HU213097B - Process for producing phenylpiperazines - Google Patents
Process for producing phenylpiperazines Download PDFInfo
- Publication number
- HU213097B HU213097B HU160191A HU160191A HU213097B HU 213097 B HU213097 B HU 213097B HU 160191 A HU160191 A HU 160191A HU 160191 A HU160191 A HU 160191A HU 213097 B HU213097 B HU 213097B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- process according
- phlegmatizer
- content
- reaction
- diphosphorus pentoxide
- Prior art date
Links
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Találmányunk tárgya új eljárás adott esetben egy vagy két halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, rövid szénláncú alkoxi-csoporttal vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített N-fenil-piperazinok előállítására.The present invention relates to a novel process for the preparation of N-phenylpiperazines optionally substituted with one or two halogen atoms, trifluoromethyl, lower alkoxy or lower alkyl.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes intermedierek más, biológiailag aktív vegyületek előállításához.The compounds of the present invention are valuable intermediates for the preparation of other biologically active compounds.
A találmány szerint előállított közbenső termékek különösen a Trazodon nevű gyógyszer készítésénél alkalmazhatók.The intermediates of the present invention are particularly useful in the preparation of the drug Trazodon.
A szubsztituált fenil-piperazinok előállítására közölnek eljárást a 2 927 924 és 2 833 770 számú amerikai szabadalmak, a 8 242 679 és a 6 041 670 számú japán szabadalmak, valamint a J. Am. Chem. Soc., 56, 21992200 (1934) és J. Am. Chem. Soc. 76, 1853-1855 (1954).U.S. Patent Nos. 2,927,924 and 2,833,770, Japanese Patent Nos. 8,242,679 and 6,041,670, and J. Am. Chem. Soc. and J. Am. Chem. Soc., 76, 1853-1855 (1954).
A 2 833 770 számú amerikai szabadalom, valamint a J. Am. Chem. Soc. 76, 1853-55 (1954) szerint a helyettesített fenil-piperazinok előállítása úgy történik, hogy az anilin-származék és dietanol-amin ekvimoláris elegyét tömény vizes sósavval neutralizálják, majd lassan 220 °C-ig melegítik és további 3-5 órán át ezen a hőmérsékleten tartják.In U.S. Patent No. 2,833,770 and in J. Am. Chem. Soc., 76, 1853-55 (1954), substituted phenylpiperazines are prepared by equimolar mixtures of aniline derivative and diethanolamine with concentrated aqueous hydrochloric acid. then slowly warm to 220 ° C and keep at this temperature for a further 3-5 hours.
A 2 927 924 számú amerikai szabadalomban leírtak szerint az előzőek során ismertetett sósavas sóképzést sósavgáz bevezetésével végzik [e módszert ismerteti a J. Am. Chem. Soc., 56, 2199-2200 (1934) is].U.S. Pat. No. 2,927,924 discloses the hydrochloric acid salt formation described above by introducing hydrochloric acid gas (also described in J. Am. Chem. Soc., 56, 2199-2200 (1934)).
A 6 041 670 számú japán szabadalomban ismertetett eljárás szerint valamely anilint, bisz-(brómetilamin)-hidroklorid 30%-os vizes kálium-hidroxid jelenlétében történő reakciójával állítják elő; a kívánt terméket 76%-os termeléssel nyerik ki.According to the process described in Japanese Patent No. 6,041,670, an aniline is prepared by reaction of bis (bromomethylamine) hydrochloride with 30% aqueous potassium hydroxide; the desired product is obtained in 76% yield.
A 8 242 679 számú japán közrebocsátási irat szerint valamely anilin sósavas sót dietanol-aminnal polifoszforsav, vagy difoszfor-pentoxid jelenlétében ciklokondenzálnak. A bejelentés csupán a polifoszforsavval történő kondenzációt ismerteti.According to Japanese Patent Publication No. 8,242,679, an aniline hydrochloride salt is cyclocondensed with diethanolamine in the presence of polyphosphoric acid or diphosphorus pentoxide. The application merely describes condensation with polyphosphoric acid.
A felsorolt irodalmakban a kapott termék minőségét nem ismertetik, a közölt termelések általában közepesek.The literature cited does not describe the quality of the product obtained, and the reported yields are generally moderate.
A 8 242 679 számú japán közrebocsátási irat alapján megkíséreltük a N-fenil-piperazin-származékokat anilin-hidroklorid és dietanol-amin difoszfor-pentoxid jelenlétében végrehajtott ciklokondenzációjával előállítani. Azt tapasztaltuk, hogy a reakció erősen exoterm, így nehezen szabályozható, ipari méretekben történő megvalósításra nem alkalmas. Azért sem alkalmas, mert a reakció körülményei között sok kátrány keletkezik, ami egyrészt a termék minőségét, másrészt a termelést nagymértékben rontja.According to Japanese Patent Publication No. 8,242,679, attempts have been made to cyclocondensate N-phenylpiperazine derivatives in the presence of aniline hydrochloride and diethanolamine in the presence of diphosphorus pentoxide. It has been found that the reaction is highly exothermic and thus difficult to control and not suitable for industrial scale. It is also unsuitable because of the high yields of tar under the reaction conditions, which greatly degrade product quality and production.
A vizsgált irodalmi adatok alapján, az ismert eljárások a következő hátrányokkal bírnak:On the basis of the literature reviewed, the known methods have the following disadvantages:
- a ciklokondenzációhoz felhasználásra kerülő polifoszforsavat külön reakciólépésben, frissen kell előállítani;- polyphosphoric acid used for cyclocondensation must be freshly prepared in a separate reaction step;
- a polifoszforsav kondenzálószert nagy feleslegben kell alkalmazni, ami az eljárás gazdaságosságát kedvezőtlenül befolyásolja, valamint a reakcióelegy feldolgozása során jelentős környezetszennyező tényező;- the use of a large excess of polyphosphoric acid condensing agent, which adversely affects the economics of the process and is a significant environmental contributor to the reaction mixture;
- bizonytalan a végtermék minősége;- the quality of the final product is uncertain;
- ipari körülmények között jelentős korróziós problémát okoz a vizes-sósav és/vagy sósavgáz felhasználása;- use of aqueous hydrochloric acid and / or hydrochloric acid causes significant corrosion problems in industrial conditions;
- hosszú reakcióidő.- long reaction time.
Munkánk során célul tűztük ki egy gazdaságos, a fenti hátrányoktól mentes eljárás kidolgozását. Nem várt módon azt tapasztaltuk, hogy a ciklokondenzáció elvégezhető difoszfor-pentoxid és egy flegmatizátor jelenlétében amikor flegmatizátorként valamely ásványolajat alkalmazunk. Ásványolajként leginkább azok alkalmazhatók, amelyek viszkozitása: 9-16,5 mm2/sec., dermedéspontja: alacsonyabb mint -8 ’C és lobbanáspontja 150 ’C felett van.In the course of our work, we aimed to develop an economical procedure without the above disadvantages. Unexpectedly, it has been found that cyclocondensation can be carried out in the presence of diphosphorus pentoxide and a phlegmatizer when a mineral oil is used as the phlegmatizer. The most suitable mineral oils are those having a viscosity of 9-16.5 mm 2 / sec., With a pour point lower than -8 'C and a flash point above 150' C.
Találmányunk tárgya eljárás adott esetben egy vagy két halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1-6 szénatomos vagy alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesített N-fenil-piperazinok előállítására, dietanolaminból és valamely, adott esetben szubsztituált anilin-hidrokloridból kiindulva difoszfor-pentoxid jelenlétében, oly módon, hogy a ciklokondenzációt egy flegmatizátor jelenlétében végezzük el.The present invention relates to a process for the preparation of N-phenylpiperazines optionally substituted with one or two halogen atoms, trifluoromethyl or C 1-6 or alkyl or alkoxy groups in the presence of diphosphorus pentoxide starting from diethanolamine and optionally substituted aniline hydrochloride. such that the cyclocondensation is carried out in the presence of a phlegmatizer.
Eljárásunk szerint valamely szubsztituált anilin-hidrokloridot dietanol-aminnal reagáltatunk, difoszfor-pentoxid kondenzálószer jelenlétében, amikor is flegmatizátorként orsóolajat alkalmazunk. A reakciót 200-240 ’Con célszerűen 220-230 ’C-on végezzük két óránál nem hosszabb reakcióidőt alkalmazva. Természetesen alacsonyabb hőmérsékleten a reakció lassabban játszódik le, viszont a magasabb hőmérséklet a mellékreakciók előtérbe kerülése miatt nem célszerű.According to our process, a substituted aniline hydrochloride is reacted with diethanolamine in the presence of a diphosphorus pentoxide condensing agent, wherein the oil is a phlegmatizer. The reaction is preferably carried out at 200-240 'Con at 220-230' C for a reaction time of not more than two hours. Of course, at lower temperatures the reaction is slower, but higher temperatures are not advisable because of the increase in side reactions.
A találmány szerinti eljárásnak az ismert eljárásokhoz képest számos előnye van. Az előállított termék nagy tisztaságú, gyantás-kátrányos termékek nem szennyezik, továbbáThe process according to the invention has several advantages over the known processes. The product obtained is a high purity resin-tar product and does not contaminate
- a készülék fajlagos kihasználása nagyon jó,- the specific utilization of the device is very good,
- a reakció kivitelezése munkavédelmi szempontból biztonságos,- the reaction is safe to carry out,
- a reakció során keletkező melléktermék másodlagosan jól hasznosítható (például műtrágya gyártásnál),- the secondary by-product of the reaction (eg in the manufacture of fertilizers),
- a flegmatizátor alkalmas újrafelhasználásra,- the phlegmatizer is suitable for reuse,
- a reakció termelése az irodalomból ismert minden eljárásnál magasabb.the reaction yield is higher than any process known in the literature.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon szemléltetjük (a példákban ismertetett Op. és Fp. adatok korrigálatlanok).The process of the present invention is illustrated by the following examples (Op and Fp data in the examples are uncorrected).
I. példa (általános előállítási módszer)Example I (General Production Method)
Dietanol-amint (1,0-1,1 mól) és valamely szubsztituált anilin-hidrokloridot (1,0 mól) keverés közben reagáltatunk, úgy, hogy a hőmérséklet 60-70 ’C között legyen. Tizenöt perc után a kapott ömledékhez 150 cm3 orsóolajat és difoszfor-pentoxidot (0,3-0,35 mól) adunk.Diethanolamine (1.0-1.1 mol) and a substituted aniline hydrochloride (1.0 mol) are reacted with stirring to maintain a temperature of 60-70 ° C. After fifteen minutes, 150 cm 3 of spindle oil and diphosphorus pentoxide (0.3-0.35 mol) were added to the resulting melt.
A reakcióelegy hőmérsékletét 1-2 órán át 200230 ’C-ra emeljük. Ezt követően a visszahűtött rendszerhez 100 cm3 vizet adunk, majd elválasztás után a vizes fázist 50 cm3 diklór-etánnal extraháljuk, 175 cm3 tömény ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk,The temperature of the reaction mixture was raised to 200230C for 1-2 hours. Then 100 cm 3 of water is added to the cooling system, and after separation the aqueous layer was extracted with 50 cm3 of dichloroethane, basified with 175 cm 3 concentrated ammonium hydroxide,
HU 213 097 Β majd 3x50 cm3 kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot bepároljuk. Kívánt esetben frakcionált vákuum desztillációval tisztítjuk vagy sóvá alakítjuk.And then extracted with 3 x 50 cm 3 of chloroform. The chloroform solution was evaporated. If desired, it is purified by fractional vacuum distillation or desalted.
Az 1. példa szerint eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:Following the procedure of Example 1, the following compounds were prepared:
2. példaExample 2
N-( 3-Klór-fenil)-piperazin Nyeredék: 173 g (88%)N- (3-Chloro-phenyl) -piperazine Yield: 173 g (88%)
Fp.: 100-120 *013,3 Pa (irodalmi: 90120 *C/O,1 Hgmm)MP: 100-120 * 013.3 Pa (Literature: 90120 * C / O, 1 mm Hg)
Analízis a C1OH13C1N2 (196,69) képlet alapján: számított: N 14,24%;Analysis calculated for C 10 H 13 ClN 2 (196.69): N, 14.24;
talált N 14,11%.Found: N, 14.11%.
Tartalom (perklórsavra titrálva): 99,1%Content (titrated to perchloric acid): 99.1%
Tartalom (GK): 99,4% ng = 1,5981Content (GK): 99.4% ng = 1.5981
3. példaExample 3
N-(4-Klór-fenil)-piperazin Nyeredék: 155,39 g (79%)N- (4-Chloro-phenyl) -piperazine Yield: 155.39 g (79%)
Fp.: 150-160 *C/66,5 Pa (irodalmi: 155,6157,2 *C/0,5 Hgmm)MP: 150-160 * C / 66.5 Pa (Literature: 155.6157.2 * C / 0.5 mm Hg)
Op.: 72-74 ’C (irodalmi: 71,5-73,5 ’C)Mp 72-74 'C (Literature: 71.5-73.5' C)
Analízis a Ci0H13ClN2 (196,69) képlet alapján: számított: Cl 18,03% N 14,24%;Analysis calculated for C 10 H 13 ClN 2 (196.69): C, 18.03; N, 14.24;
talált: Cl 17,95% N 14,18%Found: Cl, 17.95% N, 14.18%
Tartalom (perklórsavas titrálással): 98,5%Content (by perchloric acid titration): 98.5%
Tartalom (GK): 98,2%Content (GK): 98.2%
4. példaExample 4
N-(2-Fluor-fenil (-piperazin Nyeredék: 146,01 g (81%)N- (2-Fluorophenyl (piperazine) Yield: 146.01 g (81%)
Fp.: 90-95 ’C/66,5 Pa (irodalmi: 93 °C/0,5 Hgmm) Sósavas só op.: 186-187 ’C Analízis a C10H13FN2 (180,23) képlet alapján: számított: F 10,54% N 15,54%;M.p. 90-95 ° C / 66.5 Pa (liter: 93 ° C / 0.5 mm Hg) Hydrochloric acid salt m.p. 186-187 ° C Analysis based on C 10 H 13 FN 2 (180.23) Calculated: F 10.54% N 15.54%;
talált: F 10,42% N 15,45%Found: F 10.42% N 15.45%
Tartalom (perklórsavas titrálással): 98,9%Content (by perchloric acid titration): 98.9%
Tartalom (GK): 97,0%Content (GK): 97.0%
5. példaExample 5
N-(3-Trifluorometil-fenil(-piperazin Nyeredék: 183,04 g (79,5%)N- (3-Trifluoromethylphenyl (piperazine) Yield: 183.04 g (79.5%)
Fp.: 110-115 °C/53,2 Pa (irodalmi: -) Hidrogén-bromid só op.: 250-253 ’C (irodalmi:Mp 110-115 ° C / 53.2 Pa (liter: -) Hydrogen bromide salt m.p. 250-253 'C (liter:
250-253 ’C)250-253 'C)
Analízis a CnH13F3N2 (230,24) képlet alapján: számított: F 24,75% N 12,17%;Calcd for C n H 13 F 3 N 2 (230.24) calculated: N 12.17% F 24.75%;
talált: F 24,32% N 12,05%Found: F 24.32% N 12.05%
Tartalom (perklórsavas titrálással): 97,9%Content (by perchloric acid titration): 97.9%
Tartalom (GK): 98,9%Content (GK): 98.9%
6. példaExample 6
N-(3,4-diklór-fenil)-piperazin Nyeredék: 176,44 g (75,9%)N- (3,4-dichlorophenyl) piperazine Yield: 176.44 g (75.9%)
Fp.: 150-153 ’C/39,9 Pa (irodalmi: 202 ’C/15 Hgmm) Analízis a C1OH12C12N2 (231,14) képlet alapján: számított: Cl 30,68% N 12,12%;MP: 150-153 ° C / 39.9 Pa (Literature: 202 ° C / 15 mm Hg) Analysis calculated for C 10 H 12 Cl 2 N 2 (231.14): Calculated: Cl 30.68% N 12 , 12%;
talált: Cl 30,20% N 12,07%Found: Cl 30.20% N 12.07%
Tartalom (perklórsavas titrálással): 98,2%Content (by perchloric acid titration): 98.2%
Tartalom (GK): 99,0%Content (GK): 99.0%
7. példaExample 7
N-(2-Etil-fenil)-piperazinN- (2-ethylphenyl) piperazine
Nyeredék: 146,5 g (77%)Yield: 146.5 g (77%)
Fp.: 90-110 ’C/39,9 PaMP: 90-110 'C / 39.9 Pa
Sósavas só op.: 252 ’CHydrochloric acid salt, m.p.
Analízis a C12Hi8N2 (190,29) képlet alapján: számított: N 14,72%;Analysis calculated for C 12 H 8 N 2 (190.29): N, 14.72;
talált: N 14,67%Found: N, 14.67%
Tartalom (perklórsavas titrálással): 97,7%Content (by perchloric acid titration): 97.7%
Tartalom (GK): 98,2%Content (GK): 98.2%
8. példaExample 8
N-[(2-Etil-6-metil)-fenil]-piperazinN - [(2-Ethyl-6-methyl) phenyl] piperazine
Nyeredék: 165,48 g (81,0%)Yield: 165.48 g (81.0%)
Fp.: 102-108 ’C/93,1 PaMp .: 102-108 'C / 93.1 Pa
Analízis a C[3H20N2 (204,32) képlet alapján: számított: N 13,71%;Analysis calculated for C [ 3 H 20 N 2 (204.32): N, 13.71%;
talált: N 13,52%Found: N, 13.52%
Tartalom (perklórsavas titrálással): 98,2%Content (by perchloric acid titration): 98.2%
Tartalom (GK): 98,0%Content (GK): 98.0%
9. példaExample 9
N-(2-metoxi-fenil)-piperazinN- (2-methoxyphenyl) piperazine
Nyeredék: 166,3 g (86,5%)Yield: 166.3 g (86.5%)
Fp.: 98-102 ’C/53,2 PaMp .: 98-102 'C / 53.2 Pa
Hidrogén-bromid só op.: 245,0 ’C ng= 1,5755Hydrogen bromide salt m.p. 245.0'C ng = 1.5755
Analízis a CnH16N2O (192,27) képlet alapján: számított: N 14,57%;Analysis for C 11 H 16 N 2 O (192.27): Calculated: N, 14.57;
talált: N 14,41%Found: N, 14.41%
Tartalom (perklórsavas titrálással): 96,9%Content (by titration with perchloric acid): 96.9%
Tartalom (GK): 97,1%Content (GK): 97.1%
Claims (7)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU160191A HU213097B (en) | 1991-05-14 | 1991-05-14 | Process for producing phenylpiperazines |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU160191A HU213097B (en) | 1991-05-14 | 1991-05-14 | Process for producing phenylpiperazines |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU911601D0 HU911601D0 (en) | 1991-11-28 |
HUT61737A HUT61737A (en) | 1993-03-01 |
HU213097B true HU213097B (en) | 1997-02-28 |
Family
ID=10955259
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU160191A HU213097B (en) | 1991-05-14 | 1991-05-14 | Process for producing phenylpiperazines |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU213097B (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT403803B (en) | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | NEW BENZAZEPINE DERIVATIVES, THESE MEDICINAL PRODUCTS AND THE USE THEREOF FOR THE PRODUCTION OF MEDICINAL PRODUCTS |
-
1991
- 1991-05-14 HU HU160191A patent/HU213097B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU911601D0 (en) | 1991-11-28 |
HUT61737A (en) | 1993-03-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4791210A (en) | Process for the production of 5-methyltetrazole | |
US2813102A (en) | 2-(di-lower alkylaminoethylmercapto)-imidazolines and their acid addition salts and preparation thereof | |
KR100429082B1 (en) | Process for the preparation of 1,2-benzisothiazolin-3-ones | |
HU213097B (en) | Process for producing phenylpiperazines | |
US4943641A (en) | 3-aminoazetidine, its salts, process for their preparation and intermediates of synthesis | |
US4200759A (en) | Preparation of imidazo[2,1-a]isoindole compounds | |
HU186897B (en) | Process for preparing 2-mercapto-ethyl-amine hydrohalogenides | |
GB1601701A (en) | Production of heterocyclic benzamide compounds | |
EP4385329A2 (en) | Improved process for preparation of intermediates | |
US4292431A (en) | Process for the production of hydroxymethylimidazoles | |
US4165322A (en) | Alkylation of aniline with a lactone in the presence of water | |
EP0547092B1 (en) | Process for preparing 2-methyl-3,5-dialkylpyridines by dealkylation with sulfur | |
US3433802A (en) | 3-(n-lower-alkylanilino)pyrrolidines | |
US3803141A (en) | 10-(1-substituted-3-pyrrolidylmethyl)phenothiazines | |
SU999967A3 (en) | Process for producing 6-n-substituted 6-amino-3-pyridazinyl hydrizines or their salts | |
CS199212B2 (en) | Method of producing amides of pyridine-carboxylic acid | |
CS269271B1 (en) | Method of selegiline's hydrochloride production | |
HU198179B (en) | Process for producing n-methyl-1-alkylthio-2-nitroethenamine derivatives | |
KR100393744B1 (en) | A process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-one | |
DE69711397T2 (en) | PRODUCTION OF A HYDRAZONE BETA KETOESTER BY REACTION WITH A DIAZOESTER | |
KR940009533B1 (en) | Process for preparing ammoniun salts derived from hexahydrodi-benzodioxane | |
KR100368895B1 (en) | A process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-one | |
HU195485B (en) | Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives | |
NZ278082A (en) | Preparation of 6-phenoxymethyl-1-hydroxy-4-methyl-2-pyridone derivatives | |
JPH07267950A (en) | Production of 5-chloro-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-2,1,3-benzothiadiazole-4-amine or its acid-added salt |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |