HU217207B - Eljárás 4a,5,9,10,11,12-hexahidro-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]-benzazepin-származékok előállítására, és egyes ilyen vegyületek - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás az (I) és (II) általánős képletű4a,5,9,10,11,12- hexahidrő-6H-benzőfűrő[3a,3,2-ef][2]benzazepin-származékők és sóik előállítására – a képletekben R2, R4, X1 és X2jelentése egymástól függetlenül hidrőgénatőm, flűőratőm, klóratőm,brómatőm, jódatőm, hidrőxilcsőpőrt, alkőxicsőpőrt, adőtt esetbenlegalább egy halőgénatőmmal szűbsztitűált alkilcsőpőrt,alkenilcsőpőrt, alkinilcsőpőrt, arilcsőpőrt, aralkilcsőpőrt, aril-őxi-alkil-csőpőrt, főrmilcsőpőrt, alkil- karbőnil-csőpőrt, aril-karbőnil-csőpőrt, aralkil-karbőnil-csőpőrt, alkil-őxi-karbőnil- csőpőrt, aril-őxi-karbőnil-csőpőrt, aralkil-őxi-karbőnil-csőpőrt, alkil-szűlfőnil-csőpőrt, aralkil-szűlfőnil-csőpőrt vagy aril-szűlfőnil-csőpőrt, Y1 ésY2 jelentése egymástól függetlenül hidrőgénatőm, flűőratőm, klóratőm,brómatőm, jódatőm, hidrőxilcsőpőrt, alkőxicsőpőrt, adőtt esetbenlegalább egy halőgénatőmmal szűbsztitűált alkilcsőpőrt,alkenilcsőpőrt, alkinilcsőpőrt, arilcsőpőrt, aralkilcsőpőrt, aril-őxi-alkil-csőpőrt, főrmilcsőpőrt, alkil-karbőnil-csőpőrt, aril-karbőnil-csőpőrt, aralkil-karbőnil-csőpőrt, alkil-őxi-karbőnil-csőpőrt, aril-őxi-karbőnil-csőpőrt, aralkil-őxi-karbőnil-csőpőrt, alkil-szűlfőnil-csőpőrt, aralkil-szűlfőnil-csőpőrt vagy aril- szűlfőnil-csőpőrt, vagyegyüttes jelentésük =O (ketőn), az A-val jelölt benzőlgyűrűhöz adőttesetben szűbsztitűensként legalább egy alkilcsőpőrt, alkenilcsőpőrt,alkinilcsőpőrt, alkőxicsőpőrt, flűőratőm, klóratőm, brómatőm, jódatőm,legalább egy halőgénatőmmal szűbsztitűált alkilcsőpőrt,aralkilcsőpőrt, hidrőxilcsőpőrt, primer aminőcsőpőrt, szekűnderaminőcsőpőrt, tercier aminőcsőpőrt, nitrőcsőpőrt, nitrilcsőpőrt,alkil-aminő-csőpőrt, aril-aminő-csőpőrt, aldehidcsőpőrt,karbőnsavcsőpőrt vagy karbőnsavcsőpőrt származéka kapcsőlódik, Z–gyógyászatilag alkalmazható szerves sav aniőnját jelenti vagyszervetlen aniőnt jelent, és R5 jelentése hidrőgénatőm, főrmilcsőpőrt,alkilcsőpőrt, alkenilcsőpőrt, arilcsőpőrt, aralkilcsőpőrt, alkil-karbőnil-csőpőrt, aril-karbőnil-csőpőrt, aralkil-karbőnil-csőpőrt,alkil-őxi-karbőnil-csőpőrt, aril-őxi-karbőnil-csőpőrt, aralkil-őxi-karbőnil-csőpőrt, alkil- szűlfőnil-csőpőrt, aril-szűlfőnil-csőpőrtvagy aralkil-szűlfőnil-csőpőrt A találmány tővábbá a fenti vegyületekegyes új képviselőire vőnatkőzik. ŕ

Description

HU 217 207 Β csoport, nitrocsoport, nitrilcsoport, alkil-amino-csoport, aril-amino-csoport, aldehidcsoport, karbonsavcsoport vagy karbonsavcsoport származéka kapcsolódik,

Z gyógyászatilag alkalmazható szerves sav anionját jelenti vagy szervetlen aniont jelent, és

R₅ jelentése hidrogénatom, formilcsoport, alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, alkilkarbonil-csoport, aril-karbonil-csoport, aralkilkarbonil-csoport, alkil-oxi-karbonil-csoport, aril-oxikarbonil-csoport, aralkil-oxi-karbonil-csoport, alkilszulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport vagy aralkilszulfonil-csoport

A találmány továbbá a fenti vegyületek egyes új képviselőire vonatkozik.

A találmány tárgya eljárás az (I) és (II) általános képletű 4a,5,9,10,1 l,12-hexahidro-6H-benzofüro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-származékok és sóik előállítására - a képletekben

R₂, R4, X] és X₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, hidroxilcsoport, alkoxicsoport, adott esetben legalább egy halogénatommal szubsztituált, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkenilcsoport, kis szénatomszámú alkinilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, aril-oxi-alkil-csoport, formilcsoport, alkil-karbonil-csoport, aril-karbonil-csoport, aralkil-karbonil-csoport, alkiloxi-karbonil-csoport, aril-oxi-karbonil-csoport, aralkiloxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, aralkil-szulfonil-csoport vagy aril-szulfonil-csoport,

Y, és Y₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, hidroxilcsoport, alkoxicsoport, adott esetben legalább egy halogénatommal szubsztituált kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkenilcsoport, kis szénatomszámú alkinilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, aril-oxi-alkil-csoport, formilcsoport, alkil-karbonil-csoport, aril-karbonil-csoport, aralkil-karbonil-csoport, alkil-oxi-karbonil-csoport, aril-oxi-karbonil-csoport, aralkil-oxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, aralkil-szulfonil-csoport vagy aril-szulfonil-csoport, vagy együttes jelentésük =0 (keton), az A-val jelölt benzolgyűrűhöz adott esetben szubsztituensként legalább egy kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkenilcsoport, kis szénatomszámú alkinilcsoport, alkoxicsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, legalább egy halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, aralkilcsoport, hidroxilcsoport, primer aminocsoport, szekunder aminocsoport, tercier aminocsoport, nitrocsoport, nitrilcsoport, alkil-amino-csoport, aril-amino-csoport, aldehidcsoport, karbonsavcsoport vagy karbonsavcsoport származéka kapcsolódik,

Z gyógyászatilag alkalmazható szerves sav anionját jelenti vagy szervetlen aniont jelent, és

R₅ jelentése hidrogénatom, formilcsoport, alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, alkilkarbonil-csoport, aril-karbonil-csoport, aralkil-karbonil-csoport, alkil-oxi-karbonil-csoport, aril-oxi-karbonil-csoport, aralkil-oxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport vagy aralkil-szulfonil-csoport, mimellett a fenti felsorolásban - a kis szénatomszámú csoportok legfeljebb 6 szénatomot tartalmaznak,

- az önmagukban vagy más csoport részeként előforduló alkilcsoportok 1-10 szénatomot tartalmaznak, és

- az önmagukban vagy más csoport részeként előforduló arilcsoportok adott esetben szubsztituált monovagy biciklusos homoaromás vagy 1-3 oxigén-, kénés/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó heteroaromás csoportok lehetnek.

Az (I) és (II) általános képletű vegyületekben, valamint a későbbiekben felsorolandó kiindulási anyagokban és közbenső termékekben a különböző R, X és Y csoportok előnyös jelentései a következők lehetnek:

R_h R₂, R₃ és Rg: hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, alkil-karbonil-, aril-karbonil-, aralkil-karbonil-csoport vagy ezek bármely kombinációja;

X, és X₂: hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, terc-butil-csoport és ezek bármely kombinációja;

Yj és Y₂: hidrogénatom, -OR^ csoport, vagy együtt =0 csoportot alkotnak;

R4 és R₅: az R_b R₂, R₃ és R_fi csoport előnyös jelentéseiként fent felsorolt csoportok, továbbá szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú alkil-oxi-karbonil-, aril-oxikarbonil-, aralkil-oxi-karbonil-, alkil-szulfonil-, arilszulfonil- vagy aralkil-szulfonil-csoport.

A galantamin túlnyomórészt az Amaryllidaceae típusú növényekben előforduló, magas farmakológiai aktivitással rendelkező alkaloid. Különösen a szelektív acetilkolin-észteráz inhibitorhatása kiemelkedő, amivel összhangban áll az Alzheimer-megbetegedéseknél történő alkalmazása. Eddig a galantamint évi néhány kilogrammos mennyiségben izolálták a kaukázusi hóvirágból - Galanthus Woronoyi - 30000 US$/kg áron. A hatvanas évek végére a galantaminszintézis alapjai ismertek voltak, azonban a reakcióút hosszú, gazdaságtalan és rossz kitermelésű volt.

A fenti (I) és (II) általános képletű vegyületek közül néhány szintézise önmagában ismert és az irodalomban leírt. így az N-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-N-metil-4hidroxi-fenil-etil-amint különböző oxidálószerek segítségével oxidatív ciklizációval narwedinszármazékká (a narwedin a galantamin prekurzora, de már rendelkezik a galantamin sajátságok gyűrűszerkezetével) alakították (D. H. R. Barton, G. W. Kirby, Proc. Chem. Soc. 392, 1960; D. H. R. Barton, G. W. Kirby, J. Chem. Soc. 806, 1962), a kitermelés azonban az elméleti érték 1%-a alatt maradt. Ezzel lehetővé vált a szerkezet igazolása, azon2

HU 217 207 Β bán gyógyszerészetileg érdekes, kilós mennyiségű galantamin előállítására nem volt alkalmas.

Ezen gyűrűzárásra optimalizált eljárást N-metilbenzamid, illetve fenil-acetamid-származékok esetére elsősorban Kametani írta le (T. Kametani, T. Yamaki, H. Yagi, K. Fukomoto, J. Chem. Soc. 2602, 1969., T. Kametani, T. Yamaki, H. Yagi, K. Fukomoto, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 25, 1969., T. Kametani, C. Seino, K. Yamaki, S. Shibuya, K. Fukomoto, K. Kigassawa, F. Satoh, M. Hiiragi, T. Hayasaka, J. Chem. Soc. (C) 1043, 1971., T. Kametani, K. Yamaki, T. Térni, J. Hét. Chem. 10, 35, 1973., T. Kametani, K. Shishido, E. Hayashi, C. Seino, T. Kohno, S. Shibuya, K. Fukumoto, J. Org. Chem. 36, 1295, 1971., T. Kametani, K. Yamaki, H. Yagi, K. Futumoto, J. Chem. Soc. (C) 2601-5, 1969) 40%-ot elérő kitermeléssel, azonban a rossz összkitermelés miatt ipari alkalmazásra még nem volt alkalmas. Található továbbá az irodalomban N,N-diszubsztituált fenil-etil-amin-származékok ciklizálására eljárás (J. Szewczyk, A. H. Lewin, F. I. Carroll, J. Hét. Chem. 25,1809, 1988.) mind elektrokémiai (Edinen Zentar po Chimia Sophia, DE 2945161800604, CA 94, 15945b., Edinen Zentar po Chimia Sophia, US 4290862 810922, CA 95, 212006t., R. Vlahov, D. Krikorian, V. Tarpanov, G. Spassov, G. Snatzke, H. Duddeck, H. J. Scháfer, K. Kieslich, Izv. Khim. 20, 59, 1987, CA. 108, 150799e., Dkrikorian, R. Vlahov, S. Parushev, M. Chinova, I. Vlahov, H. Scháfer, H. Duddeck, G. Snatzke, Tetrahedron Lett. 25, 2969, 1984.), mind mikrobiológiai, enzimatikus (J. Szewczyk, A. H. Lewin, F. I. Carroll, J. Hét. Chem. 25, 1809, 1988.), mind biomimetikus módszerekkel (K. Shimizu, K. Tomioka, S. Yamada, K. Koga, Heterocycles 8, 277, 1977., K. Shimizu, K. Tomioka, S. Yamada, K. Koga, Chem. Pharm. Bull. 36, 3765, 1978.). R. A. Holton, Μ. P. Sibi, és W. S. Mirphy egy eljárást ír le (J. Am. Chem. Soc. 110, 314, 1988.) narwedin izovanilinből történő előállítására 44%-os összkitermeléssel, azonban az eljárás az ekvimoláris mennyiségben alkalmazott palládium-, illetve talliumtrifluor-acetát miatt gazdaságtalan. Ezen eljárással nyert (+/-)-narwedint W. C. Shieh és J. A. Carlson szerint (J. Org. Chem. 59, 5463-5465, 1994.) a kívánt (-)-narwedint feldúsítva L-Selektriddel jó kitermeléssel galantaminná alakítják.

J. Szewczyk, A. H. Lewin, F. I. Caroll (J. Hét. Chem. 25, 1809, 1988.) egy szintézist ismertet, melyben az oxidatív ciklizáció 21%-os kitermeléssel megy végbe, azonban hiányzik az enantiomerek szétválasztása. Szintén ismert a bróm-narwedin tetrahidrofurános közegben LiAlH₄-del végzett redukciója, mely során 53:31 arányban képződik (+/-)-galantamin és (+/-)epigalantamin diasztereoizomerek keveréke.

A találmány célkitűzése egy olyan eljárás kidolgozása az (I) és (II) általános képletű 4a,5,9,10,11,12hexahidro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-származékok és sóik szintézisére, amely nagy mennyiségben és reprodukálható módon teszi lehetővé az előállítást javított kitermeléssel mind az egyes lépéseket, mind a teljes eljárást tekintve.

A találmány értelmében a következőképpen járunk el:

(i) (A) egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben

R, és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben legalább egy halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, aril-karbonil-csoport, aralkilcsoport, alkil-karbonil-csoport vagy aralkil-karbonil-csoport, és

X] jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom vagy terc-butil-csoport (B) egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben

R₃ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, alkil-karbonil-csoport, aril-karbonil-csoport vagy aralkoxi-karbonil-csoport, mimellett az R₃ csoport adott esetben legalább egy halogénatommal szubsztituálva lehet (V) általános képletű vegyületté kondenzálunk, a kapott kondenzációs terméket (Schiff-bázist) redukáljuk, mimellett ha R₄ hidrogénatomot jelent, az (V) általános képletű vegyület nitrogénatomjára adott esetben védőcsoportot viszünk fel;

(C) az így kapott (V) általános képletű vegyületet egy bázissal és egy oxidálószerrel reagáltatva oxidatív ciklizációnak vetjük alá, és (D— 1) egy így kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y, és Y₂ együttes jelentése =0 (keton), L-Selektriddel, K-Selektriddel, KS-Selektriddel vagy LS-Selektriddel olyan (I) általános képletű vegyületté redukálunk, amelyben Yj hidroxilcsoportot jelent, és egy racém (I) általános képletű vegyületet, amelyben R₄ hidrogénatomot vagy alkil-, alkenil-, alkinil-, arilvagy aralkilcsoportot jelent, egy királis savval kristályosítva a megfelelő enantiomerekre választunk szét; vagy (D-2) egy így kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y_t és Y₂ együttes jelentése =O (keton), DiBAl-lal, RedAl-lal vagy Superhydriddel (I) általános képletű vegyületté redukálunk, a kapott (I) általános képletű vegyület - amelyben Y_t vagy Y₂ hidroxilcsoportot jelent - diasztereoizomeijeit kromatográfiás eljárással szétválasztjuk, és egy racém (I) általános képletű vegyületet, amelyben R₄ hidrogénatomot vagy alkil-, alkenil-, alkinil-, aril- vagy aralkilcsoportot jelent, egy királis savval kristályosítva a megfelelő enantiomerekre választunk szét; vagy (D-3) egy így kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y[ és Y₂ együttes jelentése =O (keton), egy ketállá vagy tioketállá alakítunk, az így kapott ketált vagy tioketált redukáljuk, az így kapott narwedin-ketáltípusú vegyületben a ketál- vagy tioketálcsoportot hasítjuk, egy racém (I) általános képletű vegyületet - amelyben K, jelentése hidrogénatom vagy alkil-, alkenil-, alkinil-, aril- vagy aralkilcsoport - királisan indukált kristályosítással a megfelelő enantiomerekké alakítunk, és az így kapott enantiomereket L-Selektriddel, KSelektriddel, KS-Selektriddel vagy LS-Selektriddel (I) általános képletű vegyületté redukáljuk; vagy (ii) egy (Va) általános képletű vegyületet - a képletben R|, R₂, R₃, R4, X, és X₂ jelentése a fenti, és Z, és Z₂ jelentése egymástól függetlenül =O, S vagy N-R₄

HU 217 207 Β hidrogénatom jelentése esetén adott esetben egy Nvédőcsoportnak az (Va) általános képletű vegyületbe való bevitelét követően egy bázissal és egy oxidálószerrel reagáltatva oxidatív ciklizációval (la) általános képletű vegyületté alakítunk - a képletben a helyettesítők jelentése a jelen bekezdésében megadott, azzal, hogy R₄ N-védőcsoport is lehet -, és (D-4) egy így kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y, és Y₂ együttes jelentése =0 (keton), egy ketállá vagy tioketállá alakítunk, az így kapott ketált vagy tioketált redukáljuk, az így kapott narwedin-ketáltípusú vegyületben a ketál- vagy tioketálcsoportot hasítjuk, egy racém (I) általános képletű vegyületet - amelyben R₄ jelentése hidrogénatom vagy alkil-, alkenil-, alkinil-, aril- vagy aralkilcsoport - királisan indukált kristályosítással a megfelelő enantiomerekké alakítunk, és az így kapott enantiomereket L-Selektriddel, KSelektriddel, KS-Selektriddel vagy LS-Selektriddel (I) általános képletű vegyületté redukáljuk.

A fentiekben ismertetett eljárást adott esetben - az előállítandó vegyület jellegétől függően - egy vagy több gyártásközi vagy utólagos átalakítási lépéssel is kiegészíthetjük. Ilyen lépés lehet a fentiekben már említett N-védőcsoport bevezetése, továbbá adott esetben N-formilezés, brómozás, N-metilezés, illetve brómeltávolítás. Esetenként az említett folyamatok más művelettel párhuzamosan zajlanak le; így például a redukció során a felhasznált redukálószer jellegétől függően az N-formil-csoport N-metil-csoporttá alakulhat, és/vagy egy jelen lévő brómatom lehasadhat. Az ilyen műveletekkel kiegészített eljárásváltozatok is a találmány tárgyát képezik.

Az (I) és (II) általános képletű vegyületek - utóbbiak az (I) általános képletű vegyületek kvatemer származékainak minősülnek - legalább két aszimmetriacentrumot tartalmaznak, így többféle sztereoizomer formában létezhetnek. A találmány tárgyát képezi a keletkező diasztereoizomerek, illetve racemátok szétválasztása optikailag tiszta antipódokká, illetve ezek keverékeivé, így tehát a fentiekben ismertetett eljárást kívánt esetben kiegészíthetjük az optikai izomerek szétválasztására irányuló művelettel is.

A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyületek sóinak az előállítása is. Ezek a sók szerves vagy szervetlen savakkal képezett sók lehetnek. A sóképzésre alkalmas savak közül példaként a következőket soroljuk fel: ásványi savak, így sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav és perklórsav; továbbá gyógyászatilag alkalmazható szerves savak, így tejsav, szubsztituált vagy szubsztituálatlan borkősav, ecetsav, szalicilsav, citromsav, benzoesav, β-naftoesav és adipinsav.

A találmány szerinti eljárások során képződő vegyületek egy része új. Ilyen új vegyületek a következők:

(1) képletű bróm-galantamin, (2) képletű epi-bróm-galantamin, (3) képletű N-demetil-bróm-galantamin, (4) képletű N-demetil-epi-bróm-galantamin, (5) képletű bróm-N-formil-narwedin-propilénglikolketál, (6) képletű narwedin-propilénglikol-ketál, (7) képletű bróm-N-formil-narwedin-etilénglikol-ketál, (8) képletű narwedin-etilénglikol ketál, (9) képletű O-(2-hidroxi-etil)-galantamin, (10) képletű bróm-N-demetil-narwedin-etilénglikolketál, (11) képletű bróm-N-benzil-narwedin-etilénglikolketál, (12) képletű bróm-N-demetil-narwedin, (14) képletű vegyület, (15) képletű vegyület.

Oltalmi igényünk ezekre az új vegyületekre is kiterjed.

A találmány szerinti eljárások legfontosabb előnyeit - a technika állásához viszonyítva - az alábbiakban foglaljuk össze:

A technika állásához tartozó eljárások extrakciós feldolgozási műveleteket foglalnak magukba, amihez szerves oldószerre van szükség. A találmány lehetővé teszi az egyes reakciólépéseket követő feldolgozás oly mértékű optimalizálását, hogy a reakcióterméket kristályos formában nyerjük ki az oldatból. így a kromatográfiás vagy extrakciós tisztítási lépések elkerülhetők. Továbbá a találmány szerinti eljárással lehetséges a paraméterek javításával a kitermelést igen szűk határok között reprodukálni, illetve a főtermék tisztaságát és a melléktermék mennyiségét pontosan szabályozni. A találmány szerinti eljárással lehetséges az egyes lépések kihozatalát és az összkitermelést javítani, illetve reprodukálhatóvá tenni. Ennek egy jellemző példájaként említjük azt a műveletet, amikor bróm-formil-narwedint L-Selektriddel redukálunk. Ekkor diasztereoszelektíven, nagy (körülbelül 85%-os) kitermeléssel N-demetil-bróm-galantamin képződik, amit Eschweiler-Clark szerinti N-metilezéssel és brómelvonással (+/-)-galantaminná alakítunk. Ezt a vegyületet igen tiszta állapotban kapjuk; a reakciótermékben (+/-)-epigalantamin kromatográfiásan nem mutatható ki.

A fentiekben megnevezett lépések az alábbiak szerint vihetők végbe általánosan, illetve példaszerűen:

1. Kondenzáció és redukció.

(lásd az 1. reakcióvázlatot)

Az (I) és (II) általános képletű vegyületek előállításához az (V) általános képletű vegyület (ahol R₄=H) szubsztituált származékát állítjuk elő, mely során egy (III) általános képletű vegyületet - ahol Rj és R₂ jelentése hidrogén, egy kis szénatomszámú, nem elágazásos vagy elágazásos alkil- vagy egy aril-, illetve az alkilláncban elágazásos vagy nem elágazásos aralkil-, valamint alkil-karbonil-, aril-karbonil- és aralkil-karbonilvagy közösen (R[=R₂=-CH₂-) alkilcsoport vagy ezen csoportok kombinációja, Xi=H, fluor, bróm, klór, jód, t-butil - (IV) általános képletű tiraminnal vagy szubsztituált tiraminnal - ahol R₃=hidrogén, egy kis szénatomszámú elágazásos vagy egyenes láncú alkil-, arilvagy egy, az alkilláncban egyenes láncú vagy elágazásos aralkil-, valamint alkil-karbonil-, aril-karbonil- és aralkil-karbonil-csoport - kondenzáltatjuk. Ez a következő módon végezhető:

A (III) és (IV) képletű vegyületek ekvimoláris toluolos, xilolos vagy benzolos vagy ezek magasabb alkoho4

HU 217 207 Β lókkal alkotott keverékével, különösen toluol n-butanolos 9:1-1:9 arányú, különösen 1:1 arányú keverékével készített 1-30% koncentrációjú oldatát refluxhőmérsékleten vízelvétel közben reagáltatjuk. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk és a maradékot alkoholban, mint metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, metilglikol, etilglikol, vízben, jégecetben vagy ezen oldószerek keverékében, különösen metanolban 1-30%-os koncentrációban részletekben hozzáadott 0,65-0,7 ekvivalens redukálószerrel, mint nátrium-bór-hidrid, káliumbór-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid, LiAlH₄, valamint ezekből álló valamely keverék, különösen nátrium-bórhidrid porított vagy granulált formában, -30 °C és refluxhőmérséklet között redukáljuk. A kondenzációs terméket (V) 80-85%-os kitermeléssel mint első szűrési frakció alkoholos oldatból kiszűijük. Az alkoholos frakciót feldolgozva desztillációval a térfogatát 15-30%-ra besűrítjük és szűréssel kapjuk a második frakciót, elérve a 90-95%-os kitermelést. Alternatív lehetőségként a reakcióelegyet vízre öntjük és a kiváló kristályos terméket (V) leszívatjuk és szárítva 95%-ig terjedő kitermelést érünk el.

2. N-formilezés, illetve N-védőcsoport bevitele:

Az (V) képletű vegyületet, ahol R₄=H, a megfelelő savval, észterrel, anhidriddel, halogeniddel, aziddal, karbonáttal vagy más reaktív származékkal átalakítva nyerjük az (V) általános képletű vegyület oxidatív ciklizálásának a kiindulóanyagát, ahol R₄=formil, szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénnel szubsztituált, elágazásos vagy egyenes láncú aralkil-, alkil-karbonil-, aril-karbonil-, aralkil-karbonil-, alkil-oxi-karbonil-, ariloxi-karbonil-, aralkil-oxi-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonil-, aril-szulfonil-csoport.

Különösen előnyösen végezhető az átalakítása az (V) képletű vegyületnek, ahol R4=H, oldószerben, mint THF, dioxán, DMF, toluol, xilol, illetve ezen oldószerek elegye, ekvimoláristól 50-szeres mólfeleslegű etilformiáttal és katalitikus mennyiségű (0,001-1 ekvivalens) hangyasavval 0 °C és refluxhőmérséklet közötti hőfokon, melynek eredményeként az (V) általános képletű vegyületet nyerjük, ahol R4=CHO. Az oldószert ezen eljárásban vákuumban ledesztilláljuk, a desztillációs maradékot adagonként jég és víz keverékéhez adjuk és az így kristályosodó terméket szűrjük >90% kitermelést, >95% anyagtartalmat érve el.

3. Brómozás:

Az (V) általános képletű vegyületekből - ahol R_b R₂, R₃=egy kis szénatomszámú egyenes láncú vagy elágazásos alkil-, aril-, aralkil-, alkil-karbonil-, aril-karbonil-, aralkil-karbonil-csoport, X_b X₂=H, R^formil, szubsztituálatlan, illetve egy vagy több halogénnel szubsztituált, egyenes vagy elágazásos aralkil-, alkilkarbonil-, aril-karbonil-, aralkil-karbonil-, alkil-oxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, aralkil-oxi-karbonil-, alkilszulfonil-, aralkil-szulfonil-, aril-szulfonil-csoport - halogénezett szénhidrogének, mint kloroform vagy diklórmetán alkoholokkal (metanol, etanol, metilglikol, etilglikol, etilénglikol, n-propanol, i-propanol) 9:1-1:9, előnyösen 3:2-2:3 arányban képzett oldószerkeverékében, illetve tiszta alkoholban (metanol, metilglikol, etilglikol, n-propanol, i-propanol) és ezek 9:1 -1:9, előnyösen 3:2-2:3 arányú egymással képzett keverékében, előnyösen etanol/metilglikolban, 0-5%, előnyösen 0-0,2% víztartalom mellett, -80-+60 °C, előnyösen -40-0 °C hőmérsékleten, 0,5-20 g/100 ml oldószer koncentrációban, 1,0-3,0, előnyösen 1,4-1,7 ekvivalens mennyiségű brómreagenssel, amelyet elemi brómnak az adott oldószer 1 -90%, előnyösen 2-10% koncentrációban történő hozzáadásával állítunk elő, a brómreagens adagolási ideje 10 perc-24 óra, előnyösen 15-30 perc, a reakcióidő 0,5-24 óra, előnyösen 30-60 perc és a feldolgozás után (a térfogat 10-25%-ra történő besűrítése desztillációval, az elegynek 10-50-szeres mennyiségű jeges vízre öntése, szűrés, szárítás) az elméletihez viszonyítva 90-96% kitermeléssel nyeqük az olyan (V) általános képletű vegyületet, ahol X, =Br.

Az (V) képletű, ahol X]=Br, R₄=CHO, intermedier, illetve többszörösen brómozott intermedier előállítása :

1. reakcióút (lásd 2/1 reakcióvázlat):

Az (V) általános képletű vegyületet - ahol X_t, X₂=H és R₄=CHO - a megadott előírásnak megfelelően brómozzuk, így például 82% terméket, 6% eduktot, 8% mellékterméket - ahol X₂=Br - és 5% többszörösen brómozott terméket nyerünk. (HPLC, Lichrosorb RP 18, 5μ, 300/4 mm, eluens MeOH/H₂O 6:4,240 nm-nél).

Megváltoztatva a brómozás módszerét a keletkező termék tulajdonságai is megváltoznak (többnyire nagyobb részben képződnek többszörösen brómozott termékek). Az oxidatív ciklizáció után a kívánt (I) általános képletű vegyület mellett - ahol X_t=Br, R₄=CHO és Yi=Y₂=O - az eduktban kimutathatóak (HPLC, Lichrosorb Si 60,10μ, 300/4 mm, eluens: CHCl₃/MeOH 95:5 254 nm-nél) és izolálhatóak preparatív kromatográfiásan (Kieselgél 60, CHC1₃ :MeOH 1 -5%) az olyan (V) általános képletű vegyületnek megfelelő komponensek, ahol Xj=X₂=Br, R₄=CHO. Az L-Selektriddel vagy más redukálószerrel végzendő redukció után a többszörösen brómozott narwedin (Xi=X₂=Br) vagy ugyanúgy galantaminná redukálódik, vagy preparatív kromatográfiásan elválik.

2. reakcióút (lásd 2/2 reakcióvázlat):

Verátrumaldehidből kiindulva 6-bróm-izovanilinen keresztül kondenzációval és N-formilezéssel előállítható az (V) általános képletű vegyület - ahol Xj=Br, R4=CHO - többszörösen brómozott melléktermékek nélkül.

4. Oxidatív ciklizáció:

Az (V) általános képletű vegyületet - ahol R₂=hidrogén, kis szénatomszámú, elágazásos vagy egyenes láncú alkil-, aril- vagy egy, az alkilláncban egyenes láncú vagy elágazásos aralkil-, illetve alkil-karbonil-csoport, vagy ezen csoportok valamely kombinációja, Xj=H, fluor, klór, bróm, jód, t-butil-csoport, R^formilcsoport, szubsztituálatlan vagy egyszer vagy többször halogénnel szubsztituált, elágazásos vagy egyenes láncú aralkil-, alkil-karbonil-, aril-karbonil-, aralkil-karbonil-, alkil-oxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, aralkiloxi-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonil-, arilszulfonil-csoport, R₃=hidrogén - oxidatív ciklizálása

HU 217 207 Β céljából, az (I) általános képletű vegyület - ahol R₂, R₄, X! = a fentiekben megadott, Y,, Y₂=O (keton) és X₂=H, Br - előállítása végett oldószerben, mint kloroform, metilén-klorid, etil-acetát, THF, dioxán, jégecet, víz, ezeknek alkohollal (metanol, etanol, metilénglikol, etilénglikol, etilglikol, n-propanol, i-propanol) alkotott 9:1-1:9 arányú keveréke, valamint toluol, xilol, benzol, előnyösen xilol és toluol, 0,05-10 g/100 ml oldószer-koncentrációban 0,1% telítettségnek megfelelő koncentrációjú, előnyösen 5-20%-os oldatban vagy szuszpenzióban levő bázissal, mint nátrium-hidrogénkarbonát, kálium-karbonát, NaOH, KOH, piridin, előnyösen kálium-karbonát, és 4-10 ekvivalens, előnyösen 5-6 ekvivalens oxidálószerrel, mint Pb(OAc)₄, KMnO₄, FeCl₃, kálium-ferri-cianid, H₂O₂, minden esetben fázistranszfer katalizátor, mint aliquát, koronaéter, valamint aszkorbinsav, CuCl vagy trifluor-ecetsav hozzáadása mellett, -40 °C refluxhőmérséklet, előnyösen 50-80 °C közötti hőmérsékleten az eduktnak szilárd formában vagy egy oldószerrel készített oldat vagy szuszpenzió formájában, előnyösen szilárd anyag formájában gyors vagy adagonkénti hozzáadásával, 10 perc-72 óra, előnyösen 15-45 perc reakcióidővel, intenzív mechanikus keverés, előnyösen keverőgép vagy homogenizátor alkalmazása mellett, minden esetben inért gáz, mint N₂, CO₂, argon, előnyösen argon jelenlétében átalakítjuk. A toluolos fázis feldolgozását szűréssel, fázisszétválasztással és vákuumdesztillációval végezve 5-65%-os kitermeléssel kapjuk a nyers terméket, amelyből tisztítás után 5-50%-os kitermeléssel nyerjük a ciklizált terméket.

5. Redukció:

Az (I) általános képletű vegyületek - ahol R?=egy kis szénatomszámú, egyenes láncú vagy elágazásos alkil-, aril-, aralkil-, alkil-karbonil-, aralkil-karbonilcsoport, X_1; X₂=fluor, klór, bróm, jód, t-butil-csoport, R₄=formilcsoport, szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénnel szubsztituált, egyenes láncú vagy elágazásos aralkil-, alkil-karbonil-, aril-karbonil-, aralkilkarbonil-, alkil-oxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, aralkil-oxi-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonil-, aril-szulfonil-csoport, Y_b Y₂=O - (bróm-narwedin típus) redukciója céljából hidridreagenssel, mint DiBAlH, DiBAl-H/ZnCl₂, Al-izopropilát, Red-Al, K-Selektrid, L-Selektrid, KS-Selektrid, LS-Selektrid, Li-tri-tbutoxi-ΑΙΗ, Li-tri-etoxi-AlH, 9-BBN, Superhydride, NaBH₄, Zn(BH₄)₂, A1H₃, A1C₂H vagy ezen redukálószerek valamely kombinációja, oly módon, hogy ekvimoláros mennyiségben vagy feleslegben adjuk a redukálószert a kiindulási anyaghoz vagy fordítva, a kiindulási anyagot adjuk egy inért oldószerben - mint dietiléter, THF, dioxán, toluol, xilol, benzol - levő redukálószerhez, -50 °C és refluxhőmérséklet közötti hőfokon redukálunk. Lúgos (előnyösen NH₄OH) vagy savas (előnyösen 2n HC1) feldolgozást és oldószerrel, mint toluol, xilol, benzol, etil-acetát, éter, kloroform vagy metilén-klorid végzett extrakciót követően a nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk és a diasztereoizomereket szükség szerint izoláljuk vagy a nyersterméket közvetlen tovább alakítjuk.

Különösen a bróm-N-formil-narwedint redukálva (szemben W. C. Shieh, J. A. Carlson által leírtakkal in J. Org. Chem. 59, 5463-5465, 1994., ahol narwedint alkalmaztak) L-Selektrid, illetve K-Selektrid alkalmazásával az elméleti 70-85%-ának megfelelő kitermeléssel (oszlopkromatográfiás tisztítást követően) diasztereoszelektív módon kapjuk az N-demetil-bróm-galantamint. Az epi-N-demetil-bróm-galantamin hiánya kromatográfiás módszerrel igazolható.

Az N-demetil-bróm-galantamin N-metilezéssel, például 10 perc, illetve több óra közötti ideig főzve 5-60-szoros fölöslegben levő hangyasavban és vizes formaldehidoldatban az elméleti 80-90%-ának megfelelő kitermeléssel bróm-galantaminná alakul.

A bróm-galantamin például 5-50-szeres feleslegben levő hangyasavval és trietil-aminnal 1-12 órás, refluxhőmérsékleten végzett főzéssel 0,1-15% palládium/aktív szén katalizátor jelenlétében, bróm lehasadása közben galantaminná alakul. Kitermelés: az elméleti 70-80%-a.

A reakció a köztitermék izolálása és tisztítása nélkül is továbbvihető.

Az edukt Li-tri-t-butoxi-AlH-val végzett redukciójával 1:1 arányú N-demetil-bróm-galantamin és epi-Ndemetil-bróm-alantamin keverékévé alakul.

A redukciót DiBAl-H-val végezve 43% brómgalantamin és 41% epi-bróm-galantamin keletkezik.

A redukciót LiAl₄/vízmentes H₂SO₄ segítségével végezve 3:1 arányban kapjuk a bróm-galantamint, illetve epi-bróm-galantamint.

A redukciót az alábbi, példaszerűen megadott módon lehet végrehajtani:

Egy (I) általános képletű vegyület - ahol R₂=alkil, X,=Br, R₄=CHO, X₂=H, Y„ Y₂=O (keton) - redukciója céljából az eduktot 0,1-20 g/100 ml koncentrációnak megfelelő mennyiségű oldószerben, mint THF, dioxán vagy más éter, előnyösen THF, melegítéssel oldunk. Ezután -50 °C és a refluxhőmérséklet közötti hőfokon, előnyösen 0-20 °C-on 3-5 ekvivalens, előnyösen 3,5 ekvivalens mennyiségű, előnyösen 1 mólos THF-es formában levő L-Selektridet adunk hozzá és 0-20 °C-on 20 perc és 48 óra közötti ideig keverve reagáltatjuk. A redukálószerrel képzett komplexet víz és ammónium-hidroxid hozzáadásával bontjuk, a fölösleges szerves oldószert vákuumban maximálisan 30 °C-ig melegítve elpárologtatjuk. Az oldószeres mint éter (például dietil-éter), etil-acetát, butil-acetát, kloroform, metilén-klorid, toluol, benzol vagy xilol extrakció eredményeként az elméleti 90-100%-ának megfelelő kitermeléssel nyeljük az N-demetil-brómgalantamin nyersterméket.

Az-N-demetil-bróm-galantamin monometilezése céljából egy N-demetil-bróm-galantamin 5-30 mólos feleslegben levő hangyasavat és vizes formaldehidoldatot (37%) tartalmazó oldatot szerves oldószerrel vagy anélkül 10 perc és 2 óra közötti ideig, előnyösen 15-20 percig főzzük.

A bróm-galantamin vagy az epi-bróm-galantamin brómmentesítése céljából a bróm-, illetve epi-brómalantamin 5-50-szers feleslegben levő hangyasavat és

HU 217 207 Β trietil-amint, valamint adott esetben szerves oldószert tartalmazó elegyét 0,1-15% palládium/aktív szén katalizátor jelenlétében 1-12 órán, előnyösen 2,5 órán át refluxhőmérsékleten főzzük.

Az (I) általános képletű vegyület - ahol R₂=alkil, Xi=Br, R₄=CHO, X₂=H, Y_b Y₂=O (keton) - redukciója céljából az eduktot inért szerves oldószerben, mint benzol, toluol, xilol, előnyösen toluol, 0,1-20 g/100 ml koncentrációnak megfelelő mennyiségben szuszpendáljuk, majd hozzácsepegtetünk szobahőfok és a refluxhőmérséklet közötti hőfokon, előnyösen 0-20 °C-on 3-5, előnyösen 3,5 ekvivalens, előnyösen 1,5 mólos toluolos oldat formájában levő DiBAl-H-t. Ezután 20 perc és 12 óra közötti ideig, előnyösen 30 perc és 1,5 óra közötti időtartamig ezen hőfokon keverjük, a keletkezett komplexet vízzel és ammónium-hidroxiddal bontjuk, toluollal extraháljuk és a nyers terméket (Kitermelés az elméleti 90-100%-a) oszlopkromatográffal (Kieselgél, aceton/hexán 1:1) 43% bróm-galantaminná és 41% epibróm-galantaminná választjuk szét.

6. Az optikai izomerek szétválasztása:

Ahhoz, hogy a királis (I) általános képletű - ahol (Y,=H, OH, Y₂=H, OH), A, R₂, R₄, X,, X₂ jelentése a fentiekben megadott - 4a,5,9,10,1 l,12-hexahidro-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepineket tiszta enantiomerekből álló antipodokká tudjuk szétválasztani, alkalmazni kell királis savakkal képzett sók ffakcionált kristályosítását. A narwedintípusú vegyületek [az (I) általános képletben Y_b Y₂=O (keton)] (+) és (-) izomerjeinek szétválasztása frakcionált kristályosítással oly módon végezhető, hogy 5-50-szeres mennyiségű oldószerrel, mint víz, metanol, etanol, propanol, izopropanol, aceton vagy ezek keveréke, előnyösen metanol, az optikai izomerkeverékből oldatot vagy szuszpenziót készítünk, ehhez ekvimoláris mennyiségű vagy feleslegben levő királis savat [szubsztituálatlan vagy egyszer vagy többször szubsztituált (+)- vagy (-)-bórkősavat, citromsavat, tej savat, α-metoxi-fenil-ecetsavat, kámfor-szulfonsav, illetve ezek származékai, előnyösen di-p-tolil-(+)bórkősav] adunk a fentiekben felsorolt oldószeres oldat formájában, az oldatot természetes (-)-galantaminszármazékkal és szerves királis savval, mint di-p-tolil(+)-bórkősavval beoltjuk és -40-+20 °C, előnyösen 0 °C-on 2-24 óra hosszat állni hagyjuk, a képződött kristályokat szűrjük és szárítjuk, majd fölös mennyiségben NH₄OH-et adunk hozzá és szerves oldószerrel, mint kloroform, metilén-klorid, etil-acetát, butil-acetát, dietiléter, t-butil-metil-éter, petroléter, xilol, benzol, toluol vagy hasonló oldószerek, extraháljuk és az oldószerek desztillációjával a megfelelő (-)-galantamin-származékot izoláljuk.

Ebben az eljárásban a besűrített anyalúgot feleslegben alkalmazott NH₄OH-val felvesszük, egy szerves oldószerrel (mint a fentiekben megadott) extraháljuk és bepároljuk. Ebből a fentiekkel analóg módon királis szerves sav segítségével, mint például di-p-tolil-(-)bórkősav, a (+)-galantamin-származék nyerhető ki.

A találmány szerint előállított termékeket szokásos eljárással tisztíthatjuk, mint például frakcionált desztilláció, kristályosítás és kromatografálás.

Mint W. C. Shieh és J. A. Carlson ismertette (J. Org. Chem. 1994. 59, 5463-5465) a (-)-galantamin egy szelektív acetilkolin-észteráz-blokkoló.

Tiszta (-)-galantamin-enantiomer előállítása céljából javasolt a (+/-)-narwedin-oldatot katalitikus mennyiségű (-)-narwedin vagy (+)-galantamint hozzáadva kristályosítani. Ebben az esetben a (+/-)-narwedin-tartalmú oldatból a (-)-narwedin fehér kristály formájában fog kikristályosodni. Abból a célból, hogy a (-)-narwedint (-)-galantaminná alakítsuk, szükséges egy diasztereoszelektív redukciót elvégezni a tiszta narwedinenantiomerrel. A diaszteroszelektív kristályosítással nyert (-)narwedint L-Selektriddel -78 °C-on 99%-os kitermeléssel (-)-galantaminná redukáljuk. A kétlépéses eljárás (kristályosítás és redukció) a racém narwedin átalakítására (-)-galantaminná 90%-os kitermeléssel végezhető.

A 2. reakcióvázlat egy összesített reakcióséma, mely a találmány szerinti eljárást hivatott visszaadni.

A 3. reakcióvázlat a bróm-narwedin redukciójának áttekintését szemlélteti.

A 4. reakcióvázlat az L-Selektrid segítségével végzett redukciót foglalja össze.

A találmány szerinti eljárás egyik variánsa szerint az (I) általános képletű ciklikus vegyületből - ahol Y_b Y₂=O (keton) kiindulva, egy ciklikus ketál, mint védőcsoport (Y_b Y₂=szubsztituált vagy szubsztituálatlan ciklikus ketál vagy tioketál, például propilénglikol: O-CH₂-CH(CH₃)-O) bevezetésén keresztül, ezt követően LiAlH₄-del végzendő redukcióval és a ketálvédőcsoport bontásával lehet narwedint nyerni. A racém narwedinből [vagy egy (I) általános képletű vegyületből, ahol Y_b Y₂=O (keton)] katalitikus mennyiségű (+)-galantamint, vagy (-)-narwedint hozzáadva >98% tisztaságban nyerhető a (-)-narwedin enantiomer.

A találmány ezen variánsa szerinti előny, hogy a nem kívánt enantiomer a kívánt enantiomerré alakítható.

Ugyanezen módon a racém narwedin katalitikus mennyiségű (-)-galantamin vagy (+)-narwedin hozzáadásával (+)-narwedinként feldúsúl. A feldúsított narwedin L-Selektriddel jó kitermeléssel tiszta galantamin enantiomerré alakul át, miközben megfelelően feldolgozva vagy a szabad bázis, vagy közvetlenül a hidrobromid keletkezik. A hidrobromid kristályosításán keresztül a galantamin-hidrobromid egyik enantiomerje >99% tisztasággal nyerhető. Ezen tisztaság meghatározása forgatóképesség mérésével és az enantiomer kvantitatív meghatározása királis elektrolitban mikrokapillárelektroforézissel történik.

A fentiekben megadott lépések általánosan és példaszerűen az alábbiak szerint végezhetők:

7. Védőcsoport bevitele:

A ketálvédőcsoport bevitele céljából az (I) általános képletű vegyületet - ahol Y_b Y₂=O (keton), X,=Br és Ri = CHO-oldószerben, mint benzol, toluol, xilol, előnyösen toluol, 1-30-szoros mennyiségű diolénnel, mint etilénglikol, propilénglikol vagy ditiolén, mint 1,3-ditiopropán, katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav vagy koncentrált kénsav vagy egyéb savak jelenlétében több órán át refluxhőmérsékleten vízelvétel mellett főzzük. Ezt követően az elegyet lehűtve a diol7

HU 217 207 Β fázist, illetve ditiolfázist elválasztva, toluollal extrahálva és a toluolfázist bepárolva a kívánt ketált (tioketált) kapjuk.

8. Redukció, védőcsoport lehasítása:

A tisztított vagy nyers (I) általános képletű - ahol előnyösen X, = Br és R₄=CHO - ketál (tioketál) LiAlH₄-es redukcióval, majd a ketálcsoport hasításával narwedinné alakítható. Például az (I) általános képletű vegyület propilénglikol-ketál-származékát THF-ban oldjuk, LiAlH₄ sztöchiometrikus mennyiségének 3-5szörös mennyiségét adjuk hozzá és 12 órán át refluxhőmérsékleten főzzük. Ezáltal az X, =Br helyett X[=H és R₄=CHO helyett R₄=CH₃ tartalmú vegyületté alakul. A felesleges LiAlH₄-et NH₄OH-val bontva, szűrve és EtOAc-tal extrahálva ketálvédőcsoporttal ellátott narwedintípusú (I) általános képletű vegyület keletkezik. A nyers terméket savban, előnyösen 2n sósavban főzve, majd NH₄OH-val meglúgosítva narwedintípusú (I) általános képletű vegyületet nyerünk jó kitermeléssel (körülbelül 80%). -10-0 °C-on 2 órán át LiAlH₄del keverve, majd NH₄OH-val meglúgosítva és EtOActal extrahálva ketálcsoporttal védett N-demetil-brómnarwedin nyerhető. Összehasonlítva az L-Selektriddel végzett redukcióval, egy intermedier (I) általános képletű vegyület (ahol R₄=CH₂-OH) képződik, ami hidrolízissel bontva N-demetil-vegyületet eredményez. 2n HCl-ben kezelve a ketálcsoport lehasad és egy demetilbróm-narwedin-típusú vegyület keletkezik. Az O-védőcsoportot tartalmazó vagy nem tartalmazó demetilbróm-narwedin-típusú vegyületeket alkilezve vagy Nvédőcsoportot bevezetve és lehasítva az adott esetben jelen levő O-védőcsoportot, (I) általános képletű, különféleképpen szubsztituált narwedinek [ahol Y,, Y₂ = O (keton), R₄ szubsztituált vagy nem szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkilcsoport, illetve mindegyik védőcsoport], illetve kvatemerezett (II) általános képletű vegyületek keletkeznek. Brómelvonással, például Zn/CaCl₂-vel N-szubsztituált narwedintípusú vegyületek keletkeznek.

Egy (I) általános képletű vegyületet - ahol Y₍, Y₂=etilénglikol-ketál - LiAlH₄-del THF-ben 12 órán át 45-50 °C-on melegítve a megfelelő ketálvédőcsoportú narwedin keletkezik. Az eduktot 24 órán át refluxhőmérsékleten (65-68 °C-on) főzve a ciklikus ketálszerkezet felnyílik és egy olyan termék keletkezik, ahol Y[ = -CH₂-CH₂-OH és Y₂=H, amiből azonban rövid ideig tartó savban, előnyösen 2n HCl-ben végzett főzés eredményeként egy narwedintípusú vegyület keletkezik.

Egy ketálvédőcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol X|=Br, R₄=CHO - Zn/CaCl₂vel redukálva a ketálcsoport lehasad, a bróm redukálódik, azonban az R₄=CHO csoport változatlan marad.

9. Dúsítás:

Egy (I) általános képletű racém vegyületet - ahol Y_b Y₂=O (keton), R₄=CH₃ - egy oldószerben, mint víz, metanol, etanol, n-propanol, butanol, metilénglikol, etilénglikol, vagy ezen oldószerek keverékében 1-30% trietil-aminnal vagy hasonló bázissal optikailag tiszta vegyület, például (-i-)-galantamin vagy (-)-narwedin hozzáadásával refluxhőmérsékletre melegítjük. A (-)-narwedin esetében például mind (+)-galantamin, mind (-)narwedin alkalmazható, a (+)-narwedin esetében viszont például a (-)-galantamin vagy a (-t-)-narwedin alkalmazható. Az elegyet lassan, lépcsőzetesen kell lehűteni.

Előnyösen 1-14 napig 40 °C-on keveijük, majd 0-20 °C-ra lehűtjük, a kiváló, optikailag dúsított kristályokat izoláljuk és mikrokapillárelektroforézissel az enantiomertartalmat meghatározva >98 adódik. így például a narwedin forgatóképessége 405-407°-nak adódik (20 °C-on, c=l/CHCl₃). Az enantiomertartalmat mikrokapillárelektroforézissel meghatározva >98 érték adódik.

10. redukció:

A narwedintípusú vegyületek (ahol Y_b Y₂=O, keton) tiszta enantiomerjei L-Selektriddel analóg módon a galantamintípusú vegyületek (ahol Y, vagy Y₂=0H) tiszta enantiomerjeire leírtakkal nyerhetők. Vizes HBrrel feldolgozva >99% enantiomertartalommal nyerhető a megfelelő galantamin-hidrobromid. A kitermelés az elméleti 87-95%-a.

11. A bróm lehasítása:

Egy (I) általános képletű vegyületet (ahol X,=Br) 5-50-szeres mennyiségű oldószerben, mint víz, metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol vagy ezek keveréke, előnyösen 70% etanol, oldunk, 1-5szörös mennyiségű cinkport és 1- 10-szeres mennyiségű CaCl₂-ot adunk hozzá és keveijük. Átlagosan körülbelül 1-2 óra múlva a szilárd részt leszűrjük, az oldatot bepároljuk és kromatografáljuk (Kieselgél 60, oldószer például aceton) és így 80-85% debrómozott termék keletkezik.

A W. C. Shieh, J. A. Carlson (J. Org. Chem. 59, 5463-5465, 1994) által leírtakkal szemben lehet az eljárást oly módon javítani, hogy ipari méretekben is alkalmazható legyen. Például por formájú eduktot szobahőfokon előnyösen 1 mólos THF-es L-Selektrid-oldathoz adva és egy órán át keverve, metanolt hozzáadva és bepárolva, etanollal felvéve (például 5-30-szoros mennyiségű etanollal) és vizes HBr-rel megsavanyítva 90-95%-os kitermeléssel, >99% enantiomertartalommal galantamin-hidrobromid keletkezik.

Az eljárásvariánsok részben új vegyületekhez, illetve új vegyületet képviselő köztitermékekhez vezetnek. Az új vegyületek a következők:

bróm-N-formil-narwedin-propilénglikol-ketál (5) narwedin-propilénglikol-ketál (6) bróm-N-formil-narwedin-etilénglikol-ketál (7) narwedin-etilénglikol-ketál (8) O-(2-hidroxi-etil)-galantamin (9) bróm-N-demetil-narwedin-etilénglikol-ketál (10) bróm-N-benzil-narwedin-etilénglikol-ketál (11) bróm-N-demetil-narwedin (12)

Ezen számozásokat alkalmazzuk a reakcióvázlatokban is, melyekben a fentiekben leírtakat foglaljuk össze.

A 6. reakcióvázlat a ketálvédőcsoporttal ellátott bróm-formil-narwedinen keresztül történő narwedin-előállítást szemlélteti.

A 7. reakcióvázlat a (-)-galantamin-szintézis egy, találmány szerinti előnyös eljárással történő megvalósítását tekinti át.

HU 217 207 Β

Egy további, találmány szerinti variáns alapján narwedintípusú racém vegyületek oly módon is előállíthatok, hogy egy (la) általános képletű vegyületet [ahol R₂, R₄, X|, X₂ jelentése az (I) általános képletnél megadott, Z_b Z₂=O, S, N és Y_b Y₂=O (keton)] oxidatíve ciklizálunk egy (Va) általános képletű vegyülettel (ahol R_b R₂, R₃, R₄, X,, X₂ az (V) általános képletnél megadott és Z], Z₂₂=O, S, N).

Ezután például a 8. lépcsőként leírtakkal analóg módon ketállá, tioketállá, ciklikus ketállá vagy ciklikus tioketállá alakítjuk, egy redukálószerrel, mint LiAlH₄ a 8. lépcsőben leírtakkal analóg módon redukáljuk, ketál vagy tioketál formában izoláljuk vagy előnyösen savas hidrolízissel a megfelelő narwedintípusú vegyületté alakítjuk. Ezen eljárásvariációt tekinti át a 8. reakcióvázlat (Z₂ = H₂ esetre).

Melléktermékként különböző koncentrációban alkoholízissel a (VI) általános képletű vegyület keletkezik ahol R₂, R₄, X|, X₂, Z, és Z₂ az (la) általános képletnél megadott és R₇, a ketál előállításánál alkalmazott alkohol- vagy tiolrész, például -O-CH₂CH(CH₃)-OH (propilénglikol-maradék).

Az (la) általános képletű vegyület - R₂, R₄, X₍, X₂ jelentése az (I) általános képletnél megadottak, Z_b Z₂=O, S, N és Y_b Y₂=O (keton) - L-Selektriddel redukálva olyan (la) képletű vegyületet nyerünk, ahol Y, = OH és Y₂=H.

Az (la) általános képletű vegyületet, ahol Y_b Y₂=O, LiAlH₄-del redukálva galantamintípusú (Yi=OH, Y₂=H) és epigalantamintípusú (ahol Y|=H, Y₂=OH) vegyületek körülbelül 5:3 arányú keveréke keletkezik, miközben X_b X₂=Br X_b X₂=H-né és Z=O Z=H?-vé redukálódik.

Az alábbiakban példákon keresztül mutatjuk be a találmány szerinti eljárást.

Az előforduló rövidítések jelentése a következő:

DiBAl-H: diizobutil-alumínium-hidrid

Red-Al®: nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid

Superhydride®: lítium-trietil-bór-hidrid

9-BBN: 9-borabiciklo(3.3.1)nonán

L-Selektrid®: lítium-tri-szek-butil-bór-hidrid (Aldrich)

K-Selektrid®: kálium-tri-szek-butil-bór-hidrid (Aldrich)

LS-Selektrid®: lítium-trisiamil-bór-hidrid (Aldrich)

KS-Selektridin®: kálium-trisiamil-bór-hidrid (Aldrich)

Aliquat®: 3-metil-trioktil-ammónium-klorid

LM: oldószer

ML: anyalúg

THF: tetrahidrofurán

DMF: dimetil-formamid

EtOAc: etil-acetát

TsOH: p-toluolszulfonsav

RT: szobahőfok

1. példa

N-(4-hidroxi-fenetil)-3-hidroxi-4-metoxi-benzilamin (az (V) általános képletű vegyület, mely esetben R_I=R₃=R₄=X₁=X₂ = H és R₂=Me)

Egy kétnyakú 5 literes üveglombikban 217,5 g (1,43 mmol) izovanilint és 200 g (1,45 mmol) tiramint 2,5 1 1:1 arányú toluol/n-butanol elegyben szuszpendáltunk és vízelvétel közben refluxhőfokon melegítettük. 4 óra múlva az oldószert vákuumban ledesztilláltuk, a maradékot 2,5 1 metanolba felvettük és a tiszta oldathoz 25 g NaBH₄-et (0,66 mól) adtunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 4 órán át kevertük, a kivált csapadékot szűrtük, metanollal mostuk és szárítottuk.

Kitermelés: 332,3 g (85,1%)

Olvadáspont: 176-178 °C

Móltömeg: C₁₆H,₉NO₃: 273,32

2. példa

N-(4-hidroxi-fenetil)-6-bróm-3,4-dimetoxi-benzilamin (az (V) általános képletű vegyület, ahol R₃=R₄= X₂=H,R_l=R₂=Me,X,-Br)

Egy 100 ml-es gömblombikban 2,45 g (10 mmol) 6bróm-3,4-dimetoxi-benzaldehidet és 1,37 g (10 mmol) tiramint 50 ml 1:1 arányú toluol/n-butanol elegyben szuszpendáltunk, refluxhőmérsékleten vízelvétel mellett melegítettük. 3 óra elteltével az oldószert vákuumban ledesztilláltuk, a maradékot 50 ml metanolba felvettük és a kapott tiszta oldathoz 0,8 g NaBH₄-et adtunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 4 órán át kevertük, az oldószert vákuumban lehajtottuk. A maradékot 100 ml diklór-metánba felvettük és a szerves fázist kétszer 10 ml vízzel mostuk. A szerves fázist Na₂SO₄ felett szárítottuk, szűrtük és az oldószert vákuumban lehajtottuk. A maradékot 150 g Kieselgélen 2:8 arányú hexán/etilacetát oldószereleggyel kromatografáltuk.

Kitermelés: 2,95 g (80,6%) viszkózus olaj

Móltömeg: C[₇H₂₀BrNO₃: 366,23

3. példa

N-(4-hidroxi-fenetil)-4-metoxi-3-(metoxi-metoxi)benzil-amin (az (V) általános képletű vegyület, ahol R| = MeOCH₂O, R₂=Me, X,=X₂=X₃=X₄=R₃=R₄=H)

Egy 200 ml-es gömblombikban 0,83 g (4,2 mmol) 4-metoxi-3-(metoxi-metoxi)-benzaldehidet (J. P. Yardley, H. Fletcher, Synth. 244, 1976., R. L. Edwards, D. V. Wilson, J. Chem. Soc. 5003, 1961.) és 0,55 g (4,0 mmol) tiramint 50 ml 1:1 arányú toluol/n-butanol oldószerelegyben szuszpendáltunk és vízeltávolítás közben refluxhőmérsékleten melegítettük. 4 óra múlva az oldószert vákuumban ledesztilláltuk, a maradékot 50 ml metanolba felvettük és a tiszta oldathoz 0,35 g NaBH₄-et adtunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 4 órán át kevertük, az oldószert vákuumban lehajtottuk és a szerves fázist kétszer 10 ml vízzel mostuk. A szerves fázist Na₂SO₄ felett szárítottuk, szűrtük és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot 65 g Kieselgélen 7:3 arányú etil-acetát/metanol oldószereleggyel kromatografáltuk.

Kitermelés: 1,12 g (83,4%) viszkózus olaj

Móltömeg: C₁₈H₂₃NO₄:317,37

HU 217 207 Β

4. példa

N-(4-hidroxi-fenetil)-6-bróm-3-hidroxi-4-metoxibenzil-amin (az (V) általános képletű vegyület, ahol R]=R₃= R₄=H, X₂=Me, X,=Br)

1. módszer:

Egy 50 ml-es gömblombikban 1,0 g (4,3 mmol) 6bróm-4-metoxi-3-hidroxi-benzaldehidet (S. D. Saraf, Synt. Commun. 13, 7, 1983.) és 0,6 g (4,3 mmol) tiramint 20 ml (1:1) arányú toluol/n-butanol oldószerelegyben szuszpendáltuk és vízelvétel mellett refluxhőmérsékleten melegítettük. 90 perc múlva az oldószert vákuumban ledesztilláltuk, a maradékot 20 ml metanolba felvettük és a tiszta oldathoz 0,33 g NaBH₄-et adtunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 4 órán át kevertük, az oldószert vákuumban ledesztilláltuk, a maradékot 50 ml diklór-metánba felvettük és a szerves fázist kétszer 10 ml vízzel mostuk. A szerves fázist Na₂SO₄ felett szárítottuk, szűrtük és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot 60 g Kieselgélen 97:3 —> 95:5 arányú etil-acetát/metanol oldószereleggyel kromatografáltuk.

Kitermelés: 1,43 g (93,8%)

2. módszer:

Egy 1 1-es gömblombikban 53,38 g (231 mmol) 6bróm-4-metoxi-3-hidroxi-benzaldehidet (S. D. Saraf, Synt. Commun. 13, 7, 1983.) és 31,7 g (231 mmol) tiramint 530 ml 1:1 arányú toluol/n-butanol oldószerelegybe szuszpendáltattuk és vízelvétel mellett refluxhőmérsékleten melegítettük. 90 perc múlva az oldószert vákuumban ledesztilláltuk, a maradékot 350 ml metanolba felvettük és a szuszpenzióhoz 12 g NaHB₄-et adtunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át kevertük és jeges vízre öntöttük. 30 perces keverés után a kivált terméket szűrtük, vízzel mostuk és 60 °C-on szárítószekrényben szárítottuk.

Kitermelés: 70,2 g (86,3%)

Olvadáspont: 122-125°C

Móltömeg: C_I6H₁₈BrNO₃: 352,21

IR (KBr): 655,76 w, 800,45 m, 824,97 m, 1022,56 m, 1165,88 m, 1245,88 m, 1409,83 s, 1448,40 s, 1510,79 s, 1554,48 s, 3200-3370 br.

Ή-NMR (DMSO-d₆): 7,0-6,60 (m, 6H), 6,73 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,75-2,58 (m, 4H), 2,88 (s, 2OH) i’C-NMR (CDCl₃-d₆): 155,46 s, 147,28 s,

130,56 s, 129,68 s, 129,122d, 116,93 d, 115,61 d, 114,99 2d, 110,95 s, 55,85 q, 51,76 t, 50,16 t, 34,501.

5. példa

N-(4-hidroxi-fenetil)-4-metoxi-3-(t-butil-karboniloxi)-benzil-amin (az (V) általános képletű vegyület, ahol R[=Me₃CCO,X,=X₂=R₃=R₄=H)

Egy 50 ml-es gömblombikban 3,63 g (16,5 mmol) 4-metoxi-3-(t-butil-karbonil-oxi)-benzaldehidet és 2,06 g (15 mmol) tiramint 1:1 arányú toluol/n-butanol oldószereleggyel szuszpendáltuk és vízeltávolítás közben refluxhőmérsékleten kevertük. 3 óra múlva az oldószert vákuumban ledesztillátuk, a maradékot 32 ml metanolba felvettük és a tiszta oldathoz 1,32 g NaBH₄et adtunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 4 órán át kevertük, az oldószert vákuumban ledesztilláltuk, a maradékot 50 ml diklór-metánba felvettük és a szerves fázist kétszer 10 ml vízzel mostuk. A szerves fázist Na₂SO₄ fölött szárítottuk, szűrtük és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot 140 g Kieselgélen 9:1 —» 8:2 arányú etil-acetát/metanol oldószereleggyel kromatografáltuk.

Kitermelés: 1,7 g (28,8%) viszkózus olaj

Móltömeg: C_2IH₂₇NO₄: 357,43

6. példa

N-formil-N-(4-hidroxi-fenetil)-3-hidroxi-4-metoxibenzil-amin (Az (V) általános képletű vegyület, ahol R,=R₃ = X, =X₂=H, R₂=Me, R₄=CHO)

Egy 10 1-es háromnyakú lombikba (csepegtetőtölcsérrel ellátott visszafolyós hűtő, buborékszámláló, gázbevezetőcső) 370 g (5)-ös vegyületet (R[=R₃=R₄= Xi=X₂=H, R₂=Me), 5 1 technikai dioxánt és 370 ml technikai DMF-et töltünk. A csepegtetőtölcsérbe 1100 ml (13,66 mól) HCOOEt és 10 ml HCOOH keverékét töltöttük. A szuszpenziót argon alatt, mágneses keverővei történő keverés közben az elegy forrásáig melegítettük. A belső hőmérséklet 100-103 °C közé emelkedve a szuszpenzió homogénné vált. Ezt követően 20-30 perc alatt a csepegtetőtölcsérben levő elegyet a szuszpenzióhoz adagoltuk. Eközben a belső hőmérséklet 87-89 °C-ra csökkent. A zavarossá vált reakcióelegyet 4 órán át refluxhőmérsékleten kevertük. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk és a maradékhoz adagokban 8 1 jeges vizet adtunk. A kivált kristályokat szűrtük, 3-szor két 1 vízzel mostuk és vákuumban 12 órán át szárítottuk.

Kitermelés: 360,5 g (88,6%)

Olvadáspont: 144-148 °C

Móltömeg: C₁₇H₁₉NO₄: 301,33

7. példa

N-formil-N-(4-hidroxi-fenetil)-6-bróm-3,4-dimetoxi-benzil-amin (az (V) általános képletű vegyület, ahol R₃=X₂ = H, X,=Br, R]=R₂=Me, R₄=CHO)

Egy 250 ml-es háromnyakú lombikban (csepegtetőtölcsér, visszafolyós hűtő, buborékszámláló, gázbevezetőcső) 4,53 g (12,2 mmol) (5) képletű vegyület (R₃ = R₄=X₂=H, X|=Br, R, = R₂=Me), 100 ml technikai dioxán, 10,0 ml (112,0 mmol) HCOOEt és 0,1 ml HCOOH keverékét reflux alatt főztük. 68 óra múlva az oldószert vákuumban eltávolítottuk és a maradékot 40 ml MeOH-ból kristályosítottuk.

Kitermelés: 3,61 g(75%)

Olvadáspont: 160-162 °C

Móltömeg: C₁₈H₂₀BrNO₄: 394,24

8. példa

N-formil-N-(4-hidroxi-fenetil)-4-metoxi-3-(t-butilkarbonil-oxi)-benzil-amin (az (V) általános képletű vegyület, ahol R] = Me₃CCO, R₂=Me, X,=X₂=R₃=H, R₄=CHO)

HU 217 207 Β

Egy 500 ml-es háromnyakú lombikban 1,7 g (4,7 mmol) (V) képletű vegyület (ahol R₂=Me, X₁=X₂=R₂=R₄=H), 7,5 ml technikai dioxán, 7,5 ml HCOOEt és egy csepp HCOOH keverékét reflux mellett főztük. 15 óra után az oldószert vákuumban eltávolítottuk és a maradékot 30 g SiO₂-on AcOEt-tel kromatografáltuk.

Kitermelés: 1,5 g (81,8%) olaj

Móltömeg: 385,44

Ή-NMR (CDC1₃): 8,20 uns 7,80 (2s, 1H), 7,16-6,80 (m, 7H), 4,30 (d, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).

¹³C-NMR (CDClj): 176,69 s, 163,24 és 162,90 d, 155,36 és 154,99 s, 150,99 és 150,70 s, 140,35 és 140,18 s, 129,67 bis 112,30 m, 55,85 q, 50,94 és 48,46 t, 44,60 és 43,61 t, 38,94 s, 33,60 és 32,24 t, 27,05 g.

9. példa

N-formil-N-(4-hidroxi-fenetil)-6-bróm-3-hidroxi-4metoxi-benzil-amin (az (V) általános képletű vegyület, ahol R]=R₃= X₂=H, X,=Br, R₂=Me, R₄=CHO)

1. módszer:

Egy háromnyakú lombikban (csepegtetőtölcsér, visszafolyós hűtő, buborékszámláló, gázbevezetőcső) 27 g (76,6 mmol) (V) képletű vegyület (ahol R]=R₃= R₄=X₂=H, X,=Br, R₂=Me), 300 ml technikai dioxán, 30,0 ml (37,2 mmol) HCOOEt és 0,1 ml HCOOH keverékét reflux mellett főztük. 72 óra múlva az oldószert vákuumban eltávolítottuk és a maradékot 50 ml kloroformból kristályosítottuk.

Kitermelés: 23,95 g (82,3%)

2. módszer:

300 g (V) képletű vegyületet (ahol R]=R3=X,= X₂=H, R₂=Me, R₄=CHO) 2000 ml vízmentes etanolban és 20 000 ml metilglikolban (H₂O <0,1%) 40 °C-ra melegítés közben oldottuk, -20 °C-ra hűtöttük és 14 ml brómot 1000 ml 1:1 arányú etanol/metilglikol oldószerelegyben oldva hozzácsepegtettünk, miközben a hőmérséklet -20 °C fölé nem emelkedett. Ezután 30 percig -20 °C-on kevertük, körülbelül 1000 ml-re besűrítettük és 30 1 jég/víz keverékre öntöttük. Ezt követően 4 órán át 0 °C-on kevertük, leszívattuk és a színtelen kristályokat vákuumban (60 °C-on) szárítottuk.

Kitermelés: 370,2 g (96%), anyagtartalom (HPLC) 82%

Olvadáspont: 162 -164 °C

Móltömeg: C₁₇H₁₈BrNO₄: 380,22

10. példa

N-formil-N-(4-hidroxi-fenetil)-4-metoxi-3-(metoximetoxi)-benzil-amin (az (V) általános képletű vegyület, ahol R|= MeOCH₂O, R₂=Me, X,=X₂=R₃=H, R₄=CHO)

Egy 50 ml-es háromnyakú lombikban (csepegtetőtölcsér, visszafolyós hűtő, buborékszámláló, gázbevezetőcső) 4,9 g (15,4 mmol) (V) képletű vegyület (ahol R,=MeOCH₂O, R₂=Me, X,=X₂=R₃=R₄=H), 60 ml HCOOEt és egy csepp HCOOH keverékét reflux mellett főztük. 18 óra múlva az oldószert vákuumban eltávolítottuk és a maradékot AcOEt/hexán elegyből kristályosítottuk.

Kitermelés: 3,95 g(74%)

Olvadáspont: 102-104 °C

Móltömeg: C₁₉H₂₃NO₅: 345,38

Ή-NMR (CDC1₃): 8,23 és 7,83 (2s, 1H), 7,05 bis 6,70 (m, 7H), 5,20 (s, 2H), 4,46 és 4,28 (2s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,70 (m, 2H).

³C-NMR (CDClj): 163,20 és 162,86 d, 155,41 és 155,05 s, 149,53 és 149,30 s, 146,53 és 146,33 s,

129.66 és 129,59 s, 129,52 d, 128,56 és 128,02 s,

122,40 d, 121,64 d, 116,71 d, 115,88 d, 115,60 és

115,33 d, 111,75 d, 95,39 t, 56,13 q, 55,79 q, 51,44 és

48,621,45,10 és 43,71 t, 33,72 és 32,271.

11. példa

4a,5,9,10,11,12-hexahidro-1 -bróm-3-metoxi-11 formil-6H-benzofuro[3a,3,2-efj[2]benzazepin-6-on (az (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=Me, R₄=CHO, X, =Br, X₂=H, Y_bY₂=O)

161 toluol, 600 g K₃[Fe(CN)₆] és 2 110%-os K₂CO₃ oldat szuszpenziójához egy adagban hozzáadtunk 70 °C-on 120 g (0,316 mól) finoman porított (V) képletű vegyületet (ahol R₍=R₃=X₂=H, X]=Br, R₂=Me, R₄=CHO). Végül egy homogenizátorral azonos hőmérsékleten 30 percig intenzíven kevertük az elegyet, miközben egy oldhatatlan polimer vált ki. A reakcióelegyet szűrtük, a szerves fázist Na₂SO₄-en szárítottuk, szűrtük és az oldószert vákuumban eltávolítottuk.

Kitermelés: 59,6 g (49,9%)

A ciklizációhoz a 9. példa 2. módszerrel előállított eduktot hozzáadva, oszlopkromatografálás (Kieselgél 60, CHCl₃/MeOH 1-5%) után 6%-os kitermeléssel az (I) általános képletű mellékterméket (ahol R₂=CH₃, X[=X₂=Br, R4=CHO, Y_b Y₂=O) nyertük.

Ή-NMR (CDClj): 8,23 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,85-3,95 (m, 3H), 4,70 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,15 (m, 2H).

Ή-NMR (CDC1₃+DMSO d₆): 185,31 és 185,25 s, 162,43 és 161,43 d, 147,12 és 146,84 s,

144,61 és 144,37 s, 142,33 és 141,97 d, 129,27 és

129,13 s, 126,62 és 126,40 s, 123,40 és 123,25 s,

116.67 és 116,46 d, 114,27 és 112,74 s, 87,00 és

86,86 d, 56,01 q, 52,38 és 51,55 s, 46,18 és 45,80 t, 37,68 és 36,86 t, 43,261.

12. példa (4a,63)-4a,5,9,10,l l,12-hexahidro-3-metoxi-l 1metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (galantamin) (az (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=R₄=Me, Xi=X₂=Y₂=H, Y,=0H)

1. módszer

Egy 1 1-es háromnyakú lombikba 4,6 g (121,21 mmol) LiAlH₄-et töltöttünk 80 ml abszolút THF-ben és 0 °C-ra hűtöttük. Ehhez a szuszpenzióhoz intenzív keverés mellett 7,36 g (19,47 mmol) (V) általános képletű vegyületet, ahol Ri = H, R₄=CHO, X]=Br, X₂=H, Yj, Y₂=O, csepegtettünk 460 ml ab11

HU 217 207 Β szolút THF-fel 5 perc alatt, 1 órán át 0 °C-on kevertük, majd 21 órán át reflux mellett főztük. A reakcióelegyet egy 1 1-es egynyakú lombikba áttöltöttük, 0 °C-ra hűtöttük, a felesleg LiAlH₄-et néhány csepp vízzel elbontottuk és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékhoz vizet adtunk és a pH-t 2n HCl-lel 1-re állítottuk be. A reakcióelegyet összeráztuk és a csapadék oldódásáig melegítettük. Ezt követően a pH-t 2N NaOHval 9-re állítottuk, a zavaros oldathoz etil-acetátot adtunk, jól összeráztuk és a csapadékot kiszűrtük. A szerves fázist elválasztottuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat Na₂SO₄-en szárítottuk, szűrtük és vákuumban az oldószert eltávolítottuk. A maradékot kromatografálással (300 g SiO₂-on 97:3—>95:5 arányú CHCl₃/MeOH oldószereleggyel) tisztítottuk és így színtelen kristályt nyertünk:

Kitermelés: 2,23 g (40,03%)

2. módszer:

240 mg (6,3 mmol) LiAlH₄ 4 ml abs. THF-es szuszpenziójához 0 °C-on hozzácsepegtettük 365 mg (1,0 mmol) (I) általános képletű vegyület - ahol R₂=R₄=Me, X,=Br, X₂=Y₂=H, Y[=OH - 4 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát, egy órán át szobahőfokon, majd 23 órán át refluxhőmérsékleten kevertük. Ezt követően a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtöttük, a felesleges redukálószert vízzel bontottuk és 50 ml etil-acetáttal és 50 ml cc. NH₄OH-val hígítottuk. Összeráztuk és a csapadékot kiszűrtük. A szerves fázist elválasztottuk és a vizes fázist etil-acetáttal mostuk. Az egyesített szerves fázisokat Na₂SO₄-en szárítottuk, szűrtük és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot kromatografálva (25 g SiO₂-on 99:9—>96:4 arányú CHCl₃/MeOH oldószereleggyel) 140 mg (49%) (I) általános képletű vegyületet nyertünk, melyben R₂=R₄= Me, X,=X₂=Y₂ = H, Y, = 0H.

3. módszer

100 mg (0,27 mmol) (I) általános képletű vegyület - ahol R₂=R₄=Me, X, = Br. X₂=Y₂=H, Y,=0H - és 10 mg 10%-os Pd/C 3 ml Et₃N-es szuszpenziójához 1,0 ml HCOOH-t csepegtettünk. 2,5 órás reflux melletti keverés után a Pd/C-t Celite-en kiszűrtük, az oldószert vákuumban eltávolítottuk és a maradékot diklór-metánba felvettük. A szerves oldatot kétszer telített NH₄C1 oldattal és egyszer vízzel mostuk, Na₂SO₄ felett szárítottuk és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot 9 g SiO₂-vel töltött oszlopon 95:5 arányú CHCl₃/MeOH oldószereleggyel elválasztottuk.

Kitermelés: 62 mg (79%) (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=R₄=Me, X, = Br, X,=X₂=Y₂=H, Y,=OH

Olvadáspont: 119-121 °C

Móltömeg: C_I7H₂₁NO₃: 287, 34

13. példa (4a,6P)-4a,5,9,10,11,12-hexahidro-1 -bróm-3 -metoxi-1 l-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin6-ol(bróm-galantamin) (az (I) általános képletben R₂=R₄=Me, X[=Br, X₂=Y₂=H, Y,=OH) és (4a,6a)-4a,5,9,10,ll,12-hexahidro-1 -bróm-3 -metoxi-11 -metil-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol (epi-bróm-galantamin) (az (I) általános képletben R₂ = R₄=Me, X_t = Br, X₂=Y_? = H,

Y,=0H)

8,0 g (21 mmol) (V) képletű (ahol R₂=Me, R₄=CHO, X] = Br, X₂=H, Y_b Y₂=O) vegyület 150 ml toluolos szuszpenziójához hozzácsepegtettünk 10 ml (36 mmol) 1,5 M DiBAl-H toluolos oldatot. Az elegyet 1 órán át szobahőfokon kevertük, a maradék redukálószert vízzel elbontottuk és végül 12 ml koncentrált NH₄OH-t adtunk hozzá. 20 percig szobahőfokon kevertük, majd a kivált anyagot szűrtük. A szerves fázist elválasztottuk, a vizes fázist 50 ml toluollal mostuk. Az egyesített szerves fázisokat Na₂SO₄ felett szárítottuk, szűrtük és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot (7,7 g) oszlopkromatográfiával elválasztottuk.

Kitermelés: 3,2 g (45,1%) (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=R4=Me, X,=Br, X₂=Y₂=H, Y,=0H, és 0,8 g (20,7%) (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=R₄=Me, X,=Br, X₂=Y, = H, Y₂=OH

A bróm-galantamin (az (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=R4=Me, X,=Br, X₂=Y₂=H, Y,=OH) adatai:

Móltömeg: C₁₇H_l9BrNO₃: 365,23

IR (KBr): 689,03 m, 778,57 m, 689,37 m, 989,86 m, 1050,55 s, 1212,43 s, 1279,87 s, 1434,08 s, 14,72 s, 1613,99 s, 2667,39 m, 3370-3778 br

Ή-NMR (CDC1₃): 6,9 (s, 1H), 6,06 (m, 2H), 4,60 (d, 1H), 4,15 (t, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,82 (s, 3H),

3.24 (m, 1H), 2,98 (dt, 1H), 2,68 (dd, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,60 (dt, 1H)

I3C-NMR (CDC1₃): 145,32 s, 144,00 s, 133,96 s, 127,95 d, 127,68 s, 126,51 d, 115,61 d, 114,22 s,

88,56 d, 61,58 d, 58,56 t, 55,95 q, 53,26 t, 48,56 s, 42,06 q, 33,471, 29,691.

Az epi-bróm-galantamin ((I) általános képletű vegyület, ahol R₂=R₄=Me, Xi=Br, X₂=Y,=H, Y₂=0H) adatai:

Móltömeg: C)₇H₁₉BrNO₃: 365,23

IR (KBr): 667,95 w, 752 m, 836,68 m, 1040,31 s, 1208,39 s, 12,82 m, 1435,25 m, 1485,72 m, 1512,94 w, 1558,27 w, 1615,19 m, 1667,14 w, 2943,24 w, 3360-3575 br.

Ή-NMR (CDClj): 6,85 (s, 1H), 5,96 (AB, 2H),

4,69 (m, 2H), 4,28 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,83 (s, 1H),

3.25 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,85 (dt, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,15 (td, 1H), 1,69 (m, 2H).

'Ή-NMR (CDCl₃+DMSO-d₆): 145,84 s, 143,49 s, 133,89 s, 133,14 d, 126,12 s, 124,35 d, 115,04 s, 113,01 s, 88,26 d, 61,10 d, 57,44 t, 55,58 q, 52,84 t, 47,86 s, 41,20 q, 33,35 t, 31,43 t.

14. példa (4a,6a)-4a,5,9,10,l l,12-hexahidro-3-metoxi-l 1metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (epigalantamin) (az (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=R4=Me, X,=X₂=Y₁=H, Y₂=OH)

240 mg (6,3 mmol) LiAlH₄ 4 ml vízmentes THF-os szuszpenziójához 0 °C-on hozzácsepegtettük 365 mg (1,0 mmol) (I) általános képletű vegyület (ahol R₂=R₄=Me, X,=Br, X₂=Y[=H, Y₂=OH) 4 ml abszo12

HU 217 207 Β lút THF-os oldatát, majd egy órán át szobahőfokon és 23 órán át refluxhőmérsékleten kevertük. Ezután a reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtöttük, a felesleg redukálószert vízzel bontottuk, 50 ml etil-acetáttal és 50 ml koncentrált NH₄OH-val hígítottuk. Összerázás után a kivált csapadékot szűrtük, a szerves fázist elválasztottuk, a vizes fázist etil-acetáttal mostuk. Az egyesített szerves fázisokat Ba₂SO₄ felett szárítottuk, szűrtük és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan (25 g SiO₂, CHCl₃/MeOH 99:1—> 96:4) elválasztottuk.

Kitermelés: 140 mg (49%) (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=R₄=Me, X,=X₂=Y,=H, Y₂=0H)

Olvadáspont: 199-201 °C

Móltömeg: C₁₇H₂₁NO₃: 287,34

15. példa (4a,63)-4a,5,9,10,11,12-hexahidro- l-bróm-3-metoxi-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (Ndemetil-galantamin) (olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=Me, X|=Br, R₄=X₂=Y₂=H, Y,=OH) g (26,4 mmol) (I) általános képletű vegyület (ahol R₂=Me, R₄=CHO, X,=Br, X₂=H, Y,, Y₂=O) 200 ml THF-os szuszpenziójához 0 °C-on 30 perc alatt hozzácsepegtettünk 100 ml (100 mmol) 1M L-Selektridin-oldatot. 0 °C-on 60 percig végzett keverést követően a reagenssel képződött komplexet vízzel elbontottuk és a reakcióelegyhez 100 ml 25%-os NH₄OH-oldatot adtunk. 30 percig szobahőfokon végzett keverést követően az elegyet vákuumban felére besűrítettük, csepegtetőtölcséren keresztül 100 ml 25%-os NH₄OH-oldatot adtunk hozzá, majd háromszor 200 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat Na₂SO₄ felett szárítottuk, szűrtük és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot kromatográfiásan (650 g SiO₂, Kieselgél, CHC1₃: MeOH 95: 5—>9:1) tisztítottuk és így színtelen habos anyagot nyertünk.

Kitermelés: 7, 3 g (75,8%)

Móltömeg: C_i6H₁₈BrNO₃: 352,21

IR (KBr): 748,19 m, 793,11 m, 828,59 m, 627,62 w, 991,65 w, 1058,8 s, 1214,79 s, 1281,61 s, 14,29 s, 1488,49 s, 1571,11 w, 1616,51 s, 2912,36 s, 3280-3420 br.

UV (MeOH): X_max: 225,0 és 297,5 nm.

•H-NMR (CDC1₃): ,85 (s, 1H), 6,02 (AB, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,81 és 4,48 (AB, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 2,63 (dd, 1H), 2, 29 (s, br, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,78 (m, 2H).

¹³C-NMR (CDC1₃): 145,79 s, 143,96 s, 134,06 s, 131,64 s, 127,87 d, 126,83 d, 115,46 d, 113,02 s, 88,44 d, 61,67 d, 56,04 q, 52,65 t, 49,23 s, 46,59 t, 39,81 tt, 29,71 t.

16. példa (4ct,6P)-4a,5,9,10,11,12-hexahidro-1 -bróm-3-metoxi-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (Ndemetil-bróm-galantamin) (az (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=Me, X, =Br, R₄=X₂=Y₂=H, Y,=OH) és (4a,63)-4a,5,9,10,11,12-hexahidro-1 -bróm-3-metoxi-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (Ndemetil-epi-bróm-galantamin) (az (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=Me, X(=Br, R₄=X₂=Y_t=H, Y₂=OH)

1,0 g (11,8 mmol) (I) általános képletű vegyület (ahol R₂=Me, R4=CHO, X,=Br, X₂=H, Y„ Y₂=O) 5 ml THF-os szuszpenziójához 0 °C-on 30 perc alatt hozzácsepegtettük 3,0 g (11,8 mmol) LiAlH(t-B₄O)₃ 15 ml THF-os oldatát. 30 percig 0 °C-on végzett keverést követően a reakcióelegyet reflux mellett főztük. 22 órai főzés után a reagenssel képzett komplexet vízzel bontottuk és a reakcióelegyhez 10 ml 25%-os NH₄OH-oldatot adtunk. A reakcióelegyet 30 percig szobahőfokon kevertük, majd oldószert vákuumban eltávolítva az elegyet felére betöményítettük, csepegtetőtölcséren keresztül 10 ml 25%-os NH₄OH-t adtunk hozzá és 3 x 20 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat Na₂SO₄-en szárítottuk, szűrtük és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot kromatografálással tisztítva (60 g SiO₂ Kieselgél, CHCl₃/MeOH 95:5—>9:1—>8:2) két terméket nyertünk.

300,0 mg (32,2%) N-demetil-bróm-galantamint (az (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=Me, X]=Br, Κ,=Χ₂=Υ₂=Η, Y]=OH) színtelen hab formájában és

270 mg (29%) N-demetil-epi-galantamint színtelen hab formájában (az (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=Me, X,=Br, R₄=X₂=Y,=H, Y₂=OH).

Az N-demetil-epi-bróm-galantamin adatai:

Móltömeg: C₁₆H₁₈BrNO₃: 352,21

IR (KBr): 781,60 w, 834,28 w, 976,63 w, 1050,28 m, 1179,73 m, 1211,87 m, 1280,07 m, 1435,24 m,

1486,10 m, 1616,37 m, 2923,54 w, 3700-2900 mbr.

•H-NMR (CDC1₃): 6,86 (slH), 5,92 (AB, 2H),

4,56 (m, 2H), 4,50 és 3,82 (AB, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,20-1,70 (m, 3H).

•³C-NMR (CDClj): 146,73 s, 143,91 s, 134,10 s, 132,17 s, 132,17 d, 131,48 d, 126,34 d, 115,34 d, 112,44 s, 88,51 d, 62,81 d, 56,10 q, 52,34 t, 49,25 s, 46,82 t, 40,52 t, 32,07 t.

17. példa (4a,6P)-4a,5,9,10,11,12-hexahidro-1 -bróm-3-metoxi-1 l-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6ol (N-demetil-bróm-galantamin) (az (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=R₄=Me, X,=Br, X₂=Y₂=H, Y,=OH)

1. módszer:

2,0 g (5,6 mmol) (I) általános képletű vegyület (ahol R₂=Me, Xj=Br, R₄=X₂=Y₂=H, Y,=OH) 20 ml vizes oldatához 5 ml 89%-os HCOOH-t és 5 ml 37%-os CH₂O-t adtunk és az elegyet reflux mellett főztük. 15 perces főzés után az elegyet vízzel hígítottuk, a pH-t 25%-os NH₄OH-val 9-re állítottuk és 3x20 ml diklórmetánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat Na₂SO₄ felett szárítottuk, szűrtük és vákuumban az oldószert eltávolítottuk. A maradékot kromatografálással tisztítva (150 g SiO₂ Kieselgél, CHCl₃/MeOH 97:3—>95:5) színtelen habot kaptunk.

Kitermelés: 2,0 g (96,4%)

HU 217 207 Β

2. módszer:

g (26,4 mmol) (I) általános képletű vegyület (ahol R₂=Me, R₄=CHO, X,=Br, X₂=H, Y,, Y₂=O) 200 ml THF-es szuszpenziójához 0 °C-on 30 perc alatt hozzácsepegtettünk 10 ml (100 mmol) ΙΜ-os L-Selektrid-oldatot. Az elegyet 0°-on 60 percig kevertük, a reagenst vízzel elbontottuk és a reakcióelegyhez 100 ml 25%-os NH₄OH-oldatot adtunk. Szobahőfokon 30 percig végzett keverést követően vákuumban az oldószert felére koncentráltuk, csepegtetőtölcséren keresztül 100 ml 25%-os NH₄OH-t adtunk hozzá és 3 χ 200 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat Na₂SO₄ felett szárítottuk, szűrtük és az oldószert vákuumban eltávolítottak. A maradékhoz 50 ml vizet, 30 ml 98%-os HCOOH-t és 30 ml 37%-os CH₂O-t adtunk és a reakcióelegyet reflux mellett főztük. 15 perces főzés után az elegyet NH₄OH-val semlegesítettük és 3x200 ml diklór-metánnal extraháltak. Az egyesített szerves fázisokat Na₂SO₄ felett szárítottuk, szűrtük és az oldószert vákuumban eltávolítottak. A maradékot kromatográfiásan tisztítva (600 g SiO₂ Kieselgél, CHClj: MeOH 9:1 —»8:2) színtelen habot nyertünk.

Kitermelés: 6,4 g (66,2%).

18. példa (+/-)-galantamin optikai elválasztása

500 mg (+/-)-galantamin (1,74 mmol) (az (I) általános képletű vegyület, aholR₂=R₄=Me, Xj=X₂= Y₂=H, Y, = OH) 1,0 ml MeOH-s oldatához 672,2 mg (1,74 mmol) (+)-di-p-toluil-D-bórkősav 4 ml MeOH-s oldatát adtak szobahőfokon. Az elegyet 24 órán át állni hagytak hűtőszekrényben, majd a kivált kristályokat szűrtük és metanollal mostuk. Az anyalúgot a másik izomer kinyerésére megőriztük. Etanolból végzett átkristályosítással 450 mg (-)-galantamin-(+)-di-p-toluiltartarátot nyertünk (az (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=R₄=Me,R₅=X,=X₂=Y₂=H, Y,=OH, Z=(+)-di-ptoluil-tartarát).

Olvadáspont: 182-184 °C

A szabad bázist a sóból CHCl₃/NH₄OH-val szabadítottuk fel. [a]_D=-101,8°.

A metanolos anyalúgot bepároltuk és a bázist CHCl₃/NH₄OH-val felszabadítottuk, 0,5 ml MeOH-ban feloldottak és az oldathoz 215 mg (0,55 mmol) (-)-dip-toluil-L-bórkősavat adtunk. 24 órás hűtőszekrényben történő állás után a kivált anyagot szűrtük és MeOH-val mostak. Etanolból átkristályosítva 242 mg (+)-galantamin-(-)-di-p-toluil-tartarátot nyertünk (az (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=R₄=Me, R₅=X|=X₂= Y₂ = H, Y[=OH, Z=(-)-di-p-toluil-tartarát).

Olvadáspont: 144-148 °C

A sót CHC1₃/NH₄OH segítségével szabad bázissá alakítottuk. [a]_D= + 98, 9°

19. példa

4a,5,9,10,1 l,12-hexahidro-l-bróm-3-metoxi-l 1formil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-etilénketál (az (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=Me, R₄=CHO, X,=Br, X₂=H, Y„ Y₂=-O-(CH₂)₂-O-)

5,0 g (I) általános képletű vegyületet (ahol R₂=Me, R4=CHO, X,=Br, Y_b Y₂ = O), 10,0 g etilénglikolt és 0,05 g p-TsOH-t tartalmazó 100 ml toluolt (szobahőfokon két fázis) intenzív mechanikus keverés közben refluxhőmérsékletre melegítettük (körülbelül 90 °C-on válik homogénné) és 2 órán át vízelvétel mellett főztük. Lehűlés után a két fázist elválasztottuk (a felső fázis a toluolos fázis), a toluolos fázist kétszer 20 ml toluollal extraháltak, az egyesített toluolos fázisokat 2x50 ml telített NaHCO₃-oldattal kiráztuk, Na₂SO₄ felett szárítottak és bepároltak.

Kitermelés: 5,40 sárgás hab (96,7%), ami egy éjszaka alatt kristályosodott

Oszlopkromatografálással tisztítva (60 g Kieselgél, CHCl₃/l-2%-os MeOH) 0,62 g színtelen habot kaptunk, amit EtOAc-ból kristályosítottunk.

Olvadáspont: 212-214 °C

Móltömeg: Ci₉H₂₀BrNO₅: 422,28

Ή-NMR (CDC1₃): 8,12 (d, H), 6,87 (s, H), 6,06 (t, H), 5,72 (d, H), 5,64 (d, H/2), 5,11 (d, H/2), 4,54 (d, H), 4,48 (d, H/2), 4,31 (d, H/2), 3,50-4,10 (m, 6H), 3,82 (s, 3H), 2,65 (d, H), 2,27 (d, H), 1,74-2,10 (m, 2H).

'3C-NMR: 162,40, 161,65, 147,08, 144,81, 144,55, 132,14, 131,96, 127,68, 127,48, 115,68, 115,43, 126,71, 126,44, 113,12, 111,59, 102,04, 87,07, 86,90, 65,14, 64,23, 55,88, 51,43, 46,11, 48,41, 40,67, 39,27, 35,96, 32,94.

20. példa

4a,5,9,10,1 l,12-hexahidro-l-bróm-3-metoxi-l 1formil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-propilén-ketál (az (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=Me, R4=CHO, X, = Br, X₂=H, Y„ Y, = -O-CH_?CH(CH₃)-O-)

100 g (I) általános képletű vegyületet, ahol R₂=Me, R₄=CHO, X] = Br, X₂=H, 100 g propilénglikolt és 0,5 g H₂SO₄-et 800 ml toluolban (szobahőfokon két fázis) intenzív mechanikus keverés mellett refluxhőmérsékletre melegítettük (körülbelül 90 °C-nál vált homogénné) és vízelvétel mellett 14 órán át főztük. Lehűtés után a két fázist elválasztottak (a toluolos fázis a felső fázis), a propilénglikolos fázist kétszer 100 ml toluollal extraháltak, majd az egyesített toluolos fázisokat 2x200 ml telített NaHCO₃-oldattal kiráztak, Na₂SO₄ felett szárítottuk és bepároltuk.

Kitermelés: 115,3 g sárgás hab (nyers, az elméleti 100%-a), egy éjszakán át kristályosítottuk.

g mennyiséget oszlopkromatografálással tisztítottuk (60 g Kieselgél 60, CHClj/l -2%-os MeOH) 0,80 g színtelen habot kaptunk, amit EtOAc-ból kristályosítottunk.

Olvadáspont: 170-170 °C

Móltömeg: C₂oH₂₂BrN0₅: 436,28

Ή-NMR (CDC1₃): 8,12 (d, H), 6,88 (s, H), 5,96-6,17 (m, H), 5,75 (dd, H), 5,68 (d, H/2), 5,68 (d, H/2), 5,10 (d, H/2), 4,53 (b, H), 4,48 (d, H/2), 4,31 (d, H/2), 3,12-4,38 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 2,56-2, 80 (m, H), 2,05-2,35 (dd, H), 1,83-2,05 (m, 2H), 1,22-1,47 (m, 3H).

HU 217 207 Β ¹³C-NMR (CDC1₃): 162,48, 161 72, 147,17, 144,89, 144,64, 132,16, 129,04, 128,50, 128,57, 127,82, 127,70, 127,61, 115,70, 115,48, 127,09,

126,77, 126,5, 113,20, 111,66, 102,38, 102,22, 87,25, 87,07, 73,38, 72,46, 71,67, 71,41, 71,23, 70,55, 70,28,

55,92, 51,52, 46,18, 48,43, 40,77, 39,29, 36,07, 35,97, 43,58, 33,68, 33,44, 33,13, 18,68, 17,59, 17,45.

Megjegyzés a diasztereomerek 'H-NMR-jéhez: Diasztereomerek képződését eredményező királis centrum alakult ki a (+/-)-propiléncsoport bevitelével, ami egy jelfelhasadást eredményezett a formilcsoportnál.

21. példa

4a,5,9,10,1 l,12-hexahidro-3-metoxi-l l-metil-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-etilén-ketál (az (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=Me, R₄=CH₃, X,=X₂=H, Y_t, Y₂ = -O-CH₂-CH₂-O-) 2,0 g (I) általános képletű vegyületet (ahol R₂=Me, R₄=CHO, X,=Br, X₂ = H, Y,, Y₂=O-(CH₂)₂-O) 50 ml vízmentes THF-ben szuszpendáltunk és 0 °C-ra hűtöttük. 5 perc alatt hozzácsepegtettünk 20 ml LiAlH₄/dietil-étert (1M) és szobahőfokra melegítettük. 12 órán át refluxhőmérsékleten (45-51 °C) kevertük, majd lehűtöttük, 3 ml THF/víz elegyet (2:1) csepegtettünk hozzá, 50 ml 25%-os NH₄OH-val meglúgosítottuk, 4-szer 50 ml EtOAc-el extraháltuk. A szerves fázis Na₂SO₄ felett szárítottuk és bepároltuk.

Kitermelés: 1,52 g sárgás olaj (az elméleti 92,9%-a) Oszlopkromatografálva (80 g Kieselgél 60, EtOAc/MeOH 8:2) 0,82 g színtelen kristályt kaptunk.

Olvadáspont: 109 -110 °C

Móltömeg: C₁₉H₂₃NO₄: 329,40

Ή-NMR (CDClj): 1,65 (ddd, 1H), 2,10 (ddd, 1H), 2,15 (dd, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,65 (dd,lH), 3,05 (ddd, 1H), 3,20 (ddd, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,90-4,05 (m, 4H), 4,10 (d, 1H), 4,55 (dd, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,55, 6,60 (2xd, 2H).

¹³C-NMR (CDC1₃): 33,2 (t), 33,8 (t), 41,7 (q), 47,8 (t), 53,8 (s), 55,5 (q), 60,2 (t), 64,0, 65,0 (2xt), 87,1 (d),

102,5 (s), 110,9 (d), 121,1 (d), 125,9 (d), 128,7 (s),

128,7 (s), 128,9 (s), 131,8 (d), 143,8 (s), 146,5 (s).

22. példa

4a,5,9,10,1 l,12-hexahidro-3-metoxi-l l-metil-6Hbenzofuro[3 a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-(2-hidroxi-etiléter) (az (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=Me, R₄=CH₃, X, =X₂=H, Y, = -O-CH₂-CH₂OH, Y₂=H)

1,0 g (I) általános képletű vegyületet, ahol R₂=Me, R₄=CHO, X,=Br, X₂=H, Y,, Y₂=O-(CH₂)₂-O25 ml THF-ben oldottuk, 0 °C-ra hűtöttük és 5 perc alatt hozzácsepegtettünk 9 ml ΙΜ-os LiAlH₄/THF-et, majd 30 percig 0 °C-on kevertük. Ezt követően 48 órán át refluxhőmérsékleten főztük, lehűtöttük, 25 ml 25%-os NH₄OH-t csepegtettünk hozzá és 4-szer 20 ml EtOActal extraháltuk. A szerves fázist Na₂SO₄ felett szárítottuk és bepároltuk.

Kitermelés: 0,76 g sárgás olaj, (az elméleti 92,9-a) Oszlopkromatografálva (40 g Kieselgél 60, CHCl₃/2-7% MeOH) színtelen habot nyertünk.

Móltömeg: C₁₉H₂₄NO₄: 330,40

Ή-NMR (CDC1₃): 1,52 (dd, H), 1,85 (td, H),

2,10 (dt, H), 2,35 (s, 3H), 2,82 (d, H), 3,02 (d, H), 3,20 (b,H,D₂O cserélhető), 3,24 (d, H), 3,53-3,72 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 3,94 (t, H), 4,10 (d, H), 4,54 (b, H), 5,94 (d, H), 6,22 (d, H), 6,33 (d, H), 6,61 (d, H).

^I3C-NMR (CDClj): 26,50, 34,35, 41,57, 48,01, 53,57, 55,72, 60,17, 61,78, 68,42, 69,48, 86,85, 111,06, 121,22, 124,60, 128,95, 129,21, 181,86, 143,88, 146,15.

23. példa

4a,5,9,10,l l,12-hexahidro-l-bróm-3-metoxi-l 1demetil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-etilén-ketál (az (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=Me, R,=CHO, X, =Br, X₂=H, Y,, Y₂= -O-CH₂-CH₂-O-)

0,11 g (I) általános képletű vegyületet (ahol R₂=Me, R4=CHO, X, = Br, X₂=H, Y„ Y₂=O-(CH₂)₂-O) 10 ml THF-ban oldottunk, 0 °C-ra hűtöttük, 0,23 ml ΙΜ-os LiAlH₄/THF-et csepegtettünk hozzá 5 perc alatt és 30 percig 0 °C-on kevertük. A felesleges THF-et lepároltuk, 10 ml 25%-os NH₄OH-t adtunk hozzá és 3x10 ml EtOAc-tal extraháltuk. A szerves fázist Na₂SO₄ felett szárítottuk és bepároltuk.

Kitermelés: 0,13 g olajos nyerstermék

Oszlopkromatografálva (5 g Kieselgél 60, CHCl₃/2-7% MeOH) 80 mg színtelen habot nyertünk (az elméleti 77,9%-a).

Móltömeg: (C_l8H_?0BrNO₄): 394,27 'H-NMR (CDC1₃): 6,82 (s,H), 6,16 (d, H), 5,67 (d, H), 4,55 (b, H), 4,48 (d, H), 3,84-4,08 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 3,04-3,37 (m, 2H), 2,62 (bd, H), 2,15 (dd, H), 1,70-1,95 (m, 3H).

C-NMR (CDClj): 146,69, 144,001, 133,07, 131,29, 129,00, 112,16, 126,30, 115,25, 102,37, 87,28, 65,11, 64,17, 55,78, 52,46,49,02,40,13, 33,06.

24. példa

4a,5,9,10,11,12-hexahidro-1 -bróm-3-metoxi-11 benzil-6H-benzofuro [3 a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-etilénketál (a (11) képletnek megfelelő (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=Me, R₄=-CH₂-Ph, X,=Br, X₂=H, Y„ Y₂=-O-(CH₂)₂-O-)

250 mg (0,63 mmol) (I) képletű vegyületet (ahol R₂ = Me, R₄=H, X, = Br, X₂=H, Y„ Y₂=-O—(CH₂)₂—O—, N-demetil-bróm-narwedin-etilén-ketál) és 63 mg (0,63 mmol) trietil-amint adtunk 15 ml abszolút tetrahidrofuránhoz, majd az elegyhez szobahőfokon 108 mg (0,63 mmol) benzil-bromidot csepegtettünk, majd 24 órán át kevertük. A reakcióelegyhez 50 ml vizet adtunk és a vizes fázist háromszor 20 ml ecetsavetil-észterrel extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, Na₂SO₄ felett szárítottuk, majd bepároltuk.

Kitermelés: 260 mg (az elméleti 84,7%-a) színtelen kristály

Olvadáspont: 118 -119 °C

DC: EtOAc:MeOH=9:1

Móltömeg: (C₂₅H₂₆BrNO₄): 484,39

HU 217 207 Β

Ή-NMR (CDC1₃, d [ppm]): 1,65 (ddd, 1H), 2,05-2,30 (m, 2H), 2,65 (dd, 1H), 3,00-3,30 (m, 2H),

3,70 (s,H), 3,80 (s, 3H), 3,90-4,20 (m, 5H), 4,35 (dd, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 5H).

C-NMR (CDC1₃, d [ppm]): 33,1 (d), 33,4 (t),

48.5 (s), 50,7 (t), 55,8 (q), 56,4 (t), 56,9 (t), 64,2, 65,1 (2, t), 87,4 (d), 102,3 (s), 113,6 (s), 115,6 (d), 126,6, 128,2, 128,9 (3d), 127,1 (d), 3,1 (s), 137,9 (s), 144,2 (s), 146,3 (s).

25. példa

4a,5,9,10,ll,12-hexahidro-l-bróm-3-metoxi-lldemetil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-on (az (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=Me, R₄=H, X] = Br, X₂=H, Yj, Y₂=O, N-demetil-brómnarwedin)

250 mg (0,63 mmol) (I) általános képletű vegyületet (ahol R₂ = Me, R₄=H, X, = Br, X₂ = H, Y,, Y₂=O-(CH₂)₂-O, N-demetil-bróm-narwedin-etilénketál) 20 ml 2N sósavban oldottunk, 15 perc alatt 100 °C-ra melegítettük, 20 ml koncentrált vizes ammóniákot adtunk hozzá, rövid ideig főztük, a reakcióelegyet lehűtöttük, a keletkezett csapadékot leszívattuk és 50 °C-on (20 mm-en) szárítottuk.

Kitermelés: 130 mg (az elméleti 58,6%-a) színtelen kristály

Olvadáspont: 173-174 °C

DC: EtOAc: MeOH=8:2

Móltömeg: (C₁₆H₁₆BrNO₃): 350,21

H-NMR (DMSO-d₆, d [ppm]): 1,90-2,15 (m, 2H), 2,75 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 3,10-3,35 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,90 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,55 (dd, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,05 (d, 1H).

C-NMR (DMSO-d₆, d [ppm]): 36,3 (d), 37,0 (t),

45.6 (s), 49,5 (t), 51,3 (t), 55,9 (q), 87,6 (d), 112,5 (s), 116,0 (d), 126,6 (d), 129,6 (s), 132,0 (s), 143,7 (s),

144,8 (d), 146,6 (s), 194,0 (s).

26. példa

4a,5,9,10,1 l,12-hexahidro-3-metoxi-l 1-demetil6H-benzofüro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-on (az (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=Me, R₄=H, X, = H, X₂=H, Y„ Y₂=O)

27. példa

4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11 -benzil-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-on (az (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=Me, R₄=CH₂-Ph, X,=H, X₂=H, Y_b Y₂=O)

28. példa

4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11 -metil-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-propilén-ketál (az (I) általános képletű vegyület, ahol R₂=Me, R₄=CH₃, X, = H, X₂=H, Y„ Y₂=O-CH₂-CH(CH₃)-O-)

Egy előre kiszárított, többnyakú 4 1-es lombikba argon alatt 37,5 g LiAlH₄-et töltöttünk, majd hozzáengedtünk egy csepegtetőtölcséren keresztül 800 ml THF-t, miközben hevesen habzik és a hőmérséklet körülbelül 45 °C-ra emelkedik a lombok és a THF víztartalmától függően. Ezután 15 perc alatt hozzácsepegtettük 114 g (I) általános képletű vegyület (ahol R₂=Me, R₄--CHO, X,=Br, X₂=H, Υ,, Y₂=O-CH₂-CH(CH₃)-O-, nyers) 400 ml tetrahidrofurános szuszpenzióját, miközben a hőmérséklet a refluxhőmérsékletre (körülbelül 65-68 °C) emelkedett, az elegyet mechanikus keverővei keverve refluxhőmérsékleten 10 órán át főztük, majd az elegyet lehűtöttük és hozzácsepegtettük hűtés közben 100 ml víz 100 ml THF-es elegyét. Közelítőleg 10 ml NH₄OH-val meglúgosítottuk és 3 χ 20 ml EtOAc-tal extraháltuk, bepároltuk és így egy olajos terméket nyertünk.

Oszlopkromatografálva (5 g Kieselgél 60, (CHCl₃/3-5% MeOH) színtelen habot kaptunk.

Móltömeg: (C₂₀H₂₅NO₄): 343,42

H-NMR (CDClj): 6,60 (dd, 2H), 6,16 (dt, H), 5,68 (dd, H), 4,55 (m, H), 4,38-4,00 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,68-2,95 (m, 4H), 2,78-2,60 (m, H), 2,35 (s, 3H), 2,24-2,02 (m, 2H), 1,62 (bd, H), 1,28 (t, 3H).

C-NMR (CDClj): 146,59, 143,92, 132,04, 131,90, 129,57, 129,16, 128,86, 128,39, 127,44,

126,92, 126,12, 126,02, 121,16, 111,05, 110,90,

110,77, 102,87, 102,73, 87,23, 73,15, 72,24, 71,43, 71,12, 70,44, 70,17, 60,28, 55,59, 55,53, 55,45, 53,83, 47,87, 47,80, 47,75, 41,80, 41,70, 34,84, 33,95, 33,66, 33,37, 18,66, 17,62, 17,43.

Megjegyzés a diasztereomerek 'H-NMR-jéhez: Diasztereomerek képződését eredményező királis centrum alakult ki a (+/-)-propiléncsoport bevitelével, ami egy jelfelhasadást eredményezett a formilcsoportnál.

29. példa

4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11 -metil-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-on, narwedin (az (1) általános képletű vegyület, ahol R₂:=Me, R4=CH₃, X,=H, X₂=H, Y, Y₂=O)

Egy előre kiszárított, többnyakú 4 1-es lombikba argon alatt 37,5 g LiAlH₄-et töltöttünk, majd hozzáengedtünk egy csepegtetőtölcséren keresztül 800 ml THF-t, miközben hevesen habzik és a hőmérséklet körülbelül 45 °C-ra emelkedik a lombok és a THE víztartalmától függően. Ezután 15 perc alatt hozzácsepegtettük 114 g (I) általános képletű vegyület (ahol R₂=Me, R₄=CHO, X,=Br, X₂=H, Y,, Y₂=O-CH₂-CH(CH₃)-O-, nyers) 400 ml tetrahidrofurános szuszpenzióját, miközben a hőmérséklet a refluxhőmérsékletre (körülbelül 65-68 °C) emelkedett, az elegyet mechanikus keverővei keverve refluxhőmérsékleten 10 órán át főztük, majd az elegyet lehűtöttük és hozzácsepegtettük hűtés közben 100 ml víz 100 ml THF-es elegyét, majd az elegyet lehűtöttük és hozzácsepegtettük hűtés közben 100 ml víz 100 ml THF-es elegyét. Ezt követően 1,25 1 2n HCl-lel és 60 ml koncentrált HCl-lel a pH-t 0-1 közé állítottuk és 30 percig 60 °Con kevertük. Ezután egy rázótölcsérbe töltve körülbelül 250 ml NH₄OH-val a pH-t 10-re állítottuk és 1 1 EtOAc-tal extraháltuk. A vizes fázist további 1 1 EtOAc-tal és 300 ml THF-nal extraháltuk, a csapadékot Celite-en leszűrtük és azt is kétszer 500 ml EtOAc-tal

HU 217 207 Β extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat Na₂SO₄ felett szárítottuk és bepároltuk.

Kitermelés: 64,8 g (az elméleti 86,9%-a, sárga kristály)

Móltömeg: (C₁₇H_l9NO₃): 285,32

DC: CHCl₃/MeOH (5%)

Olvadáspont: 189-192 °C

30. példa (-)-narwedin

122,4 g (+/-)-narwedint 1,9 1 9:1 arányú EtOH (96%-os)/trietil-amin elegyben refluxhőmérsékleten melegítettünk, míg homogén oldat keletkezett. Ezután lassan lehűtöttük és 68 °C-on 4,0 g (-)-narwedint adtunk hozzá, majd hét napig 40 °C-on kevertük. Szobahőfokra lehűtve leszívattuk és a kristályos csapadékot szárítva kaptuk a (-)-narwedint (I. frakció). Az anyalúgot szárazra bepároltuk, 200 ml 9:1 arányú etanol (96%-os)/trietil-amint adtunk hozzá, refluxhőmérsékletre melegítettük és a fent leírt módon 0,4 g (-)-narwedint adtunk hozzá és ezt követően 7 napig 40 °C-on kevertük, majd hűtöttük, szűrtük, szárítottuk és nyertük a (-)-narwedin II. frakciót.

Kitermelés:

Fr 1: 98,6 g (az elméleti 80,5%-a) színtelen kristály

Fr II: 7,4 g (az elméleti 6,0%-a)

Forgatóképesség:

FrI: [a]¹⁸=-407° (c=1,5/CHC1₃)

Fr II: [a]¹⁸=-401⁰ (c = 1,5/CHCl₃)

Móltömeg: C₎₇H₁₉NO₃: 285,32

Olvadáspont: 189-192 °C.

31. példa (-)-galantamin

98,6 g (-)-narwedint szobahőfokon részletekben 1 liter 1 mólos THF-es L-Selektridinhez adtuk és egy órán át kevertük. Ezután lassan 100 ml MeOH-t csepegtettünk hozzá, a zavaros oldatot szárazra pároltuk és 3 1 96%-os etanollal felvettük. Az oldat pH-ját 60%-os vizes HBr és etanol 1:1 arányú keverékének hozzácsepegtetésével 1-re állítottuk és egy éjszakán át 0 °C-on állni hagytuk. A kivált kristályokat leszívattuk és szárítottuk.

Kitermelés: 120,1 g (az elméleti 94,5-a)

Forgatóképesség: [a]¹⁸=-88° (c=l,5/H₂O)

Móltömeg: C₁₇H₂₁NO₃xHBr: 368,25

Olvadáspont: 244-247 °C (bomlik)

32. példa

3-benzoil-oxi-N-4-(benzil-oxi-fenetil)-6-bróm-4metoxi-N-metil-benzamid (az (Va) általános képletű vegyület, ahol Rj, R₃=benzil, R₂=R₄=CH₃, X[=Br, X₂=H, Z,=O, Z₂=H₂)

20,0 g 3-(benzil-oxi)-6-bróm-4-metoxi-benzoesavat 250 ml p.a. kloroformban oldottunk, 21,6 ml tionil-kloridot (35,29 mg=0,297 mól=5 ekvivalens) adtunk hozzá és három órán át refluxhőmérsékleten főztük és a fölös CHCl₃+SOCl₂-t ledesztilláltuk. A keletkezett savkloridot 150 ml CHCl₃-ba felvettük.

14,24 g O-benzil-N-metil-tiramint 60 ml p.a. CHCl₃-ban oldottunk. A kétfázisú keverékhez erős keverés közben az oldott savkloridot hozzáadtuk és egy éjszakán át kevertük. A fázisokat elválasztottuk. A szerves fázist vízzel mostuk, Na₂SO₄-tal szárítottuk és bepároltuk. A kapott olajat 250 ml etanolból átkristályosítottuk.

Kitermelés: 27,76 g (az elméleti 83%-a) színtelen kristály

DC: petroléter/EtOAc (25:75) 'H-NMRÍCDC^): az amidok miatt két konformer (rotamer) lép fel; 2,69+3,12 (2s, mindkettő 1,5H), 2,95+3,21 (2t, mindkettő 1H), 3,75 (t, 1H), 3,9 (s, 3H), 4,96-5,14 (m, 4H), 7,1-7,48 (m, 16H).

¹³C-NMR (CDC1₃): 32,26, 36,55, 32,48, 33,39, 48,75, 52,34, 56,14, 70,92, 71,10, 112,82, 113,05,

114,77, 115,69, 127,23, 128,47, 129,73, 129,78.

33. példa

6-bróm-3-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenetil)-4-metoxiN-metil-benzamid (az (Va) általános képletű vegyület R,=R₃=H, R₂=R₄=CH₃, X, =Br, X₂=H, Z, =0, Z₂=H₂)

5,0 g 3-(benzil-oxi)-N-4-(benzil-oxi-fenetil)-6bróm-4-metoxi- N-metil-benzamid (az (Va) általános képletű vegyület, ahol R_b R₃=benzil, R₂=R4=CH₃, X] = Br, X₂=H, Z, = O, Z₂=H₂) 50 ml etanollal és

21,6 ml HBr-rel készített oldatát 60 °C-ra melegítettük és 9 órán át kevertük. Az oldatot lassan 1 liter jeges vízre öntöttük és két órán át keverve kikristályosítottuk. A kivált kristályokat leszívattuk, vízzel mostuk és szárítottuk.

Kitermelés: 3,23 g (az elméleti 95,22%-a) színtelen kristály

DC: CHCl₃:MeOH=9:1

Olvadáspont: 162-166,5 °C ^lH-NMR (CDC1₃/DMSO): az amidok miatt két izomernek megfelelően felbomlik; 2,49+2,81 (2s, mindkettő 1,5H), 3,08+3,42 (2t, mindkettő 1H), 3,65 (s, 3H), 6,43-6,6 (m, 4H), 6,72 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,81-8,59 (b, 2H)

13C-NMR (CDC1₃/DMSO): 32,08 + 33,52, 32,36+36,54, 48,91+52,49, 55,92, 113,97, 114,39, 115,43 + 115,28, 129,44+129,30,168,61 + 168,97.

34. példa

4a,5,9,10,11,12-hexahidro-1 -bróm-3-metoxi-11metil-12-oxo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin6-on (az (la) általános képletű vegyület, ahol R₂=Me, R₄=CH₃, Χ,-Br, X₂=H, Y_b Y₂=O, Z₍=O, Z₂=H₂)

40,5 g kálium-[hexaciano-ferrát(III)]-at és 18 g K₂CO₃-ot oldottunk 2,7 1 toluol és 180 ml víz elegyében és 60 °C-ra melegítettük. Ezután 9,0 g (0,024 mmol) 6-bróm-3-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenetil)4-metoxi-N-metil-benzamidot (az (Va) általános képletű vegyület, ahol R_b R₃=H, R₂=R₄=CH₃, X]=Br, X₂=H, Zj=O, Z₂=H₂) adtunk hozzá. A reakcióelegyet 35 percig mechanikusan intenzíven kevertük. A keletkezett polimert Celite-en szűrtük, a vizes fázist elválasztottuk, a toluolos fázist telített NaCl-el mostuk, Na₂SO₄ felett szárítottuk és bepároltuk.

HU 217 207 Β

Kitermelés (nyerstermék): 5,39 g (60,22%-a az elméletinek) sárgás olaj

1,8 g-nyi mennyiséget 100 g Kieselgélen kromatografáltuk (CHC1₃: MeOH=98:2)

Kitermelés: 1,13 g (az elméleti 37,8%-a) színtelen kristály

DC: CHCl₃:MeOH=95:5

Olvadáspont: 218-222 °C

Ή-NMR (CDC1₃): 1,92+2,48 (dd, 2H), 2,75 + 3,1 (dd, 2H), 3,34+3,82 (dd, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,83 (t, 1H), 5,9-6,0+6,3-6,39 (dd, 2H), 7,11 (s, 1H)

I3C-NMR (CDC1₃/DMSO): 34,00, 36,44+36,58, 48,44, 48,55, 56,31, 89,15, 113,88, 118,55, 122,84, 125,84, 129,35, 145,60, 146,02, 146,61, 164,57,

192,93.

35. példa

4a,5,9,10,1 l,12-hexahidro-l-bróm-3-metoxi-l 1metil-12-oxo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef|[2]benzazepin6,6-(propilénglikol-ketál) (az (la) általános képletű vegyület, ahol R₂=Me, R₄=CH₃, Χ,-Br, X₂=H, Y,, Y₂=O-CH₂CH(CH₃)O-, Z| = 0, Z₂ = H₂)

1,0 g edukt (12), 50 ml toluol, 2 ml propilénglikol és 0,1 g p-toluolszulfonsav elegyét reflux és vízelvétel mellett 4 órán át főztük, lehűlés után az oldatot NaHCO₃ vizes oldatával extraháltuk, Na₂SO₄ felett szárítottuk és bepároltuk.

Kitermelés: 0,92 g (az elméleti 79,75%-a)

0,9 g nyersterméket 50 g Kieselgélen kromatografáltunk (CH₂Cl₂/MeOH 99:1)

1. frakció: 0,34 g színtelen hab (az elméleti 30,12%-a)

2. frakció: 0,19 g színtelen hab, (14) képletű vegyület

3. frakció: 0,17 g színtelen hab, (15) képletű vegyület

DC: CHCl₃/MeOH 95:5

1. frakció:

Ή-NMR (CDClj): 6,95 (s, 1H), 5,38-5,60 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,35-4,10 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,00 (dd, H), 2,85 (dd, H), 2,15-2,35 (m, 2H), 1,70-1,95 (m, 2H), 1,12-1,25 (m, 3H).

2. frakció:

Ή-NMR (CDC1₃): 0,96-1,1 (m, 3H), 1,18-1,32 (m, 3H), 1,40-1,71 (m, 2H), 1,85 (b, H), 1,90-2,20 (m, 2H), 2,35-2,66 (m, 2H), 2,70-2,82 (m, H), 3,10 (s, 3H), 3,20 (b, H), 3,42-3,81 (m, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,02 (m, H), 4,20 (m, H), 4,50 (bd, H), 7,05 (s, H).

3. frakció:

Ή-NMR (CDC1₃): 0,95-1,1 (m, 3H), 1,20-1,35 (m, 3H), 1,51-1,72 (m, H), 1,82 (b, H), 1,80-2,12 (m, 3H), 2,30-2,68 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,20-3,75 (m, 7H), 3,83 (s, 3H), 3,96-4,15 (m, H), 4,22 (m, H), 4,52 (bd, H), 7,07 (s, H).

36. példa

Narwedin (az (la) általános képletű vegyület, ahol R₂=R₄=CH₃, X,=X₂ = H, Y„ Y₂=O, Z,=Z₂=H₂)

0,35 g 4a,5,9,10,1 l,12-hexahidro-l-bróm-3-metoxi1 l-metil-12-oxo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6,6-(propilénglikol-ketált) (az (la) általános képletű vegyület, ahol R₂=Me, R₄=CH₃, Χ,-Br, X₂=H, Y„ Y₂=O-CH₂CH(CH₃)OZ, = O, Z₂=H₂) hűtés közben 0,2 g LiAlH₄ 20 ml vízmentes THF-es oldatához adtuk és egy éjszakán át szobahőfokon kevertük. Ezután 20 ml 2n HCl-t adtunk hozzá, 30 percig 40 °C-on kevertük, koncentrált NH₄OH-val meglúgosítottuk és 4x30 ml etil-acetáttal extraháltuk. Na₂SO₄ felett szárítottuk, a szerves fázist vákuumban bepároltuk és az így kapott 0,21 g sárgás olajat 15 g Kieselgélen CHCl₃/MeOH (98:2) oldószereleggyel kromatografáltuk.

Kitermelés: 0,14 g (az elméleti 61,2%-a) narwedin színtelen kristály formájában

DC: CHCl₃/MeOH(95:5)

7. példa

Az (la) általános képletű vegyület (ahol R₂=R₄ = CH₃, X,=Br, X₂=H, Y,=OH, Y₂=H, Z,=O, Z₂=H₂) előállítása a (12) képletű vegyület L-Selektriddel végzett redukciójával g eduktot (21) 50 ml vízmentes THF-ben oldottunk, 7,93 ml (0,0079 mól = 3 ekv.) L-Selektridet adtunk hozzá és 3 órán át szobahőfokon kevertük. Az oldatot 10 ml 2n HCl-lel megsavanyítottuk, 5 ml NH₄OH-val semlegesítettük és 3-szor etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot Na₂SO₄ felett szárítottuk és bepároltuk.

Kitermelés: 1,07 g (az elméleti 106,47%-a)

A terméket 50 g Kieselgélen kromatografáltuk (CHCl₃/MeOH 98:2)

Kitermelés: (34-49. frakció) 0,31 g

DC: CHCl₃/MeOH=95:5

Olvadáspont: 75,2-80 °C

Ή-NMR (CDClj): 1,65-1,80 (m, H), 1,95-2,17 (m, H), 2,19-2,38 (dt, H), 3,13-3,22 (m, H), 3,15 (s, 3H), 3,70-3,88 (m, H), 3,85 (s, 3H), 4,12 (m, H),

4,70 (b, H), 5,50 (d, H), 5,88 (dd, H), 7,08 (s, H)

I3C-NMR (CDClj): 29,64, 33,91, 38,01, 48,13, 48,63, 56,12, 60,59, 89,68, 113,47, 117,78, 123,08, 126,20, 130,64, 130,90, 144,61, 146,02, 164,94.

Claims (34)

1. Eljárás (I) és (II) általános képletű 4a,5,9,10,11,12-hexahidro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-származékok és sóik előállítására - a képletekben

R₂, R₄, X, és X₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, hidroxilcsoport, alkoxicsoport, adott esetben legalább egy halogénatommal szubsztituált, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkenilcsoport, kis szénatomszámú alkinilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, aril-oxi-alkil-csoport, formilcsoport, alkil-karbonilcsoport, aril-karbonil-csoport, aralkil-karbonil-csoport, alkil-oxi-karbonil-csoport, aril-oxi-karbonil-csoport,

HU 217 207 Β aralkil-oxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, aralkil-szulfonil-csoport vagy aril-szulfonil-csoport,

Y] és Y₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, hídroxilcsoport, alkoxicsoport, adott esetben legalább egy halogénatommal szubsztituált, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkenilcsoport, kis szénatomszámú alkinilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, aril-oxi-alkil-csoport, formilcsoport, alkil-karbonil-csoport, aril-karbonil-csoport, aralkil-karbonil-csoport, alkil-oxi-karbonil-csoport, aril-oxi-karbonil-csoport, aralkil-oxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, aralkil-szulfonil-csoport vagy aril-szulfonil-csoport, vagy együttes jelentésük =0 (keton), az A-val jelölt benzolgyűrűhöz adott esetben szubsztituensként legalább egy kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkenilcsoport, kis szénatomszámú alkinilcsoport, alkoxicsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, legalább egy halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, aralkilcsoport, hidroxilcsoport, primer aminocsoport, szekunder aminocsoport, tercier aminocsoport, nitrocsoport, nitrilcsoport, alkilamino-csoport, aril-amino-csoport, aldehidcsoport, karbonsavcsoport vagy karbonsavcsoport származéka kapcsolódik,

Z~ gyógyászatiig alkalmazható szerves sav anionját jelenti vagy szervetlen aniont jelent, és

R₅ jelentése hidrogénatom, formilcsoport, alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, alkilkarbonil-csoport, aril-karbonil-csoport, aralkil-karbonilcsoport, alkil-oxi-karbonil-csoport, aril-oxi-karbonil-csoport, aralkil-oxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport vagy aralkil-szulfonil-csoport, mimellett a fenti felsorolásban

- a kis szénatomszámú csoportok legfeljebb 6 szénatomot tartalmaznak,

- az önmagukban vagy más csoport részeként előforduló alkilcsoportok 1-10 szénatomot tartalmaznak, és

- az önmagukban vagy más csoport részeként előforduló arilcsoportok adott esetben szubsztituált monovagy biciklusos homoaromás vagy 1-3 oxigén-, kénés/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó heteroaromás csoportok lehetnek -, azzal jellemezve, hogy (A) egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben

Rí és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben legalább egy halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, aril-karbonil-csoport, aralkilcsoport, alkil-karbonil-csoport vagy aralkil-karbonil-csoport, és

X, jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom vagy terc-butil-csoport (B) egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben

R₃ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, alkil-karbonil-csoport, aril-karbonil-csoport vagy aralkoxi-karbonil-csoport, mimellett az R₃ csoport adott esetben legalább egy halogénatommal szubsztituálva lehet (V) általános képletű vegyületté kondenzálunk, a kapott kondenzációs terméket (Schiff-bázist) redukáljuk, mimellett ha R₄ hidrogénatomot jelent, az (V) általános képletű vegyület nitrogénatomjára adott esetben védőcsoportot viszünk fel;

(C) az így kapott (V) általános képletű vegyületet egy bázissal és egy oxidálószerrel reagáltatva oxidatív ciklizációnak vetjük alá, és (D-l) egy így kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y, és Y₂ együttes jelentése =0 (keton), L-Selektriddel, K-Selektriddel, KS-Selektriddel vagy LS-Selektriddel olyan (I) általános képletű vegyületté redukálunk, amelyben Y, hidroxilcsoportot jelent, és egy racém (I) általános képletű vegyületet, amelyben K, hidrogénatomot vagy alkil-, alkenil-, alkinil-, arilvagy aralkilcsoportot jelent, egy királis savval kristályosítva a megfelelő enantiomerekre választunk szét; vagy (D-2) egy így kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y, és Y₂ együttes jelentése =O (keton), DiBAl-lal, RedAl-lal vagy Superhydriddel (I) általános képletű vegyületté redukálunk, a kapott (I) általános képletű vegyület - amelyben Y) vagy Y₂ hidroxilcsoportot jelent - diasztereoizomeijeit kromatográfiás eljárással szétválasztjuk, és egy racém (I) általános képletű vegyületet, amelyben R₄ hidrogénatomot vagy alkil-, alkenil-, alkinil-, aril- vagy aralkilcsoportot jelent, egy királis savval kristályosítva a megfelelő enantiomerekre választunk szét. (Elsőbbség: 1994. 10.21.)

2. Eljárás (I) és (II) általános képletű 4a,5,9,10,l 1,12hexahidro-6H-benzofüro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-származékok és sóik előállítására - a képletekben

R₂, R₄, X| és X₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, hidroxilcsoport, alkoxicsoport, adott esetben legalább egy halogénatommal szubsztituált, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkenilcsoport, kis szénatomszámú alkinilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, aril-oxi-alkil-csoport, formilcsoport, alkil-karbonil-csoport, aril-karbonil-csoport, aralkil-karbonil-csoport, alkiloxi-karbonil-csoport, aril-oxi-karbonil-csoport, aralkiloxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, aralkilszulfonil-csoport vagy aril-szulfonil-csoport,

Y| és Y₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, hidroxilcsoport, alkoxicsoport, adott esetben legalább egy halogénatommal szubsztituált, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkenilcsoport, kis szénatomszámú alkinilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, aril-oxi-alkil-csoport, formilcsoport, alkil-karbonil-csoport, aril-karbonil-csoport, aralkil-karbonil-csoport, alkil-oxi-karbonil-csoport, aril-oxi-karbonil-csoport, aralkil-oxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, aralkilszulfonil-csoport vagy aril-szulfonil-csoport, vagy együttes jelentésük =0 (keton), az A-val jelölt benzolgyűrűhöz adott esetben szubsztituensként legalább egy kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkenilcsoport, kis szénatomszámú alkinilcsoport, alkoxicsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, legalább egy halogénatom19

HU 217 207 Β mai szubsztituált alkilcsoport, aralkilcsoport, hidroxilcsoport, primer aminocsoport, szekunder aminocsoport, tercier aminocsoport, nitrocsoport, nitrilcsoport, alkilamino-csoport, aril-amino-csoport, aldehidcsoport, karbonsavcsoport vagy karbonsavcsoport származéka kapcsolódik,

Z gyógyászatilag alkalmazható szerves sav anionját jelenti vagy szervetlen aniont jelent, és

R₅ jelentése hidrogénatom, formilcsoport, alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, alkilkarbonil-csoport, aril-karbonil-csoport, aralkil-karbonil-csoport, alkil-oxi-karbonil-csoport, aril-oxi-karbonil-csoport, aralkil-oxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport vagy aralkil-szulfonil-csoport, mimellett a fenti felsorolásban

- a kis szénatomszámú csoportok legfeljebb 6 szénatomot tartalmaznak,

- az önmagukban vagy más csoport részeként előforduló alkilcsoportok 1-10 szénatomot tartalmaznak, és

- az önmagukban vagy más csoport részeként előforduló arilcsoportok adott esetben szubsztituált monovagy biciklusos homoaromás vagy 1-3 oxigén-, kénés/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó heteroaromás csoportok lehetnek -, azzal jellemezve, hogy (i) (A) egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben

R[ és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben legalább egy halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, aril-karbonil-csoport, aralkilcsoport, alkil-karbonil-csoport vagy aralkil-karbonil-csoport, és

X[ jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom vagy terc-butil-csoport (B) egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben

R₃ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, alkil-karbonil-csoport, aril-karbonil-csoport vagy aralkoxi-karbonil-csoport, mimellett az R₃ csoport adott esetben legalább egy halogénatommal szubsztituálva lehet (V) általános képletű vegyületté kondenzálunk, a kapott kondenzációs terméket (Schiff-bázist) redukáljuk, mimellett ha R₄ hidrogénatomot jelent, az (V) általános képletű vegyület nitrogénatomjára adott esetben védőcsoportot viszünk fel;

(C) az így kapott (V) általános képletű vegyületet egy bázissal és egy oxidálószerrel reagáltatva oxidatív ciklizációnak vetjük alá, és (D) egy így kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y] és Y₂ együttes jelentése =0 (keton), egy ketállá vagy tioketállá alakítunk, az így kapott ketált vagy tioketált redukáljuk, az így kapott narwedin-ketáltípusú vegyületben a ketál- vagy tioketálcsoportot hasítjuk, egy racém (I) általános képletű vegyületet - amelyben R₄ jelentése hidrogénatom vagy alkil-, alkenil-, alkinil-, aril- vagy aralkilcsoport - királisan indukált kristályosítással a megfelelő enantiomerekké alakítunk, és az így kapott enantiomereket L-Selektriddel, KSelektriddel, KS-Selektriddel vagy LS-Selektriddel (I) általános képletű vegyületté redukáljuk; vagy (ii) egy (Va) általános képletű vegyületet - a képletben R_b R₂, R₃, R₄, Xi és X₂ jelentése a fenti, és Z, és Z₂ jelentése egymástól függetlenül =0, S vagy N - R₄ hidrogénatom jelentése esetén adott esetben egy Nvédőcsoportnak az (Va) általános képletű vegyületbe való bevitelét követően egy bázissal és egy oxidálószerrel reagáltatva oxidatív ciklizációval (la) általános képletű vegyületté alakítunk - a képletben a helyettesítők jelentése a jelen bekezdésében megadott, azzal, hogy R₄ N-védőcsoport is lehet -, és (D) egy így kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y, és Y₂ együttes jelentése =O (keton), egy ketállá vagy tioketállá alakítunk, az így kapott ketált vagy tioketált redukáljuk, az így kapott narwedin-ketáltípusú vegyületben a ketál- vagy tioketálcsoportot hasítjuk, egy racém (I) általános képletű vegyületet - amelyben R₄ jelentése hidrogénatom vagy alkil-, alkenil-, alkinil-, aril- vagy aralkilcsoport - királisan indukált kristályosítással a megfelelő enantiomerekké alakítunk, és az így kapott enantiomereket L-Selektriddel, K-Selektriddel, KS-Selektriddel vagy LS-Selektriddel (I) általános képletű vegyületté redukáljuk. (Elsőbbség: 1995.06.07.)

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációs reakciót (B lépés) oldószerben végezzük az elegy visszafolyatási hőmérsékletén, és a képződött vizet mindig eltávolítjuk. (Elsőbbség: 1994. 10. 21.)

4. Az 1 -3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (B) lépésben kapott kondenzációs termék (Schiff-bázis) redukálásához redukálószerként nátrium-bór-hidridet, kálium-bór-hidridet, nátriumciano-bór-hidridet, lítium-alumínium-hidridet vagy ezek keverékeit használjuk. (Elsőbbség: 1994. 10.21.)

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (C) lépésben az (V) vagy (Va) általános képletű vegyület oxidatív ciklizációjához bázisként nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy piridint használunk. (Elsőbbség: 1994. 10.21.)

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (C) lépésben az (V) vagy (Va) általános képletű vegyület oxidatív ciklizációjához oxidálószerként Pb(OAc)₄-ot, KMnO₄-ot, vas-kloridot, kálium-ferri-cianidot vagy hidrogén-peroxidot használunk. (Elsőbbség: 1994. 10. 21.)

7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (C) lépés szerinti átalakítást oldószerben, éspedig toluolban vagy xilolban végezzük. (Elsőbbség: 1994. 10. 21.)

8. A 2-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (D) lépésben az (I) vagy (la) általános képletű vegyületet, amelyekben Y, és Y₂ együttes jelentése =O (keton), R₆-OH általános képletű alkohollal vagy R₆-SH általános képletű tiollal - a képletekben R₆ alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, alkilkarbonil-, aril-karbonil- vagy aralkil-karbonil-csoportot jelent, amelyekhez adott esetben legalább egy halogén20

HU 217 207 Β szubsztituens kapcsolódhat - reagáltatva alakítjuk ketállá vagy tioketállá. (Elsőbbség: 1995. 06. 07.)

9. A 2-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (D) lépésben az (I) vagy (la) általános képletű vegyületet, amelyekben Y] és Y₂ együttes jelentése =0 (keton), R₆(OH)₂ általános képletű diollal vagy R₆(SH)₂ általános képletű ditiollal - a képletekben R₆ jelentése a 8. igénypontban megadott reagáltatva alakítjuk ketállá vagy tioketállá. (Elsőbbség: 1995.06.07.)

10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (D) lépésben a ketálképzéshez propilénglikolt használunk. (Elsőbbség: 1995. 06.07.)

11. A 2-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ketál vagy a tioketál redukálásához redukálószerként nátrium-bór-hidridet, kálium-bór-hidridet, nátrium-ciano-bór-hidridet, lítiumalumínium-hidridet, L-Selektridet, DiBAl-t, RedAl-t, K-Selektridet, LS-Selektridet, Superhydridet, 9-BBN-t, Zn/CaCl₂-t vagy ezek keverékeit használjuk. (Elsőbbség: 1995.06.07.)

12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként litium-alumínium-hidridet használunk. (Elsőbbség: 1995. 06. 07.)

13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a terméket a (II) általános képletű kvatemer ammóniumsó formájában különítjük el - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbség: 1994. 10.21.)

14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a terméket olyan (II) általános képletű kvatemer ammóniumsó formájában különítjük el, amelyben Z tartarát-, laktát-, citrát-, acetát-, maleinát-, fluorid-, klorid-, bromid-, jodid-, szulfát-, foszfát- vagy klorátiont jelent. (Elsőbbség: 1994. 10. 21.)

15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagokat használunk, illetve termékeket állítunk elő, amelyekben R_b R₂ és R₃ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy adott esetben legalább egy halogénatommal szubsztituált alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, alkil-karbonil-, aril-karbonil- vagy aralkilkarbonil-csoportotjelent. (Elsőbbség: 1994. 10.21.)

16. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagokat használunk, illetve termékeket állítunk elő, amelyekben R₄ és R₅ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben legalább egy halogénatommal szubsztituált formil-, alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-, alkilkarbonil-, aril-karbonil-, aralkil-karbonil-, alkil-szulfonil-, aril-szulfonil- vagy aralkil-szulfonil-csoport. (Elsőbbség: 1994. 10.21.)

17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagokat használunk, illetve termékeket állítunk elő, amelyekben X! és X₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom vagy terc-butil-csoport. (Elsőbbség: 1994. 10. 21.)

18. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) vagy (Va) általános képletű vegyület nitrogénatomját az oxidáció előtt egy formil-, aralkil-, alkil-karbonil-, aril-karbonil-, aralkilkarbonil-, aralkil-oxi-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkilszulfonil- vagy aril-szulfonil-csoport bevitelével védjük. (Elsőbbség: 1994. 10.21.)

19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) vagy (Va) általános képletű vegyület nitrogénatomjára formil-védőcsoportot viszünk be úgy, hogy a vegyületet katalitikus mennyiségű hangyasav jelenlétében 1-50-szeres moláris mennyiségben vett etil-formiáttal reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1994. 10.21.)

20. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő, X] helyén hidrogénatomot és R, helyén -CHO csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület brómozásával olyan (V) általános képletű vegyületet alakítunk ki, amelyben

R_b R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkil-, aril-, aralkil-, alkil-karbonil-, arilkarbonil- vagy aralkil-karbonil-csoport,

X_t brómatomot jelent,

X₂ hidrogénatomot jelent, és

R₄ hidrogénatomot vagy formil-, aralkil-, alkilkarbonil-, aril-karbonil-, aralkil-karbonil-, alkil-oxikarbonil-, aril-oxi-karbonil-, aralkil-oxi-karbonil-, alkilszulfonil-, aralkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoportot jelent. (Elsőbbség: 1994. 10.21.)

21. Az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben

R₂ hidrogénatomot vagy alkil-, aril-, aril-karbonil-, aralkil-, alkil-karbonil- vagy aril-karbonil-csoportot jelent,

X! hidrogénatomot, fluoratomot, klóratomot, brómatomot, jódatomot vagy terc-butil-csoportot jelent,

R₄ hidrogénatomot vagy formil-, aralkil-, alkil-karbonil-, aril-karbonil-, aralkil-karbonil-, alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, aralkil-oxi-karbonil-, alkil-szulfonil-, aralkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoportot jelent, és

R₃ hidrogénatomot jelent bázissal és oxidálószerrel reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületté ciklizálunk, amelyben

R₂, r₄ és X, jelentése a fenti,

X₂ hidrogénatomot vagy brómatomot jelent, és

Y[ és Y₂ együttes jelentése =0 (keton). (Elsőbbség: 1994. 10.21.)

22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidatív ciklizálást egy tetraalkil-ammónium-klorid (célszerűen Aliquat), egy koronaéter, aszkorbinsav, réz-klorid, trifluor-ecetsav vagy elegyeik jelenlétében végezzük. (Elsőbbség: 1994. 10.21.)

23. Eljárás (I) általános képletű vegyületek debrómozására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben

X! brómatomot jelent,

R₂, R₄ és X₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, hidroxilcsoport, alkoxicsoport, adott esetben legalább egy halogénatommal szubsztituált, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkenilcsoport, kis szénatomszámú alkinilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, aril-oxi-alkil-csoport, formilcsoport, alkil-kar21

HU 217 207 Β bonil-csoport, aril-karbonil-csoport, aralkil-karbonilcsoport, alkil-oxi-karbonil-csoport, aril-oxi-karbonilcsoport, aralkil-oxi-karbonil-csoport, alkil-szulfonilcsoport, aralkil-szulfonil-csoport vagy aril-szulfonilcsoport,

Y) és Y₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, hidroxilcsoport, alkoxicsoport, adott esetben legalább egy halogénatommal szubsztituált, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkenilcsoport, kis szénatomszámú alkinilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, aril-oxialkil-csoport, formilcsoport, alkil-karbonil-csoport, arilkarbonil-csoport, aralkil-karbonil-csoport, alkil-oxikarbonil-csoport, aril-oxi-karbonil-csoport, aralkil-oxikarbonil-csoport, alkil-szulfonil-csoport, aralkil-szulfonil-csoport vagy aril-szulfonil-csoport, vagy együttes jelentésük =0 (keton), és az A-val jelölt benzolgyűrűhöz adott esetben szubsztituensként legalább egy kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkenilcsoport, kis szénatomszámú alkinilcsoport, alkoxicsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, legalább egy halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, aralkilcsoport, hidroxilcsoport, primer aminocsoport, szekunder aminocsoport, tercier aminocsoport, nitrocsoport, nitrilcsoport, alkilamino-csoport, aril-amino-csoport, aldehidcsoport, karbonsavcsoport vagy karbonsavcsoport származéka kapcsolódik, mimellett a fenti felsorolásban

- a kis szénatomszámú csoportok legfeljebb 6 szénatomot tartalmaznak,

- az önmagukban vagy más csoport részeként előforduló alkilcsoportok 1-10 szénatomot tartalmaznak, és

- az önmagukban vagy más csoport részeként előforduló arilcsoportok adott esetben szubsztituált monovagy biciklusos homoaromás vagy 1-3 oxigén-, kénés/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó heteroaromás csoportok lehetnek (a) hangyasavat trietil-amint és csontszénre felvitt palládiumot, vagy (b) alkoholos közegben fémcink port és kalcium-kloridot tartalmazó eleggyel reagáltatunk. (Elsőbbség: 1994. 10.21.)

24. Eljárás N-demetil-bróm-galantamin- és Ndemetil-epí-bróm-galantamin-típusú vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben

R₂ alkilcsoportot, X] brómatomot, R₄ -CHO csoportot, X₂ hidrogénatomot jelent,

Y| és Y₂ együttes jelentése =0 (keton), és az A-val jelölt benzolgyűrűhöz adott esetben szubsztituensként legalább egy kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkenilcsoport, kis szénatomszámú alkinilcsoport, alkoxicsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, legalább egy halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, aralkilcsoport, hidroxilcsoport, primer aminocsoport, szekunder aminocsoport, tercier aminocsoport, nitrocsoport, nitrilcsoport, alkilamino-csoport, aril-amino-csoport, aldehidcsoport, karbonsavcsoport vagy karbonsavcsoport származéka kapcsolódik, mimellett a fenti felsorolásban

- a kis szénatomszámú csoportok legfeljebb 6 szénatomot tartalmaznak,

- az önmagukban vagy más csoport részeként előforduló alkilcsoportok 1-10 szénatomot tartalmaznak, és

- az önmagukban vagy más csoport részeként előforduló arilcsoportok adott esetben szubsztituált monovagy biciklusos homoaromás vagy 1-3 oxigén-, kénés/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó heteroaromás csoportok lehetnek redukálunk. (Elsőbbség: 1994. 10. 21.)

25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként DiBAl-H-t, Superhydridet, L-Selektridet, K-Selektridet, KS-Selektridet vagy LSSelektridet használunk. (Elsőbbség: 1994. 10.21.)

26. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként RedAl-t használunk. (Elsőbbség: 1995. 06. 07.)

27. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy királis savként dibenzoil-borkősavat, di-(ptoluoil)-borkősavat, borkősavat, citromsavat, kámforsavat, kámforszulfonsavat vagy mandulasavat használunk. (Elsőbbség: 1994. 10. 21.)

28. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy királis savként (+)-di-(p-toluoil)-D-borkősavat használunk. (Elsőbbség: 1994. 10. 21.)

29. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy királis savként (-)-di-(p-toluoil)-L-borkősavat használunk. (Elsőbbség: 1995. 06. 07.)

30. A 2-29. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületeket alakítunk ki, amelyekben Y[ és Y₂ -OR₆ vagy -OR₆Ocsoportot, X, brómatomot és R₄ -CHO csoportot jelent. (Elsőbbség: 1995.06.07.)

31. A következő új vegyületek:

(1) képletű bróm-galantamin, (2) képletű epi-bróm-galantamin, (3) képletű N-demetil-bróm-galantamin, és (4) képletű N-demetil-epi-bróm-galantamin. (Elsőbbség: 1994. 10.21.)

32. A következő új vegyületek:

(5) képletű bróm-N-formil-narwedin-propilénglikolketál, (6) képletű narwedin-propilénglikol-ketál, (7) képletű bróm-N-formil-narwedin-etilénglikol-ketál, (8) képletű narwedin-etilénglikol-ketál, (9) képletű O-(2-hidroxi-etil)-galantamin, (10) képletű bróm-N-demetil-narwedin-etilénglikolketál, (11) képletű bróm-N-benzil-narwedin-etilénglikolketál, és (12) képletű bróm-N-demetil-narwedin. (Elsőbbség: 1995.06.07.)

33. A (14) képletű vegyület. (Elsőbbség: 1995. 10.23.)

34. A (15) képletű vegyület. (Elsőbbség: 1995. 10. 23.)