C-3a); 146,5 (s, C-3).

(+/-)-2 -hydroksyetylowy eter galantaminy (12)

1,0 g eduktu (10) rozpuszcza się w 25 ml THF, chłodzi do temperatury 0°C, wkrapla się ml LiAlHTTHF (1M) w ciągu 5 minut i miesza w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C. Następnie ogrzewa się w ciągu 48 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, kroplami dodaje się 25 ml NH4OH (25%) i 4-krotnie ekstrahuje porcjami po 20 ml EtOAc. Warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4 i odparowuje. Wydajność: 0,76 g żółtawo zabarwionego oleju (związek 12)(92,9% wydajności teoretycznej). W wyniku chromatografii kolumnowej (40 g żelu krzemionkowego typu 60, CH lCh/2-7% MeOH) otrzymuje się: 0,62 g bezbarwnej pianki.

Masa cząsteczkowa: (C19H24NO4) : 330,40.

Ketal glikolu etylenowego z N-dememtyloUromonarwed;yną(13)

9,0 g (21,3 mmola) ketalu glikolu etylenowego z N-formylobromonanvedyną (10) przeprowadza się w zawiesinę w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu, w temperaturze od -15°C do co najwyżej -10°C zadaje się za pomocą 28,4 ml (25,6 mmola) 0,9 N roztworu wodorku litowoglinowego i miesza w tej temperaturze. Po upływie 20 minut wkrapla się dalszą porcję ml 0,9 N roztworu wodorku litowoglinowego w eterze etylowym i nadal miesza się w ciągu 20 minut w temperaturze od -15°C do -10°C. Następnie hydrolizuję się za pomocą 15 ml układu tetrahydrofuran:woda 2:1, roztwór ten zatęża się w wyparce obrotowej, a pozostałość rozprowadza się w 200 ml wody i ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 100 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4) i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 6,53 g (78% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 13.

DC: CHCli : MeOH =95:5

EtOAc: MeOH =9:1 .

'H-NMR (CDCli; δ (ppm)): 1,70-1,85 (b, 1H wymienia D2O, NH); 1,80 (dd, 1H, H-9); 1,90 (<^<^, 1^, H, 9')) 2,15 (dd, 1H, H-5, Jcs^·) = 16,0 Hz)) 2,65 (dd, 1H, H-5'' J₍55₅5 = 16,0 Hii); 3,20 (ddd, 1H, H-10); 3,80 (s,3H,OCH₃); 3,85-4,10 (m, 6H, H-10’/12, HO-CH₂-CH_rO); 4,50 (d, 1H, H-12', J(1212') = 14,2 Hz); 4,60 (dd, 1H, H-4a); 5,65 (dd, 1H, H-8, J(7,₈₎ = 9,8 Hz); 6,15 (dd, 1H, H-7,1(7,8) = 9,8 Hz); 6,85 (s, 1H, H-2).

Ketal glikolu etylenowego z N-benzylo-bromonarwedyny (14):

250 mg (0,63 mmola) ketalu glikolu etylenowego z N-demetylobromonarwedyną (13) i 63 mg (0,63 mmola) trójetyloaminy umieszcza się w 15 ml absolutnego tetrahydrofuranu, dodaje się w temperaturze pokojowej 108 ml (0,63 mmola) bromku benzylu, po czym miesza się w ciągu 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 50 ml wody, a warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się za pomocą 20 ml octanu etylowoego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4) i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 260 mg (85% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 4 o temperaturze topnienia 118-119°C.

DC: EtOAc : MeOH =9:1 ‘H-NMR (CDCli; δ (ppm)): 1,65 (ddd, 1H, H-9, J(9,9')=14,2 Hz); 2,05-2,30 (m, 2H, H-5, H-9');

2,65 (<dd, 1H, H-5’, J₍(,5·' = 13,4 Hz); 3,00-3,30 (m, 2H, H-10/10’); 3,70 (s, 2H, CH₂-Ph); 3,80 (s, 3H, OCH,); 3,90-4,20 (m, 5H, H-12, O-CH2-CH2-O); 4,35 (dd, 1H, H-12', J₀2,12')= 15,1 Hz); 4,60 (ddd, 1H, H-4a); 5,70 (d, 1H, H-8, J₍₇ 8) = 9,18 Hz); 6,25 (d, 1 H, H-7, J₍(,₈₎ = 9,18 Hz); 6,85 (s, 1H- H-2); 7,25-7,30 (m, 5H, Ph)

13C-NMR (CDCli; δ (ppm)): 33,1 (t, C-5), 33,4 (t, C-9); 48,5 (s, C-8a); 50,7 (t, C-10):

55.8 (g, OCH₃); 56,4 ((t C-12); 56,9 (t, CH₂-Ph); 64,2; 65,1 (2* t, O-CH₂-CH₂-O); 87,4 (d, C-4a);

102,3 (s, C-6; ; 113,6 (s , C-O ; 115,6 dd , C-8); 126,6 (s, ^^-1); 12,, 1 -ó , C^); 128,2; 128,9 (6* d, Ph-2 - 6, C-2); 133,1 (s, C-12a); 1)7,9 (s, C-12U); 144,2 (s, C-3a); 146,3 (s, C-2).

N-demetylobromonarwedyna (15) :

Metoda A:

patrz ogólny przepis postępowania w celu odszczepienia zabezpieczającej grupy glikolu etylenowego

189 834

Metoda B :

9,0 g (21,3 mmola) ketalu N-formylobromnarwedyny (10) przeprowadza się w stan zawiesiny w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu, w temperaturze od -25°C do co najwyżej -20°C zadaje się za pomocą 28,4 ml (25,6 mmola) 0,9 N roztworu wodorku litowoglinowego w eterze etylowym i miesza w tej temperaturze. Po upływie 20 minut wkrapla się dalszą porcję 10 ml (9,0 mmoli) 0,9 N roztworu wodorku litowoglinowego w eterze etylowym i nadal miesza się w ciągu 20 minut w temperaturze od -25°C do -20°C. Następnie hydrolizuje się za pomocą 15 ml układu tetrahydrofuran:woda 2:1, roztwór ten zatęża się w wyparce obrotowej, a pozostałość rozprowadza się w 200 ml 2 N kwasu solnego i miesza w ciągu 15 minut. Warstwę wodną zadaje się za pomocą 5,71 g (38,1 mmola) kwasu L-(+)-winowego, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 100 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na₂SO4) i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 6,53 g (78% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 15.

DC: CHCl3 : MeOH =95:5 EtOAc : MeOH =9:1 .

'H-NMR (CDCb; δ (ppm)): 1,90-2,15 (m, 2H, H-9/9'); 2,75; 2,95 (AB, 2H, H-5/5', J(5 5)=16,0 Hz); 3,10-3,35 (m, 2H, H-10/10'); 3,75 (s, 3H, 0-CH3); 3,90 (d, 1H, H-12, J(= 11·)= ¹⁶,4 Hz); 4,40 (d, m, H-12, J₍₁₂ == 16,4 Hz); 4,55 (dd, 1H, H-4a9; 5,90 (d, 1H, H-8, J₍7 8)= 10,7 Hz); 6,90 (s, 1H, H-2); 7,05 (d, 1H, H-7, J(7,8)=10,7 Hz) °C-NMR (CDCb; δ (ppm)): 3,63 (t, C-5); 37,0 (t, C-9); 45,6 (s, C-8a); 49,5 (t, C-10);

51,3 (t, C-12); 55,9 (q, OCH3; 87,9 (d, C-4a); 112,5 (s, C-1); 116,0 (d, C-8); 126,6 (d, C-7);

129,6 (s, C-12a); 132,0 (s, C-12b); 143,7 (s, C-3a); 144,8 (d, C-2); 146,6 (s, C-3).

Bromonarwedyna (16):

Metoda A:

Metoda B :

9,0 g (21,3 mmola) ketalu N-formylobromnarwedyny (10) przeprowadza się w stan zawiesiny w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu, w temperaturze od -5°C do co najwyżej 0°C zadaje się za pomocą 10,0 ml (26,0 mmoli) 2,6 N roztworu wodorku litowoglinowego w tetrahydrofuranie i miesza w tej temperaturze. Po upływie 20 minut wkrapla się dalszą porcję 5 ml (13,0 mmoli) 2,6 N roztworu wodorku litowoglinowego w eterze etylowym i nadal miesza się w ciągu 20 minut w temperaturze od -5°C do 0°C. Następnie hydrolizuje się za pomocą 15 ml układu tetrahydrofuran:woda 2:1, roztwór ten zatęża się w wyparce obrotowej, a pozostałość rozprowadza się w 200 ml 2 N kwasu solnego i miesza w ciągu 15 minut. Warstwę wodną zadaje się za pomocą 6,4 g (42,9 mmola) kwasu L-(+)-winowego, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 100 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na^O^ i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 6,21 g (80% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 16.

DC: CHCl 3 : MeOH =95:5 EtOAc : MeOH =9:1 'H-NMR (CDCb, δ (ppm)); 1,90 (ddd, 1H, H-9, J(₉9)= 12,5 Hz); 2,25 (ddd, 1H, H-9', -(9,9)= 12,5 Hz); 2,45 (s, 3H, NCH3); 2,75 (dd, 1H, H-5, -(55)= 17,8 Hz); 2,95-3,25 (m, 3H, H-5710/10'); 3,85 (s, 3H, OCH3); 3,95 (d, 1H, H-12, -(„ 10= 16^ Hz); 4,25 (d, 1H, H-12') J( uic)= 16,9 HZ); 4,70 (dd, 1H, H-4a); 6,05 (d, 1H, H-8, J(₇8)= 9,8 Hz); 6,95 (s, 1H, H-2); 7,00 (d, 1H, H-7, J(7,8)= 9,8 Hz) ¹³C-NMR (CDCb; δ (ppm)): 33,0 (t, C-5); 36,9 (t, C-9); 42,9 (q, NCH3); 49,2 (s, C-8a);

53,5 (t, C-10); 56,1 (q, OCH3); 58,9 (t, C-12); 88,0 (C-4a); 114,0 (s, C-1); 116,3 (d, C-2); 127,2 (d, C-8); 127,9 (s, C-12a); 131,6 (s, C-12b); 143; 9 (s, C-3a); 144,4 (d, C-7), 146,5 (s, C-3); 193,9 (s, C-6) .

189 834

Odszczepienie zabezpieczającej grupy ketalu glikolu etylenowego (I5,i6-naiwvedyna):

Substancja nr	Edukt nr	R1	r₆	SF, MG
15	13	Br	H
narwedyny	11	H	CH3	C17H19NO3 [285, 35]
16	110	Br	ch₃	Cr7H1₈BrNO₃ [364,25]

5,0 g eduktu rozpuszcza się w I00 ml 2N kwasu solnego i ogrzewa w ciągu 30 minut do temperatury I00°C. Po ochłodzeniu alkalizuje się stężonym wodnym roztworem amoniaku, a produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w temperaturze 50°C/20 mm Hg, albo ekstrahuje octanem etylowym, suszy (Na₂SO4) i odparowuje.

DC: CHCl3 : MeOH =9:i

Substancja nr	Nazwa	Wydajność	Tt. [
15		91% bezbarwne kryształy	173-174[C
narwedyna	narwedyna	ilościowo bezbarwne kryształy
16	b romona rwedyna	ilościowo bezbarwne kryształy	75-77°C

Narwedyna:

'H-NMR (CDCh; δ (ppm)): i,85 (ddd, iH, H-9, J(₉9')= i4,2 Hz); 2,25 (ddd, iH, H-9', 1(9,9·)= i4,2 Hz); 2,75 (ddd, iH, H-5, J(5 5-)= i7,8 Hz); 3,05-3,30 (m, 3H, H-5'/i0/i0t); 3,70 (d, iH, H-i2, J(i₂ i2'r i2,5 Hz); 3,80 (s, 3H, OCH3); 4,i0 (d, iH, H-i2', J₀₂123 = =i2,5 Hz); 4,70 (b, iH, H-4a); 6,00 (d, IH, H-8, J(₇₈)= 9,8 Hz); 6,60-6,70 (m, 2H, H-i/2); 6,95 (d, IH, H-7, 1,7.8 9.8 Hz) ’ ⁿC-NMR(CDCh; δ (ppm)) : 33,3 (t, C-5); 37,3 (t, C-9); 42,5 (q, NCH3); 49,0 (s, C-8a);

54.1 (t, C-i0); 56,0 (q, OCH3); 60,7 (t, C-i2); 88,0 (d, C-4a); iii,9 (d, C-2); i22,0 (d, C-8);

127.1 (d, C-i); i29,4(s, C-i2a); i30,6 (s, C-i2b); i44,0 (d, C-7); i44,4 (s, C-3a); i47,0 (s, C-2);

i94,4 (s, C-6).

Ogólne przepisy postępowania w celu redukcji za pomocą środka o nazwie L-Selectride:

Substancja nr	Edukt nr	R1	R6	Wzór sumaryczny MG
4	bromoformylo-	Br		CieHieBrNO)
	narwedyna			[352,24]
3	bromonarwedyna	Br	''CH3	C1,H₂₀BrNO)
				[366,26]
42	41	Br		CiękH^BrNOa
				[392,30]
45	44	Br	uO	C2jH2(BrNO3 [442,36]
46	47	H		^c23H₂5^NO3 [363,46]

189 834

100 mg eduktu przeprowadza się w stan zawiesiny w 5 ml absolutnego tetrahydrofuranu i w temperaturze od -5°C do 0°C zadaje za pomocą 1,2 równoważnika 1N roztworu środka o nazwie L-Selectride w tetrahydrofuranie. Po upływie 30 minut hydrolizuje się za pomocą układu tetrahydrofuran:woda 1:1, mieszaninę reakcyjną zatęża się w wyparce obrotowej, pozostałość rozprowadza się w 50 ml 2 N kwasu solnego i w ciągu nocy miesza w temperaturze pokojowej. Warstwę wodną przemywa się za pomocą 20 ml eteru etylowego i w warunkach chłodzenia opraz energicznego mieszania powoli alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku takm żeby wytrącał się produkt. Osad pozostawia się w chłodziarce w ciągu kilku dni do wykrystalizowania, po czym odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Drogą ekstrakcji przesączu octanem etylowy otrzymuje się dwie frakcje produktu. Surowy produkt oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCh:MeOH= =9:1).

DC: CHCl3 : MeOH =9:1

Substancja nr	Nazwa	Wydajność	Tt. :
4	(6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1 -bromo-3-metoksy-6H-benzofnro[3a,3,2-ef][2]ben2azepinol-6	90% bezbarwne kryształy
3	(6R)-4a,5,9,10,l 1,12-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-l 1-metylo-6H-beπzofnro[3a,3,2-ef]-[2]benzazeplnol-6	Ilościowo bezbarwne kryształy	76-77°C
42	(6R)-4a S,9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-3-Imetoksy-l 1-(2-propenylo)-6H-benz^omro-[3a,3,2-ef][2]benzazepinol-6	30%
45	(6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-11-(fenylometylo)-6H-benzofuro-[3a,3,2-efj[2]beinzazepmol-6	50%
46	(6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-l l-(fenylometylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-efj][2]benzazepinol-6	80%

Karbaminiany i tiokarbaminiany (-)-galantaminy

Produkt	Wzór sumaryczny	R	Metoda	R
	^C24^H26^N2°4 [406,48]	Karbaminian (-)-galantaminofenylu	A	Λ-0 H
17	C26H29N2O4 [133,53]	Karbaminian (-)-galantamino-R-a-metyloBenzylu	A	0 ch₃
19	C₂₆H₂9N₂Oi [433,53]	Karbaminian (-)-galantamino-S-a-metyloBenzylu	A	0 ch₃
	^c23^H28^N2^O4 [456,54]	Karbaminian (-)-galantamino-a-naftylu	B	i
	[386,49]	Karbaminian (-)-galantamino-n-Butylu	A	0 Jt H
21	^Cz4H₂₅N₂O3S [122,55]	TiokarBaminian (-)-galantaminofenylu	B	Ao H
23	C22^H3^3N2°3^S [402,56]	Tioka rBaminian (-)-galantamino-n-Butylu	B	-^n'^^ch₃ H

189 834

Metoda A:

1,2 równoważnika izocyjanianu bądź tioizocyjanianu w atmosferze argonu dodaje się do roztworu 500 mg (1,74 mmola) (-)-galantaminy w 50 ml absolutnego tetrahydrofuranu i w ciągu 24 godzin miesza w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej (aceton :

: metanol =9:1), dzięki czemu otrzymuje się bezbarwne kryształy.

DC: toluen: MeOH =4:1

Metoda B :

mg (2,62 mmola) wodorku sodowego (95%) w atmosferze temperaturze pokojowej. Następnie do całości wkrapla się 1,2 równoważnika izocyjanianu bądź tioizocyjanianu i nadal miesza w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 150 ml wody i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 150 ml octanu etylowego. Warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się za pomocą 150 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej (aceton:metanoh^9:1), dzięki czemu otrzymuje się bezbarwne kryształy. DC: toluen : MeOH = 4:1 .

Produkt	Wydajność [% wyd.teoret.]	*<α (25°C, c=l)	Temperatura topnienia [°C]
	94 (Lit.[15]:	80%)	-43,6°	85-86 (Lit.[15]:	85-87)
	58 (Iit.[15]:	60%)	-56,0°	199-203 (Lit.[15]:	203-204)
	93 (lat. [15] :	100%)	-57,0°	48-51 (lat. [15]:	47-49)
17	96	-45,5°	74-77
19	99	-48,0°	135-136
21	97	-22,5°	175-176
23	71	-48,5°	165-167

'H-NMR [CDCI3; δ (ppm) ] :

Proton				17
H_a-5	1,60; m	1,60; m	1,58; m	1,60; m
Ha-1	2,10; m	2,10; m	2,10; m	1,90; m
Hb-5	2,20; m	2,18; m	2,15; m	2,10; m
CH3-N	2,40; s	2,4; s	2,40; s	2,38; s
Hb-1	2,75; br.d	2,80; br.d	2,65; br.d	2,68; br.d
Hb-6	3,10; m	3,08; m	3,05; m	3,05; m
Ha-6	3,30; m	3,30; m	3,15; m	3,25; m
H_b-8	3,70; br.d	3,68; br.d	3,65; br.d	3,65; br.d
CHj-O-	3,85; s	3,85; s	3,85; s	3,80; s
Ha-8	4,15; br.d	4,15; br.d	4,10; br.d	4,10; br.d
H-12a	4,55; t	4,59; m	4,50; t	4,55; t
H-2	5,40; t	5,45; t	5,23; t	5,25; t
H-3	5,95; dd	6,00; dd	5,90; dd	5,85; dd
H-4	6,30; d	6,35; d	6,20; d	6,25; d
H-9	6,60; d	6,60; d	6,55; d	6,55; d
H-10	6,65; d	6,70; d	6,60; d	6,65; d
różne H	6, 95 (s, 1H, -NH-)	7,35 (s, 1H,-NH-)	0, 9 ( t, 3H, CH3-)	1,45 ( m, 3H, CH3-)
7, 0-7, 3(m,5H,Ph)	7,5-7, 9 (m, 7H,naf)	1,30 ( m, 2H, CH3-CH2-)	4,48 ( m, 1H, -CH-)
		1,42 ( m, 2H, (-CH2-CH2-)	5,20(3, 1H, -NH-)
		3,15 ( m, 2H, (-Ifti-CH₂-)	7, 28 ( m, 5H, Ar-H)
		4,85 (s, 1H, -NH-)

189 834

Proton	19	21	23
Ha-5	1,55; m	1,60; m	1,65; m
H_a-1	2,10; dd	2,00; m	2,00; m
H_b-5	1,90; m	2,15; m	2,10; m
CH3-N-	2,40; s	2,35; s	2,38; s
Hb-1	2,70; br.d	2,60; m	2,75; m
Hb-6	3,02; m	3,00; m	3,05; m
Ha-6	3,25; m	3,25; m	3,50; m
H_b-8	3,65; br.d	3,60; br.d	3,70; br.d
CH3-O-	3,80; s	3,70; s	3,80; s
H_a-8	4,10; br.d	4,05; br.d	4,10; br.d
H-12a	4,55; t	4,50; t	4,55; t
H-2	5,28; t	5,90; m	6,30; t
H-3	5,90; dd	6,00; dd	5,95; dd
H-4	6,20; d	6,25; d	6, 05; d
H-9	6,55; d	6,50; d	6,55; d
H-10	6,65; d	6,10; d	6,65; d
różne H	1,50(d, 3H,CH3-)	6,9-7,25(d, 5H, Ph-H)	0,90(t, 3H, CH3-)
4,80(m, 1H, -NH-CH-CH3)	8,40(s, 1H, -NH-)	1,30 (m, 2H, CH3-CH2-)
5,20(s, 1H, -NH-)		1,60 ( m, 2H, -CH₂-CH₂-CH₂-)
		3,25 ( m, 2H, -NH-CH₂-)

¹³C-NMR[CDCI3; δ (ppm)]:

C-atom				17
C-1	27,8; t	27,9; t	29,1; t	27,9; t
C-5	34,1; t	34,3; t	34,2; t	34,2: t
CH3-N-	41,7; q	41,9; q	40,5; q	41,7; q
C-4a	47,8; d	47,9; s	47,7; s	47,8; s
C-6	53,6; t	53,7; t	53,8; t	53,6; t
CH.-G	55,6; q	55,7; q	55,5; s	55,6; s
C-8	60,3; t	60,4; t	60,3; t	60,3; t
C-2	63,6; d	64,0; d	62,9; d	63,2: d
C-12a	86,3; d	86,3; d	86,3; d	86,3; d
C-3	110,9; d	111,0; d	110,9; d	111,0; d
C-4	118,6; d	119,0; d	121,2; d	121,2; d
C-9	121,4; d	120,7; d	123,4; d	123,3;d
C-10	130,4; d	128,5; d	129,8; d	128,3; d
C-8a	132,0; s	129,2; s	129,1; s	129,2; s
C-1lb	138,0; s	132,1; s	132,1; s	132,1; s
C-11a	143,7; s	143,8; s	143,7; s	143,6; s
c-11	146,3; s	146,4; s	146,3; s	146,3; s
różne C	122,8 (d,Ar-C)	120,7;121,4;123,0;125,7 125,9;130,6(d, 6 naft.C)	13,5 ( q,CH3-CH2-)	22,4 (q, CH3-)
123,0(d,Ar-C)	19, 7 ( t, CH3-CH2-)	50, 6(d,-NH-CH-)
128,7(d,3Ar-C)	126,7 (s,naft.C-8a)	27,9(t,-CH₂-CH₂-)	125,8;127; 129,9; (d,5Ar-C)
129,0(s,Ar-C)	132,7(s,naft.C-4a)	40, 5 ( t, -NH-CH2-)
	134,0(s,naft.C-l)	156,1 ( s, -OC-NH-)	143,7(s,Ar-C)

189 834

C-atom	19	21	23
C-1	27,9; t	27,5; t	30,9; t
C-5	34,3; t	34,1; t	34,1; t
CH3-N-	41,8; q	41,8; q	41,8; q
C-4a	47,8; s	47,9; s	48,0; t
C-6	53,6; t	53,6; t	53,6; t
CH3-O	55,5; q	55,0; q	55,5; q
C-8	60,3; t	60,3; t	60,3; t
C-2	63,1; d	71,2; d	69,7; d
C-12a	86,3; d	86,1; d	86,3; d
C-3	110,9; d	110,9; d	110,8; d
C-4	121,2; d	120,8; d	121,3; d
C-9	123,3; d	121,5; d	122,7; d
C-10	128,3; d	128,7; d	129,2; d
C-8a	132,1; s	130,0; s	131,0; s
C-11b	143,7; s	131,3; s	132,0; s
C-11a	143,9; s	137,7; s	143,7; s
C-11	146,3; s	143,7; s	146,3; s
różne C	22,4 (cq,^CH3	100,8-128,7(d,5Ar-C) 129,1 (s, Ar-C)	13, 6 (t, -CH3)
50, 6 ( d, -NH-CH-CH3)	19, 9 ( t, -CH2-CH3)
155,3 (s,-OOC-NH-)	146,,3( s ,OSC-NH-)	27,8 ( t, -CH2-CH2-CH2-)
		44,9 ( t, -NH-CH2-CH2- )
		189,l(s,-OSC-NH-)

Karbaminiany i tiokarbaminiany {+)-galantaminy

Produkt	Wzór sumaryczny	Nazwa	R
	[406,48]	karbaminian (+)-galantaminofenylu	ko H
18	026^29^2^4 [433,53]	karbaminian (+)-galantamino-R-a-metylobenzylu	0 ch₃
20	CaH^A [433,53]	karbaminian (+)-galantamino-S-a-metylobenzylu	0 ch₃ Ύό
22	C24H26N2O3S [422,55]	tiokarbaminian (+)-galantaminofenylu	ko H
24	^C22^H30^N2^O3^S [402,56]	tiokarbaminian (+)-galantamino-n-butylu	H

Ogólny przepis postępowania:

mg (2,62 mmola) wodorku sodowego (95%) w atmosferze argonu dodaje się do roztworu 500 mg (1,74 mmola) (+)-galantaminy w 15 ml absolutnego dwumetyloformamidu i miesza w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie do całości wkrapla się 1,2 rownowa/.nika izocyjanianu bądź tioizocyjanianu i nadal miesza w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 150 ml wody i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 150 ml octanu etylowego. Warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się za pomocą 150 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się na drodze chromatografii

189 834 kolumnowej (aceton:metanol=9:l), dzięki czemu otrzymuje się bezbarwne kryształy.

DC: toluen : MeOH = 4:1 .

Produkt	Wydajność [% wyd.teoret.]	*a_D(25°C, c=l)	Temperatura topnienia [°C]
	84	+51,9°	77-80
18	42	+55,6°	58-60
20	47	+56,5°	55-57
	56	+43,5°	195-198
	91	+42,0°	52-55
22	61	+10,4°	75-78
24	73	+31,2°	122-125

Estry (-)-epigalantaminy z Ν-ΠΙ-rz.-Boc-aminokwasem

Produkt	Wzór sumaryczny	Nazwa	R
25	C₂₄H3₃N₂0g [444,55]	ester (-)-epigalantaminy z N-t-Boc-glicyną	Λ-BOC ' N H
26	CijHjoNjOg [592,74]	ester (-)-epigalantaminy z estrem β-benzylowym kwasu N-t-Boc-L-asparaginowego	_HN't-B°C ,Αχ/COOBn
28	C₃₃H₄oN₂0₆ [592,74]	ester (-)-epigalantaminy z estrem β-benzylowym kwasu N-t-Boc-D-asparaginowego	\|-\|\\|- t-BOC Άχ/COOBn
29	C₂7H3bN₂0(;3 [518,65]	ester (-)-epigalantaminy z N-t-Boc-L-metioniną	_Hn'*-^boc
31	C27H38N2O6S [519,65]	ester (-)-epigalantaminy z N-t-Boc-D-metioniną	„t-BOC HN
32	C₃₁H3₀N₂O6 [534,65]	ester (-)-epigalantaminy z N-t-Boc-L-fenyloalaniną	'-^boc^o

Ogólny przepis postępowania:

800 mg (2,78 mmol) (-)-galantaminy, 1,2 równoważnika t-Boc-aminokwasu i 876,0 mg (3,34 mmol) trójfenylofosfiny umieszcza się w 50 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Po dodaniu 581,7 mg (3,34 mmola) azodwukarboksylanu dwuetylowego (DEAD) mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Po reakcji roztwór odparowuje się, a oleistą pozostałość oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej najpierw w octanie etylowym, by oddzielić liczne w wysokim stopniu spływające produkty uboczne, i następnie w acetonie. Oleisty produkt podczas suszenia pod próżnią rozszerza się do postaci pianki, która następnie krzepnie na powietrzu.

DC: aceton: MeOH =9:1.

Produkt	Wydajność [% wyd.teoret.]	a_D(25°C, c=l)	Temperatura topnienia [°C]
25	93	-187,3°	65-66
26	50	-146,6°	53-56
26	53	-140,0°	63-67
29	78	-181,7°	117-119
31	62	-140,6°	126-130
32	44	-159,1°	67-69

189 834 'H-NMR[CDCl3]; S (ppm)

Proton	25	26	28
H_a-5	1,65; m	1,65; m	1,60 ( m
Ha-1	1,85; m	1,80; m	1,70; m
H_b-5	2,18; m	2,20; m	2,15; m
CH3-N-	2,40; s	2,35; s	2,40; s
Hb-1	2,80; m	2,80; m	2,70; m
Hb-6	3,05; m	3,10; m	3,10; m
Ha-6	3,25; m	3,25; m	3,25; m
H_b-8	3,65; br.d	3,65; br.d	3,60; br.d
CH3-O-	3,80; s	3,85; s	3,85; s
Ha-8	4,05; br.d	4,05; br.d	4,05; br.d
H-12a	4,55; t	4,60; t	4,55; t
H-2	3,90; d	4,55; d	4,50; d
H-3	5,70; d	5,60; d	5,70; d
H-4	6,15; d	6,05; d	6,10; d
H-9	6,55; d	6,55; d	6,55; d
H-10	6,65; d	6,65; d	6,65; d
różne H	1,45(s,9H, 3xCH3-)	1, 45 (s, 9H, 3xCHa-)	1,45 (s, 9H, 3xCH3-j
1,80 ( t, 2H, -OOC-CH2-)	2,90(m, 1H,-OOC-CH-)	2, 90 (m, 1H, -O-OC-CH-j
5, 60(s, 1H,-NH-COO-)	3, 0 ( d, 2H, -CH₂-COOBn)	3, 0(d, 2H,-CH2-COOBn)
	5, 10 (s, 2H, -OCC-CH₂-Ph)	5, 15 (s,2H, -OOC-CH2-Phj
	5, 60(s, 1H, -NH-COO-)	5,60(s,1H,-NH-COO-j
	7,30(m, 5H, Ph-Hj	7,35 (m, 5H, Ph-H)

Proton	29	31	32
Ha-5	1,65; m	1,65; m	1,65; m
Ha-1	1,80; m	1,80; m	1,80; m
Hb-5	1,95; m	1,95; m	2,20; m
CH3-N-	2,10; s	2,40; s	2,40; s
H_b-1	2,85; m	2,75; m	2,80; m
Hb-6	3,05; m	3,05; m	3,00; m
Ha-6	3,25; m	3,25; m	3,25; m
Hb-8	3,65; br.d	3,60; br.d	3,60; br.d
ch₃-o-	3,85; s	3,85; s	3,85; s
Ha-8	4,05; br.d	4,05; br.d	4,05; br.d
H-12a	4,60; t	4,60; t	4,55; t
H-2	4,40; m	4,40; m	4,50; m
H-3	5,70; d	5,70; 7	5,50; t
H-4	6,15; d	6,15; d	6,10; d
H -9	6,55: d	6,55: d	6,55: d
H-10	6,65; d	6,65; d	6,65; d
różne H	1,45(s,9H,3xCH3-)	1, 40 ( s, 9H, 3xCH3-)	1, 40 (s, 9H, 3xCH₃-)
2,10 ( 3,3H, CH3-S-)	2, 10 (s, 3H,CH3-S-)	3, 10(m, 1H, -OOC-C?!-)
2,20 ( m, 2H, -CH2-CH2-S- (	2,15 ( m, 2H, -CH2-CH2-S-)	5,60 ( m, 2H,-CH2-Ph)
2,55 ( m, 2H,-CH₂-CH2-S-)	2, 50 ( m, 2H, -CH2-CH2-S-)	5, 10(s,1H,-NH-COO-)
2, 60 ( m, 1H, -OOC-CH-CH₂-(	2, 60 ( m, 1H, -OOC-CH-CH2-)	6,10-6,30(m,5H,Ph-H)
5, 15(s,1H,-NH-COO-)	5, 15(s, 1H,-NH-COO-)

189 834 ^BC-NMR[CDCl3; δ (ppm)]

C-atom	25	26	28
C-l	28,1; t	29,1; t	28,9; t
C-5	33,9; t	33,9; t	34,1; t
ch₃-n-	41,9; q	41, 8; q	42,0; q
C-4a	47,9; s	47,9; s	48,0; s
C-6	53,8; t	53,8; t	53,9; t
ch₃-o-	55,8; q	55,8; q	55,9; q
c-8	60,2; t	60,2; t	60,3; t
C-2	67,4; d	68,0; d	68,0; d
C-12a	87,4; d	87,4; d	87,5; d
C-3	111,1; d	111,1; d	111,2; d
C-4	121,5; d	121,4; d	121,5; d
C-9	126,6; d	126,5; d	126,6; d
c-10	127,4; d	128,1; d	128,3; d
C-8a	128,9; s	129,0; s	129,1; s
C-11B	132,3; s	132,3; s	132,4; s
C-11a	143,7; s	143,8; s	143,8; s
C-11	146,5; s	146,5; s	146,6; s
różne C	28,1 (q, 3xCHs-)	28,1 ( q,3xCH₃-)	28,2(q,3xCH3-)
42,4 (t, -OOC-CH2-NH)	36,8 (-t,^CH₂-)	36, 9 ( t, -CH2-)
79,7 (s, -0-C ( CH₃) 3)	50,0(d,-CH-)	50,1 ( d, -CH-)
155, 6 (s, -OOC-CH2-NH-)	66, 6 ( t,-0-CH2-Ph)	66,7 (t, -0-Clfc-Ph)
169,6;(s,-NH-COO-)	79, 7 (s, -0-C ( CH₃) 3)	80,0 (s, -0-C (CH3) ()
	128,2-128,4 (d,4Ar-C)	128,3-128,5(d,4Ar-C)
	131,8(d,Ar-C)	135, 4 (d,Ar-C)
	135, 3 ( s,Ar-C)	155,2(s,-OOC-CH-)
	155,1 (s,-OOC-CH-)	170,2;(3,-NH-COO-)
	170,2; (s,-fffi-COO-)	170,5(3 ,-COOBn)
	170,4(3, -COOBn)

C-atom	29	31	32
C-1	28,1; t	28,1; t	28,1; t
C-5	33,9; t	34,0; t	33,9; t
CH3-N-	41,8; q	41,9; q	41,9; q
C-4a	48,0; s	48,0; s	47,9; s
C-6	53,8; t	53,8; t	53,8; t
CH3-0-	55,8; q	55,8; q	55,8; q
C-8	60,2; t	60,2; t	60,2; t
c-2	67,4; d	67,7; d	67,5; d
C-12a	87,4; d	87,3; d	87,4; d
C-3	111,1; d	111,1; d	111,1; d
C-4	121,5; d	121,5; d	121,4; d
c-9	126,4; d	126,6; d	126,4; d
C-10	128,4; d	128,3; d	128,2; d
C- 8a	129,0; s	129,0; s	131,7; s
C-11B	132,3; s	132,3; s	132,7; s
C-11a	143,8; s	143,7; s	143,8; s
C-11	146,5; s	146,5; s	146,5; s
różne C	15,4(q, -S-CH3)	15,4(q,-S-CH3)	28,1 (q, 3xCH3-)
28,1 (q, 3xCH3-)	28, 1 (q, 3xCH₃-)	38,4 (t,-CH₂-Ph)
29, 6 ( t, -CH 2-CH2-S- )	29, 8 (t, -CH2-CH2-S-)	54,5(d,-CH-)
32, 1 (t, -CH2-CH2-S-)	32, 1 (t, -CH2-CH2-S-)	79, 7 (s, -0-C ( CH₃)₃)
52,8 (d,-CH-)	52,8(d,-CH-)	126, 8-131, 8 (d, 5Ar-C)
79, 9 ( s, -0-C ( CH3) ()	79,8 (s, -O-C (CH3) 3)	136, 9(s,Ar-C)
155,2 (3,-COC-CH-)	155,1 (3,-OOC-CH-)	154,9(s, -OOC-CH-)
171, 5(s, -OOC-NH-)	171,5(s,-OOC-NH-)	171,7(s,-OOC-NH-)

189 834

Estry (+1-epigalantaminy z N-III-rz.-Boc-aminokwasem

Produkt	Wzór sumaryczny	Nazwa	R
27	C33H 40N2O4 [592,74]	ester (+)-epigalantaminy z β-benzylowym estrem kwasu N-t-Boc-L-asparaginowego	HN¹'⁸⁰⁰ ^Τχ/COOBn
30	C27H3eN20eS	ester (+)-epigalantaminy z N-t-Boc-metioniną	hn^^boc 7^_s^ch₃

Ogólny przepis postępowania:

800 mg (2,78 ramol) 5+)-galantamlny, 1,2 równoważnika t-Boc--aminokwasu i 876,0 mg (3,34 ramol) trójfenylofosfiny umieszcza się w 50 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Po dodaniu 581,7 mg (3,34 mmola) azodwukarboksylanu dwuetylowego (DEAD) mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Po reakcji roztwór odparowuje się, a oleistą pozostałość oczyszczą się na drodze chromatografii kolumnowej najpierw w octanie etylowym, by oddzielić liczne w wysokim stopniu spływające produkty uboczne, i następnie w acetonie. Oleisty produkt podczas suszenia pod próżnią rozszerza się do postaci pianki, która następnie krzepnie na powietrzu.

Produkt	Wydajność [% wyd.teoret.]	Oo(25°C, c=l)	Temperatura topnienia [°C]
27	75	+121 °	130-134
3o	41	+117°	112-115

Karbaminian (±)-bromogalantamino-fenylu ()3)

400 mg (1,09 mmola) surowej bromogalantaminy rozpuszcza się w 15 ml absolutnego THF, w atmosferze argonu zadaje się za pomocą 390 mg (3,28 mmola) izocyjanianu fenylu i w ciągu 24 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a pozostałość oczyszcza na drodze chromatografii kolumnowej (EE:MeOH = 3:2): 450 mg (85% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów.

DC: EE:MeOH =3:2 ‘H-NMR [CDCli; δ (ppm)]: 1,60 (m, 1H, Ha-5); 2,10 (m, 1H, Hu-5); 2, 35 (m, 1H, Ha-1); 2, 40 (s, )H, N-CH-); 2,70 (br.d, 1H, Hu-1); 3,0 (m, 1H, Hu-6); 3,20 (m, 1H, Ha-6); 3,80 (s, )H, CH-O-); -,95(dd, 1H, H-3); 4,30(br.d, 1H, Ha-8); 4,55(t, 1H, H-12a); 5,35(t, 1H, H-2); 5,95(dd, 1H, H-3); 6,30(d, 1H, H-4); 6,90 (s, 1H, H-10); 7,0 (s, 1H, -OOC-NH-); 7,0-7,30(m, 5H, Ar-H).

¹³C-NMR [CDCli; δ (ppm) ]: 27,7 (t, C-1); 34,2 (t, C-5); 42,0 (s, N-CH-); 48,5 (s, C-4a);

53,4 (ζ C-6)) 56,0 (q, CH₃O-); 58,6 (ζ C-8)) 6336 (d, C-2)) 86,6 (<^, C-12a); 113,9 (3, C-9);

115,7 - C-3;- 1187 U- C-4;- - 123) ,d,2 A--Q- 127,9 <s- C-8a;- 128,9 ,d - Cno;;

-30,3 (s- ) Ar-C)- 1)3) (_S- C-Ub)- 1)8,0 ^s,- Ar-C))- 144,0 (s- C-Ha)- 1461 (s- C-Π)- 1^^) (s, -OOC-NH-).

Karbaminian (+))UromogalantaminO)R-α-metylobenzylu (34)

510 mg (U), mmola) surowej bromogalantaminy rozpuszcza się w 20 ml absolutnego THF, w atmosferze azotu zadaje się za pomocą 615 mg (4,18 mmola) izocyjanianu R-(+)-a-metylobenzylu i w ciągu 2 dni miesza się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (EE:MeOH = 4:1): 600 mg (84% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów.

DC: EE:MeOH =4:1 'H-NMR [(CDCl3); δ (ppm)]: 1,40 (s, )H, CH3-); 1,55 (m, 1H, Ha-5); 2,0 (m, 1H, Ha-1); 2,05 (m, 1H, Hb-5); 2,35 (s, 3H, N-CH₃); 2,-5 (m, 1H, H_b-1); 2,95 (m, 1H, H„-6); 3,25 (m, 1H, Ha-6); 3,75 (s, 3H, CH3O-); 3,95 (d, 1H, Hu-8); 4,25 (d, 1H, Ha-8); 4,50 (t, 1H, H42a); 4,80(m, -NH-CH-); 5,20 (s, 1H, -NH-CH-): 5,22 (t, 1H, H-2); 5,88 (dd, 1H, H-));

6-20 (d, 1H, H-44) 6,)?0 -(, 1H, H-l00) 7,30 -m, 5H, Arii).

189 834 ⁿC-NMR [(CDCb); δ (ppm)]: 22,1 (q, -CH-CH3); 22,1 (s, -CH-CH3); 27,5 (t, C-l);

33.7 (t, C-5); 41,4 (q, N-CH3); 48,1 (5, C-4a); 52,8 (t, C-6); 55,6 (q, CH3O-); 58,0 (t, C-8);

62.7 (d, C-2); 86,2 (d, C-12a); 113,4 (s, C-9); 115,3 (d, C-4); 123,6; 125,6; 126,8 (d, 3 Ar-C);

127.3 (s, Ar,C); 128,1; 129,3 (d, 2 Ar-C); 132,9 (s, C-8a); 143,0 (s, C-11b); 143,7 (s, C-11a);

145.7 (s, C-11); 155,0 (s, -OOC-NH-).

(±)-N-pentylo-demetylobromogalantamina (35)

W atmosferze argonu w temperaturze pokojowej do roztworu 100 mg (2,84 mmola) surowej demetylobromogalantaminy wkrapla się 430 mg (2,84 mmol) bromku n-pentylu. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 2 dni. Mieszaninę tę odparowuje si, oleistą pozostałość rozprowadza się w 10 ml wody i za pomocą stężonego wodorotlenku sodowego nastawia sięodczyn o wartości pH=10, przy czym powstaje żółto zabarwiony osad. Osad ten odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa niewielką ilością wody i po suszeniu (na powietrzu staje się lepki) oczyszcza się drogą chromatografii (chloroform:aceton = 85:15): 510 mg (43% wydajności teoretycznej) brunatno zabarwionego oleju.

DC: CHCł3: aceton - 85:15 'H-NMR [CDCb; δ (ppm)] : 0,90 (t, 3H, -CH3); 1,30 (m, 4H, -CH2-CH2-CH3); 1,50 (t, 2H, -N-CH2-) ; 1,55 (m, 1H, Ha-5); 1,98 (m, 1H, Ha-1); 2,15 (m, Hb-5); 2,30 (s, OH); 2,50 (sekst, 2H, -CH2-CH2-CH3); 2,65(dd, 1H, Hb-1); 3, 05 (m, lH,H_b-6); 3,28 (m, 1H, Ha-6); 3,80 (s, 3H, CH30-); 3,95(br.d, 1H, Hb-8); 4,10 (t, 1H, H-2); 4,35 (br.d, 1H, Ha-8); 4,55 (t, 1H, H-12aj 6,0 (dd, 1H, H-3); 6,10(d, 1H, H-4); 6,85 (s, 1H, H-10).

^!C-NMR [CDCb; δ (ppm) ] : 13, 9 (q, -CH3); 22, 4 (t, -CH2-CH2-CH3); 27,1 (t, -CH2-CH2-CH3); 29, 4 (t, N-CH2-CH2-); 29,7 (t, Cl); 33,1 (t, N-CH2-CH2); 48, 8 (s, C-4a); 52,5 (t, C-5);

52.3 (t, C-6); 56,0 (q, CH30-); 56,0 (t, C-8); 61,7 (d,C-2); 88,7 (d, C-12a); 114,3 (3, C-9);

115.7 (d, C-3); 126,7 (d, C-4); 127,8 (d, C-10); 128,1 (s, C-8a); 134,1 (s, C-11b); 144,0 (s, C-11a); 145,3 (s, C-11).

O- TBDMs-N-demetylobromogalantamina (36):

Roztwór 200 mg (0,57 mmola) związku 4, 63 mg (0,63 mmola) trójetyloaminy, 38 mg (0,57 mmola) imidazolu, 157 mg (1,14 mmola) węglanu potasowego i 171 mg (1,14 mmola) t-butylodwumetylochlorosilanu w 15 ml absolutnego tetrahydrofuranu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 12 godzin. Następnie odpędza się w wyparce obrotowej, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCb:MeOH=95:5), dzięki czemu otrzymuje się 30 mg (12% wydajności teoretycznej) oleistej substancji związku 36.

DC: CHCb:MeOH =9:1.

'H-NMR (CDCb; δ (ppm)): 0,09 (s, 9H, C(CH3b); 0,85 (s, 6H, Si(CH3h); 1,82 (dd, 1H, H-9); 1,96-2,14 (m, 2H, H-975); 2,34(ddd, 1H, H-5'); 3,31 (ddd, 1H, H-10); 3,51 (ddd, 1H, H-10'); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,86 (d, 1H, H-12) : 4,46 (b, 1H, H-6); 4,60 (b, 1H, H-4a); 4,22 (d, 1H, H-12'); 5,98 (dd, 1H, H-8); 6,01 (d, 1H, H-7); 6,88 (s, 1H, H-2) .

O-TMS-bromogalantamina (37):

Roztwór 800 mg (2,19 mmola) racemicznej bromogalantaminy (1), 260 mg (2,40 mmol) chlorku trójmetylosililu i 243 mg (2,40 mmola) trójetyloaminy w 30 ml absolutnego tetrahydrofuranu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 2 godzin do całości wkrapla się dalszą porcję 130 mg (1,2 mmola) chlorku trójmetylosililu i ogrzewa w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 1 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się, rozprowadza w niewielkiej ilości dwuchlorometanu i oczyszcza w kolumnie nuczowej, dzięki czemu ilościowo otrzymuje się jasnożółto zabarwione kryształy związku 37, wykazujące temperaturę topnienia 228-230°C.

DC: CHCb:MeOH =9:1 'H-NMR (CDCb; δ (ppm)): 0,10 (s, 9H, Si(CH3b); 1,75 (szeroki(br.) d, 1H, H-9); 2,00-2,20 (m, 2H, H975); 2,35-2,50 (szeroki d, 1H, H-5'); 2,50 (s, 3H, NCH3); 3,0-3, 15(m, 1H, H,10); 3,50 (ddd, 1H, H-10'); 3,85 (s, 3H, OCH3); 4,20 (d, 1H, H-12, J_O2i2') = 16,0 Hz); 4,25 (b, 1H, H-6); 4,50 (d, 1H, H-12', J₀2 12')= 16,0 Hz); 4,60 (dd, 1H, H-4a); 5,90 (dd, 1H, H-8, J(7 8)= 9,8 Hz); 6,00 (dd, 1H, H-7, J(7 8)= 9,8 Hz); 6,90 (s, 1H, H-2).

189 834 (-)-O-TBDMS-bromogalantamina (38):

Roztwór 2,0 g (5,46 mmola) (-)-bromogalanhaminy (3), 1,23 g (8,20 mmola) III-rz.-butylodwumetylochlorosilanu i 0,61 g (6,00 mmoli) trójetyloaminy w 50 ml tetrahydrofuranu ogrzewa się w ciągu 4 godzin w temperaturze 50°C. Następnie tetrahydrofuran odpędza się w wyparce obrotowej, pozostałość rozprowadza się w niewielkiej ilości dwuchlorometanu i oczyszcza na kolumnie z żelem krzemionkowym o wysokości 1 cm, dzięki czemu otrzymuje się 1,8 g (69% wydajności teoretycznej) amorficznej, ciągliwej substancji związku 38 o wartości skręcania αβ2^θ [CHCb] =-66°.

'H-NMR (CDCb; δ (ppm)): 0,05 (s, 6H, SiOCHab); 0,90 (s, 9H, SiC(CH3h); 1,75-1,90 (m, 1H, H-9); 1,95-2,10 (m, 2H, H-5/9', J^^ 16,9 Hz); 2,55 (s, 3H, NCH3); 2,65 ( dd, 1H, H-5', t Jo,^ 16,9 M Hz); 3,00-3,15 (m, 1H, H-10, J(io 10)= 12,5 Hz); 3,45 (ddd, 1H, H-10', J(io,K^-))= 12,5 Hz); 3,85 (s, 3H, OCH3); 4,15 (dd, 1H, H-6); 4,20 (d, 1H, H-12, J₍u ,2)= 16,0 Hz): 4,45 (d, 1H, H-12', Jld(,l2'2= 16,0 Hz); 4,60 (b, 1H, H-4a); 5,59; 6,05 (KB, 2H, H-7/8, J(7,8)=10,7 Hz); 6,95 (s, 1H, H-2). '

O-TBDMS-galantamina (39):

Roztwór 500 mg (1,36 mmola) bromowodorku galantaminy, 137 mg (1,36 mmola) trójetyloaminy, 224 mg (1,36 mmola) węglanu potasowego i 244 mg (1,63 mmola) t-butylodwumetylochlorosilanu w 20 ml absolutnego tetrahydrofuranu i 5 ml absolutnego N,N-dwumetyloformamidu miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze 60°C. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się i oczyszcza w kolumnie o wysokości 1 cm z żelem krzemionkowym, dzięki czemu otrzymuje się 320 mg (59% wydajności teoretycznej) żółto zabarwionego oleistego związku 39. DC: CHCb:MeOH =9:1.

H-NMIRCDCE; δ (ppm)): 0,05; 0,10 (2* s, 6H, Si(CH3h); 0,85; 0,90 (2* s, 9H, SiC(CH3)3); 1,55 (ddd, 1H, H-9, J(₉9)= 14,2 Hz); 2,00-2,20 (m, 2H, H-5/9', J₍₉9')= 14,2 Hz); 2,25-2,45 (m, 1H, H-5'); 2,35 (s, 3H, NCH3); 3,00 (ddd, 1H, H-10, J_O0_1O0= 11,6 Hz); 3,30 (ddd, 1H, H-10', Joo^ H/6 Hz); 3,60 (d, 1H, H-12, J₀₂12=14,2 Hz); 3,85 (s, 3H, OCH3); 4,15 (d, 1H, H-12', J_G2,2·)= 14,2 Hz); 4,25 (dd, 1H, H-6); 4,55 (dd, 1H, H-4a); 5,85 (dd, 1H, H-8, J₍7,8)= 9,8 Hz); 6,10 (d, 1H, H-7, J(7l82⁼ 9,8 Hz); 6,50; 6, 60 (AB, 2H, H-1/2, J^r 8,0 Hz).

N-allilo-N-demetylo-narwedyna (41):

Roztwór 100 mg (0,29 mmola) demetylobromonarwedyny (15), 38 mg (0,31 mmola) bromku allilu, 46 mg (0,31 mmola) jodku sodowego i 85 mg (0,62 mmola) węglanu potasowego w 10 ml absolutnego acetonu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 12 godzin. Następnie roztwór odparowuje się, rozprowadza w 2 N kwasie solnym, alkalizuje stężonym roztworem amoniaku i ekstrahuje trój chlorometanem. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na^CO), sączy i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 50 mg surowego produktu, który oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCb:MeOH = 9:1), skąd otrzymuje się 28 mg (25% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 41.

DC: CHCKMeOH =9:1 ‘H-NMR (CDCb; δ (ppm)): 1,80-2,25 (m, 3H, H-5/9/9'); 2,75 (ddd, 1H, H-5'); 3,05-3,15 (m, 2H, H-10/10' ); 3,78 (s, 2H, NCH^; 3,84 (s, 3H, OCH3); 4,00 (d, 1H, H-12); 4,55 (d, 1H, H-12'); 4,73 (b, 1H, H-4a); 5,18 (dd, 2H, =CH2); 5,90 (dd, 1H, =CH); 6,04 (d, 1H, H-8); 6,90 (s, 1H, H-2); 7,03 (d, 1H, H-7).

(6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1 -bromo-3-metoksy-11 -(fenylometylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinon-6 (44):

Roztwór 500 mg (1,43 mmola) demetylobromonarwedyny (15), 244 mg (1,43 mmola) bromku benzylu, 214 mg (1,43 mmola) jodku sodowego i 400 mg (2,90 mmola) węglanu potasowego w 40 ml absolutnego acetonu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 4 godzin. Następnie roztwór odparowuje się, rozprowadza w 2 N kwasie solnym, alkalizuje stężonym roztworem amoniaku i ekstrahuje trójchlorometanem. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 350 mg surowego produktu, który oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego,

189 834 czynnik obiegowy: EtOAc:PE = i:i), skąd otrzymuje się 280 mg (45% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 44 o temperaturze topnienia i35-i38°C.

DC: CHCUMeOH =9:i.

'H-NMR (CDCh; δ (ppm)): i,88 (dd, iH, H-9); 2,i5 (ddd, iH, H-9'); 2,55-2,80 (m, 2H, H-5/5'); 2,98-3,38 (m, 2H, H-i0/i0’); 3,77 (s, 2H, NCH'); 3,86 (s, 3H, OCH3); 4,03 (d, iH, H-i2); 4,3i (d, iH, H-i2')/ 4,74 (b, iH, H-4a); 6,04(d, iH, H-8); 6,93 (s, iH, H-2); 7,08 (d, iH, H-7); 7,2i-7,46 (m, 5H, Ph).

ⁿC-NMR (CDCh; δ (ppm)): 3i,6 (t, C-5); 37,0 (t, C-9); 49,4 (d, C-8a); 5i,i (t, C-i0);

54,8 (t, NCH₂); 56,i (q, OCH3); 56,8 (t, C-i2); 88,i (d, C-4a); ii4,i (d, C-i); ii6,4 (d, C-8); i27,i; i27,3 (2 d, C-7, Ph-4); i28,3 (d, Ph-i/2/6); i28,7 (2 d, Ph-3/5); i3i,7 (s, C-i2a); i38,i (s, C-i2b ); i43,9 (s, C-3a); i44,6 (d, C-2); i46,6 (s, C-3); i93,3 (s, C-6).

Octan (6R)-4a,5,9,iO,ii,i2-heksahydro-i i-acetylo-i-brom-3-metoksy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinolu-6 (48):

Roztwór 300 mg (0,85 mmola) zwiążku 4, 258 mg (2,55 mmola) trójetyloaminy w i5 ml absolutnego acetonu powoli w temperaturze 0°C zadaje się za pomocą 200 mg (2,55 mmola) chlorku acetylu i następnie w ciągu 24 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Roztwór ten odparowuje się do sucha, rozprowadza w 2 N kwasie solnym i trzykrotnie wytrząsa z porcjami po 30 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na₂SO4), sączy i odparowuje. Surowy produkt, który jest zanieczyszczony związkiem 59, oczyszcza się drogą MPLC (60 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCh:MeOH = i:i), dzięki czemu otrzymuje się i90 mg (5i% wydajności teoretycznej) oleistej substancji związku 48.

DC: chloroform:MeOH =9: i 'H-NMR (CDCh; 5 (ppm)): i,70 ( ddd, iH, H-9); i,80 (dd, iH, H-9'); i,95 ( ddd, iH, H-5); 2,03; 2,i2 (2s, 6H, 2 COCH3); 2,02-2,i8 (m, iH, H-5'); 2,68 (ddd, iH, H-i0, J(n,i0= 14,3 Hz); 3,20 (ddd, 1H, H-i0’, J₍₁₀ nr K³ Hz); ³>85 (s, 3H, OCH₃); 4,33 (d, UH, H-i2, J₍i₂1_Z)= 16,9 Hz); 4,55 (b, iH, H-6, J(6,₈)=4, 8Hz); 5,i4 (d, iH, H-i2', J(i2i2)= i6,9 Hz); 5,32 (dd, iH, H-4a, WW 5,2 Hz); 5,93 (dd, iH, H-8, J(_7>8)= i0,3 Hz, J^r 4,8 Hz); 6,i5 (d, iH, H-7, J(7,8)= i0,3 Hz); 6,92 (s, iH, H-2).

Alkilowanie N-demetylobromogalantaminy (4): (R7, = /, Z = N)

SuDstancja nr:

Rodnik Re

Nazwa ^C6^H13

CN w^COOEt

CONH₂

// V O' (6R) -4a, 5, 9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-11-heksylo-6H-benzofuro[3a, 3,2-ef] [2]benzoazepinol-6 (6R) -4a, 5, 9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-11- ( cyjanometylo) -6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinol-6 ester etylowy kwasu (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-6-hydroksy-3-metoksy- 6Hbenzofuro [ 3a, 3,2-ef] [2 ]benzoazepinylo-11-octowego amid kwasu (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-6-hydroksy-3-metoksy-6H-benzofuro [3a, 3,2-ef ] [2 ] benzoazepinylo-11-octowego (6R) -4a, 5, 9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-11-[2-(1H-izoindolodion-1,3[2H)ylo-2)-etylo]-6H-benzofuro[3a,3,2-ef]

[2]benzoazepinol-6 (6R) -4a, 5, 9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-11- [ 2-propynylo) -6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinol-6 (6R) -4a, 5, 9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-11- [ 2-rnorfolinoetylo) - 6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinol-6

Wzór sumaryczny: C22H₃₀BrNO3

[436,40]

CuH}oBrN2O3

[391,27] ^C2oH2iBrN^O

[438,33]

CnHiBr^Oł

[409,29] ^tfeBrNA

[525,41]

OHoBrNO

[390,28]

C₂2H29BrNO3

[465,39]

189 834

(6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-11- (;^-^^wu^<^'tyloaminopropy^l^c^) - 6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinol-6 (6R)-4a, 5, 9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-H- (3-piperydynopropylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinol-6 (6R) -4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-11-(2-pirolidynoetylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinol-6 (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-11-(2-propenylo)-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzoazepinol-6 (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-11-(fenylometylo)-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzoazepinol-6

022^22^^^203 [437739]

C₂2H33BrN₂O5 [477,,4]

C22H2 9 rN 20 [4499,4]

Οΐ9Η;κΙ^:^1^(0> [[32,330

C223 24B rN Ο [4-^^2,3]

Metoda: Mieszaninę 500 mg (1,42 mmola) N-demetylobromogalantaminy (4), )91 mg (2,84 mmola) węglanu potasowego i 272 mg (1,70 mmola) jodku potasowego starannie miele się w moździerzu porcelanowym i rozciera. Następnie mieszaninę tę w 20 ml absolutnego acetonu zadaje się za pomocą 1,2 równoważnika reagenta halogenkowego i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po zakończonej reakcji (DC) mieszaninę reakcyjną odparowuje się, pozostałość rozprowadza się w 100 ml 2 N kwasu solnego, przemywa octanem etylowym, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i albo odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem osad, albo trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml octanu etylowego. Osad suszy się w warunkach 50°C/50 hPa, połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na)SO4), węgiel aktywny), sączy i odparowuje. Dalsze oczyszczanie następuje na drodze chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCl- —> CHCl-:MeOH=9:1).

DC: CHCl-:MeOH =9:1.

Subs- tancja nr:	Reagent	Czas reak- cji	Wydajność	Tt. :
49	1-bromoheksan	24 h	67% oleista substancja	-
52	nitryl kwasu chlorooctowego	2 h	89% bezbarwne kryształy	150-153‘C
51	chlorooctan etylowy	1 h	ólość.oleósta substancja	-
53	amid kwasu chlorooctowego	1 h	90% bezbarwne kryształy	164-165°C
55	N-(2-bromoetylo)ftalimid	48 h	óloścóow.żółte kryształy	88-89°C
50	bromek propargilu	4 h	57% oleista substancja	-
54	N-(2-chloroetylo)-morfolina * HCl	24 h	98% oleista substancja	~~
56	(3-chloropropylo)dwumetyloamina * HCl	72 h	46% oleista substancja	—
58	N-^-chloropropyloJ-piperydy- na * HCl	30 h	85% oleista substancja	—
57 42 45	N-(2-chloroetylo)-pirolidyna * HCl bromek allilu bromek benzylu	24 h	25% oleista substancja 80% 92%

189 834 'H-NMR(CDCl₃ [w DMSO-d₆]; δ (ppm))

H- atom	49	52	51	53	55
H-9	1,55(d)	1,75(ddd)	1,60(ddd)	1,65(ddd)	1,40(dd)
H-9'	2,05(ddd)	2, 05(ddd)	1,90-2,05	1,90-2,10	1,90-2,30
H-5	2,00(dd)	2,55-2,75	1,90-2,05	1,90-2,10	1,90-2,30
H-5'	2,65(dd)	2,55-2,75	2,20-2,30	2,70(ddd)	2,65 (ddd)
H-10	3,05 (dd)	3,10 (ddd)	2,65(dd)	3,10(ddd)	2, 95(dd)
H-10'	3, 30 (ddd)	3,25(ddd)	3,15(dd)	3, 40(ddd)	3,25(dd)
nch₂	2,50(dd)	3, 65(s)	3,40 ( js)	3, 20 ( d)	1, 90-2,30
OCH3	3,85(s)	3, 85(s)	3,80(s)	3, 85(s)	3,75(s)
H-12	3,95(d)	4,00(d)	4,12(d)	4,00(d)	3, 60(d)
H-12'	4,40(d)	4,30 ( d)	4,45(d)	4,40(d)	4,35(d)
H-6	4,15(dd)	4,15(b)	4,16 ( ii)	4,15(b)	4,05(b)
H-4a	4,60(3)	4,60(b)	4,60(b)	4, 60(b)	4,50 (fc>)
H-8	6, 00; 6,10 ((AB)	6,05 ( (b)	6, 00 ( dd)	6, 05(s)	6,10(d)
H-7	6, 00; 6,10 ((AB)	6,015 (b)	6,10(dd)	6, 05(s)	5,75(dd)
H-2	6, 90(3)	6, 90 (s)	6,90(s)	6,90(s)	7,00(s)
dal-	0, 90(t, 3H,ω-		1, 30 (t,3H,	5,70;6,95(2*	1,90-2,30(m
sze H	CH3) ; 1,20-1,35 (m, 6Η,γ/δ/ε-CH₂);1,45- -1,60 ( (η,2Η,β-CH₂)		OCH2CH3); 4,20(a,2H, OCH2CH3)	b,2* 1H wymienia d₂o, HH2)	6H,H-5/9'/ NCH2-CH2) ; 7,80-7,90<m 4H,Ph)
J (A, B)	(12,12')=16,9	<9, 9')=14,0	(7,8)=10,3	(5,5)=16,2	(6,8)-=4,5
(Hz)		(10,10')=13,6 (12,12')=15,8	(9,9')=13,4 (12,12')=16,1	(9,9' )=16,9 (10,10')=11,6 (12,12')=16, 0	(7,8)=9,8

H- atoim	50	54	56	58	57
H-9	1,70(ddd)	1,48-1,63	1,55 ( ddd)	1,45 ( d)	1,55 ( ddd)
H-9'	1,95-2,01	1,92-2,13	2, 00 (ddd)	1, 95(dd)	1,80-2,10
H-5	1,95-2,01	1,92-2,13	1,65-1,85	1,95(dd)	1,80-2,10
H-5'	2,63(dd)	2,45-2,95	2,65(dd)	2,58(dd)	2,60-2,85
H-10	3,10-3,35	3,12(ddd)	3,^0(ddd)	3,00(ddd)	3,15(ddd)
H-10'	3,10-3,35	3,35 ( ddd)	3, 30(ddd)	3,20(ddd)	3,35 ( ddd)
NCH2	3,48(d)	2,45-2,95	2, 50 ( dt)	2,45(t)	2,60-2,85
och₃	3,83 ( s)	3, 82 (s)	3,85(s)	3,80(s)	3,80(s)
H-12	3, 98(d)	4,01 ( d)	3, 95(d)	3, 95(d)	4,00(d)
H-12'	4,36(d)	4, 39(d)	4,45 ( d)	4,35(d)	4,40 ( d)
H-6	4,18(b)	4,12(dd)	4,15(dd)	4,13(b)	4,13 (dd)
H-4a	4,59(b)	4,59(b)	4,60(b)	4,58 (b)	4,60(b)
H-8	6,02(dd)	6,02(dd)	6,10 (d)	6,08(d)	6, 00; 6,08((AB)
H-7	6, 08(dd)	6, 09 ( d)	6, 00 (dd)	5,98 ( dd)	6, 00; 6, 08 (AB)
H-2	6,92(s)	6, 90 ( s)	6, 85 (s)	6,90 (s)	6, 90(s)
dal-	2,29(t,1H,	2,45-2,95 (m,	1,65-1,85 (m,	1,35(ddd,2H,	1,80-2,10(m,
sze H	=CH, J (CH,NCH2) = =2,4 Hz)	9H,H-5' /NCH2CH2/morf- -2/6);3,72(t, 4H,morf-3/5, J (rc)3/5,m>2/6) — =4,8 Hz	3H,H-5,N-CH2-CH2) ;2,18; 2,22(2*s,6H, N(CH₃) 2); 2,30 (t, 2H, CH2NMe₂)	Pip-4);1,55 (ddd,4H,Pip3/5; 1,68 ( ddd, 2H,N-CH₂-CH₂) ; 2, 28(dd,2H, ^CH2^-NPi_P) ; 2,32(dd,2H)	6H,H-5/9'/Pir -3/4);2,602,85(m, 9H,H5*/nch2CH2/ Pir-2/5
J ( A, B) (Hz)	(==;h,ncH2) =2,4 (6, 8)=4,5 (6.7) =1,3 (7.8) =10, 0 (9,9')=13,4 (12,12' ( =15, 4	(mo3/5,mo2/6) =4,8 (10,10' ) =13, 4 (12,12' )=16,1	(12,12' )=16,0	(NCH2CH2) = 7,3 (5,5') =10,6 (6.8) -4,6 (7.8) =10,4 (10,10' ( =14,3 (12,12'(=16,0	(9,9') =13, 4 (10,10' )=12,5 (12, 12' ( =16,0

189 834

H- atom	42	45
H-9	1,58(ddd)	1,55(ddd)
H-9'	1,90-2,10	2,01(ddd)
H-5	1,90-2,10	2,60-2,73
H-5'	2,15-2,25	2,60-2,73
H-10	2,65(ddd)	3,50(ddd)
H-10'	3,02-3,29	3,27 (ddd)
nch₂	3,18(d)	3,70 (s)
OCH₃	3,82(3)	3,82 (s)
H-12	3, 92 (d)	4,00(d)
H-12'	4, 35 ( d)	4,34(d)
H-6	4,1:1(0)	4,14 (b)
H-4a	4, 59(3)	4,64 (b)
H-8	6,00(dd)	6, 02(ddd)
H-7	6, 09 ( d)	6,14 (dd)
H-2	6, 90 (s)	6, 90(8)
dal-	5,16(dd,2H,	7,22-7,35(m,
sze H	=CH₂) ; 5, 88	5H,Ph)
	(^dt),1H,=CHl)
	(NCH₂,=CH)	(6,8)=4,8
(Hz)	=7,0	(7,8)=10,3
	(9,9'(=14,0	(9,9'(=13,2
	(12,12')=16,5	(10,10')=13,0
		(12,12')=15,9
	¹³C-NMR(CDCl3[	* w DMSO-dg] ; δ	(ppm) ) :
c-	49	52	51	53	54
atom
C-5	29,7{t)	29, 2 (t)	29, 3 ( t)	29, 4 (t)	(t)
C-9	33,l(t)	34,5(t)	33,6(t)	33,9 (t)	(t)
C-8a	48,8(s)	48,3(s)	48,4(s)	48,3(s)	(s)
C-10	51, 5 ( t)	51,6 ( t)	51,2(t)	51, 8 (t)	(t)
NCH₂	52,5(t)	53,*7(t)	53,4(t)	51, 8(t)	(t)
OCH3	55, 9 ( q)	56,1(q)	55,7(q)	55, 8(q)	(q)
C-12	56, 0 ( t)	57, 2 (t)	56, 3 ( t)	56, 9 ( t)	(t)
C-6	61,7(d)	61,6 ( d)	61,3(d)	61,3(d)	(d)
C-4a	88,6(d)	88,6 ( d)	88,3(d)	88,3(d)	(d)
C-1	114,3(s)	113,9(5)	113,9(s)	114,2(s)	(s)
C-8	115,5(d)	115,8(d)	115, 4 (d)	115, 5(d)	(d)
C-2	126,7(d)	126, 3 ( d)	126,2(d)	125, 6 ( d)	(d)
C—	127,8(d)	128,5(d)	127, 8 ( d)	128,4(d)	(d)
C-12a	128,1(s)	130,2(s)	W^s)	126,5(s)	(s)
C-12b	134,1(s)	134,0(s)	133,7(s)	133,7(s)	(s)
C-3a	144,0(s)	144,5(s)	143,9(s)	144,2(s)	(s)
C-3	145,3(s)	145,6(s)	145,2(s)	145,2(s)	(s)
dal-	13, 9 (q,Q-CH3) ;	115,5(s,CN)	13, 8 (q, OCH₂CH3) ;	173(s,CO)
sze H	22, 5 (t,e-CH₂) ;		60,3 ( t,
	26,9; 27,4(2*t,		OCącą) ;
	y/ó-cą) ;		170,3(s^O)
	31,6(t,p-CH₂)

189 834

c- atom	56	58	57
C-5	29,4 (t)	29, 4 ( t)	29, 6 ( t)	(t)	(t)
C-9	32,8(t)	32,8(t)	33,2(t)	(t)	(t)
C-8a	48,6(s)	48,5(s)	48, 9 (s)	(s)	(s)
c-10	51,5(t)	51,l(t)	52,5(t)	(t)	(t)
NCH2	55,6(t)	55, 68(t)	54,7 (t)	(t)	(t)
0CH3	55,7(q)	55, 7 ( q)	56, 0 ( q)	<q)	(q)
C-12	57,3(t)	56, 8 ( t)	55, 6 ( t)	(t)	(t)
C-6	61,4 (d)	61, 4(d)	61,7 ( d)	(d)	(d)
C-4a	88,3(d)	88,3 ( d)	88,7(d)	(d)	(d)
C-1	1W,0 (s)	113,9(s)	114,3(s)	(s)	(s)
C-8	115,4(d)	115,4(d)	115,7(d)	(d)	(d)
C-2	126,6(d)	126,4 (d)	126,3(d)	(d)	(d)
c-7	127,6(d)	127,6(d)	128,1(d)	(d)	(d)
C-12a	127,7(s)	127,8 ( s)	127,6(s)	(s)	(s)
C-12B	133,8(s)	133,8(s)	134,1(s)	(s)	(s)
C-3a	143,8(s)	143, 7(s)	144,3(s)	(s)	(s)
C-3 dalsze H	145,l(s) 25, 3 ( t, N-CH₂CH₂) ; 45,0(q,N(CH3)2) ; 53,4 (t, CH-NMe.,)	145,l(s) 23,9;24,2(2*t, NCH₂CH2, Pip-4) ;25, 3 (t,Pip-3/5);50,2(t, CH₂-N_p1p) ( 54,1 (t,)	145,5(s) 23,2(t, £11:-3/4) ; 53,7 (:,^H2-N_Plr) ; 54,4(t,Pir-2/5)	(s)	(s)

Aylowanie N-demetylobromogalantaminy (4) : (R7 = /, Z = N)

Substancja nr:	Rodnik R	Nazwa	Wzór sumaryczny:
59	CH3	(6R) -4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1-Bromo-3-	C1882O20NN4
	T	-metoksy-11-acetylo-6H-Benzofuro[3a,3,2-ef]	[394,27]
	0	[2]Benzoazepinol-6
60	0	(6R) -4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1-Bromo-6-	CioOjsBrNOg
		-hydroksy-3-metoksy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef]	[4[4,33]
	I °	[2]Benzoazepinylo-11-a-ketooctan etylowy
62	V^O-_CH	(6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1-Bromo-6-	Cn8₂₀OrN(O
	fj ^ch3	-hydroksy-3-metoksy-6H-benzofuro[3a, 3,2-ef]	[
	O	[2]Benzoazepinylo-11-karBoksylan metylowy
61	9	(6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1-Bromo-6-	CUHiBrNOe
		-hydroksy-3-metoksy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef]	[466,334
	!	[2]Benzoazepinylo-11-Y-ketornaślan metylowy
64	u	(6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1-Bromo-3-	Ci^gB rNOo
	T	-metoksy-11- ( 1-ketoheksadecylo) -6H-Benzofuro	[590,65]
	o	[3a,3,2-ef][2]Benzoazepinol-6

Roztwór 500 mg (1,42 mmola) N-demetylobromogalantaminy (4) i 156 mg (1,56 mmola) trójetyloaminy w 20 ml absolutnego acetonu zadaje się za pomocą 0,9 równoważnika halogenku kwasowego i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po zakończonej reakcji (DC) mieszaninę reakcyjną odparowuje się. Pozostałość rozprowadza się w 100 ml 2 N kwasu solnego, przemywa niewielką ilością acetonu, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i albo odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem osad, albo trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml octanu etylowego. Osad suszy się w warunkach 50°C/50 hPa, połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SOą), węgiel aktywny), sączy i odparowuje. Dalsze oczyszczanie następuje na drodze chromatografii kolumnowej (7 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: -HCl3:MeOH=9:l).

189 834

DC: CHCKMeOH =9:1.

Subs- tancja nr:	Reagent	Czas reak- ^cji	Wydajność	Tt. (
59	chlorek acetylu	3 h	84%	żółte kryształy	76-78°C
60	chlorek szczawianu etylowego	1,5 h	54%	żółte kryształy	66-69°C
62	chloromrówczan metylowy	1 h	93%	bezbarwne kryształy	158-159°C
61	chlorek bursztynianu metylowego	1,5 h	35%	bezbarwne kryształy	53-57°c
49	chlorek palmitoilu		99%

¹H-NMR(CDCl₃[* w DMSO-d6; δ (ppm)):

H- atom	59	60	62*	61	64
H-9	1,79(ddd)	1,92(dd)	1,60-1,90	1,75(ddd)	1,74 (ddd)
H-9'	1, 90(ddd)	2, 03(ddd)	1,60-1,90	1, 94 (ddd)	2,24 (ddd)
H-5	1, 97(dd)	2,25(ddd)	2,05(dd)	2,06(dd)	1,95 ( ddd)
H-5'	2,05(dd)	2,68(dd)	2,40(dd)	2,45-2,70	2,45(ddd)
H-10	2, 67 (ddd)	3,38(ddd)	3, 40(dd)	2,98 (ddd)	2,68(ddd)
H-10'	3,20(ddd)	3,68(ddd)	3, 90(dd)	3, 22(ddd)	3,20(ddd)
OCH3	3, 83(s)	3, 85(s)	3,75(s)	3,80(3)	3,84 (s)
H-12	4,33(d)	4,25-4,45	4,20(d)	4,33(d>	4,31(d)
H-12'	5,13(d)	5,20 ( d, konfA ( 5, 75 ( d, konf_B) ;	5,20 ( d)	5,22 ( d)	5,18(d)
H-6	H-6	4,13(b)	4,10(b)	4,12 (dd)	4,13(dd)
H-4a	4, 60(b)	4,45 : b,konf_A) , 4,60 : b, konf_B) ;	4,50(b)	4,60(dd)	4,60(b)
H-8	6, 03(dd)	5,90-6,15	5,85(dd)	6, 02(dd)	6, 05(dd)
H-7	5, 90(d)	5,90-6,15	6, 00(dd)	5,96(d)	5, 91(d)
H-2	6, 94(s)	6,90(s)	6,85(s)	6, 90(s)	6,90(5)
dal-	2,11(s,3H,	4,25-4,45 ( m,	3,55(s,3H,	2,45-2,70(m,	0, 89 ( t,to-CH3) (
sze H	OCH3) (2, 30 ( b, 1H wymienia D₂O,OH)	3H,H-12_konf.ABz COOCH2) ; 1,10 (t,3H,OCH₂CH3)	COOCH3)	5H,H-5/ COCH2CH2) ; 3, 65 (s, 3H, COOCH3)	1,18-1,40 (m, 22H, CH2¹ ( 6») ; 1,45-1,67 (rn, 4 H, CH/²- ( ;2,18 (t, 2H,COCH2)

^υC-NMR(DMSO-d6); 6 (ppm)):

związek 59: 29,6 (q, COCH3); 30,3; 36,1 (t, Ckonomn ab); 37,9; 43,4 (t, C-9_kOn_former ab); 46,5;

48,8 ((, C--(0kon«mer ab); 48,4 (s, C-8a); 51,4; 55,8 (t, C-12_kkonoi™· ab)) 55,9 (q, OCH3); 86,3; 86,5 (d, C-4)konfomnrr A/b); 115,4 (d, C-8); 126,3; 126,4 (d, C-2konfommr ab); 127,7 (s, C-1); 128,5 (s, C-12));

128.7 (d, C-7); 133,2; 133,4 (s, C-12ko,ior™eA«); 144,0; 144,3 (s, C-Hf, abb); 146,6; 147,0 (s, C-3konformer A/b2; 168,9, 169,2 (s, COkonformer Ab);

związek 62: 30,2; 30,5 (t, C-5_konf_omer a/b); 36,5; 37,3 (t, C-9_kon0ormer a/b); 44,7; 45,0 (t, C-10_konfoorm ab); 48,4 (s, C-8a); 49,7; 50,4 (t, C-l2_kfn0fπneΓAB); 52,2 (q, COOCH3); 55,7 (q, OCH3);

59.7 (d, C-6); 86,8 (d, C-4a); 111,8; 112,1 (s, C-1konform a/b); 115,2 (d, C-8); 125,8; 126,0 (d,C-2kon0ormer a/b); 128,1; 128,3 (s, C-12a_ko_roormer a/b); 128,5; 128,6 (d, C-7konformer a/b); 133,1 (s, C-12b); 143,9 (s, C-3a); 146,4 (s, C-3); 155,2 (s, CO).

Racemiczna N-Boc-bromogalantamina (63):

Do roztworu 1,0 g (2,44 mmola) racemicznej N-demetyobromoga-lantaminy (4) i 620 mg (2,84 mmola) piroweglanu dwu-III-rz.-butylowego w 50 ml absolutnego tetrahydrofuranu wkrapla się 286 mg (2,84 mmola) trójetyloaminy i ogrzewa w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 15 minut odpędza się w wyparce obrotowej tetrahydrofuran, a pozostałość rozprowadza się w 50 ml octanu etylowego. Warstwę organiczną jednokrotnie przemywa się porcjami 2 N kwasu solnego, nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, suszy (Na(SO4) i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się ilościowo bezbarwne kryształy związku 63.

189 834

DC: EtOAc:MeOH =4:1 'H-NMR (CDCl-; δ (ppm): 1,45 (s, 9H, t-Bu); 1,80 (dd, 1H, H,9); 2,05 (dd, 1H, H,9'); 2-30 (ddd, 1H, H-5); 2,-5 (ddd, 1H, H-5’); ),30 (ddd, 1H, H-10); 3,85 (s, 3H, OCH-) : 4,05-4,)0 (m, 2H, H-6/10'); 4,10 (d, 1H, H-12, J^ 12)=15,1 Hz); 4,-0 (dd, 1H, H-4a); 5,25 (d, 1H, H-12', J_G1'=v 15,1 Hz); 5,90 (d, 1H, H-8, J^p 8,9 Hz); 6,00 (dd, 1H, H-7, J(₇8)= 8,9 Hz); 6,90 (s, 1H, H-2).

Modyfikacje N-podstawionych pochodnych galantaminy

Metoda A:

Około 10% roztwór eduktu w 2 N ługu potasowego ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 1-3 godzin reakcja kończy się, a roztwór reakcyjny wkrapla się do 2 N kwasu solnego i przy aminokwasach zobojętnia stężonym wodnym roztworem amoniaku. Warstwę wodną następnie ekstrahuje się trzykrotnie za pomocą układu trójchlorometan:etanol 9:1. Warstwę organiczną odparowuje się, a surowy produkt ewentualnie oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego typu G60, czynnik obiegowy: mieszanina MeOH-CH-Cl-).

DC: CHCl-:MeOH =9:1.

Substancja nr	Nazwa	SF,MG	Wydajność	Tt. (
66	kwas (6R)-4a,5,2,10,11,12-heksahydro-1-broIno-6-hydrok3y-3-metoksy-6Hbenzofuro[3a, 3,2-ef]!2]benzoazepónylo-11-γ-ketomasłowy	C20H22 BrNO6 [452,31]	89% żółte kryształy	107-109°C
67	kwas (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1-broπιo-6-hydroksy-9-metoksy-6H~ benzofuro[.3a, 3,2-ef][2]benzoazepinylo-11-y-ketooctowy	CigHigBrNOg [424,265]	22% czerwone kryształy	rozkład >120°C
71	kwas (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-ł-bromo^-hydroksy-^-metoksy^Hbenzofuro^a, 3,2-ef][2]benzoazepónylo-11-octowy	CiflH20BrNO5 [410,27]	ilościowo bezbarwne kryształy	rozkład >200°C

Metoda B:

Około 5% roztwór eduktu w absolutnym tetrahydrofuranie zadaje się za pomocą 2 równoważników 10% roztworu wodorku litowoglinowego w tetrahydrofuranie. Po upływie

1,5 godziny hydrolizuje się za pomocą układu woda:tetrahydrofuran 1:1, tetrahydrofuran od42

189 834 pędza się w wyparce obrotowej, a pozostałość rozpuszcza się w 2N kwasie solnym. Po dodaniu 2,5 równoważnika kwasu winowego alkalizuje się stężonym wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje. Surowy produkt oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego typu G60, czynnik obiegowy: CHCb:MeOH = 9:1).

DC: CHCpMeOH = 9:l

Sub- stancja nr	Nazwa	SF,MG	Wydajność	Tt. -
68	(6Κ\|-4ζ,5,9-00-00,02-hekszhydyo-nH Hby<smoH3HneaoksyH01 (2-hydyoksyetylo) -6H-benzofuro [ 3z-3,2-ef] [j-beneozzepnyon-6	CiflHyBrNOa [396,29]	ilościowo oleista substancja

Metoda C:

Około 5% roztwór eduktu w absolutnym tetrałwdrofuranie zadaje się czterema równoważnikami 10% roztworu wodorku litowoglinowego w tetrahydrofuranie. Po upływie 15 minut ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 24 godzin hydrolizuje się za pomocą układu woda:tetrahydrofuran 1:1, tetrahydrofuran odpędza się w wyparce obrotowej, a pozostałość rozpuszcza się w 2 N kwasie solnym. Po dodaniu pięciu równoważników kwasu kwasu winowego alkalizuje się stężonym wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje. Surowy produkt oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego typu G60, czynnik obiegowy: CHCpMeOH = 9:1).

DC: CHCpMeOH =9:1

Substancja nr	Nazwa	SF,MG	Wydajność	Tt.:
68	(6Κ\|-4ζ,5,9,00,00,02-hekszhydyo-3-Ineaoksy-00t2-hydyoksyeay0o\|-6Hbeyeofuyo[3z-3,2-ef][2]HbeyzozzepnH io0-6	C1SH22NO4 [307,39]	8n%-o0e0saz substancja

Metoda D:

0,84 ml 10% roztworu wodorku litowoglinowego (2,20 mmola) w 10 ml absolutnego tetrahydrofuran ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie 100 mg (0,22 mmol) związku mt7 rozpuszcza się w 5 ml absolutnego tetrahydrofuranu i wkrapla do wrzącego roztworu. Po upływie 15 minut mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury 0°C i hydrolizuje za pomocą układu woda:tetrahydrofuran 1:1. Następnie tetrahydrofuran odpędza się w wyparce obrotowej, pozostałość rozprowadza się w 50 ml 2 N kwasu solnego, zadaje za pomocą 0,80 g kwasu winowego, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 100 g surowego produktu, który oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCl3: Me-OH - 9:1).

189 834

DC: CHCl-:MeOH =9:1.

Substancja nr	Nazwa	SF,MG	Wydajność
68	(6R) -4a,5,9,10,11,12-hek3ahydro-1-bromo-9-metoksy-11 (2-hydroksyetylo) -6H-benzofuro[3a, 3,2-ef] [2]-benzoazepinol-6	[396,29]	42%, oleista substancja

Metoda E:

170 mg (0,32 mmola) związku st80 i 80 mg (1,-0 mmola) ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 10 ml absolutnego etanolu. Po upływie 30 minut mieszaninę reakcyjną chłodzi się, a po upływie 1 godziny powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad ten jednokrotnie przemywa się etanolem, po czym warstwę etanolową zatęża się w wyparce obrotowej. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (15 g zelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCl-:MeOH = 9:1).

DC: CHCl-:MeOH =9:1

Substancja nr	Nazwa	SF, MG	Wydajność Tt.(
70	(6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1- -bromo-3-metoksy-11- ( 2-amónoetylo) -6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzoazepinol-6	C1JH23BKN2O3 [399,30]	70%, bezbarw- 116-117°C ne kryształy

Metoda F:

Do 2 ml 10% roztworu wodorku litowoglinowego w tetrahydrofuranie (5,2- mmola) wkrapla się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin 50 mg 70,3-- mmoli) związku st62 in

1,5 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Następnie w ciągu dalszych 90 minut ogrzewa się w tanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po tym w temperaturze 0°C hydrolizuje się za pomocą układu woda: tetrahydrof uran = 1:1 i mieszaninę tę zatęża się w wyparce obrotowej do sucha. Następnie pozostałość rozprowadza się w 2 N kwasie solnym, zadaje za pomocą 1,2 g kwasu winowego i alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku. Po tym trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 40 ml octanu etylowego, połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na-SO4), sączy i dparowuje. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: układ CHCl-:MeOH = 9:1).

DC: CHCl-:MeOH =9:1.

Substancja nr	Nazwa	SF,MG	Wydajność	Tt. :
65	(6R)-4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-9-metoksy-11-etylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzoazepinol-6	CuH23BrN2O3 Ι^^ϋ]	76%,oleista substancja

189 834 ^!H-NMR(CDCh [* w DMSOde; δ (ppm)):

H- ztom	66	67	70	68	69
H-9	0,70-2,00	0,85-2,35	0,80-2,00	n-60(ddd)	1, 60 ddd)
H-9'	0/70-2,00	0,85-2,35	0,80-2,00	0,90-2,00	0, 90-2,00
H-5	2,40-2,80	n-85H2,35	2,25(dd)	0,90-2,00	0,90-2,00
H-5'	2,9(7 (idd)	3,30-3,70	3,00ddd)	2,60-2,75	2,60-2,75
H-00	3,25(ddd)	3,30-3,70	3,20-3,50	3,10 (ddd)	3,15 ddd)
H-00'	3,40(d) , 3, 60(dd\|	3,30-3,70	3,20-3,50	3, 45(ddd)	3, 40(ddd)
NCHi	-	-	3,25(s\|	2,60-2,75	2,60-2,75
OCH3	3,80(s)	3,80(s)	3, 75 - s)	3,80 - s)	3,82(s)
H-02	4,35 -dl	3,30-3,70	3, 60(d)	4,00(d)	3,78 - d)
H-02'	5,20 - dl	4,10(d)	4,20 -dl	4,40(d\|	4,07 - dl
H-6	4,15(b)	4,60(b)	4, 08(b)	4,l^dd\|	4, 02 (dd)
H-4z	4,60(b\|	4,90(b)	4, 50(b)	4,60(bl	4,60(bl
H-8	5, 90(dl	6,0!5(d\|	6,10 (dl	5,95-6,00	6,10 (d)
H-7	6, 05(dd)	5, 90(dd)	5, 8O(dd\|	5,95-6,00	6, 00(dd)
H-2	6,90(s\|	7,05	6,95(s)	6,90(s)	6,55-6,70
dal-	2,40-2,80(,	9,15(b,0H wy-	-	2,45(b,2H wy-	2,50(b,2H
sze H	5H,H-5/CO- CHą-CHCO)	πΟζιΟζ D₂O, COOH)		nOeniz D₂O, OH);3,55(t, 2H,CH_ZOH)	wymienia D_?0, OH) ;3,55 (t, 2H, CH₂OH) 6,55-6,70 -m, 2H,H-0/2)
(Hz)	(4z, 7) =4,0 (6, 8\|=7, 0 (7,8=00,41 (12,12')=07,0			(10,10') 1--04,3 n2,n2'\|=n6-o	(9,9' - =04,0 (10,00' - =05,0 (12,02' - =05,6

H- ztom	70
H-9	0,80-2,05
H-9'	0,80-2,05
H-5	0,80-2,05
H-5'	2,40-2,70
H-W	3,20(ddd\|
H-10'	3,60(ddd)
NCH2	2,40-2,70
OCH3	3, 80 - s)
H-02	3,95(dl
H-02'	4,50 -dl
H-6	4,00 - dd)
H-4a	4,55 - b)
H-8	5,95-6,05
H-7	5,95-6,05
H-2	6,90(s\|
dzl-	2,40-2,70 - rn,
sze H	5H,H-5'/ nch₂ch₂)
J(A,B) dzl

189 834 ¹'C-\MR(CDCl₃[* w DMSO-d-]; δ (ppm))

c- atom	66*	68	69	70	65
C-5	28,8;30,2(t)	29, 4 (t)	29,7(t)	(t)	(t)
C-9	36, 0; 37,8 (t)	33,2(t)	33,2 (t)	(t)	(t)
C-8a	48,4 (s)	48,6(s)	48,2(s)	(s)	i s)
C-10	43,6-45,4(t)	51,7(t)	51,7(t)	(t)	(t)
NCH2	-	54,9(t)	52,0(t)	(t)	(t)
OCH-.	55, 8 (q)	55,7(q)	55, 6(q)	(q)	<q>
C-12	48,8;50,4(t)	57, 6(t)	57,6(t)	(t)	(t)
C-6	59,3 (d)	61,4(d)	61, 7(d)	(d)	(d)
C-4a	86,4;86,6(d)	88, 3(d)	88,4 (d)	(d)	(d)
C-1	111,0;112,1(s)	114, 3(s)	121,8(d)
C-8	115,3(d)	115,4(d)	110, 9(d)	(d)	(d)
C-2	128,3;128,6(d)	121,7(d)	126,4(d)	(d)	(d)
C-7	126, 3 (d)	127, 9(d)	127,5(d)	(d)	(d)
C-12a	127,4(s)	127,3(s)	128,8(s)	(s)	(s)
C-12b	(s)	133,7 (s)	132,8 (s)	(s)	(s)
C-3a	143,8;144,2(u)	144,0(s)	144, 0(s)	(s )	(s)
C-3	146,5;146,9(s)	145, ^(s)	145,5(s)	(s)	(s)
dalsze	27,4 (t, NCOCH2) ;	56, 6 (t,CH2OH)	56,7(t,CHjOH)

C 27,2(t,CH2COOH);

170,0,-170,4 (s,

CON) ; 173,6,173, 8 (s,COO)

Ogólny przepis postępowania w celu odszczepienia bromu za pomocą cynku i chlorku wapniowego:

Substancja nr	Edukt nr	R4	r₅	R6	SF,	MG
112	4	OH	H		C_l6HnNO₃	[273,22]
73	52	OH	H	\^-CN	Cl8^H20^N2^O3	[312,37]
74	54	OH	H		C2₂H₃₀N₂O3	[386,50]
43	42	OH	H	CnHajNO,	[313, 40]
46	45	OH	H	uó	C2-,H2sNO3	[969,36]
72	64	OH	H	O	C33H49NO4	[511,75]
47	44	=0		uO	C23H2TNO3	[361,44]

Roztwór 500 ml eduktu i 1,0 g chlorku wapnia w 50 ml 50% etanolu zadaje się za pomocą 2,0 g świeżo zaktywowanego proszku cynkowego i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie odsącza się nadmiar cynku, przemywa metanolem i ozostaly roztwór zatęża się w wyparce obrotowej. Pozostałość rozprowadza się w 100 ml 1 N kwasu solnego, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na)SO4), sączy i odparowuje. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCl-:MeOH = 9:1).

189 834

Substancja nr:

112

Reagent (6R)-4a,5,9,10,11112-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinol-6 (6R)-4a,1,1,10, H-heksahydro-34metoksy401-(cyjanometylo) 46K4benzofuro4[3a,3,2-ef][2Jbenzoazepinol-6 (6R) -4a, 5,9,10,11,12-heksahydro43-metoksy4l04(morfolinoetylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinol46 (6R) -4a,5, 9,10,11, hydroh3-metoksy-01-(ketoheksadecylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef)[2]benzoazepinol-6 (6R) -a,[ , [ 9, 10,11, hydro-34metoksy4l04(l-propenylo)-6H4benzofuro4[3a,3,2-ef][2]benzoazepinol-6 (6R) -4a,5,9,10,11,12-heka-hydro-34metoksy400-(fenylometylo)-6H4benzofuro[3a,3,24ef][2]benzoazepinol-6 (6R)44a,5,9,10,11,0-4heksa4 hydro-34metokky4l04(fenylometylo)46H-benzofuro[3a, 3,2-ef][2]benzoazepinon-6

Czas Wydajność reakcji_

1,5 h 93% bezbarwne kryształy h 55% bezbarwne kryształy h 80% h 84% bezbarwne kryształy h 96% h 52%

3,5 h ilościowo, pomarańczowe kryształy

2364240°C

68-70^(3

159-06-°C ’H-NMR (CDCl₃[* w DMSO-Ć6]; δ (ppm)) :

H-' atom	112	73	74	43	46
H-9	1,70(dd)	1,71[ddd)	1, ^O(łdd)	1, 54(ddd)	1,54(ddd)
H-9'	1,70(dd)	1,924-,10	0,93-2,12	0,9-h-,0-	1,9-4-,-0
H-5	2,05(ddd)	0,9-4-,00	0,93--,0-	0,92-2,02	0,944-,20
H-5'	2, 30(dd)	2,70(ddd)	2,66(ddd)	2,60-2,75	2,71(ddd)
H-U)	3,00-3,20	3,12 [ ddd)	3,16(ddd)	2,60-2,75	3,17 ( ddd)
^10'	3,00-3,20	3,38[ddd)	3, 39(ddd)	3,25(ddd)	3,40 ( ddd)
NCH2	-	3,58 (s)	2,40-2,66	3,16(d)	3, 68(s)
OCH3	3,70(s)	3,85(s)	3,80(s)	3, 85(s)	3, 68(3)
H-12	3,75(d)	3,78 ( d)	3, 81(d)	3,80(d)	3, 87(s)
^12'	3,90(d)	4,17(d)	4,17(d)	4,08(d)	4,1:3(1)
H-6	4,10(b)	4,14(b)	4,12(b)	4,13(b)	4,15 (dd)
H-4a	4, 45 [ dd)	4,60(b)	4,58(b)	4,61(b)	4, 66(b)
H-8	5, 80 [ dd)	6,0046,04	5,98 [ dd)	6,00 ( ddd)	6, 01(ddd)
H-7	6, 05(dd)	6,00-6,04	6,08 ( d)	6^10 (dd)	6,12 (dd)
H-'	6, 65(B)	6,6046,70	6,62 (AB)	6, 64 [ (AB)	6, 66 ( (AB)
H-2	6,55(TAB)	6, 6046,70	6,58 ( (AB)	6, 57 ( (AB)	6, 50(AB)
dalsze H			2,40-2,66(m, 8H,NCH₂CH2/ morf-2/6;3, 68 (t,morf-3/5)	5,12(dd,2H, =CH2) ; 5, 82 (ddt, 1H, =CH)	7, 20-7, 39 ( m, 5H,Ph)
J (A,B) (Hz)	(5,5' [ =13,4 (7,8)=9,8 (12,1^ )^15,1	(9,9')=12,7 (10,10' )==14,0 (12,12^=15,9		(NCH2,=CH)=6,6 (6.7) =1,2 (6.8) =4,5 (7.8) =10, 3 (12,12' (=15,4	( 1,2) =8,2 (5,5' (=15,6 (6, 8)=4,8 (7, 8)=10,2 (9,9') =13, 6 (10,10' ( =04,1 (12,12' ) =15, 3

189 834

H- atom	72	47
H-9	1, 73(ddd)	1,81(ddd)
H-9'	2,18(ddd)	2,16-2,48
H-5	1, 95(ddd)	2,16-2,48
H-5'	2,42(ddd)	2,77(dd)
H-10	2, 68 (ddd)	4,10c4,47
H-10'	3, 18 (ddd)	3,10-3,42
NCH2	-	3,71(s)
0CH3	3,82(s)	3,86(s)
H-12	3, 93 ( d, konfA) ;4,41 ( ci, konf_B)	3,81(d)
H-12'	4,68 (d,konfA) ;5,2B ( (d, konf_B)	4,13(d)
H-6	4,14(b)	-
H-4a	4,57(b)	4,79(B)
H-8	5,93-6,08	7,01(dd)
H-7	5,93-6,00	6, 06(d)
H-1	6,64-6,70; 6,81-6,88	6,70(d)
H-2	6,64-6,70; 6,31-6,83	6,52(d)
dalsze H	0, 39 (t,<f-CH3) ; 1,13-1,3B ( m,22H, 0¾^14-141 ) ; 1, 48-1, 65 ( cm, 4H, CH·'²-) ; 2, 06 ( t, 2H, COCH₂)	7,21-7,46(m,5H,Ph)
J[A,D) (Hz)		(1,2)=8,1; (4a,5/5' ) =3 (4a,8)=l,9;(5,5' )=17,

(7,8)=10,4;(12,12')=15,6

1³C-NMR(CDa₃[* w DMSO-de]; δ (ppm))

C- 112 atom

C-5	30,6(t)	(t)	(t)	(t)	(t)
C-9	33,5(t)	(t)	(t)	(t)	(t)
C-Ba	48,1(s)	(s)	(s)	(s)	(s)
C-10	46,3(t)	(t)	(t)	(t)	(t)
NCH2	-
och_?	55,5(q)	(q)	(q)	(q)	(q>
C-12	52,8(t)	(t)	(t)	(t)	(t)
C-6	59,7(d)	(d)	(d)	(d)	(d)
C-4a	86,7 (d)	(d)	(d)	(d)	(d)
c-b	111,l(d)	(d)	(d)	(d)	(d)
C-7	119,5(d)	(d)	(d)	(d)	(d)
C-2	121,0(d)	(d)	(d)	(d)	(d)
C-l	127,4(d)	(d)	(d)	(d)	(d)
C-12a	132,9(s)	(s)	(s)	(s)	(s)
C-12B	133,8(s)	(s)	(s)	(s)	(s)
C-3a	142,9(s)	(s)	(s)	(s)	(s)
C-3	146,3(s)	(s)	(s)	(s)	(s)

dalsze

C

189 834 atom

C-5	(t)	(t)	(t)	(t)	32,5(t)
C-9	(t)	(t)	(t)	(t)	36,9(t)
C-8a	(s)	(S)	(s )	(s)	48,8(s)
C-10	(t)	(t)	(t)	(t)	51,5(t)
NCH;					56,4(s)
OCH3	(q)	<q)	(q)	(q)	55,6(q)
C-12	(t)	(t)	(t)	(t)	57,0(t)
C-6	(d)	(d)	(d)	(d)	194,0(s)
C-4a	(d)	(d)	(d)	(d)	87,6(d)
C-8	(d)	(d)	(d)	(d)	111,5(d)
C-7	(d)	(d)	(d)	(d)	126,8(d)
C-2	(d)	(d)	(d)	(d)	144,1(d)
C-1	(d)	(d)	(d)	(d)	121,7(d)
C-12a	(s)	(s)	(s)	(s)	129,3(s)
C-12b	(s)	(s)	(s)	(s)	138,2(s)
C-3a	(s)	(s)	(s)	(s)	143,6(s)
C-3	(s)	(s)	(s)	(s)	146,6(s)
dalsze					126,7(d,Ph-4)

^C 127,8(s,Ph-1);

127, 9 (d, Ph-2/6)- ; 128,5(d,Ph-3/5)

Oksym O-TOS-narwedyny (75):

Zawiesinę 1,05 g (3,51 mmola) oksymu narwedyny (związki 76, 77) w 20 ml absolutnej pirydyny zadaje się za pomocą 1,33 g (7,02 mmola) chlorku p-toluenosulfonylu i miesza w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do 100 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml octanu etylowewgo. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SC>4, węgiel aktywny), sączy i odparowuje. Oczyszczanie następuje drogą chromatografii kolumnowej (50 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy:

CHCl3 => CHCfMeÓH = 9:1), dzięki czemu otrzymuje się 1,27 g (80% wydajności teoretycznej) żółto zabarwionych kryształów związku 75 o temperaturze topnienia 78-79°C.

DC: CHCUMeOH =9:1.

'H-NMR (CDCls; δ (ppm)): 1,55-1,65; 1,80-1,95 (2* m, 2H, H-9/9'konfo.mer ab); 2,05-2,25 (m, 1H, H-5 konformer a/b); 2,40; 2,43 (2* s, 6H, NCH3, PUCH3); 2,50-2,70 (m, 1H, ' H-5 konformerrA/i)> 2,95-3,25 (m, 1H, H-10konformer a/b); 3,60-3,85 (m, 2H, H-10712 konformer a/b); 4,00-4,25 (m, 1H, H-12 konformcrAli)) 4,55 (b, 1H, H-4akonformerA/B)> 6,15, 7,10 (2* d, 1H, H-8konformerA/B)> 6,40, 7,65 (2* d, 1H, H-7konformerA^); 6,50-6,70 (m, 2H, H-l/2konformrA/B); 7,20-7,35 (m, 2H, Ph-3/5konformrrA'B); 7,75-7,90 (m, 2H, Ph-2/6konformerAB)·

13C-NMR (DMSO-dó; δ (ppm)): 21,1 (g, Ph-CH3); 23,9 (t, C-5); 31,6 (t, C-9); 40,6 (q, NCH3); 48,7 (s, C-8a); 52,9 (t, C-10); 55,5 (q, OCH3); 59,2 (t, C-12); 84,3 (d, C-4a); 111,9 (d, C-2); 118,6; 121, 6 (d, C-8 konformer a/b); 125, 5; 128, O (d, C-7konformer a/b); 128,4 (d, Ph-2/6); 130,0 (d, Ph-3/5); 131,8 (s, C-12a); 136,1 (s, Ph-1): 137,5 (s, C-12b); 138,7 (d, C-l); 143,1 (s, C-3 a); 145,4 (s, C-3); 145,8 (s, Ph-4); 159,8 (s, C-6).

Racemiczny oksym (-)- i (+)-O-metylonarwedyny (78, 79):

Roztwór 300 mg (1,05 mmola) narwedyny W 10 ml etanolu zadaje się za pomocą 88 mg (1,05 mmola) 0-metylohydroksyloaminy i 53 mg (0,53 mmol) wodorowęglanu potasowego i w ciągu 4 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie odparowuje się mieszaninę reakcyjną, pozostałość rozprowadza się w 50 ml IN kwasu solnego, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2§O4), sączy i odparowuje, dzięki czemu ilościowo otrzymuje się ciągliwą substancję bezpostaciową związków 78/79 (o skręcalności α_d ²0 [CHCh] = -152° dla związku 78 bądź α_D ²0 [CHCf] = +108° dla związku 79).

189 834

DC: CHCl3:MeOH=9:1 'H-NMR (CDCK δ (ppm)): 1,70 (ddd, 1H, H-9); 2,20 (ddd, 1H, H-9'); 2,30-2,45 (m, 1H, H-5) : 2,40 (s, 3H, NCH3); 2,70 (ddd, 1H, H-5'): 3,00-3,35 (m, 2H, H-10/10'2; 3,65; 3,70; 4,00; 4,10 (4* d, 2H, H-12konformer AB/12'konfomer a/b); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,85; 3,90 (2* s, 3H, N-OCH^onformer a/b); 4,60 (b, JH, H-4a): 6,15; 6,20; 6,75 (s, d, d, 2H, H-7/8koinororm/B); 6,55-6,70 (m, 2H, H-1/2).

Narwedynoimina (80):

Roztwór 100 mg (0,35 mmola) narwedyny w 10 ml 7N metanolowego roztworu amoniaku w szklanym autoklawie ogrzewa się w temperaturze 100°C w ciągu 10 godzin. Następnie nadmiarowy metanol odpędza się w wyparce obrotowej, dzięki czemu ilościowo otrzymuje się bezbarwne kryształy związku 80 o temperaturze topnienia 1O5-110°C.

DC: CHCKMeOH =9:1 'H-NMR (CDCb [tworzenie się narwedyny i produktów rozkładu podczas pomiaru], δ (ppm)): 1,80 (ddd, JH, H-9); 2,00-2,35 (m, 2H, H-5/9'); 2,45 (s, 3H, NCH3); 2,80 (ddd) 1H, H-5'): 3,00-3,35 (m, 2H, H-10/10'), 3,70 (d, 1H, H-12), 3,80 (s, 2H, OCH3); 4,05 (d, 1H, H-12'); 4,65 (b, 1H, H-4a); 6,15 (d, 1H, H-8); 6,45 (d, 1H, H-7); 6,55-6,70 (m, 2H, H-1/2).

Racemiczny oksym (+)- lub (-)-narwedyny (76, 77):

1,0 g (3,51 mmola) narwedyny, 266 mg (3,86 mmola) chlorku hydroksyloaminy i 193 mg (1,93 mmola) wodorowęglanu potasowego ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 30 ml 96% etanolu. Po upływie 3 godzin mieszaninę reakcyjną zatęża się w wyparce obrotowej, pozostałość rozprowadza się w 50 ml 2N kwasu solnego i wytrąca produkt stężonym wodnym roztworem amoniaku. Po krystalizacji w ciągu nocy otrzymuje się pierwszą frakcję równą 0,81 g (81% wydajności teoretycznej). Drogą ekstrakcji ługu macierzystego trzykrotnie porcjami po 30 ml octanu etylowego otrzymuje się drugą frakcję, dzięki czemu ilościowo otrzymuje się bezbarwne kryształy związków 76, 77 o temperaturze topnienia 170-171°C.

	a_D ²⁰[CHCl3]	z wyłączeniem błędów według CE* *CE = elektroforeza kapilarowa
oksym (-)-narwedyny (77)	-79°	20 %
oksym (-)-narwedyny (76)	+126°	12 %

DC: CHCKMeOH =9:1.

'H-NMR (CDCb; δ (ppm)): 1,70 (dd, 1H, H-9, J₍₉₉-)= 13,4 Hz); 2,20 (ddd, JH, H-9', J(9 99= 13,4 Hz); 2,40 (s, 3H, NCH3); 2,45 (dd, 1H, H-5, 1(5 5-5= 16,9 Hz); 3,10 (m, 2H, H-5', K y) = 16,9 Hz); 3,30 (ddd, 1H, H-10, J(i_O,i0)= 14,2 Hz); 3,75 (d, 1H, H-12, Jtl(ll(')=16,0 Hz); 3,80 (s, 3^, OCH₃3; 3,!8^ (dd, 1Η, H10', J(tJθoJθ 14,2 H:^); 4,10 (d, 1H, H-12', 1(11,, 19='= 16,0 Hz);

4,65 (b, 1H, H-4a); 6,^0 (b, 2H, H-7/8); 6,,5^^-^6^^^65 (m, 2H, H-1/2).

„C-NMR (DMSO-φ,; δ (ppm)): 22,3 (t, C-5); 32,8 (t, C-9); 41,2 (q, NCH3); 48,7 (s, C-8a);

53.1 (t, C-10); 55,5 (q; OCH3); 59,5 (t, C-12); 85,9 (d, C-4a); 111,6 (d, C-8); 121,1 (d, C-2);

122,5 (d, c-7); 129,5 (s, C-12a); 1^07 (d, C-1); 1^^5 ^£,, C-12b); 14^^2 (s, C-3a); 145,8 (s, C-3);

150.1 (s,C-6).

189 834

Wzór sumaryczny,MG

C11H33N3O2

[313,40]

Reakcja narwedyny z hydrazydami:

Substancja nr

Rodnik Fm, Rą

N^CH gsAh

H

N^-COOH

H <.^NN^xCH3

I ch₃

NH *^NN^NH₂

H * NH₂

Nazwa

2-metylohydrazon 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-11-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinonu-6

2-(4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-11-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef)[2] benzoazepinylideno-6)-hydrazyd kwasu mrówkowego

2-(2-hydroksyetylo)-hydrazon 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-11-mety1c-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinonu-6

2-(4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-11-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzoazeppnylideno-6)-hydrazyd kwasu 4-metylobenzenosulfonowego

2-(4a, 5, 9,10,11,12 heksahydro^-metoksγ-11-nρtγlo-6H-bpnzofuro[3a,3,2-ef] [2] benzoazeppmylideno-ó)-hydrazyd pirowęglanu t-butylowego

2-(4a,5,9,10,11, ^-heksahydro^-metoksy-11-netylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzoazepinylideno-6)-hydrazyd kwasu pirowęglowego

2,2-dwumetylohydrazon 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-11-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][Żlbenzoazepinonu-O 2-(4a,5,9,10,11,12-hpksahydro-3-nptoksy-11-nptylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzoazepinylideno-ó ]-hydrazynokarbonamidyna hydrazon 4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-3-netoksy-11-netylo-6H-bpnzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinonu-6

2-{4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-nptoksy-11-nptylo-6H-bpnzofuro[3a,3,2-ef][2] benzoazeppnylideno-6(-hydrazyd kwasu karbaminowego

C₁₈H₂iN3O;,

[327,39]

C19H25N3O3

[343,43]

Cs^NAS

[453,56] ^C22^H29^N3^O4 [399, 49]

C11H21N3O5 [371, 40]

C19H25N3O2

[327,43]

Ci₈H₂₃3l5O2 [341, 42]

CHH21N3O2

[299,38]

C19H22N4O3

[342,40]

Metoda: roztwór 500 mg (1,75 mmola) narwedyny i 1,1-1,2 równoważnika N-alkilohydrazonu bądź hydrazydu kwasu w 10 ml etanolu zadaje się za pomocą 0,25 równoważnika (43 mg, 0,44 mmola) stężonego kwasu siarkowego i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się, pozostałość rozprowadza się w 50 ml 1N kwasu solnego, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem albo warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml octanu etylowego. Osad ten suszy się w warunkach 50°C/50 hPa, połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na₂SO4) i odparowuje.

189 834

DC: CHCRMeOH =9:1.

5uBs- tan- cja nr	Reagent; równoważników H25O4	Czas reak- ^cji	Wydajność	Tt. :
81	metylohydrazyna;0,25	4 h	76% żółte kryształy	97-99°c
84	hydrazyd kwasu mrówkowego ,· 0,0	48 h	63% żółte kryształy	145-148°C
33	2-hydrazynoetanol; 0,0	30 h	61% żółte kryształy	100-105°C
86	hydrazyd kwasu p-toluenosulfonowego; 0,25	6 h	97% Bezbarwne kryształy	210-212°C
35	karbazan t-Butylowy; 0,25	4 h	ilościowo, bezbarwne kryształy	przekształcenie przy 155-160°^ rozkład) 200°C
89	hydrazyd szczawianu etylowego; 0,25	30 h	64% żółte kryształy	189-191°C
32	N,N-dwumetylohydrazyna; 0,25	12 h	73% oleista substancja
88	wodorowęglan arninoguanidyny; 0,0	20 h	ilościowo, żółte kryształy	112-113°C
90	10 równ. wodzianu hydrazyny; 2,5	2 h	94% oleista substancja
37	chlorowodorek semikarBazydu; 0,5 równ. KHCO3	4 h	88% bezbarwne kryształy (Lit.[] % wydajności teoretycznej	rozkład od 225°C (Lit.[]rozkład od °C)

'H-NMR(CDCl3[* w DMSO-do]; δ (ppm)):

H- atom	31	34	33	86	85
H-9	1, 75 (ddd)	1,70(dd)	1,70(ddd)	1,80(ddd)	1,70(ddd)
H-9'	2,10c7,45	2,20 (dd)	2,20(ddd)	2,15 (ddd)	2,20(ddd)
H-5	2,10-2,35	2,50(dd)	2, 35(dd)	2,50(b)	2,35-2,45
H-5'	2,90-3,30	4,00c4,40	2,70(ddd)	3,2S(dd)	2,75(ddd)
H-10	2,90-3,30	3,00-3,30	3,00-3,40	3,25-3,45	4,00-4,45
H-10'	2,90-3,30	3,40(dd)	3,00-3,40	3,25-4,45	4,00-4,45
NCH3	2,45(s)	2,45(s)	6, 65(s)	2,40(s)	2,40 ( s)
OCH3	3,85(s)	3, 35(s)	3,30(s)	4,10(s)	3,80(2)
H-12	3,70(d)	3,70(d)	3, 68(d)	3, 58(d)	3, 70(d)
H-12'	4,10(d)	4,05(d)	4,07(d)	4,30(d)	4,10(d)
H-4a	4,70(b)	4,70(B)	4,70 ( (b)	4, 60(b)	4,1S(B)
H-8	5,96(d)	6,10-6,40	6,16(d)	6, 00(d)	6, 35(d)
H-7	6, 98 (dd)	6,10-6,40	5,98(dd)	6, 32 ( d)	6, 20 ( dd)
H-1/2	6, 43-6,63	6,50-6,70	6,55-6,65	6,55-6,78	6,55-6,70
dalsze	2,50(s,3Η,Μ-	8, 65 ( (b, 1H,	3,00-3,40(m,	3,70(8,3Η,£Η-	1, 50(s,9H,
H	NCH3) ; konformer B: 5,30-6,06(m, 2H,H-7/8)	CHO) ;10,40(B, 1H wymienia D₂0,NH)	6H, H-10/10' , ^^2^2-0) ; konformer B: 4,07;4,14 (2*d,2H,H12/12');6,38 (dd,lH,H-8); 6, 70 ( dd, 1H, H-7)	CH3) ; 7,36 ( d, 2 H,Ph-3/5;7,76 (ό,2Η^-2/6)	cd^h) ; 7, 70 (b, 1H wymienia D₂0, NH)
Αα,Β', (Hz)	(7,8)=10,2	<12,12')=14,2	(7,3) =14,4 ( (12, 12' )=15,2	(7,8)=10,2; (12,12')=16,0	(7,8)=8,9; (12, 12' )=13,4

(12_b,12B (=7,2

189 834

Hatom

H-9	1,8^(ddd)	1,80(ddd)	1,65 (dd)	1,70(dd)	1,65 (dd)
H-9'	2,30(ddd)	2,20(ddd)	2,00-2,40	2,15-2,40	2,20(ddd)
H-5	2,75(dd)	2,35-2,50	2,00-2,40	2,15-2,40	2,50(dd)
H-5'	9,05-9,95	2,75(ddd)	2,75(ddd)	2, 65 (ddd)	2,70(dd)
H-10	9,05-9,95	9,00-9,35	2, 95(Ι1)	3, 05 (ddd)	2,25-9,20
H-10'	3,05-9,35	9,00-3,95	3,10-3,30	3,25 (ddd)	2,25-9,20
NCH3	2,45(s)	2,55(s)	2,2^(s)	2,40 (s)	2, 3^(5)
OCH3	3, 85 ( (s)	3, 85(s)	3,70(s)	3,80(s)	3,75(s)
H-12	3,7^(4)	3,70(1)	3, 58(d)	3,70(d)	9,55-9,70
H-12'	4,10((1)	4,10(3)	4,06(d)	4,08 (d)	3,95-4,15
H-4a	4,70(b)	4, 65(3)	4,58(b)	4,20(b)	4,60(b)
H-8	6, 05 ( d)	6,15-6,40	6,00-6,15	6,05(d)	5, 95(d)
H-7	6, 95 ( d)	6,15-6,40	6,00-6,15	6,20(d)	6, 90 (d)
H-1/2 dalsze H	6,60-6,75	6,55-6,75 2,40;2,50(2* 3,6H,N(CH9)2)	6, 55; 6, 68 ((AB) 5-55-5,90(b, 4H wymienia D₂O,NH) ; konformer B: 6, 95 ( d, 1H, H-7)	6, 55-6,70 5,30(b,2H wymienia D2O, NH2) ; konformer B: 6, 35(d,1H,H8) ; 6, 95 (d, 1H, H-7)	6, 50-6, 65 konformer B: 3, 55-(3, 70 (m, 1H,H-12a/_b) ; 3, 95-4,15((1, 1H, H-12'a/B ; 4,65(b,1H,H4a_B) ; 6,10 ( s, 1 H, H-8b) ; 6, 506, 65(m,9H,H- 1/2/7r)
(A,B) Hz)	(5,5')=17,8 (7,8)=10,5; (9,9')=13,7,(12,12')=15, 4	(12,12')=16,0	(1,2)=8,2 U2,12')=15,3	(12,12')=15,1	(5,5-)=16,9 (7a,8a)=9.8

¹³C-NMR (CDCl) [* w DMSO-d-]; δ (ppm):

86: 24,8 (t, C-5); 31,7 (t, C-9); 41,2 (q, NCH-); 53,0 (t, C-10); 47,8 (s, C-8a); 55,5 (q, OCH-), 58,8 (t, C-12); 85,5 ( d, C-4a); 111,9 (d, C-8), 122,3 (d, C-2); 125,0 (d, C-7); 125,2 (s, Ph-1); 127,5 (d, Ph-2/-); 129,5 (d, Ph-3/5); 132,2 (d, C-1); 132,) (s, C42a); 1)6,2 (s, C-DU);

143,3 (s, C-3a); 143,8 (s, Ph-4); 145,8 (s, C-3); 149,8 (s, C-6)

85*: 24,5 (t, C-5); 28,1 (q, C(CH₃)-); 32,4 (t, C-9); 41,2 (q, NCH-); 48,2 (s, C-8a); 53,1 (t, C-10); 55,5 (q, OCH-); 59,) (t, C-12); 79,4 (s,C(CH-)-); 86,0 (d, C-4a); 111,7 (d, C-8);

121.5 (d, C-2): 125,5(d, C-7); 1)1,2 (d, C-1); 128,5 (s, C-12a): 132,5 (s, C-nU); 14),) (s, C-3a);

145.6 (s, C-3); 145,8 (s, C-6); 153,0 (s, CO).

Halogenek ()))alkilogalantaminiowy

Pro- dukt	Wzór sumaryczny	Nazwa	R
	C2₂H₃₁BrNO3 [401,95]	bromek ^^)-pentylcgalantamónóowy
91	C2iH_J0ClN₂O3 [358,49]	chlorek (-) -2-dw^unetylcam0noetylogalantam0nocwy	-χ z^CH3 'ch₃
92	C2₃H₃3ClN₂O3 [419,97)	chlorek (-)-2-p0rclodync-N-etylcgalantam0n0cwy
93	C2_SH32ClN2O3 (435,97]	chlorek (-) -2-mcrfclόnc -N-etylogalantaIn0n0cwy	O
94	C2,H3₁ClN₂O3	chlorek (-) -2-p0perydyno-N-etylogalantaIn0nόcwy
95	C2₅H₃iClN2O3 [338,03]	chlorek (-) -9-poperydync-N-prcpylcgalantam0nócwy
	C2₀H₂2BrNO3	bromek (-)-all0lcgalantamonόcwy

189 834

Ogólny przepis postępowania

800 mg (2,78 mmola) (-)-galantaminy i 3,84 g (27,8 mmola) węglanu potasowego umieszcza się w 100 ml acetonu. Po dodaniu 1,5 równoważnika halogenku i szczypty jodku potasowego mieszaninę reakcyjną miesza się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 24-36 godzin. Następnie węglan potasowy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przesącz odparowuje się. Oleistą pozostałość ostatecznie oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej w mieszaninie trójchlorometan:amoniakalny metanol (9:1).

DC: CHCl3:MeOH(10% NH3)= 9:1.

Produkt	Wydajność^ wydajności teoretycznej]	- (25 - C, c=0)	Temperzturz topnienia[°C]
	70	-83,7°	030-032
90	72	-46,6°	048-050
92	43	-62,5°	020-025
93	94	-52,8°	225-229
94	48	-70,8°	n36Hn40
95	70	-70,5°	026-030
	40	-74,3°	088-092

'H-NMR[DMSO-d_ó; δ (ppm)]:

Pro- ton		90	92	93
Hz-5	2, 10 ;im	2,10;m	2,00;m	2,00;m
Ha-1	2, 20;rn	2, 30;m	2,50;m	2,20;m
H_b-5	2,30;m	2,45;m	2,55,-m	2,50;m
CH3-N-	3,50;s	2,85;s	2,95;s	3,00;s
Hb-0	2,70;br.d	2,50;m	2,65;m	2,90;m
H_d-6	4,25;m	3,00,-m	3,00;m	3,50;m
Ha-6	4,30;m	3,25;m	3,80;m	3,60;m
Hb-8	4,90;0ι.)	4,50;br.d	4,05,-br.d	4;n5;by.d
ch₃-o-	3,85;s	3,80;s	3,75;s	3,80;s
Ha-8	5,25;br.d	5,05,-br.d	5,05;br.d	5;n0;by.d
H-02z	4,70;t	4,70,^	4,65;t	4,70,- t
H-2	4,20;m	4,00;m	3,90;m	3,90;m
H-3	6,05;dd	5,95,-dd	6,00;dd	6,05;dd
H-4	6,45;d	6, 20;d	6,05;d	6,20;d
H-9	6,70;d	6, 80;d	6,70;d	6,75;d
H-00	7,00^	6, 90;d	6,85;d	6,85;d
różne H	0,95 -t, 3H, CH3-)	3, 35(s,6H,2 x CH3-N-)	0, 75 - m, 4H, 2xCH2*)	2, 50-2,60 (m, 6H, 2 x -0^)
0, 35-t ,50 (π, 4H, 2 x -c^-i	2, 60 - n,
3, 40 - tt/l-H-CHą-N-)	3,10(11,411,2 x -^2-^*1	2,55 - 111,2^-0^-1-1
0,70 - im, 2H,	3, 90 - t, 2H, -NHCH2H\|	3, 0-3, 20 - im, 6H, 3 x -O-CH2-*)
2, 0 2H, -^^2-)		3,80 - m, 2H, -N-CHi-l
		’^,p0yon0dyyz	'norfolona

189 834

Proton	94	95
H_a-5	2,00;m	1,45,-m	2,13;m
Ha-1	2,20;m	2,00;m	2,25;m
Hb-5	2,50;m	2,15;m	2,50;m
CH3-N-	3,15;s	2,85;s	2,75;s
Hb-1	2,65;br.d	2,45;br.d	2,50;m
Hb-6	3,00;m	3,30;m	3,35;m
H_a-6	3,10:m	3,60:rn	3,35:tn
H_b-8	5,15;br.d	4,45;br.d	4,50,'m
CH3-O-	3,85;s	3,80;s	3,75 ; s
Ha-8	5,40;br.d	5,05;br.d	5,05;br.d
H-12a	4,65;t	4,65;t	4,65;t
H-2	4,15;m	4,10;m	4,15;m
H-3	6,15;dd	5,95;dd	5,90;dd
H-4	6,40;d	6,20;d	6,20;d
H-9	6,70;d	6,75;d	6,85;d
H-10	7,05;d	6,85;d	6,90;d
różne H	1, 40-1, 60 ( m, 6H, 3x-CH2-* (	1, 50-1, 65 ( m, 3 x -CH2-*)	4,35 (d, 2H, -N-CH2-)
2, 40 (m, 2 X -CH₂-N-*)	2,50 ( m, 2H, -CH2-CH2-CH2-)	5,70(rn,1H,-CH=CH2)
2,95 ( m, 2H, -N-CH₂-CH₂-N-)	3,10-3,45 ( ta, 6H, 3x -CH2-N-')	6, 30 (m, 1H,-CH=CH₂)
4,35 ( m, 2H, -N-CH2-CH2-N-(	3, 75 ( t, 2H, -N-CH2-CH2-CH2-)
'piperydyna	'piperydyna

i3C-NMR[DMSO-d6; δ (ppm)]:

C- atom		91	92	93
C-1	27,9;t	31,0;t	30,8	28,0;t
C-5	29,6;t	32,1;t	31,9	30,6;t
CH3-N-	46, 2 ; q	44,5;q	43,6	52,8;q
C-4a	46,2;s	45,9;s	45,9	45,9(s
C-6	60,1;t	51,6;t	49,2	50,2;t
CH3-O	55,7(q	55,6;q	55,6	66,0;q
C-8	60,1;t	60, 3; t	60,1	59,7;t
C-2	60,8;d	59,5;d	59,5	59,7;d
C-12a	88,0;d	86,5;d	86,6	86,8;d
C-3	112,0;d	121,1;d	112,0	111,8;d
C-4	124,9;d	123,8;d	123,9	123,8;d
C-9	130,0;d	125,2;d	125,1	124,8;d
C-10	132,3;d	130,l:d	129,8	130,0;d
. C-8a	116,0;s	117,9;s	118,0	117,5;s
C-11b	132,3;s	132,7;s	132,6	132,5;s
C-11a	146,0;s	145,4;s	145,4	145,5;s
C-11	146,1;s	146,4;s	146,3	146,2;s
różne C	13,5 ( q, CH3- (	27, 5 (q,CH3-N-)	23,l(t,C-3iC-4)	51, 8 ( t, -N-CH2-CH2- (
21,9 ( t, CH3-CH2-)	29,5 ( q,CH3-N-)	53,4(t,C-2iC-5)	55,4 (t, 2x-CH2-N-* (
21, 9 (t, CH3-CH2-CH2-)	49,7 (t,-CH₂N-)	65, 0 (t, -CH2-N-)	58, 5 (t, -N-CH2-CH2-)
22, 3 ( t, -N-CH2-CH2-)	64,9(t,-NCH₂-)	65, 9 (t, -N-CH2-)	60,1 (t,2x-0-CH2-')
60,1 ( t, -N-CH2-CH2-)		'pirolidyna	'morfolina

189 834

c- atom	94	95
C-1	25,9;t	30,8;t
C-5	30,0,-t	40,0;t
CHj-N-	46,6;q	45,9;q
C-4a	46,6;s	54,8;s
C-6	53, 8 ( t	55,6;t
CH3-O	56,2(q	53,6;q
C-8	60,8;t	59,6;t
C-2	61,4^	59,9;t
C-12a	88,5;d	86,7;d
C-3	112,4;d	112,0;d
C-4	1-3,4;d	123,9;d
C-9	0-5,4;d	125,0;d
C-10	129,8;d	025,0;d
C-8 a	117,6;s	130,0;s
C-Ub	133,0;s	132,5;s
C-Ua	046,1;k	145,4;s
c-n	146,4;k	046,4;k
różne C	23,1(t,C-4*)	19, 3 (t, N-C^-CHz-CHz-N-)
23,9 ( t,C-3* i C-5*)	23,5(t, C-4*)
24,7 ^,-Ν-^-^-Ν-)	25,0(:,C-3* i C-5*)
54,5(:,0-2* i c-6*)	53,6(t,C-2* i C-6')
60, 8 (t,--N-+[<++.)-)
'piperydyna	*piperydyna

Halogenek (+)-alkilogalantaminiowy

Produkt	Wzór sumaryczny	Nazwa	R
96	C₂3H₃;,C1N_?O₄ [435,97]	chlorek (-)4-hmorfolinohN-etylogalantaminiowy	~O
97	C₂5H36ClN2O₃ [448,03]	chlorek (-HS-piperydyno-N-propylogalantarniniowy

Ogólny przepis postępowania:

800 mg (2,78 mmola) (-)-galantaminy i 3,84 g (27,8 iranola) węglanu potasowego umieszcza się w i00 ml acetonu. Po dodaniu i,5 równoważnika halogenku i szczypty jodku potasowego mieszaninę reakcyjną miesza się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie węglan potasowy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz odparowuje się. Oleistą pozostałość ostatecznie oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej w mieszaninie trójchloro-metanu i amoniakalnego metanolu (9:i).

DC: CHCl3:MeOH(i0% NH3)= 9:i.

Produkt	Wydajność)% wydajności teoretycznej]	*α_D(25°C,c=0)	Temperatura topnienia[°C]
96	44	+48,6°	085-090
97	65	+64,0°	118-024

Bromek N-propargilo-galantaminiowy (99)

IR(Kbr): 3489 s br; 32i8 s; 30i4 w: 29i5 s br; 2i33 w; i6i9 s; 150'7 m; 7440 4 0274 s; i203 m; i070 s; i0i2 m; 95i m; 865 w; 79i s cm’¹ 'H-NMR (D'O) δ: 655 (m, HH,; 6,2 2 (m, 22^)) 5,00? (d, iH, : 4,70 (m, 2H); 4,46 (m, 2H); 4,29 (m, 2H); 4,ii (m, iH); 3,80 (s,3H); 3,69 (m, 1HH) 3,00 (s,3H); 2,41 (m, 2H); 2,20 (m, 2H)

189 834 ¹³C-NMR (D₂O) δ: 148,1 (s), 147,9 (s); 134,5 (s); 130,2 (d); 127,7 (d); 127,0 (d); 119,4 (q); 114,7 (d); 89,6 (d); 85,0 (d); 72,6 (s); 67,5 (t); 63,3 (t); 62,4 (d); 61,0 (t); 58,1 (q); 48,1 (s); 46,3 (q); 33,5 (t); 31,3 (t). .

Bromek N-acetamido-galantaminiowy (100) 'H-NMR (D₂0) δ: 6,95 (m, 2H); 6,13 (m, 2H); 5,18 (d, 1H); 4,70-4,28 (m, 7H); 3,83 (s,3H); 3,08 (s,3H); 2,50 (d, 1H) ~ 2,39 (d, 1H); 2,18 (m,2H).

1³C-NMR(D₂0) δ: 168,7 (s); 148,2 (s); 148,0 (s); 134,7 (s); 130,2 (d); 128,2 (d); 127,2 (d);

119,5 (s); 114,8 (d); 89,7 (d); 68,3 (t); 64,0 (t); 62,5 (d); 59,6 (t); 58,2 (q); 48,2 (q); 33,5 (t);

31.3 (t); 18,9 (q).

N-tlenek (-)-galantaminy (98):

1,5 g (4,08 mmola) bromowodorku (-)-galantaminy rozpuszcza się w 50 ml wody, strąca stężonym wodnym roztworem amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 25 ml trójchlorometanu. Warstwę organiczną zatęża się do objętości 30-50 ml i zadaje za pomocą 1,4 g (4,08 mmola) 50% kwasu metachloronadbenzoesowego. Po upływie 30 minut mieszaninę reakcyjną odparowuje się i wprowadza na kolumnę nuczową. Za pomocą trój chlorometanu oddziela się wówczas większą część kwasu metachloronadbenzoesowego, po czym za pomocą układu trójchlorometan:metanol=1:1 wymywa się N-tlenek. Dalsze oczyszczanie tego N-tlenku następuje drogą chromatografii MPLC (60 g SiO₂, czynnik obiegowy: CHCl₃:MeOH=2:1), dzięki czemu otrzymuje się bezbarwne kryształy związku 98 o temperaturze topnienia 80-85°C i o skręcalności a,D⁶[MeOH]=-102, 9°.

DC: CHCl₃:MeOH =8:2 'H-NMR (DMSO-de; δ (ppm)): 1,75-1,95 (m, 1H, H-9): 2,00-2,40 (m, 3H, H-5/5/9'); 2,95 (s, 3H, NCH₃); 3,30-3,75 (m, 2H, H-10/10' ); 3,75 (s,3H,OCH₃); 4,10 (b, 1H, H-12); 4,35 (d, 1H, H-12'); 4,60 (b, 1H, H-6); 4,95 (szeroki d, 1H, H-4a); 5,90 (dd, 1H, H-8); 6,15 (b, 1H, H-7); 6,75-6,90 (m, 2H, H-l/2)

1³C-NMR (DMSO-d6; δ (ppm)): 31,2 (t, C-5); 34,3 (t, C-9); 45,6 (s, C-8a); 52,5 (q, NCH₃) : 55,5 (q, OCH3); 59,5 (d,C-6); 69,0 (t, C-10); 73,9 (t, C-12); 86,6 (d, C-4a); 112,0 (d, C-8); 120,0 (s, C-12a); 122,9 (d, C-7); 125,1 (d, C-2); 130,3 (d, C-1); 132,0 (s, C-12b); 144,9(s, C-3a); 146,5 (s, C-3).

(6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1 -bromo-3-metoksy-11 -metylo-12-keto-6H-benzofuro[3 a,3,2-ef] [2]benzoazepinol-6 (102):

Zawiesinę 450 mg (1,19 mmola) 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-11-metylo-12-keto-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzoazepinonu-6 (101) w 10 ml absolutnego tetrahydrofuranu zadaje się w temperaturze 0°C za pomocą 3,6 ml (3,6 mmola) 1N roztworu środka o nazwie L-Selectrid w tetrahydrofuranie. Po upływie 30 minut hydrolizuje się za pomocą układu woda:tetrahydrofuran 1:1. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się, pozostałość rozprowadza się w 80 ml 2N kwasu solnego i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 40 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na₂SO4), sączy i odparowuje, dzięki czemu ilościowo otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się droga chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCl₃:MeOH = 9:1), uzyskując ilościowo bezbarwne kryształy związku 102 o temperaturze topnienia 188-189°C.

DC: CHCh:MeOH =9:1 'H-NMR (CDCb; δ (ppm)); 1,73 (ddd, 1H, H-9, J^r 15,1 Hz); 2,03 (ddd, 1H, H-9', J₍₉<9= 15,1 Hz); 2,27 (ddd, 1H, H-51 J(₅,5)= 14,3 Hz); 2,64 (ddd, 1H, H-5', J(₅,5«)= 14,3 Hz); 3,18 (s,3H,NCH3); 3,19 (ddd, 1H, H-10, J(d,i<0= 14,8- Hz); 3,75 (ddd, 1H, H-10’, J(₁₀,i0')=14, 8 Hz); 3,86 ((^,^^, OCH₃3; 4,110 (b, 1H, H-6); 4, 69 (b, 1H, H-4a); 5,48 (d, 1H, H-8, J₍(,₈₎= 10,0 Hz); 5,88 (dd, 1H,H-7, J(7 8)= 10,0 Hz); 7,10 (s, 1H, H-2)

1³C-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 29,8 (1,C-5); 34,1 (q, NCH3); 38,2 (t, C-9) : 48,3 (s, C-8a):

48,8 (t, C-10); 56,3 (q, OCH₃); 60,9 (d, C-6); 89,9 (d, C-4a); 113,8 (s, C-1); (118,0 (d, C-8);

123.3 (s, C-12a); 126,3 (d, C-7); 130,8 (d, C-2); 132,1 (s, C-12b); 144,8 (s, C-3); 146,2 (s, C-3a); 165,1 (s, C-12)

Wytwarzanie produktów 105, 107

189 834

Metoda: mieszaninę 500 mg (1,42 mmola) N-demetylobromogalantaminy (4), 391 mg (2,84 mmola) węglanu potasowego i 272 mg (1,70 mmola) jodku potasowego starannie miele i rozciera się w moździerzu porcelanowym. Następnie mieszaninę tę w 20 ml absolutnego acetonu zadaje się za pomocą 1,2 równiważnika reagenta halogenkowego i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po zakończonej reakcji (DC) mieszaninę reakcyjną odparowuje się, pozostałość rozprowadza się w 100 ml 2n kwasu solnego, przemywa octanem etylowym, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i albo odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem osad albo trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml octanu etylowego. Osad suszy się w warunkach 50°C/50 hPa, połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4, węgiel aktywny), sączy i odparowuje. Dalsze oczyszczanie następuje drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego; czynnik obiegowy: CHCb——•CHC^MeOn^: 1.

DC: CHCUMeOH =9:1

105:

edukt: (4) i (136). Wydajność: 62,3% wydajności teoretycznej bezbarwnej pianki.

'H-NMR (CDCb; δ (ppm)): 2,36-1,36 (m, 12H); 2,62 (ddd, 1H); 2,89-3,35 (m, 7H); 3,60 (2H, m); 3,80 (s,3H); 3,85 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 4,29 (H, b), 4,48 (d, 1H); 4,56 (b, 1H); 5,90- 6,05 (m,2H); 6,85-6,69 (4H, m), 7,23 (2H, m)

107:

edukt: (4) i (137). Wydajność: 44,9% wydajności teoretycznej bezbarwnej pianki.

'H-NMR (CDCb; δ (ppm)): 1,65-1,85 (4H, m); 2,20-1,90 (m, 6H); 2,60-2,28 (2H, m); 2,62 (ddd, 1H); 2,89-3,35 (m, 5H); 3,60 (2H, m); 3,80 (s, 3H); 3,85 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 4,20 (H, b); 4,48(d, 1H); 4,56 (b, 1H); 5,90-6,05 (m, 2H); 6,65-6,30 (4H, m); 7,05-6,83 (2H, m).

Przepis postępowania dla produktu 109:

1,25 g związku (139) ogrzewa się w 10 ml chlorku tionylu w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 30 minut, nadmiar chlorku tionylu oddestylowuje się, pozostałość rozprowadza się w 40 ml bezwodnego THF i wkrapla do roztworu 2,0 g związku (4) w 20 ml THF i miesza w ciągu 1 godziny w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Roztwór reakcyjny odparowuje się, a surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (CHCb/McOH 2-5%): 1,75 g (57% wydajności teoretycznej) bezbarwnej pianki (109).

'H-NMR(CDCb; δ (ppm)): 1,65-1,85 (m, 4H); 1,98 (ddd, 1H); 2,25 (b, 2H); 2,67-2,58 (m, 3H); 2,75-2,71 (2H, m); 2,87 (H, dd); 3,05-3,35 (m, 5H); 3,55 (2H, m); 3,67-3,74 (2H, d); 3,80 (s, 3H); 3,85 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 4,40 (d, 1H); 4,56 (lb, 1H); 5,90-6,05 (m, 2H): 6,85 (s, 1H), 7,30 (5H, m)

Przepis postępowania dla produktu 108:

1,0 g związku (144) ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 10 ml chlorku tionylu w ciągu 2 godzin, nadmiar chlorku tionylu oddestylowuje się, pozostałość rozprowadza się w 20 ml bezwodnego THF i wkrapla do roztworu 1,33 g związku (4) w 20 ml THF i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Rotwór reakcyjny odparowuje się, rozprowadza się za pomocą nasyconego roztworu-NaHCO; i ekstrahuje eterem etylowym (3 x 40 ml). Warstwę eterową odparowuje się, a surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromnatografii kolumnowej (CHCb/MeOH 5%) : 1,22 g (56% wydajności teoretycznej) bezbarwnej pianki (108).

'H-NMR(CDCb; δ (ppm)): 1,63-1,80 (m, 4H); 1,98 (ddd, 1H); 2,20 (b, 2H); 2,61-2,48 (m, 3H); 2,69-2,74 (2H, m); 2,90 (H, dd); 3,02-3,45 (m, 3H); 3,59 (2H, m); 3,60-3,72 (2H, d); 3,87 (s, 3H); 3,95 (d, 1H); 4,22 (dd, 1H); 4,45 (d, 1H); 4,76 (lb, 1H); 5,68-6,00 (m, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,10-7,42 (5H, m) „typ Maritidinoriu” 4,4a-dihydro-7-bromo-9-metoksy-3-keto-(3H,6H)(5,10b)etanofenantrydynol-10 (113):

Roztwór 4,70 g (13,4 mmola) N-demetylobromonarwedyny (15) i 2,35 g chlorku wapniowego w 200 ml 70% etanolu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 3,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się w wyparce obrotowej, pozostałość rozprowadza się w 80 ml 1N kwasu solnego i strąca produkt stężonym wodnym roztworem amoniaku. Po chłodzeniu (+4°C) w ciągu nocy osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w warunkach 50°C/50 hPa. Warstwę wodną ekstrahuje się trzykrotnie octanem

189 834 etylowym, połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodoweogo, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje, dzięki czemu łącznie otrzymuje się 4,37 g (93% wy-dajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 113 o temperaturze topnienia 18S-190°—.

DC: EtOAc:MeOH =8:2 'H-NMR (DMSO-de; δ (ppm)): 1,95 (ddd, 1H, H-11); 2,15 (ddd, 1H, H-11'); 2,30 (dd, 1H, H-4, Rr 16,0 Hz); 2,65 (dd, 1H, H-4', J(44t=16,0 Hz); 2,80 (ddd, 1H,H-12, J_G2122= 15,1 Hz); 3,05 (ddd, 1H, H-12', Rur)¹) 15,1 Hz); 3,30 (dd, 1H, H-4a); 3,55 (d, 1H, H-6, J_o 2)=16, 9Hz); 3,75 (s, 3H, O-CH3); 3,90 (d, 1H, H-6', J(₆₆)= 16,9 Hz); 5,80 (d, 1H, H-2,J(5 5'_}= 9,3 Hz); 7,00 (s, 1H,H-8); 7,90 (d, 1^^1, J_G,2)= 9,3 Hz)

KC-NMR (DMSO-de; δ (ppm)): 38,0 (t,C-n); 39,8 (t, C-4); 42,8 (5, C-10b): 53,1 (t, C-12);

55,9 (t, C-<5); 56,0 (q, OCH₃); 64,1 (d, C-4a); 109,6 (s, C-7); 113,6 (d, C-2); 123,2 (s, C-6a); 126,6 (d, C-8); 129,1 (s, C-lOa): 142,9 (s, C-10); 147,5 (s, C-9); 155,3 (d, C-l); 197,4 (3,03).

3S-4,4a-dihydoo-7-boomo-9-metoksy-20-hydroksy-(3H,6HχS,10b)-etanophenantrydynol-3 (114) :

Do zawiesiny 1,0 g (2,86 mmola) związku typu Maritidinon'u (113) w 5 ml absolutnego tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze 0°C 10 ml IN roztworu środka o nazwie L-Selectrid w tetrahydrofuranie, po czym szybko ogrzewa się do stanu wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 1,5 godziny hydrolizuje si w temperaturze 0°C za pomocą 10 m układu tetrahydrofuran:woda 1:1 i tetrahydrofuran odpędza się w wyparce obrotowej. Pozostałość rozprowadza się w 80 ml IN kwasu solnego, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje, dzięki czemu ilościowo otrzymuje się żółto zabarwione kryształy związku 114 o temperaturze topnienia 165-167^.

DC: CHCl₃:MeOH- 9:1

114 i 3IR~2,3,4,4a-tetrahydro-7-brormoi-9-mietoksy-10-hyclroksy-(1I l,61.I)(5,10b)etaino>fenantrydynol-3 (116):

Do zawiesiny 100 mg (0,29 mmola) związku typu Maritidinon'u (113) w 1 ml absolutnego tetrahydrofuranu wkrapla się e temperaturze 0°C 1 ml roztworu środka o nazwie L-Selectride w tetrahydrofuranie i miesza w temperaturze 0°C. Po upływie 1 godziny wkrapla sięjeszcze 1 ml roztworu środka o nazwie L-Selectride w tetrahydrofuranie, miesza w ciągu

2,5 gooziny w tcmpoeUitrzz 0°C i w ciąąu 3,5 ggdziny w temmeraaurzz pokooowwe’. Naatępnie hydrolizuje się za pomocą 2 ml mieszaniny 1:1 tetrahydrofuranu i wody, rozprowadza w 50 ml 2N kwasu solnego, po krótkotrwałym mieszaniu alkalizuje się stężonym wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje. Oba produkty oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (7g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCl₃:MeOH=8:2), dzięki czemu otrzymuje się 30 mg (30% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 114 i 20 mg (20% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 116.

DC: CHCl₃:MeOH =9:1

114:

'H-NMR (CDCh; δ (ppm)): 1,50 (ddd, 1H, H-4); 1,80 (ddd, 1H, H-11); 2,20 (ddd, 1H, H-11'); 2,45 (ddd, 1H, H-4'); 2,60-2,80 (m, 2H, H-4a/12); 3,30 (ddd, 1H, H-12 '); 3,60 (d, 1H, H-6, J₍₆6')= 17,8 Hz); 3,75 (s, 3H, OCH3); 4,00 (d, 1H, H-6', J(6,6')= 17,8 Hz); 4,30 (dd, 1H, H-3); 5,55 (dd, 1H, H-2, J(2 3)=9,8 Hz); 6,75 (dd, 1H, H-3, J(2 3)= 9,8 Hz); 6,80 (s, 1H, H-8) ‘H-NMR (CDCh; δ (ppm)): 26,9 (t, C-11); 35,7 (t, C-4); 37,7 (s, C-10b); 47,7 (t, C-12);

50,7 (t, C-6); 51,0 (q, OCH3); 58,8 (d, C-4a); 62,8 (d, C-3); 105,3 (s, C-7); 107,4 (d, C-2);

118,3 (S( C-6a); 1 24,8 (d, C-8); 1 25,5 ( s, C-10a); 1 27,44d, C-l); 1 37,9 9S( C-100 1 44,1 (s, C-99

116:

'H-NMR(CDCh; δ (ppm)): 2,S5-2,95 (m, 4H, H-2/2' M/U); 2,15 (m, 1H, H-U'); 2,35 (m, 1H, H-2); 2,60 (dd, 1H, H-4'); 2,75-2,95 (m, 2H, H-4a/12); 3,15 (dd, 1H, H-2'); 3,40 (ddd, 1H, H-12'); 3,70 (d, 1H, H-6, Rr 6,2 Hz); 3,85 (d, 3H, OCH3); 4,00 (d, 1H, H-6', J(6,6')= 6,2 Hz); 4,15 (ddd, 1H, H-3); 6,90 (s, 1H, H-8).

189 834

3S)4,4a)dlhydro-9-metoksy--5-hydroksy-(3H,-H)(5,10U)etynofenantrydynol-3 (115):

Roztwór 1,0 g (2,84 mmola) związku typu Marititin'u (114) i 2,0 g chlorku wapniowego w 50 ml 50% etanolu zadaje się za pomocą 4,0 g świeżo zaktywowanego proszku cynkowego i w ciągu 2 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie nadmiar cynku odsącza się, przemywa metanolem i roztwór pozostałości zatęża się w wyparce obrotowej. Pozostałość rozprowadza się w 80 ml IN kwasu solnego, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na-SO4, węgiel aktywny) i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 450 mg surowego produktu, który oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (7 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy najpierw CHCl):MeOH=8:2, następnie

CHCl₃:MeOH:NH4OH=49,9: 49,9: 0,2), uzyskując 270 mg (35% wydajności teoretycznej) czerwono zabarwionych kryształów związku 115 o temperaturze topnienia..

DC: CHCl₃:MeOH= 9:1 'H-NMRCDMSO-d-; δ (ppm)): 1,40 (ddd, 1H, H-4); 1,65 (ddd, 1H, H-ll); 2,00 (ddd, 1H, H-ni; 2,20 (ddd, 1H, H-4'); 2,65 (dd, 1H, H-4a); 3,10 (ddd, 1H, H, 12); ),30-),50 (m, 1H, H-12'); 3,45 (d, 11^, H-6, J((_)ff-')15,Sίiί); 3,75 ((, 3H, OCC—; 4,05 (d, 1¾ H-6', J^-r 15,1 Hz); 4,^0 -ód, 1H, H-3); 5,45 (d, 1H, H-2, Jos-^ 8, 9 Hz); 6,40 (d, 1H, H--, J(1o= 8,9 Hz); 6,-5--,75 (m, 2H, H-7/8); 8,40 (Us 1H wymienia D₂O, Ph-OH) ^l3C)NMR.(DMSO-d; δ (ppm)): 32,2 (t, C-Π); 41,1 (t, C-4); 42,7 (s, C-10b); 52,) (t, C-12);

54,6 (t, C-6); 55,8 (q, OCH₃-; 64,1 (d, C-4a); 67,1 (d, C-3); 109,4 (d, C-7); 115,8 (d, C-2); 124,9 (s, C-6a); 129,9 (s, C--0a); 130,2 (d, C-8); 1)2,5 (d, C-1); 143,7 (s, C-10); 146,0 (s, C-9).

[4aS-(4aα,6β,8aR*13 -4.1,5,9,10,Π, D-heksahydro-l-metolksy-11 -metylo-1 -nitrO)6H) Uenzofuro[)a,),2ief3[2]Uenzoazepinol-6 (Π7) :

Do roztworu 250 mg (0,87 mmola) galantaminy w 10 ml kwasu octowego lodowatego w temperaturze 15-20°C wkrapla się mieszaninę 0,5 ml dymiącego kwasu azotowego i 2 ml kwasu octowego lodowatego. Po upływie 1 godziny mieszania w temperaturze pokojowej wkrapla się dalszą porcję 0,25 ml dymiącego kwasu azotowego w 1 ml kwasu octowego lodowatego i miesza się nadal w ciągu 1 godziny. Następnie wlewa się do 80 ml wody i alkalizuje za pomocą 40% ługu sodowego. Warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 )0 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na)SO-), sączy i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 252 mg (87% wydajności teoretycznej) żółto zabarwionych kryształów związku 117 o temperaturze topnienia 48-50^.

DC: CHCl-:MeOH - 9:1 'H-NMRiCDCb; δ (ppm)): 1,67 (ddd, 1H, H-9); 1,95-2,)0 (m, 2H, H-5/9'); 2,20 (ddd, 1H, H-5'); 2,44 (s, 3H, NCH-); 2,91 (ddd, 1H, H-W); ),18 (ddd, 1H, H-10'); 3,87 (s, 3H, OCH,); 4,01 (d, 1H, H-12); 4,16 (dd, 1H, H-6); 4,32 (d, 1H, H-12'); 4,68 (b, 1H, H-4a); 6,04 (dd, 1H, H-8); 6,16 (d, 1H, H-7); 7,35 (s, 1H, H-2) l³C)NMR(CDCl3; δ (ppm)): 29,6 (t, C-5); 33,) (t, C-9); 43,6 (q, NCH,); 48,5 (s, C-8a);

53,4 (t, C-10); 54,4 (t, C-12); 56,1 (q, OCH-); -1,4 (d, C-6); 89,- (s, C-4a); 108,9 (d, C-8);

126,5 O; 126,9 (;) ; 128) -ć, C^7) ; 134) (;); 143,0 (;); (;) ; 149) (;).

[4aS)(4a,α ,6 β,-aR*)3-4a,5,9,-O, Π,-2-heksahydro--)amino-)-metoksy-Π-metylO)6H) -benzo^o^a,), 2-ef3 ^benzoazepinol-- (Π8) :

Do roztworu 200 mg (0,60 mmola) związku 117 w 10 ml metanolu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 420 mg (2,4- mmola) podsiarczynu sodowego w 10 ml wody i miesza w ciągu 1 godziny. Następnie metanol odpędza się w wyparce obrotowej, pozostałość rozprowadza się w 50 ml wody, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i pięciokrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml trójchlorometanu. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na-SO4), sączy i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 148 mg (82% wydajności teoretycznej) żółto zabarwionych kryształów związku 118 o temperaturze topnienia - 51--5)^oC.

DC: CHCl,:MeOH =9:1 'H-NMR(CDCl-; δ (ppm)): 1,59 (ddd, 1H, H-9); 1,90-2,10 (m, 2H, H-5/9'); 2,4) (s, 3H, NCH-); 2,62 (ddd, 1H, H-5' ); 2,96 (ddd, 1H, H--0); 3,20 (ddd, 1H, H-10' ); 3,70 (d, 1H,

189 834

H-12); 3,79 (s, 3H, OCH3); 4,10 (d, 1H, H-12'); 4,52 (b, 1H, H-4a); 5,98 (dd, 1H, H-8); 6,08 (d, 1H, H-7); 5,16 (s, 1H, H-2) .

Nowe podstawione zasady zmostkowane:

Podstawienie nr	J-Nr.	R22	^R23

020		benzyl	pHyOtrofeyyl
020		benzyl	pHzm0yofeyyl
022		benzyl	p-chloyofeyyl
023		benzyl	p-hydroksyfenyl
024		benzyl	OHy0tyofeyyl
025		benzyl	o-Łmnn.ofeyyl
026		benzyl	OHchnorofeyyl
027		benzyl	OHdwumetynozyύyofeyyl
028		p-Ts	fenyl
029		H	fenyl
030		p-Ts	p-metynsfeyyn
030		H	p-metylofenyl
032		p-Ts	pHchnorofeyyl
033		H	p-chOoyofeyyl
034		p-Ts	p-fluoyofeyy0
035		H	p-fluorofenyl
036		-CH2-CH?HCH2-Cn	fenyl
037		-CH₂-CH2-CO	p-fluorofenyl
038		-CH2-CH2-OH	t-BOC
039		-ch₂-ch₂-oh	benzyl
040		-ch₂-cn	benzyl
040		-CH₂-CH2-NH2	benzyl
042		-CH2-CH2-CN	benzyl
043		-CH2-CH2HCH2HNH2	benzyl
044		-CH2-COOEt	benzyl
045		t-BOC	-CH(Plh)₂

5-benzylo-2-(4-nitrofenylo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (120)

Do roztworu 5,30 g 2-benzylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptanu x 2 Hbr w 20 ml bezwodnego DMSO dodaje się 3,97 g osuszonego, miałko roztartego K2CO3 i 2,03 g 4-fluoronitrobenzenu. Wówczas w ciągu 3 godzin magnetycznie miesza się w temperaturze 80°C, wlewa do 100 ml wody, wytrącone kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa eterem dwuizopropylowym i suszy pod próżnia: 4,10 g związku (120) w postaci bezbarwnych kryształów (92% wydajności teoretycznej). Temperatura topnienia: 170-173°C. DC: toluen/aceton (1:1) albo CHCb.

‘H-NMR(CDCl3): 8,10 (2H, d); 7,35-7,2 (5H, m); 6,45 (2H, d); 4,40 (1H, m); 3,75 (2H, s);

3,65 (1H, b); 3,45 (2H, dd); 2,95-2,30 (2H, dd); 2,10; 1,85 (2H, dd) ^C-NMR/CDCb): 151,14; 139,01; 136,55; 128,26; 126,97; 126,35; 110,42; 60,42; 58,28; 58,191; 53,17; 35,78.

189 834

5-benzylo-2-(4-aminofenylo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (121):

4,1 g związku (120) w 3Ó0 ml etanolu i 20 ml wody ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin z 5 g NH4O i 7 g sproszkowanego żelaza w ciągu 4 godzin w warunkach mechanicznego mieszania. Roztwór reakcyjny sączy się przez warstwę środka o nazwie Celite i węgiel aktywny, odparowuje, rozprowadza ze 100 ml wody, za pomocą K2CO3 doprowadza się odczyn do wartości pH= 10 i ekstrahuje eterem etylowym (4 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4, odparowuje i destyluje pod chłodnicą kulkową (temperatura wrzenia: 1ó0-170°C/5 hPa) : 3,0 g (81% wydajności teoretycznej) związku (121) w postaci bezbarwnego oleju. DC: CHC^/metanol (9:1) .

‘H-NMR(CDCl3): 7,35-7,15 (5H, m); 6,65 (2H, d); 6,45 (2H, d); 4,15 (1H, m); 3,70 (2H, s); 3,50 (H, m) 3,40; 3,30(2H, dd); 3,20 (2H, b); 2,90; 2,70 (2H, dd); 2,05-1,85 (2H, dd)

5-benzyl-2-(4-chloroicnylo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1] heptan (122)

1,5 g związku (121) rozpuszcza się w 20 ml stężonego HCl i w temperaturze 0-5°C wkrapla się roztwór 0,38 g NaNCb w 3 ml wody tak, żeby utrzymywała się temperatura poniżej 5°C. Następnie roztwór ten wkrapla się do sporządzonego z 1,61 g CuSO4 x 5H₂O, 0,41 g NaCl, 0,39 g NaHSO3 i 0,23 g NaOH roztworu CuCl w 10 ml HCl i w ciągu 4 godzin ogrzewa się w temperaturze 50°C. Następnie wlewa się do 100 ml wody, alkalizuje za pomocą K2CO3 i ekstrahuje eterem etylowym (5 x 100 ml). W wyniku odparowania i destylacji pod chłodnicą kulkową (temperatura wrzania 135°C/5 hPa) otrzymuje się 0,6 g (37% wydajności teoretycznej) związku (122) w postaci bezbarwnego oleju.

DC: CHCb/metanol (9:1).

1H-NMR(CDCl3): 7,40-7,15 (7H, m); 6,90; 6,50 (2H, m); 4,25 (1H, m); 3,70 (2H, s); 3,60-3,45 (H, m); 3,45-3,30 (2H, m); 2,95; 2,70 (2H, dd); 2,10-1,80 (2H, m).

5-benzylo-2- (4-hydroksyfenylo)-2,5-diazabicyklo [2.1.1]heptan (123)

Do roztworu 1,17g związku (122) w 17 ml stężonego HCl powoli wkrapla się 0,35 g

NaNCb w 5 ml wody tak, żeby temperatura utrzymywała się poniżej 5°C. Następnie miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 60°C geruhrt, roztwór ten zobojętnia się za pomocą NaHCO3 i ekstrahuje eterem etylowym (4 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4,odparowuje i destyluje pod chłodnicą kulkową (temperatura wrzenia 140°C/'(),05 hPa): 0,1 g związku (123) w postaci bezbarwnego oleju (7,5% wydajności teoretycznej).

DC: CHCb/metanol (9:1).

'H-NMR(CDCh): 7,50-7,00 (8H, m); 6,85-6,40 (2H, m); 4,25 (1H, m); 3,80-3,30 (5H, m); 3,05-2,65 (2H, m); 2,05; 1,90 (2H, dd).

5-benzylo-2-(2-nitrofenylo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (124)

Do roztworu 22,3 g 2-benzylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptanu x 2 HBr w 110 ml bezwodnego DMSO dodaje się 17,6 g osuszonego, drobno roztartego Κ,ΑΌ.; i 9,0 g 2-fluoronitrobenzenu. Następnie miesza się magnetycznie w temperaturze w ciągu 3 godzin w temperaturze 80°C, wlewa do 300 ml wody, wytrącone kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa eterem dwuizopropylowym i suszy pod próżnią: 19,1 g związku (124) w postaci bezbarwnych kryształów (96,9% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia : 107-108°C.

DC: toluen/aceton (1:1) albo CHG3.

‘H-NMR (CDCls) : 7,75 (H, d); 7,35 (H, d); 7,30-7,15 (5H, m); 6,85-6,70 (2H, m); 4,30 (H, m); 3,65 (2H, s); 3,55 (2H, m); 2,90 (2H, dd), 2,85 (H, m), 2,00 (2H, dd).

5-benzylo-2-(2-aminofenylo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (125)

5,0 g związku (124) w 3Ó0 ml ethanolu i 20 ml wody ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin z 4 g NH4G i 6,7 sproszkowanego żelaza w warunkach mieszania mechanicznego. Roztwór reakcyjny sączy się przez warstwę środka o nazwie Celite i węgiel aktywny, odparowuje, rozprowadza ze 100 ml wody, za pomocą ^CO3 doprowadza się odczyn do wartości pH=10 i ekstrahuje eterem etylowym (4 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4, odparowuje i destyluje pod chłodnicą kulkową (temperatura wrzenia: 160-170°C/5 hPa): 2,20 g (48,8% wydajności teoretycznej) związku (121) w postaci bezbarwnego oleju.

DC: CHCR/metanol (9:1).

'H-NMR(CDCb): 7,45-7,20 (5H, m); 7,05-6,65 (4H, m); 3,95-3,65 (5H, m); 3,60-3,40 (2H, m); 3,20-3,00 (H, m); 2,95-2,75 (2H, m), 2.00-1.85 (2H, m).

189 834

5-benzylo-2-(2-chloro0enylo)-2,5-diazabicykło[2.2.1]heptan (126)

Przepis postępowania analogicznie do związku (122)

Wydajność po destylacji pod chłodnicą kulkową (temperatura wrzenia 135°C/5 hPa):

0,60 g (37,5% wydajności teoretycznej) związku (126) w postaci bezbarwnego oleju.

DC: CHCb/metanol (9:1).

'H-NMR(CDCl3): 7,50-7,20 (6H, m); 6,85-6,55 (3H, m); 4.25(H, m); 3,85-3,70 (2H, s); 3,65-3,50 (H, b); 3,45-3,30 (2H, m); 3,00; 2,75 (2H, dd); 2,15-1,80 (2H, m).

5-benzylo-2-(2-dwumetyloaminofenylo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (127)

5-benzylo-2-(2-metyloaminofenylo)-2, 5-diazabicyklo[2.2.J]heptan (127-a)

0,95 g związku (125) ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze J60-180°C z 0,5 g PO(OMe)3, chłodzi, hydrolizuje za pomocą 5 ml 30% NaOH, dodaje 10 ml wody i ekstrahuje eterem (3 x 10 ml). W wyniku odparowania i chromatografii kolumnowej (CHCKmetanol 3%) otrzymuje się 0,15 g bezbarwnego oleju (związek 127-a)(J5,6% wydajności teoretycznej) i 0,09 g bezbarwnego oleju (związek 107) (8,5% wydajności teoretycznej).

'H-NMR(CDCl3) (127-b) : 74,5-7,20 (5H, m); 7,10-6,95 (2H, t); 6,80-6,00 (2H, dd); 3,90-3,65 (4H, m); 3,65-3,40 (2H, dd); 3,50-2,60 (6H, m); 2,0-1,80 (2H, m) 'H-NMR(CDCl3) (127): 7,40-7,20 (5H, m); 6,70-6,55 (3H, m); 6,40 (H, m); 3,75 (2H, s); 3,80-3,65 (H, m), 3,60-3,55 (2H, dd); 3,45-3,20 (3H, m); 2,90-2,75 (6H, s, s); 2,30-2,15 (2H, dd).

Wytwarzanie fenylopodstawionych 2,5-diazabicyklo[2.2,J]heptanów:

Nr	Wydajność	Temperatura topnienia/ /temperatura wrzenia	DC	Metoda
128	62,5%	139-143°C	eter naftowy/Et<OAc(7:3)	A
129	71%	120-130°C/0,05 hPa	D: CHCl^/metanol (9:1)	B
130·	46%	149-151°C	DC: eter naftowy/EtOAc(7:3)	A
111	65%	130-140°C/0,05 hPa	DC: CHCWmetanol ( 9:1)	B
132	69%	214-217°C	DC: eter naftowy/EtOAc(7:3)	A
133	56%	120-130°C/0,05 hPa	DC: CHCl3/metanol (9:1)	B
134	55%	180-184(C	DC: eter naftowy/Et(OAc(7:3)	A
135	74%	120-130°C/0,05 hPa	DC: CHCWmetanol (9:1)	B

Metoda (A) w celu cyklizacji tritosylo-4-hydroksyprolinolu: 20 g (35 mmola) tritosylo4-hydroksyprolinolu ogrzewa się z 75 ml toluenu, 9,8 g (100 mmoli) trójetyloaminy i 35 mmoli odpowiednio podstawionej aniliny (świeżo destylowanej lub przekrysta-lizowanej) w autoklawie stalowym w ciągu 3 godzin w temperaturze 160-J70°C. Po ochłodzeniu i otwarciu autoklawu produkt wypłukuje się z autoklawu za pomocą 100 ml toluenu, jednokrotnie wytrząsa się ze 100 ml nasyconego roztworu NaCl i jednokrotnie ze 100 ml nasyconego roztworu NaHCO3, a warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4 i odparowuje. Krystaliczny produkt ługuje się na ciepło izopropanolem, sączy i suszy.

Metoda (B) w celu odszczepienia zabezpieczającej grupy p-Ts 2,5 g eduktu miesza się w temperaturze 80°C w ciągu 2 godzin w 40 ml kwasu octowego lodowatego i 20 ml stężonego kwasu siarkowego. Następnie wlewa się do 200 ml wody z lodem, ekstrahuje się za pomocą EtOAc (2 x 100 ml) (warstwę-EtOAc odrzuca się), warstwę wodną zadaje się za pomocą 30% NaOH aż do osiągnięcia pH=J2 i ekstrahuje za pomocą EtOAc (6 x 50 ml). Tę warstwę w octanie etylowym odparowuje się i destyluje pod chłodnicą kulkową: bezbarwny olej.

Widma-NMR:

5-fenylo-2-p-tosylo-2,5-diazabicyklo[2.2.J]heptan (128) 'H-NMR(CDCl3) : 7,68 (2H, d); 7,29 (2H, d); 7,18 (2H, m); 6,72 (H, t); 6,4 (2H, dd); 4,51 (H, b); 4,32 (H, b); 3,52 (2H, dd); 3,24 (2H, dd); 2,42 (3H, s); 1,86 (H, d); 1,40 (H, d).

i³C-NMR(CDCl3) : 146,18; 143,49; 135,27; 129,66; 129,10; 127,18; 116,84; 112,39; 59,98; 56,91; 56,52; 52,25; 36,50; 21,37.

189 834

2-feyyło-2,5-Ziazabicyklo[2.2.1]hrotay (129) 'H-NMR(CDCh) : 7,23 (2H, m); 6,71 (3H, m); 4,30 (H, b); 3,78 (H, b); 3,66 (H, dd);

3,28-2,89 (3H, m); 2,06-1, 78 (3H, m).

KC-NMR^DCh) : 146,92; 129,09; 116,08; 212,42; 59,78; 56,62; 56,22; 49,65; 37,18

5-(4-mrtylofeyylo)-2-p-tosylo-2,5-diazabicyklo[2.2.2]heotay (130) 'H-NMR(CDCh) : 7,68 (2H, d); 7,27 (2H, d); 7,00 (2H, d); 6,36 (2H, d); 4,49 (H, s);

4,25 (H, s); 3,53 (H, d); 3,46 (H, dd); 3,26 (H, B dd); 3,17 (H, d); 2,41 (3H, s); 2,24 (3H, s); 1,83 (H, d); 1,38 (H, d).

kc-NMR (CDCb) : 144,09; 143,44; ^,^; 129,63; 127,30; 125,96; 2;2,55; 60,02; 57,06; 56,73; 51,99; 36,46; 21,36; 20,16.

2-(4-mrtylofeyylo)-2, 5-diazabicyklo [2.2. ljheotan (131):

'H-NMR(CDCh) : 7,05 (2H, d); 6,48 (2H, d); 4,25 (H, s); 3,77 (H, s); 3,68 (H, dd); 3,16 (H, dd); 3,02 (H, dd); 2,92 (H, dd); 2,24 (3H, s); 1,95 (H, d); 1,82 (H, b); 1,80 (H, d).

5-(4-chlorofeyy1o)-2-p-tosylo-2,5-diazabicyklo[2.2.2]heotay (132) 'H-NMR(CDCb) : 7,52 (2H, d); 7,13 (2H, d); 6,96 (2H, d); 6,22 (2H, d); 4,38 (H, s);

4,12 (H, s); 3,40-3,29 (2H, m); 3,12 (H, dd); 3,03 (H, dd); 2,30 (3H, s); 1,73 (H, d); 1,28 (H, d). KC-NMRCCDCh/DMSC)) : 144,70; 143,30; 234,58; 129,44; 128,40; 126,77; 120,58;

113,34; 59,60; 56,73; 56,44; ^,^; 36,09; 21,00. .

2-(4-chlorofeyyld)-2,5-Ziazabicy0lo[2.2.2]hrotay (133) 'H-NMR(CDCh) : 7,14 (2H, d); 6,45 (2H, d); 4,23 (H, s); 3,76 (H , s;; 3,62 (H, d); 3,08 (H, d): 3,00 (H, d); 2,89 (H, d); 1,92 (H, d); 1,81 (H, d); 1,56 (H, b) .

KC-NMR^DCh) : 245,53; 228,7(; 120,56; U3,44; 59,77; 56,83; 56,29; 49,50; 37,26. S-(4-fludrofeyylo)-2-p-tosylo-2,5-diazabicyklo[2.2.2]hrptay (134) 'H-NMR(CDCb) : 7,68 (2H, d); 7,27 (2H, d); 6,82-6,95 (2H, m); 6,40-6,29 (2H, m);

4,49 (H, s); 4,23 (H, s); 3,52 (H, d); 3,46 (H, dd); 3,25 (H, dd); (H, d); 2,41 (3H, s); 1 ,^<6 (H, d): (H, d).

KC-NMRCCDCh) : 257,63; 152,96; 143,56; 242,80; 142,77; 235,22; 129,65; 227,17; ;l5,73; 115,29; 113,20; Π3,05; 59,97; 57,35; 56,93; 51,79; 36,60; 21,34.

2-(4-Ωudrofrnylo)-2,5-Ziazabicyklo[2.2.2]hrotan (135) 'H-NMR(CDCl3) : 7,05-6,83 (2H, m); 6,52-6,28 (2H, m); 4,20 (H, s); 3,76 (H, s); 3,64 (H, dd); 3,10 (H, d); 3,00 (H, dd); 2,88 (H, d); 1,96 (H, d); 1,81 (H, d); 1,76 (H, b).

KC-NMRCCDCh) :257,27; 152,63; 143,62; Π5,67; Π5,32; 223,23; Π2,98; 60,21; 57,04; 56,27; 49,21; 37,29.

5-(3-chloropoopylo)-2-frnylo-2,5-Ziazabicyklo[2.2.1]heotay (136):

1,0 g (5,7 mmola) związku (129), 0,23 g (5,7 rranola) amidku sodowego i 20 ml toluenu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skoooliy w ciągu 1 godziny. Następnie w ciągu 20 minut wkrapla się 0,93 g (5,7 mmola) ;-bromo-3-chlooopropayu w 10 ml toluenu i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 2 godzinko ochłodzeniu ekstrahuje się za pomocą 2n HCl (2 x 50 ml), warstwę wodną alkalizuje się za pomocą 30% NaOH i ekstrahuje toluenem (3 x 40 ml). W wyniku odparowania i destylacji pod chłodnica kulkową (temperatura wrzenia: 220-130°C/0,05 hPa) otrzymuje się 0,97 g (70,4% wydajności teoretycznej) związku (136) w postaci bezbarwnego oleju.

DC: CHC^/metanol (9:1) 'H-NMR(CDCh) : 7,19 (2H, m); 6,69 (3H, m); 4,27 (H, b); 3,68 (H, b); 3,60 (H, dd); 3,18-2,89 (5H, m); 2,36-2,36 (7H, m).

5-(2-chloroetylo)-2-(4-flrorofryyld)-2,5-Ziazabicyklo[2.2.1]heptan (137) :

1,0 o (5,2 mmola) związku (235), 0,21 g (5,3 mmola) amidku sodowego i 20 ml toluenu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 1 godziny. Następnie wkrapla się 0,77 g (5,2 mmola) l-bromo^-chloroetanu w 10 ml toluenu w ciągu 20 minut i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 2 godzin, po ochłodzeniu ekstrahuje się za pomocą 2n HC1 (2 x 50 ml), warstwę wodną alkalizuje się za pomocą 30% NaOH i ekstrahuje toluenem (3 x 40 ml). W wyniku odparowania i destylacji pod chłodnicą kulkową (temperatura wrzenia: 100-120^70,05 hPa) otrzymuje się 0,76 g (56,7 % wydajności teoretycznej) związku (137) w postaci bezbarwnego oleju.

189 834

DC: CHCl3/metanol (9:1) 'H-NMR(CDCh) : 7,05-6,83 (2H, m); 6,52-6,28 (2H, m); 4,20 (H, s); 3,76 (H, s); 3,64 (H, dd); 3,10 (H, d); 3,00 (H, dd); 2,88 (H, d); 2,66-2,28 (2H, m); 2,20-1,90 (2H, m); 1,96 (H, d);

1,81 (H, d); 1/761H,b).

2-t-Boc-5-(2-hydroksyetylo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (138)

Do roztworu 2,5 g 2-t-Boc-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptanu w 50 m metanolu w warunkach mieszania w temperaturze 20°C w ciągu 1,5 godziny powoli wprowadza się gazowy tlenek etylenu, przy czym temperatura wzrasta do 35°C. Roztwór ten odparowuje się, a surowy produkt oleisty destyluje się (temperatura wrzenia: 90-100°C/0,05 hPa) pod chłodnicą kulkową: 1,60 g związku (138) w postaci bezbarwnego oleju (52,5% wydajności teoretycznej).

‘H-NMR(CDCh) : 4,31 (H, d); 3,54 (2H,t); 3,40 (H, d); 3,18 (H, dd), 2,92 (H, dd); 2,73 (2H, m); 2,56 (H, d); 1,84 (H, d); 1,72 (H, d); 1,54 (9H, s)

1³C-NMR(CDCl₃) : 157,80; 79,21; 61,76; 61,24; 59,82; 59,68; 56,40; 56,09; 55,73; 55,43; 49,95; 49,21; 36,01; 35,36; 28,27.

2-benzylo-5-(2-hydroksyetylo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (139)

Przepis postępowania: patrz związek (138).

Wydajność: 83,3% wydajności teoretycznej związku (139) w postaci bezbarwnego oleju, temperatura wrzenia 120-130°C/0,005 hPa.

'H-NMR(CDCb): 7,30 (5H, m); 3,67-3,74 (2H, d); 3,55 (2H, m); 3,30 (2H, b); 3,20 (H, b); 2,87 (H, dd); 2,'75 (H, dd); 2,71 (H, t); 2,67 (2H, m); 1/78 (H, m); R68 (H, m).

1³C-NMR(CDCl₃) : 139,63; 128,29; 128,09; 126,65; 62,49; 61,16; 59,80; 58,19; 56,45; 56,26; 56,19; 33,64.

2-benzylo-5-cyjanometylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (140)

Do roztworu 3 g 2-benzylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptanu w 40 ml bezwodnego toluenu dodaje się 3 g osuszonego, miałko roztartego K₂CO₃ oraz 1,3 ml świeżo destylowanego chloroacetonitrylu i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 10 godzin w warunkach energicznego mieszania.Roztwór ten chłodzi się, sączy i odparowuje. W wyniku destylacji pod chłodnicą kulkową (temperatura wrzenia: 110-120°C/0,01 hPa) otrzymuje się 3,57 g związku (140) w postaci bezbarwnego oleju (97% wydajności teoretycznej).

'H-NMR(CDCb) : 7,41-7,18 (5H, m); 3,65; 3,75 (2H, d); 3,53; 3,46 (2H, d); 3,45 (H, b); 3,37 (H, b); 3,04 (H, d); 2,73 (H, d); 2,71 (H, dd); 2,68 (H, d); 1,82 (H, d); 1,77 (H, d).

1³C-NMR(CDCl₃) : 139,41; 128,08; 127,92; 126,51; 117,03; 62,47; 61,39; 57,97; 57,09; 55,97; 41,23; 33,00.

2-benzylo-5- 2-(aminoetylo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (141)

Roztwór 5,74 g (25,3 mmola) związku (140) i 50 ml NH₃ w metanolu uwodornia się za pomocą 2 g niklu Raneya w autoklawie stalowym w temperaturze 100°C pod ciśnieniem 10 MPa wodoru w ciągu 2 godzin. Katalizator odsączą się pod zmniejszonym ciśnieniem, roztwór odparowuje się i destyluje pod chłodnicą kulkowa (temperatura wrzenia: 135-145°C/0,01 hPa) : 5,02 g związku (141) w postaci bezbarwnego oleju (87% wydajności teoretycznej).

’H-NMR(CDCl₃) : 7,18 (5H, m); 3,70 (2H, d); 3,23 (2H, b); 2,69-2,42 (8H, m); 1,71 (H, ddd); 1,65 (H, ddd); 1,70 (2H, b).

^l3C-NMR(CDCb) : 139,62; 127,92; 127,65; 126,19; 62,15; 61,15; 57,92; 57,30; 56,19; 55,91; 40,80; 33,32.

1-benzylo-5-cyjanoetylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (142)

Do roztworu 3 g 2-benzylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptanu w 40 ml bezwodnego toluenu dodaje się 2,5 g świeżo destylowanego akrylonitrylu i w ciągi 24 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w warunkach energicznego mieszania. Roztwór ten chłodzi się, sączy i odparowuje. W wyniku destylacji pod chłodnicą kulkową (temperatura wrzenia: 120-130°C/0,01 hPa) otrzymuje się 3,43 g związku (142) w postaci bezbarwnego oleju (88% wydajności teoretycznej).

'H-NMR(CDCh) : 7,39-7,17 (5H, m); 3,70 (2H, d); 3,30 (H, b); 3,26 (H, b); 2,88-2,59 (4H, m); 2,74 (H, d); 2,63 (H, dd); 2,42 (2H, t); 1,75 (H, dd); 1,64 (H, dd).

i³C-NMR(CDCl₃) : 139,50; 128,17; 127,99; 126,57; 118,64; 62,40; 61,15; 58,68; 56,59; 55,91; 49,77; 33,66; 18,21.

189 834

2-benzylo-5-(2-aminopropylo)-2,5-diazabicyklo[2.2.i]heptan (i43)

Analogicznie do związku (i4i)

Wydajność: 83,7% wydajności teoretycznej bezbarwnego oleju, temperatura wrzenia i20-i30°C/0,0i hPa.

’H-NMR(CDCl₃) : 7,i8 (5H, m); 3,70 (2H, d); 3,3i (H, b); 3,i6 (H, b); 2,9i-2,48 (8H, m); 2,22 (2H, b); i,7i (2H, m); i62 (H, d), i49 (H, d) i³C-NMR(CDCh) : i39,46; i27,76; i27,54; i26,03; 6i,55; 60,90; 57,76; 56,08; 55,32; 51,58; 39,99; 33,05; 3i,97.

2-(5-benżylo-2'5-diazabicyklo[2.2.i]heptylo)-octan etylowy (i44)

Do roztworu 3 g 2-benżylo-2,5-diażabicyklo[2.2.1]hep(anu w 40 ml bezwodnego toluenu dodaje się 2,5 g bromooctanu etylowego i 3 g osuszonego, miałko roztartego K2CO3 i w ciągu 8 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w warunkach energicz-nego mieszania. Roztwór ten chłodzi się, sączy i odparowuje. W wyniku destylacji pod chłodnicą kulkową (temperatura wrzenia: i25-i30°C/0,0i hPa) otrzymuje się i,79 g związku (144) w postaci bezbarwnego oleju (40% wydajności teoretycznej) i³C-NMR(CDCl3) : i70,96; i39,44; i28,i4; i28,03; i26,62; 62,3i; 6i,64; 60,36; 58,06; 56,90; 55,47; 99,33; 33,74; i4,03.

2-t-Boc-5-dwufenylometylo-2,5-diażabicyklo[2.2.1]heptan (i45)

Do roztworu i,5 g '-t-Boc^^-diazabicyclo^^.^heptanu w bezwodnym THF dodaje się 0,8 g trójetyloaminy i i,55 g chlorku dwufenylometylu i miesza w ciągu 4 godzin w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie odparowuje się THF, rozprowadza się za pomocą 50 ml nasyconego roztworu NaHCO₃ i trzykrotnie ekstrahu-je porcjami po 30 ml eteru etylowego. W wyniku odparowania otrzymuje się 2,2 g żółtawo zabarwionych kryształów związku (145) (78% wydajności teoretycznej).

’H-NMR(CDCl₃) : 7,48-7,ii (i0H, m); 4,8i (H, b), 4,3i (H, d); 3,40 (H, d); 3,i8 (H, dd); 2,92 (H, dd); 2,56 (H, d); i,84 (H, d); i,i2 (H, d); i,54 (9H, s).

189 834

Odsyłacze literaturowe

1) S.Y.Han, J.E. Sweeney, E.S. Bachmann, E.J. Schweiger, J.T. Coyle, B.M. Davis, M.M. Joullie, Eur.J.Med.Chem. 27,673-687(1992)

2) T. Kametani, K. Yamaki, S. Yaki, K. Fukumoto, J.Chem.Soc.(C), 2602 (1969)

3) T. Kametani, K. Shishido, E. Hayashi, J. Org. Chem., 36, 1259 (1971 )

4) T. Kametani, C. Seino, K. Yamaki, S. Shibuya, K. Fukumoto, J. Chem. Soc.. 1041-1347 (1971)

5) T. Kametani, K. Yamaki, T. Terui, S. Shibuya, K. Fukumotor, J. Chem. Soc.Perkin I, ΒΒ-1516(1972)

6) T. Kametani, K. Yamaki, T. Terui, J. Het. Chem. 10, 3^^^137 (1973)

7) J. Szewczyk, A. Lewin, F.I. Caroll, J. Het. Chem 25, 1809-1811 (1988)

8) R. Vlahov, D.. Krikorian, G. Spassov, Mi. Chinova, I. Vlahov, G. Parushev, G . Snntzkk,

L. Emst, K. Kieslich, W. Abraham, W. Shedrick, Tetrahedron 45, 3329 (1989)

9) P. Strehlke, G.A. Hoyer, E. Schroder. E. Arch. Piam. 388 (2!), 94-109 (1975)

10) MI. Ishizaki. K. Ozaki. A. Kanematsu. T. Isoda. O). Hoshino. J. Org. Chem. 58,3117-3885 (1993)

11) C. Nogueiras, W. Dopke, G. Lehmann, tetrahedron Letters 35, 3249-3250 (1911)

12) H.H. Wassermann, R.J. Gambale, Tertrahedron 48 (35),7059-7070 (1992)

13) J.M. Pons, A. Pommier, J. Lkrpinikrkl P. Kocienski. J. Chem. Soc., Perkin Trans I 14, 1549-1551 (1993)

14) Τ' . Kiosk,. Yakugaku Zhassi. 104. 1009

15) B.M. Davsis. Pat WO 88/08708 AI (1988)

16) Stichting Biomed . Res.. Pat NL 88000350 AI (1989)

17) J. Bastida, F. Yiladomatl J.M. L^bres, S. Oun-oga, C. Codina, M. Rubiralta, Planta Med. 56, 123.1990

18) S.J. Han, S.C. Mayer, E.J. Schweiger, B.M. Eavis, M.M. Joullie, Boorg. Med. Chem. Lett. 1, 579. 1991

19) D. AlbrigL N. Goldmann, Pat. 64219 (1968)

20) H.G. Boit, W. Dopke, A.W. Beitner, Chem. Ber. 90, 2197 (1957)

21) R. Matusch, M. Kreh, U. Muller, Helv. Chim. Acta 77, 1611 (1994)

22) H.M. Fales, L.D. Gioffrida, W.C. Wildmann, J.Am. Chem. Soc. 78, 4145 (1956)

23) S. Kobayaabii K. S^at^l^, S. Numate, T. Hmgu, M. Kił^i^i^^, Phiyochemlslry 30, 675 (1991)

24) R.W. Kosley, L. Ε^νΐ^ν. Tlenia, P at EP653427 Al (1995), US 93-137440

25) R.W. Kośby, L. DDyiSiM. T^eiem, Pat EP P49846 AA 1995), CS 93-137944

26) R.W. Kośby, L. DdISi V. T^emm, Pat.EP 648771 Al 0995), US 93-137444

27) W.S.K. Kaisha. EP 393400 (1990). JP 8232. (1989,. JP 238064 (1989)

28) D.L. Romero e.y., Pat WO 41-04344 (1997), US 40-07390 71440)

29) J.E. Arrowsmith, Pat. EP 324543 (1984), GB 8300644 (1483)

30) D.G. Hutchinson. Pat. WO 4323334(1443), US 92-880432 (1492)

31) P.S. Portoghkskl A.A. Minhail, J.Org. Chem. 31, 1059 (1966)

32) T.F. Braish, D.E. Fox, J. Org. Chem., 55, 1684-1687 71440)

33) S. Zikloval K. Ninov, Tr. Nauchniozsled. Khim. Farm.Inst. 12, 35-46 (1982)

34) K. Fujii, K. H. Watanabkl J. Pharm. Soc. Japan 74, 1049-51 (1954)

35) H.G Morren, R. Eanaykrl R. Linz, J. Mathieu, H. Strubbe, S. Trolin, Ind. Chim. Beige 22, 404-416(1457)

36) D.C. Jones, M.A. Winter, K.S. Husch, N. Stamm, H.M. Taylor, J. Med. Chem. 33 (t), 416-429 71490)

37) G.L. Regnie^ C.G. Guillonneau, J.L. Duhault, F.P. Tisserand, G. Saint-Romas, S.M. Holstorp, Eur. J. Med. Chem 22. 243-250 71437)

38) G.E. Martin μ., J. Med. Chem. 32, 1056 7l439)

39) Z. Budai, Hpat. HU 61737 (^G

40) D.W. Smith, Pat. EP 345808 (1988), US 204845 (7488), US 338253 71484)

41) LP. Yevich, EP 400661 71940), US 360657 71984), US 503197 (1440)

42) T.F. Braish, Pat.EP 347351 71440), US 350423 (7439), US 423063 71434)

43) opublikowane w dniu 15 października 1995^ austriackie zgłoszenie patentowe 1430/44 z dnia 21 października 1994r

44) G.L. Ellmannl K.D. Courtney, V. Andres, R.M. Fkathkrstonkl Biochem, Pharmacol. 7, 88 71461).

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe pochodne benzoazepiny o ogólnym wzorze (I) w którym R,, R. albo są jednakowe lub różne i stanowią wodór, F, Cl, Br, J, CN, NC, OH, SH, NO2, SO3H, NH2, CF3 lub niższą (C,-Có), ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupę (Ar)alkilową lub (Ar)alkoksylową albo grupę aminową, która jest podstawiona jedną lub dwiema, jednakowymi lub różnymi, niższymi (C,-Có), ewentualnie rozgałęzionymi, ewentualnie podstawionymi grupami (Ar)alkilowymi lub (Ar)alkilokarbonylowymi lub (Ar)alkiloksykarbonylowymi, albo stanowią grupę COOH, COO(Ar)alkilową, CONH, CON(Ar)alkilową, albo grupę -(CH.)n-Cl, -(CH.)n-Br, -(CH.)n-OH, -(CH.jn-COOH, -(CH.)n-CN, -(CH.)n-NC, przy czym R1-R2 mogą też wspólnie być zdefiniowane jako -CH=CH-CH=CH-, -O-(CH.)n-Oz n=l- 3,

R3 = R,, zwłaszcza OH i OCH3, dalej

R2-R3 wspólnie mogą tworzyć -O-(CH.)n-O-, przy czym n=1-3,

R4, R5 albo oba stanowią wodór albo na przemian stanowią każdy zespół wodoru lub (Ar)alkilu, (Ar)alkenylu, (Ar)alkinylu z grupą S-Rg, przy czym Rg jest wodorem lub niższą (C1-C10), ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupą (Ar)alkilową, z grupą SO-Rg, SO2Rg z grupą OH, grupą O-rodnik zabezpieczający (taki jak TMS, TBDMS), z grupą O-CS-N-Rg (tiouretany) z grupą O-CO-N-Rg, przy czym R9 ma następujące znaczenia:

z grupą O-CO-Rg (ester, Rg patrz wyżej), zwłaszcza też estry z wzorem podstawieniowym aminokwasów, takie jak

COOBn

NH-t-BOC

-O

S-CH,

NH-t-BOC

-O

Ph

NH-t-BOC dalej R4, R5 = razem stanowią hydrazony (=N-NH-Ri₀, =N-N(Ri₀, R11), oksymy (=N-O-Rii), gdzie R,o jest wodorem, niższą (Ct-Co), ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną

189 834 grupą (Ar)alkilową lub (Ar)alkilokarbonylową lub (Ar)alkilokarbonyloksylową oraz grupą sulfonylową, taką jak grupa tosylowa (p-toluenosulfonylowa) i mesylowa (metanosulfonylowa), a Ri 1 jest wodorem, niższą (C1-C6), ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupą (Ar)alkilową lub (Ar)alkilokarbonylową oraz grupą sulfonylową, taką jak grupa tosylowa i mesylowa, oraz z podstawnikami typu:

gdzie Yi, Y2 = O, S, NH lub NR10 (nadliczbową walencyjnością są każdorazowo -H) przy czym w przypadku gdy R4 * H symbol R5 stanowi również grupę OH bądź w przypadku

R5 + H symbol R4 może być także grupą OH,

Gi, G2 mają wspólne lub różne znaczenie:

-C(Ri3, R14)-, przy czym R13, R14 mogą być wodorem, grupą OH, niższą, ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupą (Ar)-alkilową, arylową, (Ar)alkoksylową lub aryloksylową, albo razem mogą być grupą alkilospiranową (pierścieniem C3-C7-spiranowym), dalej Gii G2 wspólnie stanowią grupę z m = 1-7,

G3 stanowi grupę -CH2- lub =CO,

Rs stanowi grupę - (G4)p- (Gs)q-Gs z p,q=0-1, w której G4 spełnia następujące definicje:

-(CH2)r-, -C(Ri5, Ri6)-(CH2)_r-, z r = 1-6 i Ri5, Ri6 = wodór, nizszą, ewentualnie rozgałęziona, ewentualnie podstawiona grupa (Ar)-alkilowa, cykloalkilowa, aiylowa, oraz stanowi -O- lub -NR^-, (<

;cii₂)t z s = i-4, t = 0-4, czyli orto-, meta- lub para-dwupodstawiony rodnik aromatyczny,

189 834 przy czym G7 oznacza NR15, O lub S,

G5 może być jednakowy lub odmienny od symbolu G4 i w przypadku gdy p oznacza 1, stanowi dodatkowo S,

Gó spełnia następujące definicje:

R19 R20 z R17, Ri₈, R₁₉ i R20 pojedynczo lub wspólnie oznaczającymi jednakowo lub różnie wodór, niższe, ewentualnie rozgałęzione, ewentualnie podstawione grupy (Ar)alkilowe, cykloalkilowe lub arylowe, przy czym R17 i Rig bądź R19 i R20 razem mogą tworzyć grupą cykloalkilowa (o 3-8 członach pierścienia),

G₈ = O, S, NH, NR21,-(CH2)n-,

R21 = CHO, COOR17, albo niepodstawiony, albo przez jedną lub wiele grup F, Cl, Br, J, NO2, NH2, OH, alkilowych, alkiloksylowych, CN, NC, CF3, CHO, COOH, COOalkil, SO3H, SH,

S-alkil jednakowo lub różnie podstawiony rodnik (hetero)arylowy, (z heteroarylem będącym zwłaszcza grupą 2-pirydylową, 4-pirydylową, 2-pirymidynylową) albo grupa metylowa, która jest podstawiona 1-3 niepodstawionymi albo przez jeden lub wiele grup F, Cl, Br, J, NO2, NH2, alkilowych, alkiloksylowych, CN, NC lub CF3 jednakowo lub różnie podstawionymi rodnikami fenylowymi,

Gó może nadto oznaczać:

-CHO, COOR17,-CONR17, niższą, ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupę (Ar)alkilową, (Ar)alkenylową, (Ar)alkinylową, cykloalkilową lub arylową, grupę -O-Rn, -NRnRig, ftalimidową, -CN lub -NC,

R7 ma znaczenia symbolu Ró lub stanowi O^ (N-tlenek) lub wolną parę elektronową (parę-e), przy czym Ró i R7 również mogą tworzyć wspólny pierścień o 3-8 członach, a [X] istnieje

189 834 tylko wtedy i stanowi jon farmakologicznie dopuszczalnego kwasu nieorganicznego i organicznego, gdy podstawniki R5 i R₆ są obecne i tym samym azot ma ładunek dodatni, Z = N bądź N w przypadku, gdy podstawniki Ro i R7 są razem obecne i R7 nie stanowi O'.
2. Środek leczniczy, znamienny tym, że jako farmaceutyczną substancję czynną zawiera jeden, dwa lub więcej związków z zaostrz. 1.
3. Stosowanie jednego, dwóch lub więcej związków z zaostrz. 1, ich enacjomerów i/lub farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem dla wytwarzania środków leczniczych do leczenia choroby Alzheimer'a i pokrewnych stanów demencji.
4. Stosowanie jednego, dwóch lub więcej związków z zaostrz. 1, ich enancjomerów i/lub farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych dla wytwarzania środka leczniczego do leczenia trisomii 21 lub pokrewnych objawów trisomii.