CZ295528B6 - Způsob výroby derivátů 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinu - Google Patents

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby derivátů 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinu obecného vzorce I a II, který obzvláště dovoluje výrobu galanthaminu vzorce 6 přes nový brom-N-demethylgalantamin vzorce 4 a nový bromgalanthamin vzorce 5. Při tomto způsobu se sloučenina vzorce 2 oxidativně cyklizuje na sloučeninu vzorce 3. Sloučenina vzorce 3 se redukuje pomocí L-selektridu diastereoselektivně na nový brom-N- demethylgalanthamin vzorce 4 bez tvorby prokazatelného množství epi-brom-N-demethylgalanthaminu. Methylací se získá nový bromgalanthamin vzorce 5, ze kterého se odštěpením bromu vyrobí (+/-)-galanthamin vzorce 6. Vysrážením jako sůl chirální kyseliny, obzvláště jako tartát, je možno připravit čisté enantiomery. Způsob poskytuje ve všech stupních vysoké výtěžky a čisté produkty, takže je možné jej provádět v průmyslovém měřítku.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby derivátů 4a,5,9,10,ll,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinu.

Dosavadní stav techniky

Galanthamin je alkaloid s vysokou farmakologickou aktivitou, který se vyskytuje převážně v rostlinách typu Amaryllidaceae. Je třeba obzvláště vyzdvihnout jeho účinek jako selektivního inhibitoru acetylcholinesterázy a s tím v souvislosti jeho použití při Alzheimerově chorobě. Dosud se galanthamin izoloval v množství několika kilogramů ročně za cenu přes 30 000 US dolarů za kilogram z kavkazského sněhového zvonku Galanthus Woronoyi. Od šedesátých let jsou syntézy galanthaminu v principu známé, musí se ovšem použít dlouhé a nehospodámé reakční postupy se špatnými celkovými výtěžky.

Syntéza některých sloučenin dále uvedených obecných vzorců I a II je o sobě známá a popsaná v literatuře. Tak se například oxidativně cyklizuje N-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-N-methyl4-hydroxy-fenethylamin za pomoci různých oxidačních činidel na deriváty narwedinu (narwedin je prekurzor galanthaminu, má ale již pro galanthamin vhodnou strukturu kruhu) [lit. 1-2], přičemž výtěžky jsou zpravidla nižší než 1 %. Je tím možno sice dokázat strukturu, avšak není možno tak galanthamin vyrábět v farmaceuticky zajímavých kilogramových množstvích.

Optimalizované postupy (především Kametani, lit. 3-7, 22) popisují toto uzavření kruhu na methyl-benzamidových, popřípadě fenylacetamidových derivátech ve výtěžcích až 40 %, přičemž však špatné celkové výtěžky činí průmyslové využití nemožným. Dále je v literatuře popsána cyklizace Ν,Ν-disubstituovaných fenylethylaminových derivátů (lit. 8), jakož i elektrochemické (lit. 9-12), mikrobiologické, enzymatické (lit. 8) a biomimetické metody (lit. 14-15). Také je popsána (lit. 23) výroba narwedinu z izovanilinu ve 44 % celkovém výtěžku, přičemž však použití ekvimolárních množství palladium-trifluoracetátu a tallium-trifluoracetátu činí tuto výrobu nehospodárnou. Tímto způsobem (lit. 23) získaný (+/-)-narwedin se obohacuje požadovaným (-)_narwedinem (lit. 24) a pomocí L-selektridu se v dobrém výtěžku převede na galanthamin.

Dále byla navržena (lit. 8) syntéza, při které je popsán výtěžek 21 %, avšak chybí rozdělení enantiomerů. Známá je také redukce bromnarwedinu lithiumaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu za tvorby 53 : 31 směsi diastereomerů (+/-)-galanthaminu a (+/-)-epigalanthaminu.

Podstata vynálezu

Úkolem předloženého vynálezu tedy je nalezení nového způsobu výroby, pomocí kterého by bylo možno vyrobit větší množství derivátů 4a,5,9,10,ll,12-hexahydro-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzazepinu reprodukovatelně a ve zlepšených výtěžcích jak v jednotlivých krocích, tak celkově. Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby derivátů 4a,5,9,10,ll,12-hexa50 hydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinu obecného vzorce I

-1 CZ 295528 B6

ve kterém

R-2, R4, Xi, X₂, Yi a Y₂, jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru, 5 bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižší, popřípadě rozvětvenou a popřípadě například halogenem substituovanou alkylovou skupinu, nižší, popřípadě rozvětvenou alkenylovou skupinu, nižší, popřípadě substituovanou alkinylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou, aralkylovou nebo aryloxyalkylovou skupinu, jejichž alkylové řetězce jsou popřípadě rozvětvené a jejichž aromatická jádra jsou popřípadě substituovaná, formylovou skupinu, ale také nesubstituovanou nebo jedním nebo několika atomy halogenu substituovanou, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, alkyloxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, aralkyloxykarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinu, nebo

Yj a Y₂ společně značí kyslíkový atom, přičemž

A značí benzenové jádro, které je popřípadě jednou nebo několikrát substituované alespoň jednou nižší, popřípadě rozvětvenou alkylovou skupinou, alespoň jednou nižší, popřípadě rozvětvenou alkenylovou skupinou, alespoň jednou nižší, popřípadě substituovanou alkinylovou skupinou, alespoň jednou nižší, popřípadě rozvětvenou alkoxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo několika stejnými nebo různými atomy halogenu, alespoň jednou atomem halogenu nebo několika stejnými nebo různými atomy halogenu substituovanou alkylovou skupinou, jako je chlormethylová skupina a trifluormethylová skupina, alespoň jednou popřípadě substituovanou aralkylovou skupinou a/nebo alespoň jednou hydroxyskupinou, primární, sekundární nebo terciární aminoskupinou, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aldehydovou skupinou, skupinou karboxylové kyseliny nebo veškerými deriváty skupin karboxylových kyselin, j ako j sou estery, amidy a halogenidy a jejich solí.

Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby derivátů 4a,5,9,10,ll,12-hexahydro35 6H-benzofuro[3a,3,2-ef)[2]benzazepinu obecného vzorce II

-2CZ 295528 B6

ve kterém R₂, R4, Xi, X₂, Yi, Y₂ a A mají výše uvedený význam,

Z značí organický aniont farmaceuticky použitelné kyseliny, jako je tartát, laktát, citrát, acetát 5 nebo maleinát, nebo anorganický aniont, jako je fluorid, chlorid, bromid, jodid, síran, fosforečnan nebo chlorečnan a

R₅ značí vodíkový atom, formylovou skupinu, nesubstituovanou nebo alespoň jedním atomem halogenu substituovanou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou, alkenylovou, arylo10 vou, aralkylovou, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou nebo aralkylkarbonylovou skupinu, ale také nesubstituovanou nebo jedním nebo několika atomy halogenu substituovanou, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkyloxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, aralkyloxykarbonylovou, alkylsulfonylovou, arylsulfonylovou nebo aralkylsulfonylovou skupinu.

Výhodné substituenty Ri -Rň, Xi_>2 a Y17 jsou:

R_b R₂, R3, R₆: vodíkový atom, nesubstituovaná nebo jedním nebo několika atomy halogenu substituovaná alkylová, alkenylová, arylová, aralkylová, alkylkarbonylová, aiylkarbonylová nebo aralkylkarbonylová skupina, nebo každá kombinace těchto zbytků,

Xi, X₂: vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, terč.-butylová skupina, jakož i každá kombinace těchto zbytků,

R4, R₅: výhodné významy, uvedené pro R_b R₂, R₃, a R_f„ a nesubstituovaná nebo jedním nebo 25 několika atomy halogenu substituovaná, nerozvětvená nebo rozvětvená alkoxykarbonylová, aryloxykarbonylová, aralkyloxykarbonylová, alkylsulfonylová, arylsulfonylová nebo aralkylsulfonylová skupina.

Předmětem předloženého vynálezu tedy je způsob výroby derivátů 4a,5,9,10,11,12-hexahydro30 6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinu s obecným vzorcem, zvoleným ze skupiny zahrnující vzorec I a II

ve kterých 5

R₂, R4, Xi, a X₂ jsou stejné nebo různé ajsou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižší, popřípadě alespoň jedním atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou, arylovou, aralkylovou nebo aryloxyalkylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu,

Yi a Y₂ jsou buď stejné, nebo různé a značí substituenty zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižší, popřípadě alespoň jedním atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou, arylovou, aralkylovou nebo aryloxyalkylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu, nebo

Yi a Y₂ společně značí kyslíkový atom,

A značí benzenové jádro, které je popřípadě alespoň jednou substituované nižší alkylovou skupinou, nižší alkenylovou skupinou, nižší alkinylovou skupinou, alkoxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu alespoň jednou atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, primární, sekundární nebo terciární aminoskupinou, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aldehydovou skupinou, skupinou karboxylové kyseliny nebo deriváty skupin karboxylových kyselin,

Z“ značí aniont farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické kyseliny a

Rs je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, formylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu nebo aralkylsulfonylovou skupinu, a jejich solí, jehož podstata spočívá v tom, že se

-4CZ 295528 B6

(A) sloučenina obecného vzorce III ve kterém jsou

Ri a Rj zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná alespoň jedním atomem halogenu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu a aralkylkarbonylovou skupinu a ίο X je zvoleno ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a Zezv.-butylovou skupinu, (B) kondenzuje a redukuje se sloučeninou obecného vzorce IV

NH,

(IV), ve kterém je

R₃ zvoleno ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu a aralkoxykarbonylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substi20 tuované alespoň jedním atomem halogenu, na sloučeniny obecného vzorce V

přičemž pokud R4 značí vodíkový atom, zavede se popřípadě do sloučeniny obecného vzorce V 25 N-ochranná skupina, (C) takto získaná sloučenina obecného vzorce V se oxidativně cyklizuje a (D) takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve které Y| a Y₂ značí společně kyslíkový atom (keton), se redukuje na sloučeninu obecného vzorce I.

Jako obzvláště výhodná se ukázala následující opatření způsobu podle předloženého vynálezu.

Náhrada halogenovaných rozpouštědel, jako je například chloroform, toluenem. Halogenovaná 35 rozpouštědla se v současné době na základě jedovatosti, těžkostí při likvidaci a ekologických

-5CZ 295528 B6 důvodů již prakticky jako technická rozpouštědla nepoužívají. Toluen naproti tomu tyto nevýhody nevykazuje.

Zpracování extrakcí vyžaduje organická rozpouštědla. Podle předloženého vynálezu je možno zpracování ve většině stupňů tak optimalizovat, že se reakční produkt může získávat z roztoku v krystalické formě. Tak se mohou chromatografícké čistící stupně nebo extrakce z větší části vyloučit.

Dále je možno při způsobu podle předloženého vynálezu zlepšením parametrů výtěžky reprodu10 kovat ve velmi úzkém rozmezí, jakož i definovat čistotu hlavních produktů a podíl vedlejších produktů po těchto reakcích. Pomocí způsobu podle předloženého vynálezu jsou možné zlepšené a reprodukovatelné výtěžky jednotlivých stupňů a celkové výtěžky. Předložený vynález dává k disposici mimo jiné způsob, při kterém se bromformylnarwedin redukuje pomocí redukčních činidel. Jako redukční činidlo se může použít L-selektrid, přičemž redukce se vede ve vysokém výtěžku (například 85 %) diastereoselektivně na N-demethylbromgalanthamin, který se může převést N-methylací podle Eschweilera a Clarka a debromací na (±)-galanthamin. Při tomto způsobu není možno v reakčním produktu chromatografickými metodami zjistit (+/-)-epigalanthamin. Galanthamin a deriváty galanthaminu mohou být vyrobeny způsobem podle předloženého vynálezu v technickém měřítku přes v literatuře nepopsané intermediáty (viz slou20 čeniny uvedené v nároku 3 8).

Způsoby podle předloženého vynálezu, které jsou vzhledem na čistotu a výtěžky získaných produktů ve srovnání se stavem techniky podstatně zlepšené a proveditelné v technickém měřítku, je možno příkladně znázornit následujícím způsobem:

Pro syntézu derivátů 4a,5,9,10,ll,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinu obecného vzorce I

ve kterém

R₂, R4, Xi, X₂, Yi a Y₂ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižší, popřípadě rozvětvenou a popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, nižší, popřípadě rozvětvenou alkenylovou skupinu, nižší, popřípadě substituovanou alkinylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou, aralkylovou nebo aryloxyalkylovou skupinu, jejichž alky lově řetězce jsou popřípadě rozvětvené a jejichž aromatická jádra jsou popřípadě substituovaná, formylovou skupinu, ale také nesubstituovanou nebo jedním nebo několika atomy halogenu substituovanou, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, alkyloxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, aralkyloxykarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinu, nebo

Yi a Y₂ společně značí kyslíkový atom (keton) a

-6CZ 295528 B6

A značí benzenové jádro, které je popřípadě jednou nebo několikrát substituované alespoň jednou nižší, popřípadě rozvětvenou alkylovou skupinou, alespoň jednou nižší, popřípadě rozvětvenou alkenylovou skupinou, alespoň jednou nižší, popřípadě substituovanou alkinylovou skupinou, alespoň jednou nižší, popřípadě rozvětvenou alkoxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo několika stejnými nebo různými atomy halogenu, alespoň jednou atomem halogenu nebo několika stejnými nebo různými atomy halogenu substituovanou alkylovou skupinou, jako je chlormethylová skupina a trifluormethylová skupina, alespoň jednou popřípadě substituovanou aralkylovou skupinou, alespoň jednou hydroxyskupinou, primární, sekundární nebo terciární aminoskupinou, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aldehydovou skupinou, skupinou karboxylové kyseliny nebo veškerými deriváty skupin karboxylových kyselin, jako jsou estery, amidy a halogenidy, ajejich solí se použije způsob, obsahující kondenzační krok s následující redukcí, N-formylace nebo zavedení N-ochranné skupiny, bromace (která se může provést také již ve stupni izovanilinu podle celkového reakčního schéma), oxidativní cyklizace, redukce, vždy podle druhu redukčního činidla také ještě N-methylace a debromace, jakož i dělení optických izomerů. Některé z uvedených kroků způsobu mohou podle potřeby také odpadnout.

Předmětem předloženého vynálezu je také výroba solí v názvu uvedených sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převést na soli s organickými a anorganickými kyselinami, například:

s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina chloristá nebo s farmaceuticky neškodnými organickými kyselinami, jako je kyselina mléčná, substituovaná a nesubstituovaná kyselina vinná, kyselina octová, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina β-naftoová, kyselina adipová a podobně.

Způsob podle předloženého vynálezu vede částečně k novým sloučeninám. K těmto novým sloučeninám patří bromgalanthamin vzorce 1

epibromgalanthamin vzorce 2

-7CZ 295528 B6

N-demethylbromgalanthamin vzorce 3

(3)

N-demethyl-epibromgalanthamin vzorce 4

Výroba solí substituovaných derivátů 4a,5,9,10,ll,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinu obecného vzorce II

ve kterém R₂, R4, Xi, X₂, Yi, Y₂ a A mají u vzorce I uvedený význam, ío Z“ značí organický aniont farmaceuticky použitelné kyseliny, jako je tartát, laktát, citrát, acetát nebo maleinát a podobně, nebo anorganický aniont, jako je fluorid, chlorid, bromid, jodid, síran, fosforečnan nebo chlorečnan a

R₅ značí vodíkový atom, nižší, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo v alkylovém řetězci rozvětvenou nebo nerozvětvenou aralkylovou skupinu, podle výše příkladně popsaného způsobuje rovněž předmětem předloženého vynálezu.

Podle předloženého vynálezu získatelné sloučeniny a jejich soli mají alespoň dvě asymetrická centra a vyskytují se proto ve více stereoizomerních formách. Předložený vynález se týká také dělení vznikajících diastereomerů, popřípadě racemátů, na opticky čisté antipody, jakož i jejich směsi.

Výše uvedené kroky je možno všeobecně a příkladně provádět následujícím způsobem:

-8CZ 295528 B6

1. Kondenzace a redukce:

Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I a II se vyrobí substituované deriváty obecného vzorce V, kde R4 = H, tak, že se sloučenina obecného vzorce III, ve kterém

Ri a R₂ značí vodíkový atom, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu nebo v alkylovém řetězci rozvětvenou nebo nerozvětvenou arylovou, popřípadě aralkylovou skupinu, jakož i alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu a aralkylkarbonylovou skupinu, nebo společné (Ri=R₂= -CH₂-) alkylové skupiny nebo kombinaci těchto zbytků a

X] značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo Zerc.-butylovou skupinu, kondenzuje s tyraminem nebo substituovaným tyraminem (R₂ = vodíkový atom, nižší nerozvět15 vená nebo rozvětvená alkylová skupina, arylová skupina nebo v alkylovém řetězci rozvětvená nebo nerozvětvená aralkylová skupina, jakož i alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina a aralkylkarbonylová skupina). Při tom se může postupovat takto:

Ekvimolární roztok sloučeniny vzorce III a sloučeniny vzorce IV v toluenu, xylenu nebo benzenu 20 nebo ve směsích těchto rozpouštědel s vyššími alkoholy, především toluenu s n-butylalkoholem v poměru 9 : 1 až 1 : 9, především 1 : 1, v koncentraci 1 až 30 %, se nechá reagovat za varu pod zpětným chladičem za odlučování vody. Rozpouštědlo se potom oddělí destilací a z více než % se získává zpět. Získaný zbytek se rozpustí v alkoholu, jako je methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, izopropylalkohol, methylglykol, ethylglykol, voda, ledová kyselina octová nebo směsi těchto rozpouštědel, převážně methylalkohol, na koncentraci 1 až 30 % a po částech se přidá 0,6 až 5 ekvivalentů, výhodně 0,65 až 0,7 ekvivalentů redukčního činidla, jako je natriumborhydrid, kaliumborhydrid, natriumkyanborhydrid, lithiumaluminiumhydrid, jakož i směsi uvedených činidel, především ale natriumborhydrid jako prášek nebo granulát a redukuje se při teplotě v rozmezí -30 °C až teplota varu pod zpětným chladičem. Kondenzační produkt vzorce V se ve výtěžku 80 až 85 % odfiltruje z alkoholického roztoku jako první frakce. Zpracováním alkoholického roztoku destilací na 15 až 30% původního objemu a filtrací druhé frakce se výtěžek zvýší na 90 až 95 % teorie. Alternativně se může reakční roztok vlít do vody, přičemž se vysráží krystalický produkt vzorce V a po odsátí a vysušení se získá ve výtěžku až 95 % teorie.

2. N-formylace popřípadě N-ochranná skupina:

Výchozí sloučeniny pro oxidativní cyklizaci vzorce V ve kterém

R4 značí formylovou skupinu, ale také nesubstituovanou nebo jedním nebo několika atomy halogenu substituovanou, nerozvětvenou nebo rozvětvenou aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou, aralkyloxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinu, se získají reakcí sloučenin vzorce V, ve kterém R4 značí vodíkový atom, s odpovídajícími kyseli45 námi, estery, anhydridy, halogenidy, azidy, karbonáty nebo jinými reaktivními deriváty těchto ochranných skupin.

-9CZ 295528 B6

Obzvláště se mohou nechat reagovat sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém R4 značí vodíkový atom, v rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, toluen, xylen, popřípadě směsi těchto rozpouštědel s ekvimolámím až padesátinásobným molámím množstvím ethylformiátu a katalytickým množstvím kyseliny mravenčí (0,001 až 1 ekvivalent) při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota varu pod zpětným chladičem na sloučeninu obecného vzorce V, ve kterém R4 značí skupinu CHO. Rozpouštědlo se při tomto způsobu odstraní vakuovou destilací, získaný destilační zbytek se postupnými přídavky vody a ledu nechá vykrystalizovat a produkt se získá filtrací ve výtěžku vyšším než 90 % při obsahu vyšším než 95 %.

3. Bromace:

Když se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém

Ri, R₂ a R₃ značí nižší nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu a aralkylkarbonylovou skupinu,

Xi a X₂ značí vodíkový atom a

R4 značí formylovou skupinu, ale také nesubstituovanou nebo jedním nebo několika atomy halogenu substituovanou, nerozvětvenou nebo rozvětvenou aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou, aralkyloxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinu, s obsahem 90 až 100 % ve směsích rozpouštědel halogenovaných uhlovodíků, jako je chloroform nebo methylenchlorid, s alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, methylglykol, ethylglykol, ethylenglykol, n-propylalkohol a izopropylalkohol, v poměru 9: 1 až 1 :9, výhodně 3 : 2 až 2 : 3, jakož i v čistých alkoholech, jako je methylalkohol, ethylalkohol, methylglykol, ethylglykol, ethylenglykol, n-propylalkohol a izopropylalkohol a v jejich vzájemných směsích, výhodně ethylalkohol/methylalkohol v poměru 9 : 1 až 1 : 9, výhodně 3 : 2 až 2 : 2, s podílem vody 0 až 5 %, výhodně 0 až 0,2 %, při teplotě v rozmezí -80 °C až 60 °C, výhodně 40 °C až 0 °C, při koncentraci 0,5 g až 20 g/100 ml rozpouštědlem s 1,0 až 3,0 ekvivalenty, výhodně 1,4 až 1,7 ekvivalenty bromačního činidla, které se získá přídavkem elementárního bromu do uvedeného rozpouštědla v koncentraci laž90%, výhodně 2 až 10%, při době přídavku bromačního činidla 10 minut až 4 hodiny, výhodně 15 až 30 minut, získá se po době reakce 0,5 až 24 hodin, výhodně 30 až 60 minut a po zpracování (zahuštění destilací na 10 až 25% původního objemu a vlití do deseti až padesátinásobného množství ledové vody, filtrace a sušení) ve výtěžku 90 až 96 % teorie sloučenina obecného vzorce V, ve kterém X] značí vodíkový atom.

Výroba intermediátu V, ve kterém X₃ = Br a R4 = CHO, popřípadě vícenásobně brómovaných intermediátu:

Cesta 1: Když se sloučenina vzorce V kde X_h X₂ = H a R4 = CHO v souladu s uvedeným pracovním postupem, tak se získá například 82 % produktu, 6 % eduktu, 8 % vedlejšího produktu s X₂ = Br a 5 % výše hromovaných produktů (HPLC, Lichosorb RP 18, 5 μ, 300/4 mm, eluens MeOH/H₂O 6 : 4 při 280 nm). Když se metoda bromace změní, změní se také poměry uvedených produktů (většinou se tvoří větší podíl výše hromovaných produktů). Po oxidativní cyklizaci je možno vedle požadované sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Xi = Br, R4 = CHO aYi=Y₂=O prokázat v podílech, odpovídajících podílu sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém Xi = X₂ = Br a 1¾ = CHO v eduktu (HPLC, Lichosorb Si 60, 10 μ, 300/4 mm, eluens CHCl₃/MeOH 95 : 5 při 254 nm) a izolovat je pomocí preparativní chromatografie (silikagel 60, CHCl₃/MeOH 1-5 %). Po redukci pomocí selektridu nebo jiných redukčních činidel se výše hromovaný narwedin (Xj = X₂ = Br) buď rovněž zredukuje na galanthamin nebo se oddělí pomocí preparativní chromatografie.

-10CZ 295528 B6

Cesta 2: Když se vychází z veratrumaldehydu přes 6-bromizovanilin, může se získat kondenzací a N-formylací sloučenina obecného vzorce V, ve kterém Xi = Br a R4 = CHO bez výše hromovaných vedlejších produktů.

4. Oxidativní cyklizace:

Pro oxidativní cyklizaci sloučenin obecného vzorce V ve kterém

R₂ značí vodíkový atom, nižší rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo v alkylovém řetězci rozvětvenou nebo nerozvětvenou aralkylovou skupinu, jakož i alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu a aralkylkarbonylovou skupinu, nebo kombinaci těchto zbytků,

R4 značí formylovou skupinu, ale také nesubstituovanou nebo jedním nebo několika atomy halogenu substituovanou, nerozvětvenou nebo rozvětvenou aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu a

R₃ značí vodíkový atom, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém mají R₂, R4 a X] výše uvedený význam, Yi a Y₂ značí kyslíkový atom (keton) a X₂ značí vodíkový atom nebo atom bromu, se tyto nechají reagovat v rozpouštědlech, jako je chloroform, methylenchlorid, ethylester kyseliny octové, tetrahydrofuran, dioxan, ledová kyselina octová, voda, jejich směsi s alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, methylglykol, ethylglykol, ethylenglykol, n-propylalkohol a izopropylalkohol, v poměru 9 : 1 až 1 : 9, jakož i toluen, xylen a benzen, obzvláště xylen, v koncentraci 0,05 až 10 g/100 ml rozpouštědla, s bázemi, jako je hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a pyridin, obzvláště uhličitan draselný, při koncentraci 0,1 % až nasycený roztok nebo suspenze, obzvláště 5 až 20%, a s oxidačními činidly, jako je octan olovičitý, manganistan draselný, chlorid železitý, ferrikyanid draselný a peroxid vodíku, především ferrikyanid draselný, v množství 4 až 10 ekvivalentů, výhodně

5,6 až 6 ekvivalentů, vždy za přídavku katalyzátoru fázového přenosu, jako je aliquát, korunový ether, kyselina askorbová, chlorid měďný nebo kyselina trifluoroctová, při teplotě v rozmezí -45 °C až teplota varu pod zpětným chladičem, obzvláště v rozmezí 50 °C až 80 °C, rychlým nebo postupným přídavkem eduktu jako pevné látky, jako roztoku nebo jako suspenze v rozpouštědle, výhodně jako pevné látky, při reakční době 10 minut až 72 hodin, výhodně 15 až

45 minut, za silného mechanického míchání, výhodně míchadlem a homogenizátorem, vždy pod atmosférou inertního plynu, jako je dusík, oxid uhličitý a argon, výhodné argon. Po zpracování reakční směsi filtrací, oddělením fází a vakuovou destilací toluenové fáze se získá surový produkt ve výtěžku 5 až 65 %, načež se z něj čištěním získá produkt cyklizace ve výtěžku 5 až 50 %.

5. Redukce:

Pro redukci sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

R₂ značí nižší nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylo50 vou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu nebo aralkylkarbonylovou skupinu,

Xi a X₂ značí atom fluoru, chloru, bromu, jodu nebo terč.-butylovou skupinu,

-11 CZ 295528 B6

R₄ značí formylovou skupinu, ale také nesubstituovanou nebo jedním nebo několika atomy halogenu substituovanou, nerozvětvenou nebo rozvětvenou aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu a

Υι a Y₂ značí kyslíkový atom, (typ brom-narwedinu) hydridovými reagenciemi, jako je DiBAL-H, DiBAL-H/ZnCl₂, 10 izopropylát hlinitý, Red-Al, K-selektrid, L-selektrid, KS-selektrid, LS-selektrid, Li-tri-fórcbutoxy-ΑΙΗ, Li-tri-ethoxy-AlH, 9-BBN, superhydride, natriumborhydrid, Zn(BH₄)₂, hydrid hlinitý a A1C1₂H nebo kombinace těchto redukčních činidel, se může pracovat tak, že se redukuje přídavkem redukčního činidla k výchozímu produktu v ekvimolámím množství nebo v přebytku nebo inverzním přídavkem výchozího produktu k redukčnímu činidlu v inertním rozpouštědle, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, xylen nebo benzen, při teplotě v rozmezí

-50 °C až teplota varu pod zpětným chladičem. Po alkalickém zpracování (obzvláště pomocí hydroxidu amonného), popřípadě kyselém zpracování (obzvláště pomocí 2N kyseliny chlorovodíkové) a následující extrakci rozpouštědly, jako je toluen, xylen, benzen, ethylester kyseliny octové, diethylether, chloroform nebo methylenchlorid, se surový produkt čistí chromatografic20 kým postupem a podle potřeby se izolují diastereomery nebo se surový produkt použije přímo k další reakci.

Obzvláště se získá redukcí brom-N-formylnarwedinu (na rozdíl od lit. 24, kde se používá narwedin) L-selektridem diastereoselektivně N-demethylbromgalanthamin ve výtěžku 70 až

85 % teorie po čištění sloupcovou chromatografií. Pomocí chromatografických metod není možno dokázat epi-N-demethylbromgalanthamin.

N-demethylbromgalanthamin se N-methylací, například desetiminutovým až vícehodinovým varem v pětinásobném až padesátinásobném přebytku kyseliny mravenčí a vodném roztoku formaldehydu převede na bromgalanthamin ve výtěžku 80 až 90 % teorie.

Bromgalanthamin se například jednohodinovým až dvanáctihodinovým zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem s pětinásobným až padesátinásobným molárním přebytkem kyseliny mravenčí a triethylaminu převede za přítomnosti 0,1 až 15 % palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru za odštěpení bromu na galanthamin. Výtěžek činí 70 až 80 % teorie.

Reakční stupně se mohou provádět také bez izolace a čištění meziproduktů.

Redukcí eduktu pomocí Li-tri-terc.-butoxy-AlH se získá směs N-demethylbromgalanthaminu 40 a epi-N-demethylbrom-galanthaminu v poměru asi 1 : 1.

Redukce pomocí DiBAL-H poskytuje 43 % bromgalanthaminu a 41 % epibromgalanthaminu.

Redukce pomocí systému lithiumaluminiumhydrid/bezvodá kyselina sírová poskytuje brom45 galanthamin a epibromgalanthamin v poměru asi 3 : 1.

Při redukci se může například pracovat následujícím způsobem:

Pro redukci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₂ = alkylová skupina, Xi = brom, 50 R₄ = CHO, X₂ = H a Yi a Y₂ = O (keton) se edukt za zahřátí rozpustí v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo jiné ethery, výhodně v tetrahydrofuranu, v koncentraci 0,1 až g/100 ml. Potom se přidá při teplotě v rozmezí -50 °C až teplota varu pod zpětným chladičem, výhodně 0 °C až 20 °C, přidá 3 až 5 ekvivalentů, výhodně 3,5 ekvivalentů L-selektridu, výhodně jako jednomolámí roztok v tetrahydrofuranu a pro zreagování se míchá při teplotě v rozmezí

0 °C až 20 °C po dobu 20 minut až 48 hodin, výhodně jednu hodinu. Komplex, vytvořený

- 12CZ 295528 B6 s redukčním činidlem, se rozštěpí přídavkem vody a hydroxidu amonného a přebytečné organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za zahřátí na teplotu maximálně 30 °C. Po extrakci rozpouštědly, jako jsou ethery, například diethylether, ethylester kyseliny octové, butylester kyseliny octové, chloroform, methylenchlorid, toluen, benzen nebo xylen, se získá N-demethyl5 bromgalanthamin v surovém výtěžku 90 až 100 % teorie.

Pro monomethylaci N-demethylbromgalanthaminu se zahřívá roztok N-demethylbromgalanthaminu v pětinásobném až padesátinásobném molámím přebytku kyseliny mravenčí a vodného roztoku formaldehydu (37 %) s organickým rozpouštědlem nebo bez něj po dobu ío 10 minut až 2 hodin, výhodně po dobu 15 až 20 minut při teplotě varu pod zpětným chladičem.

Pro debromaci bromgalanthaminu nebo epibromgalanthaminu se bromgalanthamin, popřípadě epibromgalanthamin zahřívá v pětinásobném až padesátinásobném molámím přebytku kyseliny mravenčí a triethylaminu s organickým rozpouštědlem nebo bez něj, za přítomnosti 0,1 až 15 % palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru, po dobu 1 až 12 hodin, výhodné po dobu 2,5 hodin, při teplotě varu pod zpětným chladičem.

Pro redukci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₂ = alkylová skupina, X] = brom, R4 = CHO, X₂ = HaYiaY₂ = O (keton) se edukt suspenduje v inertním organickém rozpouštědle, jako je benzen, toluen nebo xylen, výhodně toluen, v koncentraci 0,1 až 20 g/100 ml a při teplotě v rozmezí -50 °C až teplota varu pod zpětným chladičem, výhodně v rozmezí 0 °C až 20 °C, se přikape 3 až 5 ekvivalentů, výhodně 3,5 ekvivalentu DiBAL-H jako výhodně 1,5 molární roztok v toluenu. Při této teplotě se nyní reakční směs míchá po dobu 20 minut až 12 hodin, výhodně 30 minut až 1,5 hodiny, vytvořený komplex se rozštěpí vodou a hydroxidem amonným, extrahuje se toluenem a surový produkt (90 až 100 % teorie) se pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, aceton/hexan 1:1) rozdělí na 43 % bromgalanthaminu a 41 % epibromgalanthaminu.

6. Dělení optických izomerů:

Aby se rozdělily chirální 4a,5,9,10,1 l,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef]benzazepiny obecného vzorce I, ve kterém mají A, R₂, Xi a X₂ výše uvedený význam, na enantiomerně čisté antipody, může se použít metoda frakcionované krystalizace solí s chirálními kyselinami. Dělení (+)-a (-)-izomerů sloučenin typu narwedinu (sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Yj a Y₂ společně značí kyslíkový atom (keton)) frakci ono vanou krystalizací se provádí tím způsobem, že se roztok nebo suspenze směsi optických izomerů v pětinásobném až padesátinásobném množství rozpouštědla, jako je voda, methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol, aceton nebo směsi těchto rozpouštědel, především methylalkohol, smísí se ekvimolámím množstvím nebo s přebytkem chirální kyseliny, jako je nesubstituovaná, jednou nebo několikrát substituovaná kyselina (+)- nebo (-)-vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina α-methoxyfenyloctová nebo kafrsulfonové kyseliny a jejich deriváty, především kyselina di-p-tolyl-(+)-vinná, která je rozpuštěná v některém z výše uvedených rozpouštědel, roztok se zaočkuje krystaly, vyrobenými z přírodního derivátu (-)-galanthaminu a chirální organické kyseliny, jako je kyselina di-p-tolyl-(+)-vinná, tato směs se nechá stát při teplotě v rozmezí

-40 °C až 20 °C, výhodně 0 °C, po dobu 2 až 24 hodin nebo déle, vytvořené krystaly se odfiltrují a usuší, potom se smísí s přebytkem hydroxidu amonného, extrahují se organickými rozpouštědly, jako je chloroform, methylenchlorid, ethylacetát, butylacetát, diethylether, terc.-butylmethylether, dibutylether, petrolether, xylen, benzen, toluen nebo podobná rozpouštědla a odpařením rozpouštědla se izoluje odpovídající derivát (-)-galanthaminu.

Při tomto způsobu se zahuštěním matečného roztoku, vyjmutím do přebytku hydroxidu amonného, extrakcí výše uvedenými organickými rozpouštědly a odpařením získá další frakce galanthaminu, ze které se analogickým způsobem, jaký je uveden výše, mohou získat za pomoci chirálních organických kyselin, jako je například kyselina di-p-tolyl-(-)-vinná, další deriváty galanthaminu.

-13 CZ 295528 B6

Produkty, získané způsobem podle předloženého vynálezu, se mohou čistit v chemii obvyklými postupy, například frakcionovanou destilací, krystalizaci nebo chromatografíí.

V článku V.C. Shieha a J.A. Carisona v J. Org. Chem. 1994, 59, 5 463-5 465 je uvedeno, že (-)-galanthamin je selektivní inhibitor acetylcholinesterázy, který zesiluje cholinergickou funkci a přichází v úvahu pro ošetření osob, které trpí Alzheimerovou nemocí.

Aby se vyrobil enantiomerně čistý (-)-galanthamin, navrhuje se (±)-narwedin v roztoku smísit io s katalytickým množstvím očkovacích kiystalů (-)-narwedinu nebo (+)-galanthaminu a tento nechat kiystalizovat. Při tom vykrystalizuje z roztoku (±)-narwedinu (-)-narwedin ve formě krystalů. Aby se provedla redukce (-)-narwedinu na (-)-galanthamin, navrhuje se diastereoselektivní redukce enantiomerně čistého narwedinu. Diastereoselektivní krystalizaci získaný narwedin se stereospecifícky redukuje L-selektridem při teplotě -78 °C v přibližně 99 % výtěžku na (-)-galanthamin. Pro dvoustupňový způsob (krystalizace a redukce) se uvádí celkový výtěžek při přeměně racemického narwedinu na (-)-galanthamin 90 %. Pokud se týká výroby (±)-narwedinu, odkazuje se na lit. 23 (Holton a kol.), tedy metodu, při které je zapotřebí stechiometrické množství palladia a thallia.

Nevýhodné je při popsaném způsobu mimo jiné to, že se redukce za popsaných podmínek musí provádět při teplotě -78 °C. Kromě toho je popsaná mikrovsázka (285 mg eduktu), která se používá ve dvěstěnásobném množství rozpouštědla a zpracovává se chromatografícky za použití systému CPLCfymethylalkohol (6 : 1).

V následujícím jsou uvedena reakční schémata způsobu podle předloženého vynálezu.

- 14CZ 295528 B6

- 15 CZ 295528 B6

O OH OH

Calanthamin

- 16CZ 295528 B6

(-) Gaianihamin (-) Galanihamin

Podle jedné varianty způsobu podle předloženého vynálezu se může získat narwedin tak, že se vychází z cyklické sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém a Y₂ = O (keton), zavede se cyklický ketal jako ochranná skupina (Yi a Y₂ = substituovaný nebo nesubstituovaný cyklický ketal nebo thioketal, například propylenglykol: O-CH₂-CH₂(CH₃)-O), potom se redukuje lithiumaluminiumhydridem a odštěpí se ketalové ochranné skupiny. Racemický narwedin (nebo sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Yi a Y₂ = O (keton)) se může obohatit přídavkem katalytických množství (+)-galanthaminu nebo (-)-narwedinu a (-)-narwedin získat s enantiomerní čistotou vyšší než 98 %.

Výhoda této varianty podle předloženého vynálezu spočívá v tom, že se nežádoucí enantiomer může převést na požadovaný enantiomer.

- 17CZ 295528 B6

Stejným způsobem se dá přídavkem katalytických množství (-)-galanthaminu nebo (+)narwedinu obohatit racemický narwedin na (+)-narwedin. Obohacený narwedin se převede s Lselektridem v dobrém výtěžku na enantiomemě čistý galanthamin, přičemž odpovídajícím zpracováním se dá získat buď volná báze, nebo přímo hydrobromid. Krystalizací hydrobromidu se může získat galanthaminhydrobromid s enantiomemím obsahem vyšším než 99 %. Stanovení obsahu se provádí měřením hodnoty otáčení a kvantitativním stanovením enantiomerů pomocí mikrokapilární elektroforézy v chirálním elektrolytu.

io Výše uváděné kroky je možno všeobecně a příkladně provádět následujícím způsobem:

7. Zavedení ochranné skupiny:

Pro zavedení ketalové ochranné skupiny se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Yi a Y₂ = O (keton), Xi = Br a Ri = CHO, zahřívá v rozpouštědlech, jako je benzen, toluen, xylen, především ale toluen, společně s jednonásobným až třicetinásobným množstvím diolů, jako je ethylenglykol nebo propyíenglykol, nebo dithiolů, jako je 1,3-di-thiopropan, za přítomnosti katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové nebo koncentrované kyseliny sírové nebo jiných kyselin, po dobu několika hodin na odlučovači vody na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí, diolová fáze (dithiolová fáze) se oddělí, extrahuje se toluenem a získaný ketal (thioketal) se izoluje odpařením toluenové fáze.

8. Redukce, odštěpení ochranné skupiny:

Vyčištěný nebo surový ketal (thioketal) obecného vzorce I, ve kterém obzvláště Xi = Br aR4 = CHO se převede redukcí pomocí lithiumaluminiumhydridu a následujícím odštěpením ketalové skupiny na narwedin. Příkladně se propylenglykolketal sloučeniny obecného vzorce I rozpustí v tetrahydrofuranu, smísí se s trojnásobným až pětinásobným stechiometrickým množstvím lithiumaluminiumhydridu a po dobu 12 hodin se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Tím se ve sloučenině obecného vzorce I také popřípadě převede Xj = Br na X, = H aRj = CHO na R4 = CH₃. Rozložením přebytečného lithiumaluminiumhydridu hydroxidem amonným, filtrací a extrakcí ethylesterem kyseliny octové se získá ketalem chráněná sloučenina obecného vzorce I typu narwedinu.

Zahřátím surového produktu v kyselině, obzvláště ve 2N kyselině chlorovodíkové a zalkalizováním pomocí hydroxidu amonného se získá sloučenina obecného vzorce I typu narwedinu v dobrém výtěžku (asi 80 %).

Když se míchá po dobu 2 hodin při teplotě v rozmezí -10°Caž0°C s lithiumaluminium40 hydridem, potom se hydrolyzuje pomocí hydroxidu amonného a extrahuje ethylesterem kyseliny octové, může se získat ketalem chráněný N-demethylbromnarwedin.

Srovnatelně s redukcí L-selektridem se tvoří intermediámí sloučenina obecného vzorce I, ve které R4 = CH₂-OH, která se při hydrolyzuje rozloží a poskytuje N-demethylsloučeninu.

Zpracováním se 2N kyselinou chlorovodíkovou se může ketalová skupina odštěpit a získá se sloučenina typu demethyl-brom-narwedinu. Alkylací O-chráněné nebo nechráněné sloučeniny typu demethyl-brom-narwedinu nebo zavedením N-ochranné skupiny a odštěpením popřípadě přítomné O-ochranné skupiny se získají různě substituované narwediny obecného vzorce I, ve kterém Yj a Y₂ = O (keton) a R4 = substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová, alkenylová, alkinylová, arylová nebo aralkylová skupina, popřípadě každá ochranná skupina, nebo kvartemizované sloučeniny obecného vzorce II. Debromací, například pomocí zinku a chloridu vápenatého se získají N-substituované sloučeniny typu narwedinu.

Když se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Yj a Y₂ = ethylenglykolketal, zahřívá s lithium55 aluminiumhydridem v tetrahydrofuranu po dobu 12 hodin na teplotu v rozmezí 45 °C až 50 °C,

-18CZ 295528 B6 tak vznikne odpovídající ketalem chráněný narwedin. Když se edukt zahřívá po dobu 24 hodin k varu pod zpětným chladičem (65 °C až 68 °C), tak se otevře cyklická ketalová struktura a vznikne produkt, ve kterém Yi = -CH₂-CH₂-OH a Y₂ = H, který se ale rovněž může převést krátkým zahřátím v kyselině, obzvláště 2N kyselině chlorovodíkové, na sloučeninu typu narwedinu.

Je zajímavé, že redukce lithiumaluminiumhydridem vede při teplotě 0 °C na demethyl-bromnarwedinketal, při teplotě 45 °C na narwedinketal, při teplotě 70 °C po dobu 48 hodin na galanthaminhydroxyethylether a při teplotě v rozmezí 45 °C až 70 °C a následujícím zpracování ío kyselinou chlorovodíkovou (štěpí také ketal) na narwedin.

Redukce ketalem chráněné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Xj = Br a R4 = CHO, pomocí zinku a chloridu vápenatého, vede k redukci bromu, k odštěpení ketalové skupiny, ale k získání R4 = CHO.

9. Obohacování:

Racemická sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Yi a Y₂ = O (keton) a R4 = CH₃, se v rozpouštědle, jako je voda, methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, butylalkohol, methylenglykol, ethylenglykol nebo směsi těchto rozpouštědel, zahřívá s 1 až 30 % triethylaminu nebo podobné báze na teplotu varu pod zpětným chladičem a smísí se s opticky čistými sloučeninami, například (+)-galanthaminem nebo (-)-narwedinem. Pro (-)-narwedin se použije například (+)-galanthamin nebo (-)-narwedin, pro (+)-narwedin se například použije (-)galanthamin nebo (+)-narwedin a pomalu se postupně ochlazuje.

Výhodně se míchá po dobu 1 až 14 dnů při teplotě 40 °C, potom se ochladí na teplotu v rozmezí 0 °C až 20 °C, vysrážené, opticky obohacené krystaly se izolují a pomocí mikrokapilámí elektroforesy se stanoví enantiomerní obsah vyšší než 98 %. Při tom se dosáhne například pro narwedin hodnota otáčivosti 405 až 407° (20 °C, c = 1/trichlor-methan). Stanovení pomocí mikrokapilámí elektroforesy v chirálním elektrolytu dává enantiomerní obsah vyšší než 98 %.

10. Redukce:

Enantiomerně čistá sloučenina typu narwedinu (Yi a Y₂ = O (keton)) se může pomocí

L-selektridu analogicky jako ve výše popsaném předpisu diastereoselektivně převést na enantiomerně čistou sloučeninu typu galanthaminu (Yj nebo Y₂ - OH). Po zpracování vodnou kyselinou bromovodíkovou se získá odpovídající hydrobromid galanthaminu s enantiomerním obsahem vyšším než 99 % při výtěžku 87 až 95 % teorie.

11. Odštěpování bromu:

Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Xj = Br, se rozpustí v pětinásobném až padesátinásobném množství rozpouštědla, jako je voda, methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, izopropylalkohol, n-butylalkohol nebo jejich směsi, především v 70 % ethylalkoholu, přidá se jednonásobné až pětinásobné množství práškovitého zinku a jednonásobné až desetinásobné množství chloridu vápenatého a reakční směs se míchá. Po průměrně asi 1 až 2 hodinách se pevná látka odfiltruje, získaný roztok se odpaří a chromatografuje (silikagel 60, rozpouštědlo například aceton) a získá se 80 až 85 % debromovaného produktu.

Oproti metodě, popsané v lit. 24, se mohl způsob zlepšit tak, že je možné provádění v průmyslovém měřítku. Například se edukt přidává v práškovité formě ve výhodně jednomolámím roztoku L-selektridu v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti, míchá se po dobu jedné hodiny, smísí se s methylalkoholem a odpaří se. Vyjmutím do ethylalkoholu v pětinásobném až třicetinásobném množství a okyselením vodnou kyselinou bromovodíkovou se získá hydrochlorid galanthaminu ve výtěžku 90 až 95 % při enantiomerním obsahu vyšším než 99 %.

-19CZ 295528 B6

Výše popsaná varianta způsobu vede částečně k novým sloučeninám, popřípadě vznikají nové sloučeniny jako meziprodukty. Nové sloučeniny jsou:

Brom-N-fomyl-narwedin-propylenglykolketal (5)

Brom-N-formyl-narwedin-ethylenglykolketal (7)

-20CZ 295528 B6

O-(2-Hydroxyethyl)-galanthamin (9)

Brom-N-demethyl-narwedin-ethylenglykolketal (10)

(10)

Brom-N-benzyl-narwedin-ethylenglykolketal (11)

(12)

Čísla, přiřazená těmto sloučeninám, se používají také v dále uvedených reakčních schématech, io

-21 CZ 295528 B6

Reakční schéma narwedin přes ketalem chráněný bromformylnarwedin

-22CZ 295528 B6

Celkový přehled výhodného způsobu podle vynálezu syntézy (-)-galanthaminu

(-) Galanthamn (x HSr) {-) Narwedin [*/-) Narwedin

-23CZ 295528 B6

Podle další varianty způsobu podle předloženého vynálezu se postupuje pro výrobu racemických sloučenin typu narwedinu tak, že se sloučenina obecného vzorce la

(la), ve kterém mají R₂, R4, Xi a X₂ významy uvedené výše u obecného vzorce I, Z_t a Z₂ = O, S nebo 5 NaYiaY₂ = O (keton), vyrobí oxidativní cyklizací sloučeniny obecného vzorce Va

ve kterém mají R_b R₂, R3, R4, X a Xj významy uvedené u obecného vzorce V a Z] aZ₂ = O, SneboN.

Potom se například převede analogicky jako je popsáno ve stupni 7. na ketal nebo thioketal nebo cyklický ketal nebo cyklický thioketal, redukuje se redukčním činidlem, jako je lithiumaluminiumhydrid, analogicky jako je popsáno výše ve stupni 8., izoluje se jako ketal nebo thioketal, nebo se výhodně kyselou hydrolýzou převede na odpovídající sloučeninu typu narwedinu. Reakční schéma je dále přehledně uvedeno jako Syntéza narwedinu přes typ benza15 zepinonu pro Z = H₂.

Jako vedlejší produkt může vznikat alkoholýzou v různých koncentracích sloučenina obecného vzorce VI

ve kterém mají R₂, R4, X_b X₂, Zj a Z₂ významy uvedené u obecného vzorce la a R7 odpovídá alkoholu nebo thiolu, použitému pro výrobu ketalu, například značí zbytek -O-CH₂CH(CH₃)OH (propylenglykolový zbytek).

-24CZ 295528 B6

Syntéza narwedinu přes typ benzazepinonu

Redukce sloučenin obecného vzorce la, ve kterém mají R₂, R4, Xi a X₂ významy uvedené výše u obecného vzorce I, Zi a Z₂ = O, S nebo N a Yj a Y₂ = O (keton), pomocí L-selektridu poskytuje sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém Y1 = OH a Y₂ = H.

Redukce sloučenin obecného vzorce la, ve kterém YjaY₂ = O, pomocí lithiumaluminiumhydridu poskytuje směs sloučenin typu galanthaminu (Yi = OH, Y₂ = H) a epigalanthaminum (Yi = H, Y₂ = OH) v poměru asi 5 : 3, přičemž Xi a X₂ = Br se redukuje na Xj a X₂ = H a Z = O se redukuje na Z- H₂.

-25CZ 295528 B6

Popsaná varianta způsobu vede částečně k novým sloučeninám:

V následujícím jsou uvedeny příklady provedení, které slouží k bližšímu objasnění způsobu 5 podle předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N-(4-hydroxyfenethyl)-(3-hydroxy-4-methoxy)-benzylamin (obecný vzorec V, Ri=R3=R4=Xi=X₂ ^:=H, R₂=Me)

Ve skleněné nádobě s dvojitým pláštěm o objemu 5 1 se suspenduje 217,5 g (1,43 mol) izovanilinu a 200 g (1,45 mol) tyraminu ve 2,5 1 směsi toluenu a n-butylalkoholu (1 : 1) a za odlučování vody se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 4 hodinách se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do 2,5 1 methylalkoholu a čirý roztok se smísí se 25 g

-26CZ 295528 B6 natriumborhydridu (0,66 mol). Reakční směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 4 hodin, vypadlá sraženina se odfiltruje, promyje se methylalkoholem a usuší.

Výtěžek: 332,3 g (85,1 %)

t.t.: 176 až 178 °C molekulová hmotnost: C16H19NO3: 273,32.

Příklad 2

N-(4-hydroxyfenethyl)-(6-brom-dimethoxy)-benzylamin (obecný vzorec V, R₃=R4=X₂=H, Ri=R₂=Me, Xj=Br)

V kulaté baňce o objemu 100 ml se suspenduje 2,45 g (10 mmol) 6-brom-3,4-dimethoxybenzaldehydu a 1,57 g (10 mmol) tyraminu v 50 ml směsi toluenu a n-butylalkoholu (1 : 1) a za odlučování vody se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 3 hodinách se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do 50 ml methylalkoholu a čirý roztok se smísí s 0,8 g natriumborhydridu. Reakční směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 4 hodin, rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do 100 ml dichlormethanu a organická fáze se dvakrát promyje 10 ml vody. Organická fáze se potom vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na 150 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2 : 8).

Výtěžek: 2,95 g (80,6 %) viskózní olej ovité látky molekulová hmotnost: Ci7H₂oBrN03: 366,23.

Příklad 3

N-(4-hydroxyfenethyl)-(4-methoxy-3-methoxymethoxy)-benzylamin (obecný vzorec V, Ri= MeOCH₂O, R₂=Me, X_I=X₂=X₃=X₄=R3=R4=H)

V kulaté baňce o objemu 100 ml se suspenduje 0,83 g (4,2 mmol) 4-methoxy-3-methoxymethoxybenzaldehydu (lit. 16-17) a 0,55 g (4,0 mmol) tyraminu v 50 ml směsi toluenu a nbutylalkoholu (1:1) a za odlučování vody se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 4 hodinách se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do 50 ml methyl40 alkoholu a čirý roztok se smísí s 0,35 g natriumborhydridu. Reakční směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 4 hodin, rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do 100 ml dichlormethanu a organická fáze se dvakrát promyje 10 ml vody. Organická fáze se potom vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na 65 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methyl45 alkoholu (7:3).

Výtěžek: 1,12 g (83,4 %) viskózní olejovité látky molekulová hmotnost:Ci₈H₂₃NO4: 317,37.

-27CZ 295528 B6

Příklad 4

N-(4-hydroxyfenethyl)-(6-brom-3-hydroxy-4-metlioxy)-benzyl-amin (obecný vzorec V, Ri=R₃=R4=X₂=H , R₂=Me, Xi=Br)

Metoda 1:

V kulaté baňce o objemu 50 ml se suspenduje 1,0 g (4,3 mmol) 6-brom-4-methoxy-3-hydroxybenzaldehydu (lit. 18) a 0,6 g (4,3 mmol) tyraminu ve 20 ml směsi toluenu a n-butylalkoholu ίο (1 : 1) a za odlučování vody se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 90 minutách se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do 20 ml methylalkoholu a čirý roztok se smísí s 0,33 g natriumborhydridu. Reakční směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 4 hodin, rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do 50 ml dichlormethanu a organická fáze se dvakrát promyje 10 ml vody. Organická fáze se potom vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na 60 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylalkoholu (97: 3 až 95: 5).

Výtěžek: 1,43 g (93,8 %).

Metoda 2:

V kulaté baňce o objemu 11 se suspenduje 53,38 g (231 mmol) 6-brom-4-methoxy-3-hydroxybenzaldehydu (lit. 18) a 31,7 g (231 mmol) tyraminu v 530 ml směsi toluenu a n-butylalkoholu (1 : 1) a za odlučování vody se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 90 minutách se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do 350 ml methylalkoholu a suspenze se smísí se 12 g natriumborhydridu. Reakční směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny a přikape se do 3 1 ledové vody. Po třicetiminutovém míchání se vysrážený produkt odfiltruje, promyje se dvakrát vodou a ve vakuové sušárně se při teplotě 60 °C usuší.

Výtěžek: 70,2 g (86,3 %)

t.t.: 122 až 125 °C molekulová hmotnost: CteHigBrNCh: 352,21

IR (KBr): 655,76w; 800,45m, 824,97m; 1022,56m; 1165,88m; 1245,88s; 1409,83s; 1448,40s; 1510,79s;-1554,48s; 3200-3370br.

’H-NMR(DMSO-d₆): 7,0-6,60 (m, 6 H); 6,73 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 2,75-2,58 (m, 4H); 2,88 (s, 2 OH). ¹³C-NMR(CDCl₃+DMSO-d₆): 155,46 s, 147,28 s, 145,95 s, 130,56 s, 129,68 s, 129,12 2d, 116,93 d, 115,61 d, 114,99 2d, 110,95 s, 55,85 q, 51,761, 50,161, 34,501.

Příklad 5

N-(4-hydroxyfenethyl)-(4-methoxy3-fórc.-butylkarbonyloxy)-benzyl-amin (obecný vzorec V, R]=Me₃CCOO, R₃=R4=Xi=X₂=H, R₂=Me)

V kulaté baňce o objemu 50 ml se suspenduje 3,63 g (16,5 mmol) (4-methoxy-3-/erc.-butoxykarbonyloxy)-benzaldehydu a 2,06 g (15 mmol) tyraminu ve 32 ml směsi toluenu a n-butylalkoholu (1 : 1) a za odlučování vody se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 3 hodinách se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do 32 ml methylalkoholu a čirý roztok se smísí s 1,32 g natriumborhydridu. Reakční směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 4 hodin, rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do 50 ml dichlor-28CZ 295528 B6 methanu a organická fáze se dvakrát promyje 10 ml vody. Organická fáze se potom vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na 140 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylalkoholu (9 : 1 až 8 : 2).

Výtěžek: 1,7 g (28,8 %) viskózní olejovité látky molekulová hmotnost: C21H27NO4: 357,43.

Příklad 6

N-formyl-N-(4-hydroxyfenethyl)-(3-hydroxy-4-methoxy)-benzylamin (obecný vzorec V, Ri=R₃=Xi=X2=H, R₂=Me, R^CHO)

Do desetilitrové trojhrdlé baňky (dělicí nálevka, zpětný chladič, počítač bublin, trubka pro zavádění plynu) se předloží 370 g (1,35 mmol) sloučeniny 5 (Ri=R3=R4=Xi=X₂=H , R₂=Me), 5 1 technického dioxanu a 370 ml technického dimethylformamidu. Dělící nálevka se naplní směsí 1100 ml (13,66 mol) ethylesteru kyseliny mravenčí a 10 ml kyseliny mravenčí a suspenze se pod argonovou atmosférou a za míchání magnetickým míchadlem zahřeje k varu. Vnitřní teplota stoupne na teplotu v rozmezí 100 °C až 103 °C, přičemž se suspenze stane homogenní. K tomuto roztoku se potom po kapkách přidá roztok z dělicí nálevky během 20 až 30 minut. Vnitřní teplota při tom poklesne na 87 °C až 89 °C. Zakalená reakční směs se potom míchá po dobu 4 hodin za varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo ve vakuu odpaří a získaný zbytek se po částech smísí s 8 1 ledové vody. Vypadlé krystaly se odfiltrují, promyji se třikrát 2 1 vody a suší se ve vakuu po dobu 12 hodin.

Výtěžek: 360,5 g (88,6 %)

t.t.: 144 až 148 °C molekulová hmotnost: C17H19NO4: 301,33.

Příklad 7

N-formyl-N-(4-hydroxyfenethyl)-(6-brom-3,4-dimethoxy)-benzylamm (obecný vzorec V, Ri=Br, R₃=X₂=H, Ri=R₂=Me, R4=CHO)

Ve trojhrdlé baňce (dělící nálevka, zpětný chladič, počítač bublin, trubka pro zavádění plynu) o objemu 250 ml se zahřívá k varu pod zpětným chladičem směs 4,53 g (12,2 mmol) sloučeniny 5 (R₃=R4=X₂=H, Xi=Br, Ri=R₂=Me), 100 ml technického dioxanu 10,0 ml (122,0 mmol) ethylesteru kyseliny mravenčí a 0,1 ml kyseliny mravenčí. Po 68 hodinách se rozpouštědlo ve vakuu odstraní a získaný zbytek se krystalizuje ze 40 ml methylalkoholu.

Výtěžek: 3,61 g (75 %)

t.t.: 160 až 162 °C molekulová hmotnost: CigřLoBrNCú: 394,24.

-29CZ 295528 B6

Příklad 8

N-formyl-N-(4-hydroxyfenethyl)-(4-methoxy-3-fórc.-butoxykarbonyloxy)-benzylamin (obecný vzorec V, R]=Me₃CCO, R₂=Me, R₃=X₂=Xi=H, R4=CHO)

Ve trojhrdlé baňce (dělící nálevka, zpětný chladič, počítač bublin, trubka pro zavádění plynu) o objemu 500 ml se zahřívá k varu pod zpětným chladičem směs 1,7 g (4,7 mmol) sloučeniny V (R4=X₂=Xi=H, R!=Me₃CCO, R₂=Me), 7,5 ml technického dioxanu 7,5 ml ethylesteru kyseliny mravenčí a kapka kyseliny mravenčí. Po 15 hodinách se rozpouštědlo ve vakuu odstraní ío a získaný zbytek se chromatografuje na 30 g oxidu křemičitého za použití ethylesteru kyseliny octové.

Výtěžek: 1,2 g (81,8 %) olejovité kapaliny 15 molekulová hmotnost: C₂₂H₂7NO₅: 385,44 'H-NMR (CDCIj): 8,20 a 7,80 (2s, 1 H); 7,16-6,80 (m, 7H); 4,30 (d, 2 H); 3,78 (s, 3 H); 3,35 (m, 2 H); 2,70 (m, 2 H); 1,38 (s, 9 H).

¹³C-NMR (CDC1₃): 176,69 s; 163,24 a 162,90 d; 155,36 a 154,99 s; 150,99 a 150,70 s; 140,35 a 140,18 s; 129,67 bis 112,30 m; 55,85 q, 50,94 a 48,46 t; 44,60 a 43,61 t; 38,94 s; 33,60 a 32,241; 27,05 3q.

Příklad 9

N-formyl-N-(4-hydroxyfenethyl)-(6-brom-3-hydroxy-4-methoxy)-benzylamin (obecný vzorec V, Ri=R₃=X₂=H, Xj=Br, R₂=Me, R|=CHO)

Metoda 1:

Ve trojhrdlé baňce (dělicí nálevka, zpětný chladič, počítač bublin, trubka pro zavádění plynu) o objemu 500 ml se zahřívá k varu pod zpětným chladičem směs 27 g (76,6 mmol) sloučeniny V (Ri=R₃=R4=X₂=H, Xi=Br, R₂=Me), 300 ml technického dioxanu 30,0 ml (37,2 mmol) ethyl35 esteru kyseliny mravenčí a 0,1 ml kyseliny mravenčí. Po 72 hodinách se rozpouštědlo ve vakuu odstraní a získaný zbytek se krystalizuje z 50 ml chloroformu.

Výtěžek: 23,95 g (82,3 %).

Metoda 2:

300 g sloučeniny V (Ri=R₃=Bi=X₂=H, R₂=Me, R4=CHO) se rozpustí ve 2000 ml bezvodého ethylalkoholu a 2000 ml methylglykolu (H₂O<0,l %) za zahřátí na teplotu 40 °C, načež se ochladí na teplotu -20 °C a v průběhu 15 minut se přikape 14 ml bromu v 1000 ml směsi ethylalkoholu a methylglykolu (1 : 1), přičemž teplota by neměla přestoupit -20 °C, reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -20 °C, potom se roztok zahustí na objem asi 1000 ml a za silného míchání se vlije do 30 1 směsi ledu a vody. Tato směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 0 °C, odsaje se a bezbarvá krystalická látka se usuší ve vakuu při teplotě 60 °C.

Výtěžek: 370,2 g (96 %); obsah (HPLC) 82 %

t.t.: 162 až 164 °C molekulová hmotnost: Ci₇Hi₈BrNO₄: 380,22.

-30CZ 295528 B6

Příklad 10

N-formyl-N-(4-hydroxyfenethyl)-(4-methoxy-3-methoxymethoxy)-benzylamin 5 (obecný vzorec V, Ri=MeOCH₂O, R3=Xi=X₂=H, R₂=Me, R4=CHO)

Ve trojhrdlé baňce (dělicí nálevka, zpětný chladič, počítač bublin, trubka pro zavádění plynu) o objemu 50 ml se zahřívá k varu pod zpětným chladičem směs 4,9 g (15,4 mmol) sloučeniny V (Ri=MeOCH₂O, R₃=R=Xi=X₂=H, R₂=Me), 60 ml ethylesteru kyseliny mravenčí a kapka io kyseliny mravenčí. Po 18 hodinách se rozpouštědlo ve vakuu odstraní a získaný zbytek se krystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanu.

Výtěžek: 3,95 g (74 %).

t.t.: 102 až 104 °C molekulová hmotnost: Ci9H₂₃NO₅: 345,38 ‘H-NMR (CDC1₃): 8,23 a 7,83 (2s, 1 H); 7,05 - 6,70 (m, 7 H); 5,20 (s, 2 H); 4,46 a, 4,28 20 (2s, 2 H); 3,87 (s, 3 H); 3,52 (s, 3 H); 3,38 (m, 2 H); 2,70 (m, 2 H).

¹³C-NMR-{CDC1₃): 163,20 a 162,86 d; 155,41 a 155,05 s; 149,53 a 149,30 s, 146,53 a 146,33 s;

129,66 a 129,59 s; 129,52 d; 128,56 a 128,02 s; 122,40 d; 121,64 d; 116,71 d; 115,88 d; 115,60 a 115,33 d; 111,75 d; 95,391; 56,13 q; 55,79 q; 51,44 a 48,621; 45,10 a 43,711; 33,72 a 32,271.

Příklad 11

4a,5,9,10,11,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-l l-formyl-6H-ben-zofuro[3a,3,2ef] [2]30 benzazepin-6-on (obecný vzorec I, R₂=Me, R4=CHO, Xi=Br, X₂=H, Yi=Y₂=O)

K suspenzi 16 1 toluenu, 600 g K₃[Fe(CN)₆] a 2 110% roztoku uhličitanu draselného se při teplotě °C najednou přidá 120 g (0,316 mol) jemně práškovité sloučeniny vzorce V (Ri=R₃=X=2=H, 35 Xi=Br, R₂=Me, R4=CHO)m, načež se reakční směs při stejné teplotě intenzivně míchá po dobu minut za použití homogenizátoru, přičemž se nerozpustný polymer vy sráží. Reakční směs se potom přefiltruje, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří.

Výtěžek: 59,6 g (49,9 %).

Když se pro cyklizaci použije edukt, vyrobený podle příkladu 9, metoda 2, potom se může po dělení sloupcovou chromatografíí (silikagel 60, trichlormethan/methylalkohol (1-5 %)) získat vedlejší produkt obecného vzorce I (R₂=CH3, Xi=X₂=Br, Rt=CHO, Yi=Y₂=O) v 6 % výtěžku.

’H NMR(CDC1₃): 8,23 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,85-3,95 (m, 3H), 4,70 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,15 (m, 2H).

¹³C-NMR(CDC1₃, + DMSO d₆): 185,31 a 185,25 s, 162,43 a 161,43 d; 147,12 a 146,84 s; 144,61 50 a 144,37 s; 142,33 a 141,97d, 129,27 a 129,13 s, 126,62, a 126,40 s, 123,40 a 123,25 s, 116,67 a 16,46 d, 114,27 a 112,74 s, 87,00 a 86,86 d, 56,01 q, 52,38 a 51,55 s, 46,18 a 45,80 t, 40,58 t,

37,68 a 36,861, 34,261.

-31 CZ 295528 B6

Příklad 12 (4α,6 P)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6H—benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (galanthamin) (obecný vzorec I, R₂=R4=Me, Xi=X₂=Y₂=H, Yi=OH)

Metoda 1:

Do jednolitrové trojhrdlé baňky se předloží 4,6 g (121,21 mmol) lithiumaluminiumhydridu ío v 80 ml absolutního tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu 0 °C. K této suspenzi se za silného míchání přikape v průběhu 5 minut 7,36 g (19,47 mmol) sloučeniny vzorce V (Ri=H, R4=CHO,

Xi=Br, X₂=H, Yi-Y₂=O) ve 460 ml absolutního tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 21 hodin za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom převede do jednolitrové jednohrdlé baňky, ochladí se na teplotu 0 °C, přebytečný lithiumaluminiumhydrid se rozloží několika kapkami vody a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se smísí s vodou a hodnota pH se upraví pomocí 2N kyseliny chlorovodíkové na 1. Reakční roztok se protřepává a zahřívá, dokud není sraženina rozpuštěná. Hodnota pH se potom upraví pomocí 2N hydroxidu sodného na 9, zakalený roztok se smísí s ethylesterem kyseliny octové, dobře se protřepe a vypadlá sraženina se odfiltruje. Organická fáze se potom oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Pomocí chromatografíe získaného zbytku (300 g oxidu křemičitého, chloroform/methylalkohol (97 : 3 až 95 : 5)) se získá bezbarvá krystalická látka.

Výtěžek: 2,23 g (40,03 %).

Metoda 2:

K suspenzi 240 mg (6,3 mmol) lithiumaluminiumhydridu ve 4 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přikape 365 mg (1,0 mmol) sloučeniny obecného vzorce I (R₂=R4=Me, Xi-Br, X₂=Y₂=H, Yi=OH) ve 4 ml absolutního tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a po dobu 23 hodin za varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C, přebytečné redukční činidlo se rozloží vodou a zředí se 50 ml ethylesteru kyseliny octové a 50 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Po protřepání se vypadlá sraženina odfiltruje, organická fáze se oddělí a vodná fáze se promyje ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se chromatograficky čistí (25 g SiO₂, CHC1₃: MeOH = 99 : 1 až 96 : 4), přičemž se získá 140 mg (49 %) sloučeniny obecného vzorce I (R₂=R4=Me, Xi=X₂=Y₂=H, Y,=OH).

Metoda 3:

K suspenzi 100 mg (0,27 mmol) sloučeniny vzorce I (R₂=R4=Me, Xi=Br, X₂=Y₂=H, Yi=OH) a 10 mg 10% Pd/C ve 3 ml triethylaminu se po kapkách přidá 1,0 ml kyseliny mravenčí. Po míchání po dobu 2,5 hodin za varu pod zpětným chladičem se katalyzátor odfiltruje, rozpouštědlo se ve vakuu odpaří a získaný zbytek se vyjme do dichlormethanu. Organický roztok se promyje dvakrát nasyceným roztokem chloridu amonného a jednou vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se dělí pomocí sloupcové chromatografíe (9 g SiO₂, CHCl₃/MeOH = 95 : 5).

Výtěžek: 62 mg (79 %) sloučeniny I (R₂=R4=Me, X₁=X₂=Y₂=H, Y^OH)

t.t.: 119 až 121 °C molekulová hmotnost: C₁₇H₂iNO₃: 287,34.

-32CZ 295528 B6

Příklad 13 (4a,6P)-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (bromgalanthamin) (obecný vzorec I, R₂=R4=Me, Xi=Br, X₂=Y₂=H, Y]=OH) a (4cc,6a)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef]10 [2]benzazepin-6-ol (epibromgalanthamin) (obecný vzorec I, R₂=R4=Me, Xi=Br, X₂=Yi=H, Y₂=OH)

K suspenzi 8,0 g (21 mmol) sloučeniny vzorce V (R₂=Me, R4=CHO, Xi=Br, X₂=H, Yi=Y₂=O) ve 150 ml toluenu se při teplotě 0 °C přikape 10 ml (36 mmol) 1,5 M roztoku DiBAL-H v toluenu, načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Zbytkové redukční činidlo se potom rozloží vodou a přidá se 12 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Po dvacetiminutovém míchání při teplotě místnosti se vysrážená látka odfiltruje, organická fáze se oddělí a vodná fáze se promyje 50 ml toluenu. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získaný zbytek (7,7 g) se dělí pomocí sloupcové chromatografie.

Výtěžek: 3,2 g (45,1 %) sloučeniny I (R₂=R4=Me, Xi=Br, X₂=Y₂=H, Yi=OH) a 0,8 g (20,7 %) sloučeniny I (R₂=R4=Me, Xi=Br, X₂=Y]=H, Y₂=OH).

Data bromgalanthaminu (sloučenina I, R₂=R4=Me, Xi=Br, X₂=Y₂=H, Yi=OH):

Molekulová hmotnost: Ci₇Hi9BrNO₃: 365,23

IR(KBr): 689,03m; 778,57m; 839,37m; 989,86m; 1050,66s; 121243s; 1279,87s; 1434,08s; 14,72s; 1613,99s; 2667,39m; 3370 bis 3778br *H NMR (CDClj): 6,9 (s, 1 H); 6,06 (m, 2 H); 4,60 (d, 1 H); 4,15 (t, 1 H); 3,92 (d, 1 H); 3,82 (s, 3 H); 3,24 (m, 1 H); 2,98 (dt, 1 H); 2,68 (dd, 1 H); 2,42 (s, 3 H); 2,05 (m, 2 H); 1,60 (dt, 1 H). ¹³C-NMR (CDClj): 145,32 s; 144,00 s, 133,96 s; 127,95 d; 127,68 s; 126,51 d; 115,61 d; 114,22 s; 88,56 d; 61,58 d; 58,56t; 55,95 q; 53,261; 48,56 s; 42,06 q; 33,471; 29,691.

Data epibromgalanthaminu (sloučenina I, R₂ ^:z:R4=Me, Xi=Br, X₂=Yi=H, Y₂=OH):

Molekulová hmotnost: C_]7Hi9BrNO₃: 365,23

IR(KBr): 667,95w; 752m; 836,68m; 1040,3ls; 1208,39s; 12,82m; 1435,25m; 1485,72m; 1512,94w; 1558,27w; 1615,19m; 1667,14w; 2943,24w; 3360-3575br.

’Η-NMR (CDC1₃): 6,85 (s, 1 H); 5,96 (A, 2H); 4,69 (m, 2 H); 4,28 (d, 1 H); 3,90 (d, 1 H); 3,83 45 (s, 1H); 3,25 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H); 2,85 (dt, 1 H); 2,36 (s 3 H); 2,15 (td, 1 H); 1,69 (m, 2 H).

¹³C-NMR (CDC1₃ + DMSO-d₆): 145,84 s; 143,49 s; 133,89 s; 133,14 d; 126,12 s; 124,35 d; 115,04 s; 113,01 s; 88,26 d; 61,10 d; 57,441; 55,58 q; 52,841; 47,86 s; 41,20 q; 33,35 t; 31,43 t.

-33 CZ 295528 B6

Příklad 14 (4a,6a)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (epigalanthamin) (obecný vzorec I, R₂=R4=Me, Xi=Br, X₂=Yi=H, Y₂=OH)

K suspenzi 240 mg (6,3 mmol) lithiumaluminiumhydridu v bezvodém tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přikape roztoku 365 mg (1,0 mmol)m sloučeniny I (R₂=Rt=Me, Xi=Br, X₂=Yi=H, Y₂=OH) ve 4 ml absolutního tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá nejprve po dobu jedné ío hodiny při teplotě místnosti a potom po dobu 23 hodin za varu pod zpětným chladičem. Potom se ochladí na teplotu 0 °C, přebytečné redukční činidlo se rozloží vodou a směs se zředí 50 ml ethylesteru kyseliny octové a 50 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Po protřepání se vypadlá sraženina odfiltruje, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a roz15 pouštědlo se ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se dělí pomocí sloupcové chromatografie (25 g SiO₂, CHCfi/MeOH = 99 : 1 až 96 : 4).

Výtěžek: 140 mg (49 %) sloučeniny I (R₂=R4=Me, Xi=Br, X₂=Yi=H, Y₂=OH)

t.t.: 199 až 201 °C molekulová hmotnost: Ci7H₂iNO₃: 287,34.

Příklad 15 (4a,6P)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol (N-demethyl-bromgalanthamin) (obecný vzorec I, R₂=R4=Me, Xi=Br, X₂=Y₂=H, Yi=OH)

K suspenzi 10 g (26,4 mmol) sloučeniny vzorce I (R₂=Me, R4=CHO, Xi=Br, X₂=H, Yi=Y₂=O) ve 200 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C v průběhu 30 minut přikape 100 ml (100 mmol) 1 M roztoku L-selektridu. Po šedesátiminutovém míchání při teplotě 0 °C se vytvořený komplex rozloží vodou a reakční směs se smísí se 100 ml 25% roztoku hydroxidu amonného. Po třiceti35 minutovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs zakoncentruje asi na polovinu, převede se do dělicí nálevky, smísí se se 100 ml 25% roztoku hydroxidu amonného a třikrát se extrahuje 200 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Po chromatografickém čištění získaného zbytku (650 g SiO₂ silikagel, CJC1₃ : MeOH = 95 : 5 až 9 : 1) se získá bezbarvá pěnovitá látka.

Výtěžek: 7,3 g (75,8 %)

Molekulová hmotnost: Ci6Hi₈BrNO₃: 352,21

IR(KBr): 748,19m; 793,1 lm; 828,59m; 927,62w; 991,65w; 1058,8s; 1214,79s; 1281,61s; 14.29S; 1488,49s; 1571,1 lw; 1616.51S; 2912.36S; 3280 bis 3420br.

UV(MeOH): 225,0 a 297,5 nm.

Ή NMR (CDC1₃): 6,85 (s, 1H); 6,02 (AB, 2 H); 4,53 (s, 1H); 4,81 a 4,48 (AB, 2H); 4,10 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,22 (m, 2H); 2,63 (dd, 1H); 2,29 (s, br, 2H); 2,00 (m, 1H); 1,78 (m, 2H).

¹³C-NMR (CDC1₃): 145,79s; 143,96s; 134,06s; 131,64s: 127,87d; 126,83d; 115,46d; 113,02s; 88,44d; 61,67d; 56,04q; 52,651; 49,23s; 46,591; 39,81 tt; 29,71t.

-34CZ 295528 B6

Příklad 16 (4a,6P)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy—6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]5 benzazepin-6-ol (N-demethyl-bromgalanthamin) (obecný vzorec I, R₂=Me, Xi=Br, R4=X₂=^:Y2=H, Yi=OH) a (4a,6P)-4a,5,9,10,1 l,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy—6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (N-demethyl-epibromgalanthamin) ío (obecný vzorec I, R₂=Me, Xi=Br, R(= X₂=Yi=H, Y₂=OH)

K suspenzi 1,0 g (2,6 mmol) sloučeniny I (R₂=Me, Xi=Br, Rt^CHO, X₂=H, Y₂=Y₁=OH) v 5 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přikape v průběhu 30 minut 3,0 g (11,8 mmol) LiAlH (t-B₄O)₃ v 15 ml tetrahydrofuranu. Po třicetiminutovém míchání při teplotě 0 °C se reakční směs vaří pod zpětným chladičem. Po dvaadvacetihodinovém varu se vytvořený komplex rozloží vodou a reakční směs se smísí s 10 ml 25% roztoku hydroxidu amonného. Po třicetiminutovém míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo ve vakuu odpaří na polovinu objemu, směs se převede do dělicí nálevky, smísí se s 10 ml 25% roztoku hydroxidu amonného a třikrát se extrahuje vždy 20 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a ve vakuu se odpaří. Po chromatografíckém čištění (60 g SiO₂ silikagel, CJC1₃: MeOH = 95 : 5 až 9 : 1) se získají dva produkty.

300,0 mg (32,2 %) N-demethyl-bromgalanthinu (obecný vzorec I, R₂=Me, Xi=Br, R4=X₂=Y₂=H, Y]=OH) ve formě bezbarvé pěnovité látky a

270 mg (29,0 %) N-demethyl-epibromgalanthaminu (obecný vzorec I, R₂=Me, X|=Br, R₄=X₂=Yi=H, Y₂=OH) ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Data N-demethyl-epibromgalanthaminu:

Molekulová hmotnost: C_!6H₁₈BrNO₃: 352,21

IR(KBr): 781,60w; 834,28w; 976,63w; 1050,28m; 1179,73m; 1211,87m; 1280,07m; 1435,24m; 1486,lOm; 1616,37m; 2923,54w; 3700-2900mbr.

'H NMR (CDC1₃): 6,86 (s, 1H); 5,92 (AB, 2H); 4,56 (m, 2H); 4,50 a 3,82 (AB, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,28 (m, 2H); 2,52 (m, 1H); 2,20-1,70 (m, 3H).

¹³C-NMR (CDC1₃): 146,73s; 143,91s; 134,lOs; 132,17s; 132,17d; 131,48d; 126,34d; 115,34d;

112,44s: 88,51 d; 62,81 d; 56,10q; 52,34t; 49,25s; 46,82t; 40,52t; 32,07t.

Příklad 17 (4a,6P)-4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2eíj [2]benzazepin-6-ol (N-demethyl-bromgalanthamin) (obecný vzorec I, R₂=R₄=Me, Xi=Br, X₂=Y₂=H, Y,=OH)

Metoda 1:

K roztoku 2,0 g (5,6 mmol) sloučeniny I (R₂=Me, Xi=Br, Rt= X₂=Y₂=H, Y|=OH) ve 20 ml vody se přidá 5 ml 89% kyseliny mravenčí v 5 ml 37% formaldehydu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem. Po patnáctiminutovém varu se směs zředí vodou, hodnota pH se upraví potočí 25% hydroxidu amonného na 9 a extrahuje se třikrát vždy 20 ml dichlormethanu. Orga55 nické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují se a rozpouštědlo se

-35CZ 295528 B6 ve vakuu odstraní. Po chromatografíckém čištění získaného zbytkům (150 g SiO₂ silikagel, trichlormethan/methylalkohol = 97 : 3 až 95 : 5) se získá produkt ve formě bezbarvé pěnovité látky.

Výtěžek : 2,0 g (96,4 %).

Metoda 2:

K suspenzi 10 g (26,4 mmol) sloučeniny vzorce I (R2=Me, R4=CHO, Xi=Br, X₂=H, Yi=Y₂=O) io ve 200ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0°C v průběhu 30 minut přikape 100ml (100 mmol)

M roztoku L-selektridu. Po šedesátiminutovém míchání při teplotě 0 °C se vytvořený komplex rozloží vodou a reakční směs se smísí se 100 ml 25% roztoku hydroxidu amonného. Po třicetiminutovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs zakoncentruje ve vakuu asi na polovinu, převede se do dělící nálevky, smísí se se 100 ml 25% roztoku hydroxidu amonného a třikrát se extrahuje 200 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. K získanému zbytku se přidá 50 ml vody, 30 ml 98% kyseliny mravenčí a 30 ml 37% roztoku formaldehydu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem. Po patnáctiminutovém varu se směs neutralizuje hydroxidem amonným a třikrát se extrahuje vždy 200 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Po chromatografíckém čištění získaného zbytku (600 g SiO₂ silikagel, CHCI3: MeOH = 9 : 1 až 8 : 2) se získá bezbarvá pěnovitá látka.

Výtěžek: 6,4 g (66,2 %)

Příklad 18

Chirální dělení (±)-galanthaminu

Roztok 500 mg (±)-galanthaminu (1,74 mmol) (sloučenina vzorce I, R₂=R4=Me, Xi=X₂=Y₂=H, Yi=OH) v 1,0 ml methylalkoholu se při teplotě místnosti smísí s roztokem 672,2 mg (1,74 mmol) kyseliny (+)-di-p-tolyl-D-vinné ve 4 ml methylalkoholu a po čtyřiadvacetihodinovém stání v chladničce se vypadlá kiystalická substance odfiltruje a promyje se methylalkoholem. Matečný roztok se uschová pro druhý izomer. Rekrystalizací z ethylalkoholu se získá 450 mg (-)galanthamin-(+)-di-p-tolyl-tartátu (sloučenina vzorce II, R₂=R4=Me, R5=Xi=X₂=Y₂=H, Yi=OH, Z=(+)—di—p—tolyl—tartát) s teplotou tání 182 až 184 °C. Volná báze se ze soli uvolní pomocí systému trichlormethan/hydroxid amonný [a]_D = -101,8°.

Methanolický matečný roztok se odpaří, báze se uvolní pomocí systému trichlormethan/hydroxid amonný, rozpustí se v 0,5 ml methylalkoholu a smísí se s roztokem 215 mg (0,55 mmol) kyseliny (-)-di-p-toluyl-L-vinné. Po 24 hodinách stání v chladničce se vysrážená látka odfiltruje a promyje se methylalkoholem. Rekrystalizací z ethylalkoholu se získá 242 mg (+)-galanthamin(-)-di-p-toluoyl—-tartátu (sloučenina vzorce II, R₂=Rt=Me, R5=X|=X₂=Y2⁼H, Y^OH, di—p—tolyl—tartát) s teplotou tání 144 až 148 °C. Volná báze se ze soli uvolní pomocí systému trichlormethan/hydroxid amonný [οφ = +98,9°.

Příklad 19

4a,5,9,10,11,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-l l-formyl-6H—benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ethylenketal (obecný vzorec I, R₂=Me, Ri=CHO, Xi=Br, X₂=H, Yj, Y₂-O-(CH₂)₂-O-)

-36CZ 295528 B6

5,0 g sloučeniny vzorce I (R₂=Me, R4=CHO, Xi=Br, X₂=H, Y_b Y₂=O), 10,0 g ethylenglykolu a 0,05 g p-TsOH se ve 200 ml toluenu (při teplotě místnosti dvoufázová směs, od teploty asi 90 °C homogenní) vaří za silného mechanického míchání pod zpětným chladičem za odlučování vody po dobu 2 hodin. Po ochlazení se fáze oddělí (přičemž toluenová fáze je homí), ethylen5 glykolová fáze se dvakrát extrahuje vždy 20 ml toluenu, spojené toluenové fáze se vytřepou dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se.

Výtěžek: 5,40 g (96,7 % teorie) žlutavé pěnovité látky, která přes noc vykrystalizuje.

Po chromatografii 1,0 g na sloupci (60 g silikagelu 60, trichlormethan/1 až 2 % methylalkohol) se získá 0,62 g bezbarvé pěnovité látky, která krystalizuje z ethylesteru kyseliny octové.

T.t. : 212 °C až 214 °C molekulová hmotnost: CigfúoBrNOs: 422,28 ’H NMR (CDC1₃): 8,12 (d, H), 6,87 (s, H), 6-06 (t, H), 5,72 (d, H), 5,64 (d, H/2), 5,11 (d, H/2), 4,54 (b, H), 4,48 (d, H/2), 4,31 (d, H/2), 3,50-4,10 (m, 6H), 3,82 (s, 3H), 2,65 (d, H), 2,27 (d, H), 1,74-2,10 (m, 2H).

¹³C-NMR (CDCb): 162,40, 161,65, 147,08, 144,81, 144,55, 132,14, 131,96, 127,68, 127,48, 115,68, 115,43, 126,71, 126,44, 113,12, 111,59, 102,04, 87,07, 86,90, 65,14, 64,23, 55,88, 51,43, 46,11, 48,41, 40,67, 39,27, 35,96, 32,94.

Příklad 20

4a,5,9,10,11,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-l l-formyl-6H—benzofuro[3a,3,2-ef] [2]30 benzazepin-6-propylenketal (obecný vzorec I, R₂=Me, R4=CHO, X,=Br, X₂=H, Y_b Y₂=O-CH₂-CH(CH₃)-O-)

100 g sloučeniny vzorce I (R₂=Me, Rt=CHO, Xi=Br, X₂=H, Y_b Y₂=O), 100 g propylenglykolu a 0,5 g kyseliny sírové se v 800 ml toluenu (při teplotě místnosti dvoufázová směs, od teploty asi

90 °C homogenní) vaří za silného mechanického míchání pod zpětným chladičem za odlučování vody po dobu 14 hodin. Po ochlazení se fáze oddělí (přičemž toluenová fáze je homí), propylenglykolová fáze se dvakrát extrahuje vždy 100 ml toluenu, spojené toluenové fáze se vytřepou dvakrát vždy 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se.

Výtěžek : 115,3 g (100 % teorie, surový) produktu, aktéry přes noc vykrystalizuje.

Po chromatografii 1,0 g na sloupci (60 g silikagelu 60, trichlormethan/1 až 2 % methylalkohol) se získá 0,80 g bezbarvé pěnovité látky, která krystalizuje z ethylesteru kyseliny octové.

T.t.: 170 až 171 °C molekulová hmotnost: Ci9H₂₀BrNO₅: 436,28

Ή NMR (CDC1₃): 8,12 (d, H), 6,88 (s, H), 5,96-6,17 (m, H), 5,75 (dd, H), 5,68 (d, H/2), 5,10 (d, H/2), 4,53 (b, H), 4,48 (d, H/2), 4,31 (d, H/2), 3,12-4,38 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 2,56-2,80 (m, H), 2,05-2,35 (dd, H), 1,83-2,05 (m, 2H), 1,22-1,47 (m, 3H).

¹³C-NMR(CDC1₃): 162,48, 161,72, 147,17, 144,89, 144,64, 132,16, 129,04, 128,51, 128,57,

127,82, 127,70, 127,61, 115,70, 115,48, 127,09, 126,77, 126,5, 113,20, 111,66, 102,38, 102,22,

-37CZ 295528 B6

87,25, 87,07, 73,38, 72,46, 71,67, 71,41, 71,23, 70,55, 70,28, 55,92, 51,52, 46,18, 48,43, 40,77, 39,29, 36,07, 35,97, 34,58, 33,68, 33,44, 33,13, 18,68, 17,59, 17,45.

Poznámka: NMR] diastereomery: Vzhledem k dodatečně zavedenému opticky aktivnímu centru 5 vlivem (±)-propylenové skupiny dochází ke tvorbě diastereomerů, které způsobují dodatečné rozštěpení signálů na takové, které způsobuje formylová skupina.

Příklad 21

4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6ethylenketal (obecný vzorec I, R₂=Me, R4=CH₃, X,=X₂=H, Y_t=Y₂=O-(CH₂)₂-O-)

5,0 g sloučeniny vzorce I (R₂=Me, R4-CHO, Xi=Br, X₂=H, Y_b Y₂= -O-(CH₂)₂)-O-) se suspenduje v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu, ochladí se na teplotu 0 °C, během 5 minut se přikape 20 ml 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v diethyletheru a reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti. Potom se vaří po dobu 12 hodin pod zpětným chladičem (45 °C až 52 °C), ochladí se, přikapou se 3 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (2: 1), zalkalizuje se přídavkem

50 ml hydroxidu amonného (25 %) a čtyřikrát se extrahuje 50 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří.

Výtěžek: 1,52 g (92,9 %) žlutavé olej ovité látky.

Sloupcovou chromatografíí (80 g silikagelu 60, ethylacetát/methylalkohol 8 : 2) se získá 0,82 g bezbarvé krystalické látky s teplotou tání 109 až 110 °C.

Molekulová hmotnost: C19H23NO4: 329,40 *H NMR (CDC1₃): 1,65 (ddd, 1H), 2,10 (ddd, 1H), 2,15 (dd, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,65 (dd, 1H), 3,05 (ddd, 1H), 3,20 (ddd, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,90-4,05 (m, 4H), 4,10 (d, 1H), 4,55 (dd, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,55, 6,60 (2x d, 2H) ¹³C-NMR(CDC1₃): 33,2 (t), 33,8 (t), 41,7 (q), 47,8 (t), 53,8 (s), 55,5 (q), 60,2 (t), 64,0, 65,0 (2xt), 87,1 (d), 102,5 (s), 110,9 (d), 121,1 (d), 125,9 (d), 128,7 (s), 128,9 (s), 131,8 (d), 143,8 (s),

146,5 (s).

Příklad 22

4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6(2-hydroxyethyl) ether (obecný vzorec I, R₂=Me, R4=CH₃, X^X^H, Y₂=Y,=O-(CH₂-CH₂-OH)

1,0 g sloučeniny vzorce I (R₂=Me, R4=CHO, Xi=Br, Χ₂=Ή, Y], Y₂= -O-(CH₂)₂-O-) se rozpustí ve 25 ml tetrahydrofuranu, ochladí se na teplotu 0 °C, během 5 minut se přikape 9 ml 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Potom se zahřívá po dobu 48 hodin k varu pod zpětným chladičem, ochladí se, po kapkách se přidá 25 ml hydroxidu amonného (25 %) a čtyřikrát se extrahuje vždy 20 ml ethyl50 esteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.

Výtěžek: 0,76 g (92,9 %) žlutavé olejovité látky.

-38CZ 295528 B6

Sloupcovou chromatografií (40 g silikagelu 60, tri-chlormethan/2 až 7 % methylalkohol) se získá 0,62 g bezbarvé pěnovité látky.

Molekulová hmotnost: C19H24NO4: 330,40

Ή NMR (CDCI3): 1,52 (dd, H), 1,85 (td, H), 2,10 (dt, H), 2,35 (s, 3H), 2,82 (d, H), 3,02 (d, H), 3,20 (b, H, D₂O-tauschbar), 3,24 (d, H), 3,53-3,72 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 3,94 (t, H), 4,10 (d, H), 4,54 (b, H), 5,94 (d, H), 6,22 (d, H), 6,33 (d, H), 6,61 (d, H).

¹³C-NMR (CDC1₃): 26,50, 34,35, 41,57, 48,01, 53,57, 55,72, 60,17, 61,78, 68,42, 69,48, 86,85, 111,06, 121,22, 124,60, 128,95, 129,21,131,86, 143,88, 146,15.

Příklad 23

4a,5,9,10,11, 12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-l l~demethyl-6H—benzofuro[3a,3,2-ef] [2] benzazepin-6-ethylenketal (obecný vzorec I, R₂=Me, R4=H, X|=Br, X₂=H, Y_b Y₂=O-(CH₂)₂-O-)

0,11 g sloučeniny vzorce I (R₂=Me, R4=CHO, Xi=Br, X₂=H, Y_b Y₂=O-(CH₂)₂-O-) se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na teplotu 0 °C, v průběhu 5 minut se přikape 0,3 ml 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Přebytečný tetrahydrofuran se potom odpaří, získaný zbytek se vyjme do 10 ml hydroxidu amonného (25 %) a třikrát se extrahuje 10 ml ethylesteru kyseliny octové.

Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.

Výtěžek: 0,13 g olej ovitého surového produktu.

Sloupcovou chromatografií (5 g silikagelu 60, trichlormethan/2 až 7 % methylalkohol) se získá

80 mg bezbarvé pěnovité látky (77,9 %).

Molekulová hmotnost: CisttoNCú: 394,27 ’H NMR(CDC1₃): 6,82 (s, H), 6,16 (d, H), 5,67 (d, H), 4,55 (b, H), 4,48 (d, H), 3,84-4,08 (m,

5H), 3,78 (s, 3H), 3,04-3,37 (m, 2H), 2,62 (bd, H), 2,15 (dd, H), 1,70-1,95 (m, 3H) ¹³C-NMR(CDC1₃): 146,69, 144,00, 133,07, 131,29, 129,00, 112,16, 126,30, 115,25, 102,37, 87,28, 65,11, 64,17, 55,78, 52,46, 49,02, 40,13, 33,06.

Příklad 24

4a,5,9,10,11,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-l l-benzyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ethylenketal (obecný vzorec I, R₂=Me, R4=-CH₂-Ph, X,=Br, X₂=H, Y,, Y₂=O-(CH₂)₂-O-)

350 mg sloučeniny vzorce I (R₂=Me, Κι=Η, Xi=Br, X₂=H, Y_b Y₂=O-(CH₂)₂-O-) (N-demethylbromnarwedinethylenketal) a 63 mg (0,63 mmol) triethylaminu se předloží do 15 ml absolutního tetrahydrofuranu, při teplotě místnosti se přidá 108 g (0,63 mmol) benzylbromidu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se smísí s 50 ml vody a vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Výtěžek: 260 mg (84,7 %) bezbarvé krystalické látky

-39CZ 295528 B6 tt: 118 až 119 °C

DC: EtOAc: MeOH = 9:1 molekulová hmotnost: C₂5H26BrNO₄: 484,39 'H-NMR (CDC1₃; d(ppm)): 1,65 (ddd, 1H), 2,05-2,30 (m, 2H), 2,65 (dd, 1H), 3,00-3,30 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,90-4,20 (m, 5H), 4,35 (dd, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 5H), ¹³C-NMR (CDCIj, d(ppm)): 33,1 (d), 33,4 (t), 48,5 (s), 50,7 (t), 55,8 (q), 56,4 (t), 56,9 (t), 64,2, 65,1 (2*t), 87,4 (CM02,3 (s), 113,6 (s), 115;6 (d), 126,6, 128,2, 128,9 (3*d), 127,1 (d), 3,1 (s), 137,9 (s), 144,2 (s), 146,3 (s).

Příklad 25

4a,5,9,10,11, 12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-l l-demethyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-on (obecný vzorec I, R₂=Me, R4=H, Xi=Br, X₂=H, Y_b Y₂=O) N-demethylbromnarwedin

250 mg sloučeniny vzorce I (R₂=Me, R4=H, X,=Br, X₂=H, Y_b Y₂=O-(CH₂)=2-O-) = (N-demethylbromnarwedin-ethylenketal) se rozpustí ve 20 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a roztok se zahřívá po dobu 15 minut na teplotu 100 °C. Potom se přidá 20 ml koncentrovaného vodného amoniaku, krátce se zahřeje, načež se reakční směs ochladí a získá se sraženina, která se odsaje a usuší se při teplotě 50 °C.

Výtěžek: 130 mg (58,6 %) bezbarvé krystalické látky

t.t.: 173 až 174 °C

DC: EtOAc: MeOH = 8:2 molekulová hmotnost: Ci₆Hi6BrNO3: 350,21 35 'H-NMR (DMSO-d₆, d(ppm)): lm90-2,15 (m, 2H), 2,75 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 3,10-3,35 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,90 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,55 (dd, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,90,(3, 1H), 7,05 (d, 1H) ¹³C-NMR(DMSO-d₆, d(ppm)): 36,3 (d), 37,0 (t), 45,6 (s), 49,5 (t), 51,3 (i), 55,9 (q), 87,6 (d),

112,5 (s), 116,0 (d), 126,6 (d), 129,6 (s), 132,0 (s), 143,7 (s), 144,8 (d), 146,6 (s), 194,0 (s)

Příklad 26

4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-l l-demethyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin6-on (obecný vzorec I, R₂=Me, R4=H, Xi=X₂=H, Y_b Y₂=O)

Příklad 27

4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-l l-benzyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6on (obecný vzorec I, R₂=Me, R4—CH₂-Ph, X_bX₂=H, Y_b Y₂=O)

-40CZ 295528 B6

Příklad 28

4a,5,9,10,1 l,12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6propylenketal (obecný vzorec I, R₂=Me, R(=CH₃, Xi=X₂=H, Y_b Y₂=O-CH₂-CH(CH₃)-O-)

Do předsušené čtyřlitrové vícehrdlé baňky se pod argonovou atmosférou dá 37,5 g lithiumío aluminiumhydridu a nechá se přitékat z dělicí nálevky 800 ml tetrahydrofuranu, přičemž teplota vzroste za silného pěnění na asi 45 °C (závisí na obsahu vody v tetrahydrofuranu a v reakční nádobě). Potom se v průběhu 15 minut přikape suspenze 114 g sloučeniny vzorce I (R₂=Me,

R4=CHO, Xi=Br, X₂=H, Y_b Y₂=O-CH₂-CH(CH₃)-O-) (surové) ve 400 ml tetrahydrofuranu, přičemž teplota za varu pod zpětným chladičem vzroste na asi 65 °C až 68 °C. Nyní se reakční směs mechanicky míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin, načež se ochladí a po kapkách se za chlazení přidá 100 ml vody ve 100 ml tetrahydrofuranu.

Po odebrání 10 ml, zalkalizování pomocí hydroxidu amonného a extrakci třikrát 20 ml ethylesteru kyseliny octové se po odpaření získá produkt ve formě olejovité kapaliny.

Sloupcovou chromatografií (5 g silikagelu 60, trichlormethan/3 až 5 % methylalkohol) 0,17 g se získá 0,1 g bezbarvé pěnovité látky.

Molekulová hmotnost: C₂oH₂₅N04: 343,42 ’Η-NMR (CDC1₃): 6,60 (dd, 2H), 6,16 (dt, H), 5,68 (dd, H), 4,55 (m, H), 4,38-4,00 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,68-2,95 (m, 4H), 2,78-2,60 (m, H), 2,35 (s, 3H), 2,24-2,02 (m, 2H), 1,62 (bd, H), 1,28 (t, 3H) ¹³C-NMR (CDC1₃): 146,59, 143,92, 132,04, 131,90, 129,57, 129,16, 128,86, 128,76, 128,39, 127,44, 126,92, 126,12, 126,02, 121,16, 111,05, 110,90, 110,77, 102,87,102,73, 87,23, 73,15, 72,24, 71,43, 71,12, 70,44, 70,17, 60,28, 55,59, 55,53, 55,45, 53,83, 47,87, 47,80, 47,75, 41,80, 41,70, 34,84, 33,95, 33,66, 33,37, 18,66, 17,62, 17,43

Poznámka: NMRj diastereomery: Vzhledem k dodatečně zavedenému opticky aktivnímu centru vlivem (±)-propylenové skupiny dochází ke tvorbě diastereomerů, které způsobují dodatečné rozštěpení signálů na takové, které způsobuje formylová skupina.

Příklad 29

4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6on (narwedin) (obecný vzorec I, R₂=Me, R4=CH₃, Xi=X₂=H, Y_b Y₂=O)

Do předsušené čtyřlitrové vícehrdlé baňky se pod argonovou atmosférou dá 37,5 g lithiumaluminiumhydridu a nechá se přitékat z dělicí nálevky 800 ml tetrahydrofuranu, přičemž teplota vzroste za silného pěnění na asi 45 °C (závisí na obsahu vody v tetrahydrofuranu a v reakční nádobě). Potom se v průběhu 15 minut přikape suspenze 114 g sloučeniny vzorce I (R₂=Me,

R4=CHO, Xi=Br, X₂=H, Y_b Y₂=O-CH₂-CH(CH₃)-O-) (surové) ve 400 ml tetrahydrofuranu, přičemž teplota za varu pod zpětným chladičem vzroste na asi 65 °C až 68 °C. Nyní se reakční směs mechanicky míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin, načež se ochladí a po kapkách se za chlazení přidá 100 ml vody ve 100 ml tetrahydrofuranu.

-41 CZ 295528 B6

Potom se hodnota pH upraví pomocí 1,25 1 2 N kyseliny chlorovodíkové a 60 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 0 až 1, reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 60°C, převede se do dělicí baňky, převrství se jedním litrem ethylesteru kyseliny octové, hodnota pH se upraví pomocí hydroxidu amonného (asi 250 ml) na 10 a extrahuje se. Vodná fáze se potom ještě jednou extrahuje jedním litrem ethylesteru kyseliny octové + 300 ml tetrahydrofuranu, vytvořená sraženina se odfiltruje přes celíte a opět se dvakrát extrahuje 500 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se.

Výtěžek: 64,8 g (86,9 % teorie) (surový) žluté krystalické látky io molekulová hmotnost: C17H19NO3: 285,32

DC: CHCl₃/MeOH (5 %) teplota tání: 189 až 192 °C.

Příklad 30 (-)-Narwedin:

122,4 g (+/-)-nanvedinu se v 1,9 1 směsi ethylalkoholu (96 %) a triethylaminu (9 :1) zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem, dokud nevznikne homogenní roztok. Potom se zvolna ochladí a při teplotě 68 °C se přidá 4,0 g (-)-narwedinu a reakční směs se míchá po dobu 7 dnů při teplotě 40 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti, odsátí a usušení krystalické sraženiny se získá (-)-narwedin (frakce I). Matečný louh se odpaří do sucha, zahřeje se se 200 ml směsi ethylalkoholu (96 %) a triethylaminu (9 : 1) na teplotu varu pod zpětným chladičem a výše uvedeným způsobem se smísí s 0,4 g (-)-narwedinu a směs se míchá po dobu 7 dnů při teplotě 40 C. Po ochlazení na teplotu místnosti, odsátí a usušení krystalické sraženiny se získá (-)-narwedin (frakce II).

Výtěžek:

Frakce I: 98,6 g bezbarvé krystalické látky (80,5 %)

Frakce II: 7,4 g bezbarvé krystalické látky (6,0 %) hodnota otáčivosti: Frakce I: [a] ¹⁸=-407° (c=1,5/CHC1₃)

Frakce II: [a]¹⁸= -401° (c=1,5/CHC1₃) molekulová hmotnost: Ci7H₁₉NO₃: 285,32 teplota tání: 189 až 192 °C.

Příklad 31 (-)-Galanthamin

98,6 g (-)-narwedinu se při teplotě místnosti po částech přidá k 1 1 jednomolámího roztoku

L-selektridu v tetrahydrofuranu a míchá se po dobu jedné hodiny. Potom se pomalu přikape 100 ml methylalkoholu, zakalený roztok se odpaří do sucha a získaný zbytek se vyjme do 3 1 ethylalkoholu (96 %). Tento roztok se po kapkách okyselí vodným 60% roztokem bromovodíku v ethylalkoholu (1 : 1) na pH 1 a reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě 0 °C. Vypadlé krystaly se odsají a usuší.

-42CZ 295528 B6

Výtěžek: 120,1 g (94,5 %) hodnota otáěivosti: [a]¹⁸= -88° (c-l,5/H₂O) molekulová hmotnost: C17H21NO3 x HBr: 368,25 teplota tání: 244 až 247 °C (rozklad).

Příklad 32

3-Benzyloxy-N-4-(benzyloxyfenethyl)-6-brom-4-methoxy-N-methylbenzamid (obecný vzorec Va, R_b R₃=benzyl, R₂=R4=CH₃, Xi=Br, X₂=H, Zi=O, Z₂=H₂)

20,0 g kyseliny 3-benzyloxy-6-brom-4-methoxybenzoové se rozpustí ve 250 ml chloroformu p.a., přidá se 21,6 ml thionylchloridu (35,29 mg = 0,297 mol), reakční směs se vaří po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem a potom se přebytečný chloroform a thionylchlorid oddestiluje. Získaný chlorid se vyjme do 150 ml chloroformu.

14,24 g O-benzyl-N-methylaminu se rozpustí v 60 ml chloroformu p.a., načež se přidá 100 ml 2 N hydroxidu sodného. Do dvoufázové směsi se za silného míchání přidá při teplotě místnosti rozpuštěný chlorid kyseliny a reakční směs se míchá přes noc. Potom se fáze oddělí, organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaná olejovitá látka se krystalizuje ze 250 ml ethylalkoholu.

Výtěžek: 27,76 g (83 %) bezbarvé krystalické látky

DC: petrolether/ethylacetát (25 : 75) ’Η-Η-NMR (CDC1₃): na základě amidu se vyskytují dva konformery (rotamery)

2,69 + 3,12 (2s, je 1,5H); 2,95 + 3,21 (2t, je 1H); 3,75 (t, 1H); 3,9 (s, 3H) 4,96 - 5,14 (m, 4H), 7,1-7,48 (m, 16H).

^I3C-NMR(CDC1₃): 32, 26, 36,55, 32,48, 33,39, 48,75, 52,34, 56,14, 70,92, 71,10, 112,82, 113,05, 114,77, 115,69, 127,23, 128,47, 129,73, 129,78

Příklad 33

6-Brom-3-hydroxyfenethyl)-4-methoxy-N-methylbenzamid (obecný vzorec Va, R]=R₃=H, R₂=R4=CH₃, Xi=Br, X₂=H, Ζ₃=Ο, Z₂=H₂)

5,0 g 3-benzyloxy-N-4-(benzyloxyfenethyl)-6-brom-4-methoxy-N-methylbenzamidu (obecný vzorec Va, R_b R₃=benzyl, R₂=R4=CH₃, Xi=Br, X₂=H, Z]=O, Z₂=H₂) se zahřeje s 50 ml ethylalkoholu a 21,6 ml kyseliny bromovodíkové na teplotu 60 °C a reakční směs se potom míchá po dobu 9 hodin. Získaný roztok se potom pomalu vlije do 1 1 ledové vody a aby vykrystalizovala, míchá se po dobu 2 hodin. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a usuší.

Výtěžek: 3,23 g (95,22 %) bezbarvé krystalické látky

DC: chloroform/methylalkohol (9:1)

-43 CZ 295528 B6

t.t.: 162 až 166,5 °C ^]H-NMR (CDCI3/DMSO): na základě amidu se vyskytují dva izomery

2,49 + 2,81 (2s, je 1,5H); 3,08 + 3,42 (2t, je 1H), 3,65 (s, 3H); 6,43 - 6,6 (m, 4H); 6,72 (s, 1H);

6,88 (s, 1H), 8,31-8,59 (b, 2H) ¹³C-NMR (CDCI3/DMSO): 32,08+33,52, 32,36+36,54, 48,91+52,49, 55,92, 113,97, 114,39, 115,43+115,28, 129,44+129,30, 168,61+168,97.

Příklad 34

4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-ll-methyl-12-oxo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef]15 [2]benzazepin-6-on (obecný vzorec la, R^R^CPL, Xi=Br, X2⁼H, Y_b Y₂=O, Zi=O, Z₂=H₂)

40,5 g (123 mol) hexakyanoželezitanu draselného a 18 gm (0,13 mol) uhličitanu draselného se rozpustí ve 2,7 1 toluenu a 180 ml vody a zahřeje se na teplotu 60 °C. K tomuto roztoku se přidá

9,0 g 6-Brom-3-hydroxyfenethyl)-4-methoxy-N-methylbenzamidu (obecný vzorec Va,

Ri=R₃=H, R₂=R4=CH₃, Xi=Br, X₂=H, Zi=O, Z₂=H₂) (0,024 mol) a reakční směs se silně mechanicky míchá po dobu 35 minut. Vzniklý polymer se odfiltruje přes celíte, vodná fáze se oddělí, toluenová fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se.

Surový výtěžek: 5,39 g (60,22 %) žlutavé olejovité látky.

1,8 g tohoto produktu se chromatografuje na 100 g silikagelu (chloroform/methylalkohol = 98 : 2).

Výtěžek: 1,13 g (37,8 %) bezbarvé krystalické látky DC: chloroform/methylalkohol (95 : 5)

t.t.: 218 až 222 °C

Ή-NMR (CDCb): 1,92+2,48 (dd, 2H); 2,75+3,1 (dd, 2H); 3,34+3,82 (dd, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,83 (t, 1H); 5,9-6,0+6,3-6,39 (dd, 2H), 7,11 (s, 1H) ¹³C-NMR (CDCh/DMSO): 34,00, 36,44+36,58, 48,44, 48,55, 56,31, 89,15, 113,88, 118,55, 122,84, 125,84, 129,35, 145,60, 146,02, 146,61, 164,57, 192,93

Příklad 35

4a,5,9,10,11,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-l l-methyl-12-oxo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6,6-propylen-glykolketal (obecný vzorec la, R₂=R₄=CH₃, X,=Br, X₂=H, Y_b Y₂=O-CH₂-CH(CH₃)O-, Z^O, Z₂=H₂)

1 g eduktu 12 (0,0026 mol), 50 ml toluenu, 2 ml propylenglykolu a 0,1 g kyseliny p-toluensulfonové se vaří pod zpětným chladičem na odlučovači vody po dobu 4 hodin. Po ochlazení se roztok extrahuje hydrogenuhličitanem sodným a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se.

Výtěžek: 0,92 g (79,75 %).

-44CZ 295528 B6

0,9 g výše uvedeného produktu se chromatografuje na 50 g silikagelu (dichlormethan/methylalkohol = 99 : 1).

Frakce I: 0,34 g bezbarvé pěnovité látky (30,1 %)

Frakce II: 0,19 g bezbarvé pěnovité látky Frakce III: 0,17 g bezbarvé pěnovité látky

DC: chloroform/methylalkohol = 95 : 5.

Frakce I 'H-NMRÍCDClj): 6,95 (s, 1H), 5,38-5,60 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,35-4,10 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,00 (dd, H), 2,85 (dd, H), 2,15-2,35 (m, 2H), 1,70-1,95 (m, 2H), 1,12-1,25 (m, 3H).

Frakce II 'H-NMRÍCDCb): 0,96-1,1 (m, 3H), 1,18-1,32 (m, 3H), 1,40-1,71 (m, 2H), 1,85 (b, H), 1,90-2,20 (m, 2H), 2,35-2,66 (m, 2H), 2,70-2,82 (m, H), 3,10 (s, 3H), 3,20 (b, H), 3,42-3,81 (tn, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,02 (m, H), 4,20 (m, H), 4,50 (bd, H), 7,05 (s, H).

Frakce III 'H-NMRÍCDCb): 0,95-1,1 (m, 3H), 1,20-1,35 (m, 3H), 1,51-1,72 (m, H), 1,82 (b, H), 1,80-2,12 (m, 3H), 2,30-2,68 (m, 2H), 3,12 (S, 3H), 3,20-3,75 (m, 7H), 3,83 (s, 3H), 3,96-4,15 (m, H), 4,22 (m, H), 4,52 (bd, H), 7,07 (s, H).

Příklad 36

Narwedin (obecný vzorec la, R₂=R4=CH₃, Xi=X₂=H, Yj, Y₂=O, Zi=Z₂=H₂)

0,35 g 4a,5,9,10,1 l,12-hexahydro-l-brom-3-methoxy-ll-methyl-12-oxo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6,6-propylenglykolketalu (obecný vzorec la, R₂=R4=CH₃, Xi=Br, X₂=H, Yj, Y₂=O-CH₂CH(CH₃)O- Zi=O, Z₂H₂) se za chlazení přidá k roztoku 0,2 g lithiumaluminiumhydridu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu a přes noc se míchá při teplotě místnosti, potom se přidá 20 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 30 minut při teplotě 40 °C při teplotě 40 °C, zalkalizuje se přídavkem koncentrovaného hydroxidu amonného a čtyřikrát se extrahuje vždy 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a po odpaření se získá 0,21 g žlutavé olejovité látky, která se chromatografuje na 15 g silikagelu za použití systému chloroform/methylalkohol (98 : 2).

Výtěžek: 0,14 g (61,2 %) narwedinu ve formě bezbarvých krystalů.

DC: CHCl₃/MeOH (95 : 5).

-45CZ 295528 B6

Příklad 37

Redukce sloučeniny 12 pomocí L-selektridu na sloučeninu obecného vzorce la (R₂=R₄=CH₃, Xi=Br, X₂=H, Yi=OH, Y₂=H, Z,=O, Z₂=H₂) g eduktu 12 (0,0026 mol) se rozpustí v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu, přidá se 7,93 ml (0,0079 mol = 3 ekv.) L-selektridu a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, získaný roztok se potom okyselí 10 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové, zneutralizuje se 5 ml hydroxidu amonného, třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organické extrakty ío se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se.

Výtěžek: 1,07 g (106,47 %).

Získaný produkt se chromatografuje na 50 g silikagelu za použití systému CHCl₃/MeOH = 98 : 2. 15

Výtěžek: frakce 34-49 : 0,31 g

DC : CHCl₃/MeOH = 95 : 5

t.t.: 75,2 až 80 °C ‘H-NMR (CDClj): 1,65-1,80 (m, H), 1,95-2,17 (m, H), 2,19-2,38 (dt, H), 2,65 (dm, H), 3,13-3,22 (m, H), 3,15 (s, 3H), 3,70-3,88 (m, H), 3,85 (s, 3H), 4,12 (m, H), 4,70 (b, H), 5,50 (d, H), 5,88 (dd, H), 7,08 (s, H).

¹³C-NMR (CDC1₃): 29,64, 33,91, 38,01, 48,13, 48,63, 56,12, 60,59, 89,68, 113,47, 117,78, 123,08, 126,20, 130,64, 131,90, 144,61, 146,02, 164,94.

Vysvětlení výše uváděných zkratek:

DiBAL-H: diizobutylaluminiumhydrid

Red-A1^R: natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid superhydride^R: lithium-triethylborhydrid

9-BBN: 9-borabicyklo(3.3.1)nonan

L-selektrid^R: lithium-tri-sek.-butylborhydrid (Aldrich)

K-selektrid^R: kalium-tri-sek.-butylborhydrid (Aldrich)

LS-selektrid^R: lithium-trisiamylborhydrid (Aldrich)

KS-selektrid^R: kalium-trisamylborhydrid (Aldrich) aliquat^R: 3-methyl-trioktylamoniumchlorid.

Literatura:

[1] D.H.R. Bartoň, G.W. Kirby, Proč. Chem. Soc. 392, 1960.

[2] D.H.R. Bartoň, G.W. Kirby, J. Chem. Soc. 806, 1962.

[3] T. Kametani, T. Yamaki, H. Yagi, K. Fukumoto, J. Chem. Soc. 2602,1969.

-46CZ 295528 B6 [4] T. Kameteni, T. Yamaki, H. Yagi, K. Fukumoto, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 25, 1969.

[5] T. Kameteni, C. Seino, K. Yamaki, S. Shibuya, K. Fukumoto, K. Kigassava, F. Satoh,

M. Hiiragi, T. Hayasaka, J. Chem. Soc.(C), 1043, 1971.

[6] T. Kameteni, K. Yamaki, T. Terui, J. Hel. Chem. 10, 35, 1973.

[7] T. Kameteni, K. Shishido, E. Hayashi, C. Seino, T. Kohno, S. Shibuya, K. Fukumoto, J.

ío Org. Chem. 36, 1295, 1971.

[8] J. Szewczyk, A.H. Levin, F.I. Carroll, J. Hel. Chem. 25, 1 809, 1988.

[9] Edinen Zentar po Chimia Sophia, DE 2945 161 800604, CA. 94,15945b.

[10] Edinen Zentar po Chimia Sophia, US 4290862 810922, CA. 95, 212006t.

[11] R. Vlahov, D. Krikorian, V. Tarpanov, G. Spassov, G. Snatzke, H. Duddeck, H.J. Scháfer, K. Kieslich, Izv. Khim. 20, 59,1987, CA. 108,150799e.

[12] D. Krikorian, R. Vlahov, S. Parushev, M. Chinova, I. Vlahov, H. Scháfer, H. Duddeck, G. Schnatzke, Tetrahedron Lett. 25, 2969,1984.

[13] R. Vlahov, D. Krikorian, G. Spassov, M. Chinova, I. Vlahov, S. Parushev, G. Snatzke,

L. Ernst, K. Kieslich, V. Abraham, V. Sheldrick, Tetrahedron 45, 3329, 1989.

[14] K. Shimizu, K. Tomioka, S. Yamada, K. Koga, Heterocycles 8, 277, 1977.

[15] K. Shimizu, K. Tomioka, S. Yamada, K. Koga, Chem. Pharm. Bull. 26, 3765, 1978.

[16] J. P. Yardley, H. Fletcher, Synth. 244, 1976.

[17] R. L. Edwards, D. V. Vilson, J. Chem. Soc. 5003,1961.

[18] S.D. Saraf, Synt. Commun. 13, 7, 1983.

[19] B. Davis, M. Joullie, Wo 8808708 AI.

[20] T. Kametani, M. Premila, K. Fukumotu, Heterocycles 4(6), 1111-14, 1976.

[21] Synform 283 - 94, 1983.

[22] T. Kametani, K. Yamaki, H. Yagi, K. Futumoto, J. Chem. Soc. C 2601 - 5, 1969.

[23] R. A. Holton, M.P. Sibi, W. S. Murphy, J. Am. Chem. Soc. 110, 314 (1988).

[24] V.C. Shieh, J. A. Carison, J. Org. Chem. 59, 5463-5465 (1994).

[25] A. B. Smith, S. J. Branca, M. A. Guaciaro, P.M. Wovkulich, A. Kom, Organic Synthesis

Coll. Vol. 7, 271.

[26] A. Hagedorn, D. Farnum, J. Org. Chem. 42, 3765 (1977).

Claims (20)

1. Způsob výroby derivátů 4a,5,9,10,ll,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinu s obecným vzorcem, zvoleným ze skupiny zahrnující vzorec I a II (I) ve kterých

R₂, Ri, Xi a X₂ jsou stejné nebo různé a jsou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižší, popřípadě alespoň

15 jedním atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou, arylovou, aralkylovou nebo aryloxyalkylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu nebo arylsulfonylo20 vou skupinu,

Yi a Y₂ jsou buď stejné nebo různé a značí substituenty zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižší, popřípadě alespoň jedním atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu, nižší alkenylovou

25 skupinu, nižší alkinylovou, arylovou, aralkylovou nebo aryloxyalkylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu, nebo

Yi a Y₂ společně značí kyslíkový atom,

-48CZ 295528 B6

A značí benzenové jádro, které je popřípadě alespoň jednou substituované nižší alkylovou skupinou, nižší alkenylovou skupinou, nižší alkinylovou skupinou, alkoxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu alespoň jednou atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, primární, sekundární nebo terciární

5 aminoskupinou, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aldehydovou skupinou, skupinou karboxylové kyseliny nebo deriváty skupin karboxylových kyselin,

Z“ značí aniont farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické kyseliny a

R5 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, formylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou, skupinu, alkylsulfonylovou skupi15 nu, arylsulfonylovou skupinu nebo aralkylsulfonylovou skupinu, a jejich solí, vyznačující se t í m, že se (A) sloučenina obecného vzorce III (III), ve kterém jsou

25 R] a R₂ zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná alespoň jedním atomem halogenu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu a aralkylkarbonylovou skupinu a

30 X je zvoleno ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a terc.-butylovou skupinu, (B) kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce IV (iv),

35 ve kterém je

R₃ zvoleno ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupina, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu a aralkoxykarbonylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substi40 tuované alespoň jedním atomem halogenu,

-49CZ 295528 B6 a získaný kondenzační produkt (Schiffova báze) se redukuje, přičemž pokud R4 značí vodíkový atom, zavede se popřípadě do sloučeniny obecného vzorce V N-ochranná skupina, (C) takto získaná sloučenina obecného vzorce V se oxidativně cyklizuje tak, že se nechá reagovat s bází a oxidačním činidlem a (D) takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Yi a Y₂ značí společně kyslíkový 10 atom (keton), se redukuje L-selektridem, K-selektridem, KS-selektridem nebo LS-selektridem na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Yj značí hydroxyskupinu a racemická sloučenina obecného vzorce I, ve kterém je R4 zvoleno ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu se rozdělí krystalizací s chirální kyselinou na odpovídající enantiomery.

2. Způsob výroby derivátů 4a,5,9,10,1 l,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinu s obecným vzorcem, zvoleným ze skupiny zahrnující vzorec I a II (I) ve kterých

R₂, R4, X] a X₂ jsou stejné nebo různé a jsou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižší, popřípadě alespoň

25 jedním atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu,

-50CZ 295528 B6 nižší alkinylovou, arylovou, aralkylovou nebo aryloxyalkylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu nebo aryl5 sulfonylovou skupinu,

Y] a Y₂ jsou buď stejné, nebo různé a značí substituenty zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižší, popřípadě alespoň jedním atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu, nižší alkenylovou

10 skupinu, nižší alkinylovou, arylovou, aralkylovou nebo aryloxyalkylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu, nebo

Yi a Y₂ společně značí kyslíkový atom,

A značí benzenové jádro, které je popřípadě alespoň jednou substituované nižší alkylovou skupinou, nižší alkenylovou skupinou, nižší alkinylovou skupinou, alkoxyskupinou, atomem

20 fluoru, chloru, bromu nebo jodu alespoň jednou atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, primární, sekundární nebo terciární aminoskupinou, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aldehydovou skupinou, skupinou karboxylové kyseliny nebo deriváty skupin karboxylových kyselin,

Z značí aniont farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické kyseliny a

R₅ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, formylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu,

30 arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou, skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu nebo aralkylsulfonylovou skupinu, a jejich solí, vyznačující se tím, že se (A) sloučenina obecného vzorce III

40 ve kterém jsou

Ri a R₂ zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná alespoň jedním atomem halogenu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu a aralkyl45 karbonylovou skupinu a

X je zvoleno ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a terc.-butylovou skupinu,

-51 CZ 295528 B6 (B) kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce IV

NH.

(IV), ve kterém je

R₃ zvoleno ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupina, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu a aralkoxykarbonylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituované alespoň jedním atomem halogenu, na sloučeniny obecného vzorce V a získaný kondenzační produkt (Schiffova báze) se redukuje, přičemž pokud R4 značí vodíkový atom, zavede se popřípadě do sloučeniny obecného vzorce V N-ochranná skupina, (C) takto získaná sloučenina obecného vzorce V se oxidativně cyklizuje tak, že se nechá reagovat s bází a oxidačním činidlem a (D) takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y, a Y₂ značí společně kyslíkový 20 atom (keton), se redukuje pomocí DiBAL, Red-Al nebo superhydridem na sloučeninu obecného vzorce I, vzniklé diastereomery sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém buď Yj nebo Y₂ značí hydroxyskupinu se dělí chromatografickým způsobem a racemická sloučenina obecného vzorce I, ve kterém je R4 zvoleno ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu se rozdělí

25 krystalizaci s chirální kyselinou na odpovídající enantiomery.

3. Způsob výroby derivátů 4a,5,9,10,ll,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef)[2]benzazepinu s obecným vzorcem, zvoleným ze skupiny zahrnující vzorec I a II

30 a

-52CZ 295528 B6 ve kterých

R2, R4, Xi a X₂ jsou stejné nebo různé a jsou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom 5 fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižší, popřípadě alespoň jedním atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou, arylovou, aralkylovou nebo aryloxyalkylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxy10 karbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu,

Yj a Y₂ jsou buď stejné, nebo různé a značí substituenty zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižší, popří15 pádě alespoň jedním atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou, arylovou, aralkylovou nebo aryloxyalkylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu nebo arylsulfonylo20 vou skupinu, nebo

Yi a Y₂ společně značí kyslíkový atom,

A značí benzenové jádro, které je popřípadě alespoň jednou substituované nižší alkylovou

25 skupinou, nižší alkenylovou skupinou, nižší alkinylovou skupinou, alkoxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu alespoň jednou atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, primární, sekundární nebo terciární aminoskupinou, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aldehydovou skupinou, skupinou karboxylové kyseliny nebo deriváty skupin karboxy30 lových kyselin,

Z“ značí aniont farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické kyseliny a

R₅ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, formylovou skupinu, alkylovou skupinu,

35 alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou, skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu nebo aralkylsulfonylovou skupinu,

40 a jejich solí, vyznačující se tím, že se

-53 CZ 295528 B6 (A) sloučenina obecného vzorce III <HI)_Z ve kterém jsou

5 Ri a R₂ zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná alespoň jedním atomem halogenu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu a aralkylkarbonylovou skupinu a ίο X je zvoleno ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a Zerc.-butylovou skupinu, (B) kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce IV

NH. , (IV),

15 ve kterém je

R₃ zvoleno ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupin, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu a aralkoxykarbonylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituo20 vaně alespoň jedním atomem halogenu, na sloučeniny obecného vzorce V a získaný kondenzační produkt (Schiffova báze) se redukuje, přičemž pokud R4 značí vodíkový

25 atom, zavede se popřípadě do sloučeniny obecného vzorce V N-ochranná skupina, (C) takto získaná sloučenina obecného vzorce V se oxidativně cyklizuje tak, že se nechá reagovat s bází a oxidačním činidlem a

30 (D) takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Yj a Y₂ značí společně kyslíkový atom (keton), se převede na ketal nebo thioketal, takto získaný ketal nebo thioketal se redukuje, ve vzniklé sloučenině typu narwedinketalu se ketalová nebo thioketalová skupina štěpí, racemická sloučenina obecného vzorce I, ve kterém je R4 zvoleno ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu

35 a aralkylovou skupinu se převede chirálně indukovanou krystalizaci na odpovídající enantiomery

-54CZ 295528 B6 a takto získané enantiomery se redukují L—selektridem, K—selektridem, KS—selektridem nebo LS-selektridem na sloučeninu obecného vzorce I.

4. Způsob výroby derivátů 4a,5,9,10,ll,12-hexahydro—6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benz5 azepinu s obecným vzorcem, zvoleným ze skupiny zahrnující vzorec I a II ve kterých

R₂, Rt, Xi a X₂ jsou stejné nebo různé a jsou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižší, popřípadě alespoň jedním atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou, arylovou, aralkylovou nebo aryloxyalkylovou skupinu, formylovou

15 skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu,

20 Yj a Y₂ jsou buď stejné, nebo různé a značí substituenty zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižší, popřípadě alespoň jedním atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou, arylovou, aralkylovou nebo aryloxyalkylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou

25 skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu nebo aiylsulfonylovou skupinu, nebo

Yi a Y₂ společně značí kyslíkový atom,

A značí benzenové jádro, které je popřípadě alespoň jednou substituované nižší alkylovou skupinou, nižší alkenylovou skupinou, nižší alkinylovou skupinou, alkoxyskupinou, atomem

-55CZ 295528 B6 fluoru, chloru, bromu nebo jodu alespoň jednou atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, primární, sekundární nebo terciární aminoskupinou, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aldehydovou skupinou, skupinou karboxylové kyseliny nebo deriváty skupin

5 karboxylových kyselin, značí aniont farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické kyseliny a

R₅ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, formylovou skupinu, alkylovou skupinu, io alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou, skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu nebo aralkylsulfonylovou skupinu,

15 a jejich solí, vyznačující se tím že se sloučenina obecného vzorce Va ve kterém mají R|, R_2> R3, R4, Xi a X₂ v nároku 1 uvedený význam a

Zi a Z₂ značí O, S nebo N, přičemž pokud R4 značí vodíkový atom, zavede se popřípadě do sloučeniny obecného vzorce Va N-ochranná skupina, oxidativně cyklizuje na sloučeninu obecného vzorce la (laj tak, že se nechá reagovat s bází a oxidačním činidlem a

30 (D) takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Yj a Y₂ značí společně kyslíkový atom (keton), se převede na ketal nebo thioketal, takto získaný ketal nebo thioketal se redukuje, ve vzniklé sloučenině typu narwedinketalu se ketalová nebo thioketalová skupina štěpí, racemická sloučenina obecného vzorce I, ve kterém je R4 zvoleno ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu

35 a aralkylovou skupinu se převede chirálně indukovanou krystalizaci na odpovídající enantiomery

-56CZ 295528 B6 a takto získané enantiomery se redukují L-selektridem, K-selektridem, KS-selektridem nebo LS-selektridem na sloučeninu obecného vzorce I.

5. Způsob podle některého z nároků 1 až4, vyznačující se tím, že se kondenzační

5 reakce ve stupni B provádí v rozpouštědle při teplotě varu pod zpětným chladičem a vznikající voda se odděluje.

6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se redukce ve stupni B získaného kondenzačního produktu (Schiffova báze) provádí redukčním činidlem,

10 zvoleným ze skupiny zahrnující natriumborhydrid, kaliumborhydrid, natriumkyanoborhydrid, lithiumaluminiumhydrid a jejich směsi.

7. Způsob podle některého z nároků 1 až6, vyznačující se tím, že se ve stupni C nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V nebo Va s bází, zvolenou ze skupiny zahrnující

15 hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a pyridin.

8. Způsob podle některého z nároků 1 až7, vyznaču j ící se tím, že se ve stupni C nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V nebo Va s oxidačním činidlem, zvoleným ze skupiny zahrnující octan olovičitý, manganistan draselný, chlorid železitý, ferrikyanid draselný

20 a peroxid vodíku.

9. Způsob podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se reakce ve stupni C provádí v rozpouštědle, zvoleném ze skupiny zahrnující toluen a xylen.

25 10. Způsob podle některého z nároků 3 až9, vyznačující se tím, že se ve stupni D sloučenina obecného vzorce I nebo la, ve kterém Yi a Y₂ značí společně kyslíkový atom (keton) převede na ketal nebo thioketal tak, že se sloučenina obecného vzorce I nebo la nechá reagovat se sloučeninou, zvolenou ze skupiny zahrnující alkohol vzorce Ré-OH a thiol vzorce R₆-SH, přičemž substituční Ró je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu,

30 arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu a aralkylkarbonylovou skupinu, přičemž tento substituent Re je popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu.

11. Způsob podle některého z nároků 3 až9, vyznaču j í cí se tí m , že se ve stupni D

35 sloučenina obecného vzorce I nebo la, ve kterém Yi a Y₂ značí společně kyslíkový atom (keton) převede na ketal nebo thioketal tak, že se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s diolem vzorce R₆(OH)₂ nebo dithiolem vzorce R₆(SH)₂, přičemž R₆ má v nároku 10 uvedený význam.

12. Způsob podle nároku 11,vyznačuj ící se t í m , že se ve stupni D provede pro tvorbu

40 ketalu reakce s propylenglykolem.

13. Způsob podle některého z nároků 3 až 12, vyznačující se tím, že se ketal nebo thioketal redukuje redukčním činidlem, zvoleným ze skupiny zahrnující natriumborhydrid, kaliumborhydrid, natriumkyanoborhydrid, lithiumaluminiumhydrid, L-selektrid, DiBAL, Red45 Al, K-selektrid, KS-selektrid, LS-selektrid, superhydrid, 9-BBN, Zn/CaCl₂ a jejich směsi.

14. Způsob podle nároku 13,vyznačuj ící se tím, že redukčním činidlem je lithiumaluminiumhydrid.

50 15. Způsob podle některého z nároků 1 až 14, vy z n a č uj í c í se t í m , že získanou sloučeninou je kvartem amoniová sůl obecného vzorce II.

16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že Z je zvoleno ze skupiny zahrnující tartát, laktát, citrát, acetát, maleinát, fluorid, chlorid, bromid, jodid, síran, fosforečnan

55 a chloristan.

-57CZ 295528 B6

17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že R_b R₂ a R₃ jsou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu a aralkylkarbony5 lovou skupinu, přičemž R|, R₂ a R₃ jsou popřípadě substituované alespoň jedním atomem halogenu.

18. Způsob podle některého z nároků 1 až 16, vyznačující se tím,žeR4aR₅ jsou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, formylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenyloto vou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu a aralkylsulfonylovou skupinu, přičemž R4 a R₅ jsou popřípadě substituované alespoň jedním atomem halogenu.

15 19. Způsob podle některého z nároků 1 až 18, vyznaču j í cí se tim , že X₃ a X₂ jsou vybrané ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a tercbutylovou skupinu.

20. Způsob podle některého z nároků 1 až 19, vyznaču j ící se tím, že se dusíkový

20 atom ve sloučenině obecného vzorce V nebo Va před oxidací chrání zavedením sloučeniny, zvolené ze skupiny zahrnující formylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu a aralkylsulfonylovou skupinu.

25 21. Způsob podle nároku 20, v y z n a č u j í c í se t í m , že se formylová skupina zavede tak, že se sloučenina obecného vzorce V nebo Va nechá reagovat s jednonásobným až padesátinásobným molámím množstvím ethylformiátu za přítomnosti katalytického množství kyseliny mravenčí.

30 22. Způsob podle některého z nároků 1 až 21, vyznačuj ící se t í m , že se sloučenina obecného vzorce V, ve kterém

R_b R₂ a R₃ značí substituent, vybraný ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu

35 a aralkylkarbonylovou skupinu,

X] značí atom bromu

X₂ značí vodíkový atom a

R4 značí substituent ze skupiny zahrnující vodíkový atom, formylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu nebo arylsulfonylovou

45 skupinu, vyrobí tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V

-58CZ 295528 B6 ve kterém značí R4 skupinu CHO a Xi vodíkový atom, s bromačním činidlem.

23. Způsob podle některého z nároků 1 až22, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V,

R₂ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu a arylkarbonylovou

10 skupinu,

Xi je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu a jodu /erc.-butylovou skupinu,

15 R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, formylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu a arylsulfonylovou skupinu a

R₃ značí vodíkový atom, cyklizuje na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém mají R₂, R4 a X, výše uvedený význam, X₂ značí vodíkový atom nebo atom bromu a Yj a Y₂ společně značí skupinu =0 (keton) tak, že se

25 nechá reagovat s bází a oxidačním činidlem.

24. Způsob podle nároku 23, vy z n a č uj í c í se t í m , že se oxidativní cyklizace provádí za přítomnosti tetraalkylamoniumchloridu, jako je aliquát, korunkového etheru, kyseliny askorbové, chloridu mědnatého nebo kyseliny trifluoroctové nebo jejich směsí.

25. Způsob debromace sloučeniny obecného vzorceI, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I ve kterém 35

Xi značí atom bromu,

-59CZ 295528 B6

R₂, R5 a X₂ jsou stejné nebo různé a jsou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižší, popřípadě alespoň jedním atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu,

5 nižší alkinylovou, aiylovou, aralkylovou nebo aiyloxyalkylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu a arylsulfonylovou skupinu,

Yi a Y₂ jsou buď stejné nebo různé a značí substituenty zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižší, popřípadě alespoň jedním atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou, arylovou, aralkylovou nebo aralkoxyalkylovou skupinu, formy15 lovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu a arylsulfonylovou skupinu, nebo

20 Yi a Y₂ společně značí kyslíkový atom a

A značí benzenové jádro, které je popřípadě alespoň jednou substituované nižší alkylovou skupinou, nižší alkenylovou skupinou, nižší alkinylovou skupinou, alkoxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu alespoň jednou atomem halogenu substituovanou alkylovou

25 skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, primární, sekundární nebo terciární aminoskupinou, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aldehydovou skupinou, skupinou karboxylové kyseliny nebo deriváty skupin karboxylových kyselin,

30 nechá pro debromaci reagovat se směsí, sestávající z

a) kyseliny mravenčí a triethylamin a palladium/aktivní uhlí nebo

b) kovový zinkový prášek a chlorid vápenatý v alkoholu.

26. Způsob výroby sloučenin typu N-demethylbromgalanthaminu a N-demethylepibromgalanthaminu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I ve kterém

R₂ značí alkylovou skupinu,

X_t značí atom bromu,

R4 značí skupinu CHO,

X₂ značí vodíkový atom,

5 Yi a Y₂ značí společně skupinu =0 a

A značí benzenové jádro, které je popřípadě alespoň jednou substituované nižší alkylovou skupinou, nižší alkenylovou skupinou, nižší alkinylovou skupinou, alkoxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu alespoň jednou atomem halogenu substituovanou alkylovou

10 skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, primární, sekundární nebo terciární aminoskupinou, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aldehydovou skupinou, skupinou karboxylové kyseliny nebo deriváty skupin karboxylových kyselin,

15 redukuje.

27. Způsob podle nároku26, vyznačující se tím, že se použije redukční činidlo zvolené ze skupiny zahrnující L-selektrid, DiBAL, Red-Al, K-selektrid, KS-selektrid, LSselektrid nebo superhydrid.

28. Způsob podle některého z nároků 1 až24, vyznačující se tím, že se použije chirální kyselina, zvolená ze skupiny zahrnující kyselinu dibenzoylvinnou, kyselinu di-ptoluoylvinnou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu camferovou, kyselinu camfanovou, kyselinu camfersulfonovou a kyselinu mandlovou.

29. Způsob podle nároku28, vyznačující se tím, že se použije chirální kyselina, zvolená ze skupiny zahrnující kyselinu (+)-di-p-toluoyl-D-vinnou a kyselinu (-)-di-p-toluoylL-vinnou.

30 30. Způsob podle některého z nároků 3 až29, vyznaču j ící se tí m, že Yi a Y₂ jsou zvolené ze skupiny sestávající ze skupin OR₆ a OR5O, X značí brom a R4 značí skupinu CHO.

31. Nové sloučeniny, zvolené ze skupiny zahrnující

35 a) bromgalanthamin vzorce