NO313234B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 4a,5,9,10,11,12,-heksahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzazepiner og nye forbindelser - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 4a,5,9,10,11,12,-heksahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzazepiner og nye forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO313234B1 NO313234B1 NO19971645A NO971645A NO313234B1 NO 313234 B1 NO313234 B1 NO 313234B1 NO 19971645 A NO19971645 A NO 19971645A NO 971645 A NO971645 A NO 971645A NO 313234 B1 NO313234 B1 NO 313234B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compound
- hydrogen
- aralkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 140
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 81
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- UGMHRAPTMGMZRY-UHFFFAOYSA-N 11-oxa-4-azatetracyclo[8.6.1.01,12.06,17]heptadeca-2,4,6(17),15-tetraene Chemical class C1CCC2C=3C4(C=CN=CC=31)C(O2)CCC=C4 UGMHRAPTMGMZRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- WGJYTAVHUDKGNK-UHFFFAOYSA-N O1C(C2=3)=CC=CC=3CNCCC22C1CCC=C2 Chemical compound O1C(C2=3)=CC=CC=3CNCCC22C1CCC=C2 WGJYTAVHUDKGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 127
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 113
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 67
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 66
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 55
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 48
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 45
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 41
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 39
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Substances OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 32
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 31
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 claims description 28
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- -1 formyl alkylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 13
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 11
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 7
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 6
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M Chlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 5
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 4
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 claims description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 14
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 7
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 claims 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000004967 formylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 163
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 47
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 35
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 33
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 29
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 26
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 15
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 13
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940093476 ethylene glycol Drugs 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 6
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- ASUTZQLVASHGKV-SUYBPPKGSA-N ent-galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@@]23[C@H]1C[C@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-SUYBPPKGSA-N 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 5
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- ASUTZQLVASHGKV-IFIJOSMWSA-N 1668-85-5 Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-IFIJOSMWSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229960002024 galantamine hydrobromide Drugs 0.000 description 3
- QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N galantamine hydrobromide Chemical compound Br.O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 3
- NSFIAKFOCAEBER-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=C(C)C=C1 NSFIAKFOCAEBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRZBVPSGSPBXEZ-UHFFFAOYSA-N 2-Bromo-5-hydroxy-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-methoxy-N-methylbenzamide Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(Br)=C1C(=O)N(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 CRZBVPSGSPBXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHYSXUDLJOFNAB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Br)=C(C=O)C=C1O AHYSXUDLJOFNAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N methanediol Chemical compound OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(6+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+6].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 2
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- GASQLCQXAXEQJO-UHFFFAOYSA-N (5-formyl-2-methoxyphenyl) 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC(=O)C(C)(C)C GASQLCQXAXEQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URTISYDUUBLBQN-UHFFFAOYSA-N 2-benzazepin-6-one Chemical compound C1=NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 URTISYDUUBLBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQQROBHFUDBOOK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Br)=C(C=O)C=C1OC UQQROBHFUDBOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBTDEMXQQIWHKX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methoxy-5-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(Br)=C(C(O)=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 FBTDEMXQQIWHKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XALCXORBYJTCRY-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(methoxymethoxy)benzaldehyde Chemical compound COCOC1=CC(C=O)=CC=C1OC XALCXORBYJTCRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFQRLRUURRGUOV-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl-methylamino]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1N(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 MFQRLRUURRGUOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234270 Amaryllidaceae Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N DL-alpha-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241001502107 Galanthus alpinus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDLILULALIDNSO-UHFFFAOYSA-N N-isovanillyltyramine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CNCCC1=CC=C(O)C=C1 SDLILULALIDNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003592 biomimetic effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000011917 diastereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRJKEMHRRBVZST-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound C1=CC(CCNC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BRJKEMHRRBVZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXQMONVCMHFPDA-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCC[CH2-] SXQMONVCMHFPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOAMZWOPDPPKJS-UHFFFAOYSA-N oxiran-2-ol Chemical compound OC1CO1 DOAMZWOPDPPKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-et][2] benzazepiner med den generelle formel I
med salter derav, hvor R2 R4 Xj X2 Xj og Y2) enten er like eller forskjellige og står for hydrogen, fluor, klor, brom, jod, en hydroksy- eller alkoksygruppe, en lavere, eventuelt forgrenet og eventuelt med eksempelvis minst en halogen substituert alkylgruppe, en lavere, eventuelt forgrenet alkenylgruppe, en lavere, eventuelt forgrenet alkinylgruppe, en eventuelt substituert aryl-, eller aryloksyalkylgruppe, hvis alkylkjede eventuelt er forgrenet og hvis aromatiske kjerne eventuelt er substituert, formyl, men også usubstituert samt med en eller flere halogener substituert, ikke forgrenet eller forgrenet alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl, arylsulfonyl eller og Y2 står sammen for =0 og
hvor A står for en benzenkjerne som eventuelt er substituert en eller flere ganger med minst en lavere, eventuelt forgrenet alkylgruppe, minst en lavere, eventuelt forgrenet alkengruppe, minst en lavere, eventuelt forgrenet alkingruppe, minst en lavere, eventuelt forgrenet alkoksygruppe, med fluor, klor, brom, jod eller med flere eller forskjellige halogener, minst med ett halogen eller med flere like eller forskjellige halogen substituerte alkylgrupper, som kloimetyltirfluormetyl, minst en eventuelt substituert aralkylgruppe og/eller minst en hydroksygruppe, primær, sekundær eller tertiær aminogruppe, nitrilgruppe, alkylaminogruppe, arylaminogruppe, aldehydgruppe, karboksylsyregruppe, samtlige derivater av karbonsyregrupper som ester, amider, halogenid.
Oppfinnelsen angår dessuten fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 4a,5,9,10,ll,12-heksahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzazepiner med formel II hvor R2 R4 X] og Y2 såvel somA har de under formel I angitte betydningene, Z står for et organisk anion av en farmasøytisk anvendbar syre, som tatrat, laktat, sitrat, acetat, maleinat eller et uorganisk anion som fluorid, klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, klorat, R5 står for hydrogen, formyl, ikke substituert eller med minst ett halogen substituert, ikke forgrenet eller forgrenet alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl eller aralkylkarbonyl, men også ikke substituert samt med en eller flere halogen substituerte ikke forgrenet eller forgrenet alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl.
Foretrukne betydninger for substituentene R]-Ré Ylj2j Ylj2 er:
R1-R2;R3)R6: hydrogen, ikke substituert såvel som med en eller flere halogen substituerte ikke forgrenet eller forgrenet alkyl > alkenyl, aryl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, eller hvilken som helst kombinasjon av disse restene,
X] X2: H, F, CI, Br, J-, t-butyl såvel som en hvilken som helst kombinasjon,
Y] Y2: H, O-Ré, såvel som Y, og Y2=0,
R4R.5: de for Ri, R2)R3iR6nevnte, foretrukne betydningene og ikke substituert samt med en eller flere halogener substituert, ikke forgrenet eller forgrenet alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl.
Galantamin er et hovedsakelig i planter av type Amaryllidaceae forekommende alkaloid med en høy farmakologisk aktivitet. Fremtrekkes kan spesielt dets virkning som selektiv acetylkolinesterase inhibitor og dermed anvendelser i forbindelse med Alzheimers sykdom. Tidligere ble galantamin isolert i mengder på kg pr år til en pris på over 30.000 US$/kg fra den kaukasiske sneklokken Galanthus Woronoyi. Siden slutten av 50-tallet har galantaminsyntesen i prinsippet vært kjent, men mest med lange, uøkonomiske reaksjonsveier som har gitt dårlig totalutbytte.
Syntesen av noen forbindelser med de ovenfor angitte generelle formler I og II er i og for seg kjent og beskrevet i litteraturen. Således blir N-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-N-metyl-4-hydroksy-fenyletylamin oksidativt syklisert ved hjelp av forskjellige oksidasjonsmidler til narvedinderivater (narvedin er forløperen for galantamin, som allerede har galantaminets egen ringstruktur) [Lit. 1.2], hvor utbyttet som regel ligger under 1% av det teoretiske. Derved har strukturen vært tilgjengelig, men galantamin har ikke blitt fremstilt i farmasøytisk interessante kg-mengder.
Optimaliserte fremgangsmåter (først og fremst Kametani, Lit. 3-7,22) beskriver denne ringslutningen av N-metyl, benzamid- hhv. derivater med utbytte på 40%, hvor imidlertid det dårlige totalutbyttet umuliggjør en industriell anvendelse. Videre finner man i litteraturen syklisering av N, N-disubstituerte fenyletylamin-derivater (Lit. 8), såvel som elektrokjemisk, (Lit. 9-12) mikrobiologisk, enzymatisk (Lit. 8) såvel som biomimetiske metoder (Lit. 14-15). I Lit. 23 ble det beskrevet fremstillingen av narvedin av isovanillin med 44% totalutbytte, hvor imidlertid anvendelsen av ekvimolare mengder palladium- samt talliumtrifluoracetat gjør denne syntesen uøkonomisk. (+/-) narvedin utvunnet på denne måten (Lit. 23) blir i Lit. 24 anriket til det ønskede (-) narvedin og med L-selektrid overført med godt utbytte til galantamin.
I Lit. 8 ble det foreslått en syntese hvor den oksidative sykliseringen er beskrevet med 21% utbytte, imidlertid mangler adskillelsen av enantiomerene. Kjent er også reduksjonen av bromnarvedin med LiAlH4 i THF under dannelsen av en 53:31 diastereo-merblanding av (+/-) galantamin og (+/-) epigalantamin.
Målet for foreliggende oppfinnelse er å utvikle en syntesefremgangsmåte med hvilken en større mengde av forbindelsen i tittelen på reproduserbar måte og med forbedret utbytte kan bli fremstilt såvel i enkelttrinnet som også i totalutbyttet.
Denne oppgaven ble løst ved foreliggende opprinnelse med fremgangsmåten ifølge kravene 1 og 2, hvor de uselvstendige krav har til gjenstand foretrukne og fordelaktige varianter av utførelsesformen av oppfinnelsen. Spesielt er de følgende tiltaksvise fordelaktige ved oppfinnelsen: Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 4a,5,9,10,1 l,12-heksahyo^o-6H-benzofuro[3a,3,2,ef][2]benzazepiner, kjennetegnet ved de trekkene som er angitt i den karakteriserende delen av krav 3. Videre tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 4a,5,9,10,l l,12-heksahydro-6H-benzofuro[3a,3,2,et][2]benzazepiner, kjennetegnet ved de karakteriserende trekkene angitt i det selvstendige krav 4.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for monometylering av en forbindelse med den generelle formel I, kjennetegnet ved de karakteriserende trekkene angitt i krav 25.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for bromering av en forbindelse med generell formel I, kjennetegnet ved de karakteriserende trekkene i det selvstendige krav 26.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av typen N-demetylbromgalantamin og N-demetylepibromgalantamin, kjennetegnet ved de karakteriserende trekkene i det selvstendige krav 27.
Endelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye forbindelser, kjennetegnet ved at de er valgt fra gruppen angitt i den karakteriserende delen av det selvstendige krav 32.
Erstatning av halogenerte oppløsningsmidler, f.eks. kloroform, ved toluen. Halogenerte oppløsningsmidler blir i dag p.g.a. av deres giftighet, vanskelighetene ved deponering og økologiske betenkeligheter knapt mer benyttet som tekniske oppløsningsmidler. Toluen har ikke denne ulempen.
Opparbeidingen ved ekstraksjon ved bruk av organiske oppløsningmidler. Med oppfinnelsen kan opparbeidingen i de fleste trinnene bli optimalisert slik at reaksjonsproduktet for det meste kan bli utvunnet i krystallinsk form fra oppløsningen. Således kan kromatografiske rensingstrinn eller ekstraksjon for det meste bli unngått.
Videre kan ved oppfinnelsen med forbedring av parameterne, utbyttet bli reprodusert i et meget smalt område, foruten at renheten til hovedproduktet og andelen av bi-produktene kan bli definert etter disse reaksjonene. Med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det mulig med forbedrede og reproduserbare utbytter i enkelttrinnene og totalutbyttet. Oppfinnelsen stiller bl.a. en fremgangsmåte til rådighet, hvor bromformyl-narvedin blir redusert med reduksjonsmidler. Som reduksjonsmiddel kan L-selektrid blir anvendt, hvor reduksjonen diastereoselektivt fører til N-demetylbromgalantamin med høyt utbytte (f.eks. 85%), som ved N-metylering ifølge Eschweiler-Clark og debromering kan bli overført til (+) galantamin . Ved denne fremgangsmåten kan i reaksjonsproduktet (+/-) ikke bli påvist med kromatografiske metoder. Galantamin og galantaminderivater kan ifølge oppfinnelsens fremgangsmåte blir fremstilt i teknisk målestokk over LM-produkter som ikke er beskrevet i litteraturen (se forbindelsene nevnt i kravene 64 til 67).
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse som hva angår utbytte og renhet til det fremstilte produkt sammenlignet med teknikkens stand, er betydelig forbedret og er gjennomførbar i teknisk målestokk, kan eksempelvis blir forklart som angitt nedenfor:
For syntese av derivater av 4a,5,9,19,ll,12-hexahydro-6H-benzofuro[3,a,3,2-ef][2]-benzazepiner med den generelle formel I
eller salter derav, hvor R2> R4, Xi_ X2> Y! og Y2 enten er like eller forskjellige og står for hydrogen, fluor, klor, brom, jod, en hydroksy- eller alkoksygruppe, en lavere, en eventuelt forgrenet eller substituert alkylgruppe, en lavere, eventuelt forgrenet alkengruppe, en lavere, eventuelt alkingruppe, en eventuelt substituert aryl-, aralkyl-eller aryloksyalkylgruppe, hvis alkylkjede eventuelt er forgrenet og hvis aromatiske kjerne eventuelt er substituert, en formylgruppe, men også ikke-subsubstituert, såvel som med en eller flere halogener substituert, ikke forgrenet eller forgrenet alkyl-karbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsufonyl, aralkylsulfonyl, arylsulfonyl, såvel som Yi, Y2=0 (keton),
hvor A står for en benzenkjerne som eventuelt er en- eller flere ganger substituert med minst en lavere, eventuelt forgrenet alkylgruppe, minst en lavere, eventuelt forgrenet alkengruppe, minst en lavere, eventuelt forgrenet alkingruppe, minst en lavere, eventuelt forgrenet alkoksygruppe, med fluor, klor, brom, jod eller med en eller flere like eller forskjellige halogener, minst en gang substituert alkylgruppe, såvel som klormetyl og trifluormetyl, minst en eventuelt substituert alkylgruppe, minst en hydroksygruppe, primær, sekundær eller tertiær aminogruppe, nitrogruppe, nitrilgruppe, alkylaminogruppe eller arylaminogruppe, aldehydgruppe, karbonsyregruppe og samtlige derivater av karboksylsyregruppen, som estere, amider, halogenider, blir anvendt i en fremgangsmåte omfattende et kondensasjonstrinn med påfølgende reaksjon, en N-formylering eller innføring av N-beskyttelsesgruppe, en bromering (som også kan blir gjenoppført på isovanilintrinnet ifølge totalformelskjemaet), en oksydativ syklisering, en reduksjon, alt etter typen reduksjonsmiddel også en N-metylering og debromering, såvel som en rensing av de optiske isomerene. Enkelte av de nevnte fremgangsmåte-trinnene kan etter behov også bortfalle.
Gjenstand for oppfinnelsen er likeledes fremstillingen av salter er forbindelsen ifølge tittelen.
Forbindelsen i den generelle formel I kan bli overført til salter med organiske og uorganiske syrer, f.eks.
av mineralsyre, som hydrogenklorid og hydrogenbromid, svovelsyre og fosforsyre, perklorsyre eller farmasøytisk akseptable organiske syrer som melkesyre, substituerte og ikke substituerte vinsyre, eddiksyre, salicylsyre, sitronsyre, benzosyre, P-naftosyre, adipinsyre osv.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fører delvis til nye forbindelser. Til den nye forbindelsen hører:
Bromgalantamin med formel
Epibromgalantamin med formel N-demethylbromgalantamin med formel
N-demetyl-epibromgalantamin med formel Fremstillingen av salter av de substituerte derivatene av 4a,5,9,10,ll,12-heksahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepiner med den generelle formel II hvor R2, R4, Xi, X2, Yi og Y2 såvel som A har de ovenfor for formel I angitte betydningen, og Z står for et uorganisk anion av en farmasøytisk syre, som tartrat, laktat, sitrat, acetat, maleinat osv., eller et uorganisk anion, som et fluor-, klor- brom eller jod, et sulfat- eller fosfonat- eller kloratanion, R5 står for et hydrogenatom, en lavere, ikke forgrenet eller forgrenet alkylrest, aryl eller en i alkylkjeden forgrenet eller ikke forgrenet aralkylrest, ifølge den ovenfor beskrevne eksempelvise fremgangsmåten som også er gjenstand for oppfinnelsen.
Forbindelsene som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen, og deres salter oppviser minst to asyrnmetrisentre og eksisterer således i flere steroisomere former. Oppfinnelsen omfatter også rensingen av de dannede diastereomerene, hhv. fra sematene i de optisk rene antipodene, såvel som i deres blandinger.
De ovenfor nevnte trinn kan generelt eksempelvis bli forklart som følger:
1. Kondensasjon og reduksjon:
For fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I og II fremstilles substituerte derivater med den generelle formel V hvor R4=H, idet en forbindelse med den generelle formel III, hvor Rx og R2 står for hydrogen, en lavere, ikke forgrenet eller forgrenet alkyl- eller en i alkylkjeden forgrenet eller ikke forgrenet aryl hhv. aralkyl, såvel som alkyl-karbonyl, arylkarbonyl og aralkylkarbonyl, eller en felles (R1=R2= - CH2) alkylgruppe eller en kombinasjon av disse restene, X^H, fluor, klor, brom, jod, t-butyl, med tyramin eller substituerte tyramin (R3=hydrogen, en lavere ikke forgrenet eller forgrenet alkyl, aryl eller en i alkylkjeden forgrenet eller ikke forgrenet alkyl, såvel som alkylkarbonyl, arylkarbonyl og aralkylkarbonyl) blir kondensert. Her kan det gås frem som følger: En likemolar oppløsning av III og IV i toluen, xylen eller benzen eller blanding av disse oppløsningsmidlene blir omsatt med høyere alkoholer, fortrinnsvis toluen med n-butanol i forholdet fra 9:1 til 1:9 fortrinnsvis 1:1, i konsentrasjoner fra 1-30% med tilbakeløpskjølingstemperatur og vann blir utskilt. Oppløsningsmiddelet blir deretter skilt fra ved destillering og tilbakevunnet med mer enn 95%, resten blir oppløst i alkohol, som metanol, etanol, n-propanol, i-propanol metylglykol, etylglykol, vann, iseddik eller blanding av disse oppløsningsmidlene, fortrinnsvis i metanol, i konsentrasjoner fra 1-30%, og redusert ved porsjonsvis tilsetting av 0,6 til 0,5 ekvivalenter, fortrinnsvis 0,65 til 0,7 ekvivalenter reduksjonsmiddel som natriumborhydrid, kaliumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, LiAlH4, såvel som blanding av disse, fortrinnsvis imidlertid natriumborhydrid som pulver eller granulat, ved en temperatur fra -3O<0>C til tilbakeløpstemperatur. Kondensasjonsprodukt V blir filtrert fra i utbytter fra 80 - 85% som første fraksjon ved filtrering fra den alkoholiske oppløsningen. Opparbeiding av den alkoholiske oppløsning ved destillasjon til 10 til 30% av volumet og filtrering av den andre fraksjon forhøyer utbyttet til 90 til 95% av teoretisk. Alternativt kan reaksjonsoppløsningen bli helt på vann, hvorved det krystallinske produktet V faller ute og blir oppnådd etter filtrering og tørking med utbytte på opp til 95%.
2. N-formulering hhv. N-beskyttelsesgruppe:
Utgangsforbindelsene for den oksidative sykliseringen av formel V med R4=formyl, men også ikke substituert, såvel som med en eller flere halogener substituert, ikke forgrenet eller forgrenet aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl, arylsulfonyl blir fremstilt ved omsetning av forbindelsen V hvor R4 = H, med tilsvarende syrene, esterne, anhydridene, halogenidene, azidene, karbonatene eller andre reaktive derivater av disse beskyttelsesgruppene.
Spesielt kan forbindelsen med den generelle formel V hvor R4=H bli omsatt i oppløsningsmidler som THF, dioksan, DMF, toluen, xylen, hhv. blanding av disse oppløsningsmidlene, med like molare til 50-ganger molar mengde etylformiat og katalytiske mengder maursyre (0,001 til 1 ekvivalent) ved en temperatur fra 0°C til tilbakeløpstemperatur til en forbindelse med den generelle formel V hvor R4=CHO. Oppløsningsmidlene blir i denne fremgangsmåten fjernet ved vakumdestillering, destillasjonsresten blir krystallisert ved porsjonsvis tilsetning av vann og is og produktet blir utvunnet ved filtrering i utbytte på mer enn 90% med et innhold på mer enn 95%.
3. Bromering:
Når forbindelsen med den generelle formel V hvor Rj, R2.R3 = en lavere, ikke forgrenet eller forgrenet alkyl, aryl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, X1;X2 = H, R4 = formyl, men også ikke substituert såvel som med en eller flere halogener substituert, ikke forgrenet eller forgrenet aralkyl, alkylkarbonyl, aryolkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl, arylsulfonyl med et innhold av 90 til 100% i opp-løsningsblandingen av halogenerte hydrokarboner, som kloroform eller metylenklorid med alkoholer (metanol, etanol, metylglykol, etylglykol, etylenglykol, n-propanol, i-propanol) i forholdet 9:1 til 1:9, fortrinnsvis 3:2 til 2:3, såvel som av rene alkoholer (metanol, etanol, metylglykol, etylglykol, etylenglykol, n-propanol, i-propanol) og deres blandinger med hverandre, fortrinnsvis etanol/metylglykol, i forhold fra 9:1 til 1:9 fortrinnsvis 3:2 til 2:3 med vannandeler fra 0 til 5%, fortrinnsvis 0 til 0,2%, med en temperatur fra -80 til +60°C, fortrinnsvis -40 til 0°C, i en konsentrasjon fra 0,5 g til 20g/100 ml oppløsningsmiddel omsettes med 1,0 til 3,0, fortrinnsvis 1,4 - 1,7 ekvivalenter av et bromreagens som blir oppnådd ved anvendelse av elementært brom i det angitte oppløsningsmiddel i en konsentrasjon på 1 til 90%, fortrinnsvis 2 til 10%, med tilsetningstider av bromreagenser fra 10 min til 4 timer, fortrinnsvis 15 til 30 min får man etter en reaksjonstid på 0,5 til 24 timer, fortrinnsvis 30 til 60 min og etter opparbeiding (inndamping ved destillasjon til 10 til 25% av volumet og helling på den 10-dobbelte til 15-dobbelte mengde isvann, filtrering og tørking) utbytter fra 90 til 96% av teoretiske forbindelser med formel V hvor Xj = Br.
Fremstilling av mellomproduktene V hvor X^Br, R4=CHO hhv flere ganger bromerte mellomprodukter: Vei 1 (se totalformelskjemaet): Dersom en forbindelse med formel V hvor Xi X2=H og R4=CHO bromeres tilsvarende den angitte arbeidsforskrift, så blir eksempelvis 82% produkt, 6% edukt, 8% biprodukt hvor X2=Br og 5% høyere bromerte produkter oppnådd. (HPLC, Lichrosort RP 18,5u, 300/4 mm, elueringsmiddel MeOH/H20 6:4 ved 289 nm). Dersom bromeringsfremgangsmåten forandres endrer også forholdet av det angitte produktet seg (for det meste blir det dannet en større andel høyere bromerte produkter). Etter den oksidative cykliseringen kan ved siden av de ønskede forbindelsene med den generelle formel I hvor X^Br, R4=CHO og Yi=Y2=0 med andel av tilsvarende andelen av forbindelsen med den generelle formel V hvor X!=X2=Br, R4=CHO påvises i eduktene (HPLC, Lichrosort Si 60, 10 ^ 300/4 mm elueringsmiddel :CHCi3/MeOh 95:5 ved 254 nm) og blir isolert ved preprativ kromatografi (kieselgel 60, CHCL^MeOH 1-5%). Etter reduksjon med L-selektrid eller med andre reduksjonsmidler blir høyere bromert narvedin (X!=X2=Br) enten eventuelt redusert til galantamin eller fraskilt ved samme preprative kromatografi.
Vei 2: (Se s. 13 totalformelskjema). Med utgangspunkt i veratrumaldehyd over 6.brom-isovanillin kan ved kondensering og N-formylering forbindelsene med formel V hvor Xi^Br, R4=CHO bli fremstilt uten høyere bromerte biprodukter.
4. Oksidativ cyklisering:
For oksidativ cyklisering av forbindelsen med den generelle formel V hvor R2=hydrogen, en lavere, forgrenet eller ikke forgrenet alkyl, aryl eller en i alkylkjeden forgrenet eller uforgrenet aralkyl såvel som alkylkarbonyl, arylkarbonal og aralkylkarbonyl eller en kombinasjon av disse restene, X^H, fluor, klor, brom, jod, t-butyl, R4=formyl, men også ikke substituert såvel som med en eller flere halogener substituert, ikke forgrenet eller forgrenet aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl, arylsulfonyl, R3=hydrogen, omsatt til en forbindelse med den generelle formel I hvor R2, R4> X]= som ovenfor, Ylf Y2=0 (keton) og X2=H, Br, ble gjennomført i oppløsningsmidler som kloroform, metylenklorid, etylacetat, THF, dioksan, iseddik, vann, deres blanding med alkoholer (metanol, etanol, metylglykol, etylglykol, etylenglykol, n-propanol, i-propanol) i forhold fra 9:1 til 1:9, som toluen, xylen, benzen, fortrinnsvis xylen og toluen, i en konsentrasjon fra 0.05 g til 1 Og/l 00 ml oppløsningsmiddel med baser som natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, NaOH, KOH, pyridin, fortrinnsvis kaliumkarbonat i en konsentrasjon fra 0,1 til mettet
oppløsning av suspensjon, fortrinnsvis 5 til 20% og oksidasjonsmidler, samt Pb(OAc)4j KMn04, FeCb kaliumferricyanid H2O2, fortrinnsvis kaliumferircyanid, 4-10 ekvivalenter, fortrinnsvis 5,5-6 ekvivalenter, i alle tilfeller under tilsetning av fase-overføringskatalysator som alikvat eller kronetere såvel som askorbinsyre, CuCl, eller trifluoreddiksyre, ved temperaturer fra -40°C til tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis 50 til 80°C, og med rask eller porsjonsvis tilsetting av eduktet som faststoff, oppløsning eller suspensjon i et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis som faststoff, ved en reaksjonstid på 10 min til 72 timer, fortrinnsvis 14 til 45 min under heftig, mekanisk omrøring, fortrinnsvis ved hjelp av røreverk og en homogenisator, eventuelt under intertgass som N2, C02, argon, fortrinnsvis argon. Opparbeiding ved filtrering, faseadskillelse og vakumdestillasjon av toluenfasen gir råproduktet med utbytter fra 5 til 65%, som ved rensing av sykliseringsproduktet ble oppnådd i utbytter på 5 til 50%.
5. Reduksjon:
For reduksjon av forbindelse med den generelle formel I hvor R2 står for en lavere, ikke forgrenet eller forgrenet alkyl, aryl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, X^ X2 er fluor, klor, brom, jod, t-butyl, R4 er formyl, men også ikke substituerte såvel som med en eller flere halogener substituert, ikke forgrenet eller forgrenet aralkyl, alkykarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl, arylsulfonyl og Yi, Y2 = O (brom-narvedintypen) kan det bli arbeidet med hydridreagenser som DiBAL-H, DiBAL-HZnCI2) Al-isopropylat, red-Al, K-selektrid, L-selektrid, KS-selektrid, LS-selektrid, Li-tri-t-butoksy-AlH, Li-tri-etoksy-AlH, 9-BBN, superhydrid, NaBH4> Zn(BH4)2> AJH3, AICI2H eller kombinasjon av disse reduksjonsmidlene på den måten at det ved tilsetning av reduksjonsmiddel i like molare mengder eller i overskudd til utgangsproduktet eller invers tilsetting av utgangsproduktet til reduksjonsmiddelet blir redusert i et inert oppløsningsmiddel som dietyleter, THF, dioksan, toluen, xylen, benzen ved en temperatur fra -50°C til tilbakeløpstemperaturen. En alkalisk (overveiende NH4OH) hhv sur (overveiende 2n Hel) opparbeidelse påfølgende ekstrahering med oppløsningsmidler som toluen, xylen, benzen, etylacetat, eter, kloroform eller metylenklorid, blir råproduktet renset ved kromotografiske fremgangsmåter og ved behov blir diasteromeme isolerte eller råproduktet blir direkte videreomsatt.
Spesielt blir det ved reduksjon av brom-N-formylnarvedin (i motsetning til Lit. 24 hvor narvedin blir anvendt) med L-selektrid eller K-selektrid oppnådd diastereoselektiv N-demetylbromgalantamin med utbytter fra 70 til 85% av teoretisk etter rensing ved kolonnekromatografi. Det kan ved kromatografiske metoder ikke bli påvist noe epi-N-demetylbromgalantamin.
N-demetylbromgalantamin blir overført til bromgalantamin ved N-metylering, eksempelvis ved 10 min til flere timers koking i 5 til 50-gangers overskudd av maursyre og vandig formaldehydoppløsning i utbytter fra 80 til 90% av teoretisk.
Bromgalantamin blir eksempelvis overført til galantamin ved 1 til 12 timers oppvarming til tilbakeløpstemperatur med 5 til 50-gangers molart overskudd av maursyre og trietylamin i nærvær av 0,1 til 15% palladium-aktivtkullkatalysator under avspalting av brom. Utbyttet 70 til 80% av teoretisk.
Reaksjonstrinnene kan bli gjennomført uten isolering og rensing av mellomproduktene.
Ved reduksjon av eduktet med Li-t-butoksy-AlH blir det oppnådd en blanding av N-demetylbromgalantamin og epi-N-demetylbromgalantamin i forholdet ca. 1:1.
Reduksjon med DiBAL-H gir 43% bromgalantamin og 41% epibromgalantamin.
Reduksjon med LiAlH4/vannfri H2S04, gir eventuelt bromgalantamin og epibrom-galantamin i forholdet 3:1.
Med reduksjonen kan det eksempelvis bli arbeidet som nedenfor angitt:
For reduksjon av en forbindelsen med generell formel I, hvor R2 = alkyl, X! = Br, R4 = CHO, X2 = H, Yis Y2 = O (keton) blir eduktet oppløst i et oppløsningsmiddel somTHF, dioksan eller andre etere, fortrinnsvis THF, ved konsentrasjoner fra 0,1 til 20 g/100 ml ved oppvarming. Så blir ved en temperatur på ca. -50°C til tilbakeløpstemperatur, foretrukket 0 til 20°C, tilsatt 3 til 5, fotrinnsvis 3,5 ekvivalenter L-selektrider fortrinnsvis som 1 molar oppløsning i THF, og dette omrørt for reaksjon ved 0 til 20°C i 20 min til 48 timer, fortrinnsvis 1 time. Det med reduksjonsmiddelet dannede komplekset blir nedbrutt ved tilsetning av vann og ammoniumhydroksyd og overskudd av organisk oppløsningsmiddel blir avdampet under våkum ved oppvarming til maksimalt 30°C. Ekstrahering med oppløsningsmidler som eter (f.eks. dietyleter), etylacetat, butylacetat, kloform, metylenklorid, toluen, benzen eller xylen, gir N-demetylbromgalantamin, med et råutbytte på 90 til 100%.
For monometylering av N-demetylbromgalantamin blir en oppløsning av N-demetyl-bromgalantarnin oppvarmet i et 5 til 30 gangers molart overskudd av maursyre og vandig formaldehydoppløsning (37%) med eller uten organisk oppløsningsmiddel i 10 min til 2 timer, fortrinnsvis 15 til 20 min ved tilbakeløpstemperatur.
For debromering av bromgalantamin eller epibromgalantamin blir brom - hhv epibromgalantamin oppvarmet i et 5- til 50-ganger molart overskudd av maursyre og trietylamin med eller uten organiske oppløsningsmidler i nærvær av 0,1 til 15% palladium-aktivtkullkatalysator i 1 til 12 timer, fortrinnsvis 2,5 timer ved tilbake-løpstemperatur.
For reduksjon av en forbindelse med den generelle formel I hvor R2 = alkyl, X! = Br, R4 = CHO, X2= H, Yj, Y2 = O (keton) blir eduktet suspendert i et inert organisk opp-løsningsmiddel som benzen, toluen eller xylen, fortrinnsvis toluen, i en konsentrasjon fra 0,1 til 20 g/100 ml og ved en temperatur på -50°C til tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis 0 til 20°C, 3-5, fortrinnsvis 3,5 ekvivalenter DiBAL-H som en fortrinnsvis 1,5 molar oppløsning i toluen tilsettes. Deretter ble det omrørt i 20 min til 12 timer, fortrinnsvis 30 min til 1,5 timer ved denne temperaturen, det dannede komplekset degradert med vann og ammoniumhydroksyd, det ble ekstrahert med toluen og råproduktet ble renset (90 til 100% av teoretisk) ved hjelp av kolonnekromotografi (kieselgel, aceton/heksan 1:1) til 43% bromgalantamin og 41% epibromgalantamin.
6. Skilling av de optiske isomerene:
For å skille kirale 4a,5,9,10,l l,12-heksahydro-6H-benzofuro[3am3,2-ef][2]-benzazepiner av den generelle formel I, (Yi=H, OH; Y2=H, OH) hvor A, R^R^Xj og X2 har den ovenfor angitte betydning, i de enantiomere antipodene, kan metoden med fraksjonert krystallisering av salter med kirale syrer bli anvendt. Skillingen av (+) og (-) isomerene av narvedintypeforbindelser (forbindelse med den generelle formel I, hvor Y! og Y2 sammen står for O (keton), ved fraksjonert krystallisering skjer på den måte at en oppløsning av suspensjon av den optiske isomerblandingen blir oppløst i 5 til 50-ganger mengden av et oppløsningsmiddel som vann, metanol, etanol, propanol, isopropanol, aceton eller blanding av disse oppløsningsmidler, fortrinnsvis metanol, ble slått sammen med den like molare mengde med et overskudd av kiral syre (ikke substituert, en eller flere ganger substituert + eller - vinsyre, sitronsyre, melkesyre, a-metoksyfenyl-eddiksyre, kamfersulfonsyre såvel som deres derivater, fortrinnnsvis Di-p-tolyl (+) vinsyre som er oppløst i ett av de nevnte oppløsningsmidlene, at oppløsningen blir tilført krystaller fremstilt av naturlige (-) galantaminderivater og kiral organisk syre som di-p-tolyl (+) vinsyre og blir satt ved -40 til +20°C, fortrinnsvis 0°C i 2 til 24 timer eller lengere, at de dannede krystallene blir filtrert og tørket, deretter tilsatt overskudd av NH4OH og ekstrahert med organisk oppløsningsmiddel som kloroform, metylenklorid, etylacetat, butylacetat, dietyleter, t-butylmetyleter, dibutyleter, petroleter, xylen, benzen, toluen eller lignende oppløsningsmidler og de tilsvarende (-) galantaminderivater blir isolert ved destillasjon av oppløsningsmiddelet.
I denne fremgangsmåten gir inndampingen av moderluten, opptak av overskudd av NH4OH, ekstraksjon med et organisk oppløsningsmiddel (som ovenfor angitt) og inndamping ytterligere fraksjoner av galantamin ut av hvilket på analog måte som ovenfor ved hjelp av kirale organiske syrer som f.eks. di-p-tolyen (-) vinsyre (+) galantaminderivåtet kan utvinnes.
Det etter foreliggende oppfinnelse oppnådde produktet kan ved en i kjemien vanlig fremgangsmåte bli renset, eksempelvis fraksjonert ved destillasjon, krystallisering eller kromatografi.
W.C. Shieh og J.A. Carlson beretter i J. Org.Chem. 1994, 59, 5463-5465 at (-) galantamin er en selektiv acetylcholinesterasehemmer, som forsterker den cholinerge funksjonen og som blir vurdert som middel for behandling av personer som lider av Alzheimers sykdom.
For å fremstille enantiomerrent (-) galantamin ble det foreslått å tilsette (±) narvedin i oppløsning i katalytiske mengder av (-) narvidin eller (+) galantamin, podekrystaller og la dette krystallisere. Derved krystalliseres det ut fra (±) narvedininneholdende oppløsning (-) narvedin i form av hvite krystaller. For ved reduksjon å overføre (-) narvedin til (-) galantamin blir det forelått en diastereoselektiv reduksjon av enantiomerent narvedin. Med den diastereoselektive krystalliseringen utvunnet med (-) narvedin blir det sterespesifikt redusert med L-selektrid ved -78°C i nær 99% utbytte til (-) galantamin. For femtrinnsfremgangsmåten (krystallisering og reduksjon) blir det angitte totalutbyttet i omdanningen av racemisk narvedin til (-) galantamin 90%. Hva angår fremstillingen av (±) narvedin blir det vist til Lit. 23 (Holton et.al), en fremgangsmåte ved hvilke støkiometriske mengder av palladium og thallium blir benyttet.
Ulempen ved den beskrevne fremgangsmåten er bl.a. at reduksjonen ved de beskrevne fremgangsmåtebetingelsene blir utført ved -78°C. Dessuten er det kun beskrevet en halvmikroblanding (285 mg edukt), som blir gjennomført i ca. 200-ganger mengde oppløsningsmiddel og blir opparbeidet kromatorgrafisk under anvendelse av CH2CI2/metanol(6:l).
Nedenfor blir reaksjonsskjemaet til oppfinnelsens fremgangsmåte gjengitt.
Ifølge en variant av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan man med utgangspunkt i den sykliserte forbindelsen med den generelle formel I hvor Yu Y2 = O (keton) fremstille narvedin over innføringen av syklisk ketal som beskyttelsesgruppe (Yi, Y2=substituert eller ikke substituert syklisk ketal eller tioketal, f.eks. propylenglykol: 0=-CH2(CH3)-0), påfølgende reduksjon med LiAlH4 og avspaltning av ketal-beskyttelsesgruppen. Racemisk narvedin (eller en forbindelse med den generelle formel I hvor Y1; Y2 =0 (keton) kan bli anriket ved tilsetting av katalytiske mengder (+) galantamin eller av (-) narvedin og (-) narvedin ble utvunnet med enantiomerisk renhet på mer enn 98%.
Fordelen med denne fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er at uønskede enantiomerer kan bli overført i ønskede enantiomerer.
På tilsvarende måte kan med tilsetting av katalytiske mengder (-) galantamin eller (+) narvedin racemisk narvedin anrikes til (+) narvedin. Anriket narvedin blir med L-selektrid overført med godt utbytte til enantiomerrent galantamin, hvor ved tilsvarende opparbeiding enten den frie base eller hydrobromidet direkte kan bli utvunnet. Ved krystalliseringen av hydrobromidet kan galantamin-hydrobromidet bli utvunnet med et enantiomerinnhold på mer enn 99%. Bestemmelsen av innholdet skjer ved måling av veieverdier og ved kvantitativ bestemmelse av enantiomerene ved hjelp av mikrokapillarelektroforese i kirale elektrolytter.
Det ovenfor nevnte trinn kan generelt og eksempelvis bli gjennomført som følger:
7. Innføring av beskyttelsesgrupper:
For innføring av en ketal-beskyttelsesgruppe blir forbindelsen med den generelle formel I hvor Yi, Y2=0 (keton), Xj står for Br og Ri står for CHO oppvarmet i oppløsnings-midler som benzen, toluen, xylen, fortrinnsvis toluen, sammen med 1 til 30-ganger mengden av dioler som etylenglykol, propylenglykol, eller ditiolen, som 1,3-ditiopropan, i nærvær av katalytiske mengder p-toluensulfonsyre eller konsentrat av svovelsyre eller andre syrer i flere timer med vannavskiller ved tilbakeløpstemperatur. Deretter blir det avkjølt, diolfasen (ditiolfasen) skilt fra, ekstrahert med toluen og utvunnet ketal (tioketal) isolert ved inndamping av toluenfasen.
8. Reduksjon, avspalting av beskyttelsesgruppen:
Renset eller rått ketal (tioketal), med den generelle formel I (overveiende hvor X] er Br og R4 er CHO) blir ved reduksjon med L1AIH4 og påfølgende avspalting av ketalgruppen overført til narvedin. Eksempelvis blir propylenglykolketalet av forbindelsen med den generelle formel I oppløst i THF, tilsatt 3 til 5-ganger støkiometrisk mengde av LiAlH4 og oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 12 timer.
Derigjennom blir også eventuelt Xi Br overført til Xj H og R4 CHO overført til R4 CH3. Tilsetting av overskudd av LiAlH4 med NH4OH, filtrering og ekstrahering med EtOAc gir den ketalbeskyttede forbindelse med den generelle formel I av narvedintypen.
Oppvarming av råproduktet i en syre, fortrinnsvis 2n saltsyre og det gjøres alkalisk med NH4OH gir forbindelse med den generelle formel I av narvedintypen i godt utbytte (ca. 80%). Dersom det blir omrørt med LiAlH4 ved -10 til 0°C i 2 timer, deretter hydrolysert med NH4 og ekstrahert med EtOAc, kan et ketalbeskyttet N-demetylbromnarvedin fremstilles. Sammenlignbart med reduksjonen med L-selektrid danner det seg intermediært en forbindelse med den generelle formel I hvor R4 er CH2-OH, som blir degradert ved hydrolyse og gir N-demetyl-forbindelsen. Ved behandling i 2n HC1 kan ketalgruppen bli avspaltet og en forbindelse av typen demetyl-brom-narvedin blir fremstilt. Alkylering av den O-beskyttede eller ubeskyttede forbindelsen av typen demetyl-brom-narvedin eller innføring av en N-beskyttelsesgruppe. Avspalting av eventuelt tilstedeværende O-beskyttelsesgrupper, gir forskjellige substituerte narvediner med den generelle formel I hvor Y1; Y2=0 (keton), hvor R4 er substituert eller ikke substituert alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, hhv hver av dem beskyttelsesgruppe hhv kvarterniserte forbindelser med den generelle formel II. Debromering, f.eks.med Zn/CaCl2 gir N-substituerte forbindelser av typen narvedin.
Dersom forbindelsen med den generelle formel I hvor Yi, Y2 er etylenglykolketal oppvarmes LiAlH4 i THF i 12 timer til 45 til 50°C, så dannes tilsvarende ketalbeskyttet narvedin. Dersom eduktet oppvarmes i 24 timer med tilbakeløpskjøling (65-68°C), så åpnes den sykliske ketalstrukturen og det dannes et produkt hvor Yx -CH2-CH2-OH og Y2 er H, som eventuelt ved kort oppvarming i en syre, fortrinnsvis 2n HC1 saltsyre, kan bli overført til en forbindelse av narvedintypen.
Det er interessant at reduksjonen med LiAlH4 ved 0°C fører til demetyl-brom-narvedin-ketal, ved 45°C vil føre til narvedin-ketal, ved 70° og 48 timer fører til galantamin-hydroksyetyleneter og ved 45-70°C og påfølgende HCl-behandling (spaltet fra ketalet) fører til narvedin.
Reduksjon av en ketalbeskyttet forbindelse med den generelle formel I hvorav Xi står for Br, R4, står for CHO med Zn/CaCl2 fører til reduksjon av brom for avspalting av ketalgruppen, men opprettholdelse av R4 CHO.
9. Anriking:
En racemisk forbindelse med den generelle formel I hvor Y^ Y2=0 (keton), R4 er CH3 blir oppvarmet i et oppløsningsmiddel som vann. Metanol, etanol, n-propanol, butanol, metylenglykol, etylenglykol eller blanding av disse oppløsningsmidlene med 1 til 30% trietylamin eller lignende baser til tilbakeløpstemperaturen blir tilsatt optisk ren forbindelse eksempelvis (+) galantamin eller (-) narvedin. For (-) narvedin blir det eksempelvis anvendt enten (+) galantamin eller (-) narvedin, for (+) narvedin blir det eksempelvis benyttet (-) galantamin eller (+) narvedin, og det hele langsomt, trinnvis avkjølt.
Fortrinnsvis blir det omrørt i 1 til 14 dager ved 40°C, deretter avkjølt til 0-20°C, de utfelte, optiske anrikede krystallene isolert og ved hjelp av mikrokapillarelektroforese bestemt til et enantiomerinnhold på mer enn 98%. Herved blir det f.eks. oppnådd for narvedin dreieverdier på 405-407° (20°C, C=1/CHC13). Bestemmelser ved hjelp av mikrokapillarelektroforese i kirale elektrolytter gir et enantiomerinnhold på mer enn 98%.
10. Reduksjon:
Den enantiomerrene forbindelsen av narvedintype (Y1( Y2 = O, keton) kan med L-selektrid analogt med den allerede angitte fremgangsmåten blir overført diostereoselektivt til den-enantiomerrene forbindelse av galantamintypen (Y! eller Y2 OH). Opparbeiding med vanlige HBr gir det tilsvarende galantamin-hydrobromid med en antimert innhold på større enn 99%, med et utbytte på 87-95% av teoretisk.
11. Avspaltning av brom:
En forbindelse med den genelle formel I hvor X! er Br, blir oppløst i 5 til 50-ganger mengder i et oppløsningsmiddel som vann, metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol eller blandinger derav, fortrinnsvis 70% etanol, som er tilsatt 1 til 5-ganger mengden sinkpulver og 1 til 10 ganger mengden CaCl2 og det hele ble omrørt. Etter gjennomsnittlig 1 til 2 timer blir faststoff avfiltrert, oppløsningen inndampet og kromatografert (kiselgel 60, oppløsningsmiddel, f.eks. aceton) og dette gir 80 til 85% debromert produkt.
I forhold til den i Lit. 24 beskrevne fremgangsmåten kan fremgangsmåten bli forbedret slik at en gjennomføring i industriell målestokk er mulig. Eksempelvis blir eduktet i pulverform tilsatt i en fortrinnsvis 1-molar oppløsning av L-selektrid i THF ved romtremperatur, omrørt i en time, tilsatt metanol og inndampet. Opptaking i etanol (eksempelvis 5 - 30-ganger mengden) og surgjøring med vandig HBr, gir galantamin hydrobromid med utbytte på 90 til 95% med et enantimerrått innhold på mer enn 99%.
De beskrevne fremgangsmåtevariantene fører delvis til nye forbindelser, hhv. dannelsen av nye forbindelser, som mellomprodukter. De nye forbindelsene er:
Brom-N-fonriyl,narvedin-propylenglykolketal (5) Narvedin-propylenglykolketal (6) Brom-N-form<y>l-narvedin-et<y>len<g>l<y>kolketal (7)
Narvedin-etylenglykolketal (8)
0-(2-Hydroksyetyl)-galantarnin (9) Brom-N-dementyl-narvedin-etylenglykolketal (10) Brom-benzen-narvedin-etylenglykolketal (11) Brom-N-demetylnarvedin (12)
Nurnmeme tilordnet til disse forbindelsene blir også anvendt i de nedenfor gjengitte reaksj onsskj emaene.
Reaksjonsskjemaet, narvedin og ketal-beskyttet brornformylnarvedin
Totaloversikt over en foretrukket fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen for syntese av
(-)galantamin.
Ifølge en ytterligere variant av oppfinnelsen må man for fremstilling av racemiske forbindelser av narvedintypen for slik forbindelse med den generelle formel Ia. hvor R2, R4 Xi, X2 har betydninger som angitt ved den generelle formel I, Zx og Z2 = O, S, N og Yi, Y2 = O (keton) og fremstilt ved oksydativ syklisering av en forbindelse med den generelle formel Va
hvor R], R2, R3, R4, X1( X2 har den ved formel V angitte betydning, og Z\ og Z2 = O, S,
N.
Deretter blir eksempelvis analogt med det ovenfor beskrevne trinn 7 overført til et ketal eller tioketal eller syklisk ketal eller syklisk tioketal, redusert med et reduksjonsmiddel som L1AIH4 analogt med det ovenfor beskrevne trinn 8, isolert som ketal eller tioketal eller ved fortrinnsvis sur hydrolyse overført til den tilsvarende forbindelsen av narvedintypen. Reaksjonsskjemaet er angitt i oversikten "syntese fra narvedin eller benzazepiner-type" (for Z2 = H2).
Som biprodukt kan de forskjellige konsentrasjoner med hydrolysen i forbindelse med formel VI dannes, hvor R2, R4, X], X2> Y] og Z2 har de ved den generelle formel Ia nevnte betydninger og R7 tilsvarer de for ketalfremstillingen anvendte alkohol eller tioler, eksempelvis O-CH2CH(CH3)-OH(propylenglykolrest).
Reduksjon av forbindelsen med den generelle formel Ia hvor R2) R4, Xj, X2 har de for den generelle formel I nevnte betydning, Zu Z2 = O, S, N, og Yu Y2 = O (keton) med L-selektrid gir en forbindelse med formel Ia hvor Yj = OH, Y2 = H.
Reduksjonen av en forbindelse med formel Ia hvor Yt Y2 = O med LiAlH4i gir en blanding av galantamintype (Yi = OH, Y2 = H) og epigalantamintype i forholdet ca. 5:3, hvor X1; X2 = Br blir redusert til Xu X2 = H og Z = O blir redusert til Z = H2.
De beskrevne fremgangsmåtevariantene fører til delvis nye forbindelser:
Nedenfor blir eksempler på fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen illustrert:
Eksempel 1:
N-(4-hydroksyfenetyl)-(3-hydroksy-4-metoksy)benzylamin (med den generelle formel V: R1=R3=R4<=>X1<=>X2=H, R2=Me)
I et glass 5 1 dobbelmantlet kar blir 217,5 g (1,43 mol) isovanillin og 200 g (1,45 mol) suspendert i 2,5 1 toluen/n-butanol (1:1) og under vannavskylling oppvarmet til tilbakeløpsskjølingstemperatur. Etter 4 timer blir oppløsningsmiddelet avdestillert under våkum, resten tatt opp i 2,5 1 metanol og den klare oppløsningen tilsatt 25g NaBH4 (0,66 mol). Reaksjonsblandingen blir omrørt til 0°C i 4 timer, det utfelte bunnfall filtrert, vasket med metanol og tørket.
Utbytte: 332,3 g (85,1%)
Smeltepunkt: 176-178°C
Molvekt: C16H19N03:273,32
Eksempel 2:
N-(4-hydroksyfenetyl)-(6-brom-3,4-dimetoksy)benzylaminer (med den generelle formel V) R3=R4=X2=H, R,=R2=Me, X1= Br)
I en 100 ml rundkolbe ble 2,45 g (lOmMol) 6-brom-3,4-dimetyoksybenzaldehyd, 1,37 g (lOmMol) tyramin i 50 ml toluen/n-butanol (1:1) suspendert og under vannavskilling oppvarmet til tilbakeløpsskjølingstemperatur. Etter tre timer ble oppløsningsmiddelet avdestillert under våkum, resten tatt opp i 50 ml metanol og den klare oppløsningen tilsattt 0,8 g NaBH4 Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 4 timer, oppløsnings-middelet avdestillert under våkum, resten tatt opp i 100 ml CH2C12 i den organiske fasen, vasket to ganger med 10 ml vann. Den organiske fasen ble tørket over Na2S04, filtrert og oppløsningsmiddelet fjernet under våkum. Den tilbakeblevne rest ble kromatografert på 150 gTciselgel med heksan:etylacetat=2:8 og kromatografert.
Utbytte: 2,95 g(80,6%) viskøs olje
Molvekt: C17H20BrNO3:366,23
Eksempel 3: N-(4-Hydroksyfenetyl)-4-metyoksy-3-metoksymetoksy)berizylaminer(med den generelle formel V: R^MeOCOA R2=Me, X1=X2=X3=X4=R3=P4=H)
I en 100 ml rundkolbe ble 0,83 g (4,2 mMol) 4-metoksy-3-metoksymetoksybenz-aldehyd (Lit. 16.17) 0,55 g (4,0 mMol) supendert til 50 ml toluen/n-butanol (1:1) og oppvarmet under vannavskilling til tilbakeløpstemperatur. Etter 4 timer ble opp-løsningsmiddelet avdestillert under våkum, resten tatt opp i 50 ml metanol og den klare oppløsningen tilsatt 0,35 g NaBH4. Reksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 4 timer, oppløsningsmiddelet avdestillert under våkum, resten tatt opp i 100 ml CH2C12 og den organiske fasen vasket to ganger under 10 ml vann. Den organiske fasen ble tørket over Na2S04; filtrert og oppløsningsmiddelet fjernet under våkum. Den tilbakeblevne resten ble kromatografert på 65 g kiselgel med etylacetat-metanol = 7:3.
Utbytte: 1,12 g (83,4%) viskøs olje
Molvekt: C18H23N04:317,37
Eksempel 4:
N-(4-hydroksyfenetyl)-6 brom-3-hydroksy-4-metoksy)benzylamin (generell formel V hvor R!=R3=R4=H, X2=H, R2=Me, X,=Br)
Metode 1:
I en 50 ml rundkolbe ble 1,0 g (4,3 mMol) 6-brom-4-metoksy-3-hydroksybenzaldehyd (Lit. 18) 0,6 g (4,3 mMol) tyramin suspendert i 20 ml toluen/n-butanol (1:1) og oppvarmet under vannutskilling til tilbakeløpstemperatur. Etter 90 min ble oppløsningsmiddelet avdestillert under våkum, resten tatt opp i 20 ml metanol og den klare oppløsningen tilsatt 0,33 g NaBH4. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 4 timer, oppløsningsmiddelet avdestillert under våkum, resten tatt opp i 50 ml CH2C12 under den organiske fasen, vasket to ganger med 10 ml vann. Den organiske fasen ble tørket over Na2S04, filtrert og oppløsningsmiddelet fjernet under våkum. Den tilbakeblevne rest ble kromatografert på 60 g kiselgel med etylacetat:metanol=97:3-95:5.
Utbytte: 1,43 g (93,8%)
Metode 2:
I en 11 rundkolbe ble 53,38 g (231 mMol) 6-brom-4-metoksy-3-hydroksybenzaldehyd (Lit. 18) 31,7 g (231 mMol) tyramin suspendert i 530 toluen/n-butanol (1:1) og oppvarmet under vannskilling til tilbakeløpstemperatur. Etter 90 min ble opp-løsningsmiddelet avdestillert under våkum, resten tatt opp i 350 ml metanol og suspensjonen tilsatt 12 g NaBH4. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og dryppet på 3 1 isvann. Etter 30 minutters omrøring ble det utfelte produktet filtrert fra, vasket med vann to ganger og tørket i vakumtørkeskap ved 60°C.
Utbytte: 70,2 g (86,3%)
Smeltepunkt: 122-125°C
Molvekt: C16H18BrN03:352,21
JR /Kbr):655,76w; 800,45m; 824,97m; 1022,56n; 1165,88m; 1245,88s; 1409,83s; 1448,40s; 1510,79s; 1554,48s: 3200-3370br.
'H-NMR(DMSO-d6):7,0-6,60 (m, 6H); 6,73 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 2,75-2,58 (m, 4H); 2,88 (s, 2 OH). <13>C-NMR(CDCl3+DMSO-d6): 155,46 s, 147,28 s, 145,95 s, 130,56s, 129,68 s, 129,12 2d, 116,93 d, 115,61 d, 114,99 2d, 110,95 s, 55,85 q, 51,761, 50,161, 34,501.
Eksempel 5.
N-(4-hydroksyfenetyl)-(4-metoksy-3-t-butylkarbonyloksy)benzylamin (generell formel V hvor R!=Me3CCO, R2=Me, X!=X2=R3=R4=H)
I en 50 ml rundkolbe ble 4,63 g (16,5 mMol) (4-metoky-3-t-butylkarbonyloksy) benzaldehyd 2,06 g (15 mMol) tyramin suspendert i 32 ml toluen/n-butanol=l:l og oppvarmet med vannskilling til tilbakeløpstemperatur. Etter 3 timer ble opp-løsningsmiddelet avdestillert under våkum, resten tatt opp i 32 ml metanol og den klare oppløsningen tilsatt 1,32 g NaBH4. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 4 timer, oppløsningsmiddelet avdestillert under våkum, resten tatt opp i 50 ml CHC12 og den organiske fasen, to ganger vasket med 10 ml vann. Den organiske fasen ble tørket over Na2S04, filtret og oppløsningsmiddelet fjernet under våkum. Den tilbakeblevne resten ble kromatografert på 140 g kiselgel med etylacetat:metanol=9:1-8,2 .
Utbytte: 1,7 g (28.8%) viskøs olje
Molvekt: C21H27N04:357,43
Eksempel 6:
N-formyl-N-(4-hydroksyfenetyl)-3-hyo^oksy-4-metoksy)ben2ylamin (generell formel V hvor R1=R3=X1=H, R2=Me, R^CHO)
I en 101 3-halset kolbe (dråpetrakt, tilbakeløpskjøler, blæreteller, gassinledningsrør) ble 370 g (1,35 mMol), forbindelse 5(R1=R3=R4=X1=X2=H, R2=Me),5 1 teknisk dioksan og 370 ml teknisk DMF anbragt. Dråpetrakten ble fylt med blanding av 1100 ml (13,66 Mol) HCOOEt og 10 ml HCOOH, suspensjon omrørt magnetisk under argon og oppvarmet til kokepunktet. Den indre temperatur steg til 100 til 103 °C, hvorved suspensjonen ble homogen. Til denne oppløsningen ble oppløsningen fra dråpetrakten tilsatt i løpet av 20 til 30 min. Den indre temperaturen sank derved til 87 til 89°C. Den uklare reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved tilbakeløpstemperatur. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under våkum og resten porsjonsvis tilsatt 8 1 isvann. De utfelte krystallene ble filtrert, tre ganger vasket med 2 1 vann og tørket under våkum i 12 timer.
Utbytte: 360,5 g (88,6%)
Smeltepunkt: 144till48°C
Molvekt: CnH19NO4:301,33
Eksempel 7:
N-formyl-N-(4-hydroksyfenetyl)-6-brom-3,4-dimetoksy)benzylamin (generell formel V hvor R3 X2=H, X^Br, R!=R2=Me, R4=CHO)
I en 250 ml 3-halset kolbe (dråpetrakt, tilbakeløpskjøler, blæreteller, gassinnløpsrør) ble en blanding av 4,53 g (12,2 mMol) 5 (R2=R4=X2=H, X,=Br, R!=R2=Me=, 100 ml teknisk dioksan 10,0 mF(122,0 mMol) HCCOEt og 0,1 ml HCOOH kokt med tilbakeløpsskjøling. Etter 68 timer ble oppløsningsmiddelet fjernet ved våkum og resten ble krystallisert fra 40 ml MeOH.
Utbytte: 3,61 g (75%)
Smeltepunkt: 160-162°C
Molvekt: C18H20BrNO4:394,24
Eksempel 8: N-formyl-N-4-hydroksyfe^ (med den generelle formel: Ri=Me3CCO, R2=H, R4=CHO)
I en 500 ml 3-halset kolbe ble en blanding av 1,7 g (4,7 mMol) av forbindelse med formel V (R^Me, X1=X2=R2=R4=H) 7,5 ml teknisk dioksan 7,5 ml HCOOOH kokt ved tilbakeløpsskjøling. Etter 15 timer ble oppløsningsmiddelet fjernet under våkum og resten ble kromatografert på 30 g Si02 med AcOEt.
Utbytte: 1,5 g (81,8%) olje
Molvekt: C22H27N05:385,44
'H-BNR (CDC13):8,20 og 7,80 (2s, 1 H); 7,16-6,80 (m, 7 H); 4,30 (d, 2 H);3,78 (s, 3H); 3,35 (m, 2 H);2,70 (m, 2 H);l,38 (s, 9 H).
<13>C-NMR (CDC13); 176,69 s; 163,24 og 162,90 d; 155,36 og 154,99 s; 150,99 og 150,70 s; 140,35 og 140,18 s, 129,67 ved 112,30 m; 55,85 q; 50,94 og 48,461; 44,60 og 43,61 t; 38,94 s; 33,60 og 32,2241; 27,05 3q.
Eksempel 9: N-formyl.n-(4-hydroksyfenetyl)-6-brom-3-hydroksy-4-metoksy)benzylamin (generell formel V hvor R!=R3=X2=H, Xt=Br, R2=Me, R4=CHO
Metode 1:
I en 500 ml 3-halset kolbe (dråpetrakt, tilbakeløpsskjøler, blæreteller, gassinnløpsrør) ble en blanding av 27 g (76,6 mMol) i forbindelsen V (R!=R3=R4=X2H, X^Brm R2=Me), 300 ml teknisk doksan, 30,0 ml (37,2 mMol) HCOOEt og 0,1 ml HCOOH kokt med tilbakeløpskjøling. Etter 72 timer ble oppløsningsmiddelet fjernet under våkum og resten krystallisert fra 50 ml kloroform.
Ubytte: 23,95 g (82,3%)
Metode 2:
300 g i forbindelse V (R1=R3=X1=X2=H, R2=Me, R4=CHO), ble oppløst i 2000 ml vannfri etanol og 2000 ml metylglykol (H2O<0,l%) ved oppvarming til 40°C, deretter avkjøles til -20°C og dryppes til 14 ml brom i 1000 ml etanol/metylglykol (1:1) iløpet av 15 min slik at temperaturen ikke overstiger 20°C. Nå ble det omrørt i 30 min ved - 20°C, deretter ble oppløsningen inndampet til ca. 1000 ml og under heftig omrøring helt på 30 1 is/vann. Det ble omrørt i 4 timer ved 0°C, filtrert før den farveløse, krystallinske substansen ble tørket under våkum (60°C).
Utbytte: 370,2 g (96% teoretisk); innhold (HPLC) 82%
Smeltepunkt: 162 til 164°C
Molvekt: Ci7H18BrNO4:380,22
Eksempel 10: N-formyl,N-(4-hydroksyfenetyl)-4-metoksy-3-metoksymetoksy)benzylamin (generell formel V hvor R^MeOCHA R2=Me, X!=X2=R3=H, R4=CHO)
I en 50 ml 3-halset kolbe (dråpetrakt, tilbakeløpskjøler, blæreteller, gassinnløpsrør) ble en blanding av 4,9 g (15,4 mMol) av forbindelsen V (R!=MeOCH20, R2=Me, X1=R3=R4=H) 60 ml og en dråpe HCOOH kokt med tilbakeløpsskjøling. Etter 18 timer ble oppløsningsmiddelet fjernet under våkum og resten krystallisert fra AcOEt/heksan.
Utbytte: 3,95 g (74%)
Smeltepunkt: 102 til 104°C
Molvekt: C19H23N05:345,38
<!>H-NMR (CDC13): 8,23 og 7,83 (2s, 1 H); 7,05 til 6,70 (m, 7 H); 5,20 (s, 2 H); 4,46 og 4,28 (2s, 2 H); 3,87 (s, 3 H); 3,52 (s, 3 H); 3,38 (m, 2 H); 2,70 (m, 2 H).
<13>C-NMR(CDC13): 163,20 og 162,86 d; 155,41 og 155,05 s; 149,53 og 149,30 s; 146,53 og 146,33 s; 129,66 og 129,59 s; 129,52 d; 128,02 s; 122,40 d; 121,64 d; 116,71 d; 115,88 d: 115,60 og 115,33 d; 111,75 d; 95,391; 56,13 1; 55,79 q; 51,44 og 48,62 t; 45,10 og 43,711; 33,72 og 32,271.
Eksempel 11: 4a,5,9,10,ll,12-heksakydro-l-brom-3-metyoksy-ll-formyl-6H.benzofuro [3a,3,2-efJ
[2]benzazepin-6-on
(generell formel I: R2Me, R4=CHO, Xj=Br, X2=H, Yu Y2=0)
Til en suspensjon av 16 1 toluen, 600 g K3[Fe(CN)6] og 2 110% K2C03-oppløsning ble det ved 70°C tilsatt 120 g (0,316 Mol) finpulverisert forbindelse V(R,=R3=H, Xi=Br, R2=Me, R4=CHO) på en gang. Deretter ble reaksjonsblandingen intensivt omrørt ved den samme temperaturen i 30 min under tilkobling av en homogenisator, hvorved det falt ut en uoppløselig polymer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, den organiske fasen tørket over Na2S04, filtrert og befridd for oppløsningsmidler under våkum.
Utbytte: 59,6 g (49,9%)
Dersom edukt, fremstilt i eksempel 9, metode 2 ble tilsatt fra syklisering, så kunne det ved hjelp av skylling ved kolonnekromatografi (kiselgel 60, CHCl3/MeOH (1-5%)) bli utvunnet biprodukt med den generelle formel 1 hvor R2=CH3 Xi=X2=Br, R4=CHO; Yb Y2=0 med 6% utbytte.
,H-NMR(CDCI3): 8,23 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,85-3,95 (m, 3H), 4,70 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,15 (m, 2H).
<13>C-NMR(CDCI3 + DNSO d6: 185,31 og 185,25 s, 162,43 og 161,43 d; 147,12 og 146,84 s; 144,61 og 144,37 s; 142,33 og 141,97 d, 129,27 og 129,13 s, 126,62 og 126,40 s, 123,40 og 123,25 s, 116,67 og 116,46 d, 114,27 og 112,74 s, 87,00 og 56,01 q, 52,38 og 51,55 s, 46,18 og 45,801,40,581, 37,68 og 36,861, 34,26t.
Eksempel 12: (4a,6<p>-4a,5,9,10,ll,12-heksah<y>dro-3-metoks<y->ll-met<y>l-6H-berizofuro[3a,3,2-efl-benzazepiner-6-ol (galantamin)
(generell formel lhvor R 2=R4=Me, X1=X2=Y2=H, Y^OH)
Metode 1:
I en 1-liters 3-halset kolbe anbragte man 4,6 g (121,21 mMol) LiAITLti 80 ml og avkjølte til 0°C. Til denne suspensjonen ble det under kraftig omrøring dryppet til 7,36 g (19,47 mMol) av forbindelsen V (Ri=H, R4=CHO, X^Br, X2=H Y,Y2=0) i 460 ml absolutt THF i løpet av 5 min, blandingen omrørt i en time ved 0°C og kokt i 21 timer med tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble deretter fylt over på en 1-liters enhalset kolbe, avkjølt til 0°C, overskudd av LiAlH4 med noen dråper H20 tilsatt og oppløsningsmiddelet fjernet under våkum. Resten ble tilsatt H20 og pH-verdien innstilt til 1 med 2N HCl-oppløsning. Reaksjonsoppløsningen ble ristet og oppvarmet inntil bunnfallet var oppløst. pH-verdien ble deretter innstilt med 2NNaOH til pH 9, den blakke oppløsningen tilsatt etylacetat, ble godt ristet og det utfelte bunnfallet frafiltrert. Den organiske fasen ble skilt og den vandige fasen ekstrahert med etylacetat. De sammenslåtte organiske fasene ble tørket over Na2SC>4, filtrert og oppløsningsmiddelet fjernet under våkum, Kromatografisk rensing av resten (300 g Si02 med CHCl3:Me-OH=97,3:-95,5) ga farveløse krystaller.
Utbytte: 2,23 g (40,03%)
Metode 2:
Til en suspensjon av 240 mg (6,3 mMol)LiAlH4 i 4 ml THF ble det dryppet til en oppløsning av 365 mg (1,0 mMol) av forbindelsen I (R1=R4=Me, X^Br, X2=Y2=H, Y!=OH) i 4 ml vannfri THF ved 0°C, omrørt i 1 time ved romtemperatur og deretter 23 timer ved tilbakeløpstemperatur. Nå ble reaksjonslandingen avkjølt til 0°C, overskudd av reaksjonsmiddel degradert med H20 fortynnet med 50 ml etylacetat og 50 ml konsentrert NH4OH. Etter risting ble det utfelte bunnfall filtrert, den organiske fasen skilt og den vanlige fasen vasket med etylacetat. Den sammenslåtte organiske fasen ble tørket over Na2S04 filtret og oppløsningsmiddelet fjernet under våkum. Kromatografisk rensing av resten (25g Si02> CHCl3:MeOH=991-964) ga 140 mg (49%) av forbindelsen I (R2=R4=Me, X,=X2=Y2=H, Y^OH).
Metode 3:
Til en suspensjon av 100 mg (0,27 mMol) av forbindelsen I (R2=R4=Me, X]=Br, X2=H=Y2=H,Y!=OH) i 10 mg 10% Pd/C i 3 ml Et3N ble det dråpevis tilsatt 1,0 ml HCOOH. Etter 2,5 timers omrøring ved tilbakeløpskjølingstemperatur ble Pd/C filtrert fra gjennom celitt, oppløsningsmiddelet fjernet under våkum og resten tatt opp i CH2C12. Den organiske oppløsing ble to ganger vasket med mettet NH4Cl-oppløsning, en gang med H20, tørket med Na2S04 og oppløsningsmiddelet inndampet under våkum. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (9 g Si02, CHC13:MeOH=95:5).
Utbytte. 62 MG (79%) forbindelse I (R^R^Me, X^X^H, Y^OH)
Smeltepunkt: 119 til 121°C
Molvekt: C17H21N03:287,34.
Eksempel 13.
(4a6P)4,a,5,9,10,l l,12-heksahydro-l-brom-3-metoksy 1 l-metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepiner-6-ol (bromgalantamin)
(Med generell formel I hvor: R2=R4=Me, X1=BrX2=Y2=H, Yi=OH) og (4a6a)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1 -brom-3-metoksy-11 -metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepiner-6-ol(epibromgalantamin)
(generell formel 1 hvor: R2=R4=Me, X^Y^-H, Y2=OH)
Til en suspensjon av 8,0 g (21 mMol) av forbindelsen V (R2=Me, R4=CHO, X^Br, X2=H, Yi, Y2=0) i 150 ml toluen ble det dryppet til 10 ml (36 mMol) 1,5M DIBAL-H-oppløsning i toluen i 0°C. Reaksjonen ble omrørt i en time ved romtemperatur, resten av reduksjonsmiddelet ble degradert med H20 og deretter tilsatt 12 ml konsentrert NH4OH. Etter 20 minutters omrøring ved romtemperatur ble utfelt materiale filtrert fra, den organiske fasen skilt og den vandige fasen vasket med 50 ml toluen. Den sammenslåtte organiske fasen ble tørket over Na2S04, filtrert og oppløsningsmiddelet fjernet under våkum. Resten (7,7 g) ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi.
Utbytte: 3,2 g (45,1%) forbindelse I med (R2=R4=Me, Xj=Br, X2=Y2=H, Y^OH) og 0,8 g (20,7% forbindelse I.
(R2=R4=Me, X,=Br, X2=Y,=H, Y2=OH)
Data til bromgalantamin (forbindelse 1 med R2=R4=Me, Xi=Br, X2=H, Y^IG):
Molvekt: Ci7H,9BrN03:365,23
IR(KBr); 689,03m; 778,57m; 839,37m; 989,86m; 1050,66s; 1212,43s; 1279,87s; 1434,08s;14,72s;1613,99s; 2667,39m; 3370 med 377br.
<1>H-NMR(DCDI3):6,9 (s, 1H); 4,60 (d, 1H); 4,15 (t, 1H); 3,82 (s,3 H);3,24 (m, 1H); 2,98 (dt, 1 H); 2,68 (dd, 1 H); 2,42 (s, 3 H); 2,05 (m, 2H): 1,60 (dt, 1 H).
<13>C-NMR (CDCI3): 145,32 s; 144,00 s; 133,96 s;127,95 d; 127,68s; 126,51 d; 115,61 d; 114,22 s; 88,56 d; 61,58 d; 58,56 t; 55,95 q; 53,261; 48,56 s; 4106 lq: 33,471; 29,691.
Data til epibromgalantamin (forbindelse I med R2=R4=Me, X^Br, X2=Y1=H, Y2=OH):
Molvekt: C17H19BrN03:365,23
IR(KBr):689,03m; 778,57m; 839,37m; 989,86m; 1050,66 s; 1212,43s; 1279,987s; 1434,08 s; 14,72s; 1613,99s; 2667,39 m; 3370 til 3779br
'H-NMR (CDCI3): 6,9 (s, 1 H); 6,06 (M, 2 H); 4,60 (d, 1 H); 4,15 (t, 1 H); 3,92 (d, 1 H); 3,82 (s,3 H), 3,14 (m, 1 H); 2,98 (dt, 1 H); 2,68 (dd, 1 H); 2,42 (s, 3 H); 2,05 (m, 2 H); 1,60 (dt, 1 H).
<13>C-NMR (CDCI3): 145,32 s; 144,00 s, 133,96 s; 127,95 d; 127,68 s; 126,51 d; 115,61 d; 114,22 s; 88,56 d; 61,58 d; 58,56 t; 55,95 q; 53,261; 48,56 s; 42,06 q; 33,47 t; 29,69 t.
Data til epibromgalantamin (forbundet med I hvor R2=R4=Me, X^Br, X2=Y1=H, Y2=OH): Eksempel 14: (4ct6a)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3 -metoksy-11 -metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepiner-6-ol(epigalantamin)
(generell formel I hvor R2=r4=Me, X1=X2=Y1=H, Y2=OH)
Til en suspensjon av 140 mg (6,3 mMol) LiAlH4 i 4 ml vannfritt THF ble en oppløsning av 365 mg (1,0 mMol) forbindelse I (R2=R4=Me, X,=Br, X^Y^H, Y2=OH) i 4 ml THF ved 0°C dryppet til, omrørt i en time ved romtemperatur deretter 23 timer ved tilbakeløpstemperatur. Nå ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C, overskuddet av reaksjonsmiddelet nedbrutt med H20, fortynnet med 50 ml etylacetat og 50 ml etylacetat og 50 ml konsentrert NH4OH. Etter risting ble det utfelte bunnfall filtrert, den organiske fasen skilt og den vandige fasen vasket med etylacetat. De sammenslåtte organiske fasene ble tørket over Na2S04, filtrert og oppløsningsmiddelet fjernet under våkum. Resten ble skilt ved kolonnekromatografi (25 g Si02)m CHCI3:MeOH99:l-96,4).
Utbytte: 140 mg (49%) T(R2=R4=Me, X^X^H, Y2=OH)
Smeltepunkt: 199 til 201°C
Molvekt: Ci7H21N03:287,34
Eksempel 15: (4a6P)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1 -brom-3-metoksy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepiner-6-ol (n-demetyl-bromgalantamin)
(generell formel I hvor R2=Me, Xj=Br, R4=X2=Y2=H, YjOH)
Til suspensjon av 10 g (26,4 mMol) (I) (R2=Me, R^CHO, Xj-Br, X2=H, Y,=Y2=OH) i 200 ml THF ble det dryppet til 100 ml (100 mMol) 1 M oppløsing av L-selektrid ved 0°C i løpet av 30 min. Etter 6 min omrøring ved 0°C ble det med reagenset dannede kompleks tilsatt H20 og reaksjonsblandingen ble tilsatt 100 ml 25% NH4OH-opp-løsning. Etter 30-minutters omrøring ved romtemperatur ble oppløsningsmidlene konsentrert til halvparten under våkum, overført til en ristetrakt, tilsatt 10 ml 25% NH4OH-oppløsning og ekstrahert med 3 x 200 ml CH2C12. De sammenslåtte organiske fasene ble tørket med Na2S04 filtrert og oppløsningsmiddelet avdampet under våkum. Den kromatografiske rensingen av resten (650 g Si02 kiselgel CJCl3:MeOH=95:5-9:l) ga farveløst skum.
Utbytte: 7, 3 g (75,8%)
C16H18BrN03:352,21
IR(KBr): 748,19 m; 793,11 m; 828,59 m; 927,62 w; 991,65 2; 1058,8s; 1214,79 s; 1281,61 s; 14,29 s; 1488,49 s; 1571,11 w; 1616,51 s; 2912,36s; 3280 til 3420 br.
UV(MeOH): max:225,0 og 197,5nm
'H-NMR (CDCI3: 6,85 (s, 1H); 6,02 (AB, 2 H); 4,53 (s, 1H); 4,81 og 4,48 (AB, 2H); 4,10 (m, 1H), 3,78 (s, 3h); 3,22 (m, 2H); 2,63 (dd, 1H); 2,29 (s, br 2H); 2,00 (m 1H).
<13>C-NMR (CDCI3): 145,79s; 143,96s; 134,06s: 131, 64s; 127,87d: 126,83 d; 115,46 d; 113,02 s; 88,44 d; 61,67 d; 56,05q; 52,65t; 49,23s: 46,59t; 39,81tt; 29,71t.
Eksempel 16: (4a6P)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1 -brom-3-metoksy-6H-benzofuro[3a,3,2-efj [2]benzazepiner-6-ol (N-demethyl-bromgalantamin)
(generell formel I hvor R2=Me, X,=Br, R4=X2=Y2=H, Y^OH) og (4a6P)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1 -brom-3-metoksy-6H-benzofuro[3a,3,2-er] [2]benzazepiner-6-ol (N-demetylepibromgalantamin)
Til suspensjon av 1,0 g (2,6 mMol) (I) (R2=Me, R^CHO, Xi=Br, X2=H, Y,=Y2=0) i 5 ml ble dryppet til 3,0 g (11,8 mMol)LiAlff(t-B40)3 i 15 ml THF ved 0°C i løpet av 30 min. Etter 30-minutters omrøring ved 0°C blir reaksjonsblandingen kokt med tilbake-løpskjøling. Etter 22 timers koking ble det med reagenset dannede komplekset degradert med H20 og reaksjonsblandingen ble tilsatt 10 ml 25% NH4OH-oppløsning. Etter 30 minutters omrøring ved romtemperatur ble oppløsningsmiddelet konsentrert med halvparten under våkum, overført til en skilletrakt, tilsatt 10 ml 25% NH4OH-oppløsning og ekstrahert med 3 x 20 ml CH2C12. Den sammenslåtte organiske fasen ble tørket med Na2S04i filtrert og oppløsningsmiddel inndampet under våkum. Kromatografisk rensing av resten (60 g Si02 iselgel CHCI3:MeOH-95:5-9;l-8:2) ga to produkter.
300,0 mg (32,2% N-demetyl-bromgalantamin (generell formel I hvor R2=Me, X]=Br, R4=X2=Y2=H, Yj=OH) som farveløst skum og 270 mg (29,0% N-demetyl-bromgalantamin (generell formel I hvor R2=Me, X^Y^H, Y2=OH) som farveløst skum.
Data for N-demetyl-epibrom-galantamin:
Molvekt: C16H18BrN03 352,21
IR(KBr): 781,60w,834,28w; 976,63w; 1050,28m; 1179,73m; 1211,87m; 1280,07m; 1435,24m; 1486,10m; 1616,37 m; 2923,54w; 3700-2900mbr.
'H-NMR (CDCI3): 6,86 (s, 1H); 5,92 (AB, 2H); 4,56 (m, 2H); 4,50 og 3,82 (AB, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,28 (m, 2H); 2,52 (m, 1H); 2,20-1,70 (m, 3H).
<13>C-NMR (CDCI3): 146,73s; 143,91s; 134,10s; 132,17s; 131,48d; 126,34d; 115,34d; 112,44a; 88,51d; 62,81d; 56,10q; 52,34t; 49,25s; 46,82t; 40,52t; 32,07t.
Eksempel 17:
(4a6P)-4a,5,9,10,l l,12-heksahydro-l-brom-3-metoksy -1 l-metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-efj[2]benzazepiner-6-olXN-demetyl-bromgalantamin)
(generell formel I hvor: R^R^-Me, X,0Br, x2=Y2=H, YjOH)
Metode 1:
Til en oppløsning av 2,0 g (5,6 mMol) (1) (R2=Me, X^Br, R4=X2=Y2=H, Yi=OH) i 20 ml ble det tilsatt 5 ml 89% HCOOH, 5 ml 37% CH20 og dette kokt med tilbakeløps-kjøling. Etter 15-minutters koking ble reaksjonsblandingen fortynnet med H20, pH-
verdien innstilt med 25% NH4OH til 9 og ekstrahert med 3 x 20 ml CH2C12. Den sammenslåtte organiske fasen ble tørket med Na2S04, filtrert og oppløsningsmiddelet fjernet under våkum. Kromatografisk rensing av resten (150 g Si02 kiselgel CHC13:MeOH=97:-95:5) ga farveløst skum.
Utbytte: 2,0 g (96,4%)
Metode 2:
Til suspensjon er 10 g (26,4 mMol) (I) (R2Me, R^CHO, X^Br, X2=H, Yi=Y2=0) i 200 ml THF ble det dryppet til 100 ml (100 mMol) 1 M-oppløsning av l-selektrid under 0°C i løpet av 30 minutter. Etter 60 minutters omrøring ved 0°C ble reagenset degradert med H20 og reaksjonsblandingen tilsatt 100 ml 25% NH4OH-oppløsning. Etter 30-minutters omrøring ved romtemperatur ble oppløsningsmiddelet konsentrert til halvparten under våkum, overført til en skilletrakt, tilsatt 10 ml NH4OH og ekstrahert med 3 x 200 ml CH2C12. Den sammensatte organiske fasen ble tørket med Na2S04, filtrert og oppløsningsmiddel inndampet under våkum. Til resten ble det tilsatt 50 ml H20, 30 ml 98% HCOOH, 30 ml 37% CH20 og reaksjonsblandingen kokt med tilbakeløpskjøling. Etter 15-minutters koking ble reaksjonen nøytralisert med NH4OH og ekstrahert med 3 x 200 ml CH2C12. Den sammenslåtte organiske fasen ble tørket over Na2S04, filtrert og oppløsningsmidlene inndampet under våkum. Kromatografisk rensing av resten (600 g Si02 kiselgel CHCI3:MeOH=9:1-8:2) ga farveløst skum.
Utbytte; 6,4 g (66,2%)
Eksempel 18:
Optisk rensing av (±)galantamin.
En oppløsning av 500 mg (±)galantaim (1,74 mMol) forbindelse (I) (R2=R4=:Me, X,=X2=Y2=H, Y,=OH i-1,0 ml MeOH ble tilsatt en oppløsning av 672,2 mg (1,74 mMol) (+)di-p-toluen-d-vinsyre i 4 ml MeOH ved romtemperatur. Etter 24-timers henstand i kjøleskap ble de utfelte krystallinske substansene filtrert og vasket med MeOH. Moluten ble tatt opp fra den andre isomeren. Omkrystallisering fra EtOH ga 450 mg(-)galantamin-(+)di-p-toluen-tartrat (forbindelse (II) R2=R4=Me, R5=X1=X2=Y2=H, =H, Y1=OH,Z=(+)di-p-toluen-tartrat), smeltepunkt: 182 til 184°C. Den frie base ble frigitt fra saltet med CHC13/NH40H [a]p=101,8°.
Den metanolske moluten ble inndampet, basen frigitt med CHC13/NH40H, oppløst i 0,5 ml MeOH og tilsatt en oppløsning av 215 mg (0,55 mMol) (-)di-p-toluen-l-vinsyre. Etter 24-timers henstand i kjøleskap ble det utfelte materialet filtret og vasket med MeOH. Omkrystallisering fra EtOH ga 242 mg (+)galantamin-(-)di-p-toluen-tartrat (forbindelse (II) R2=R4=Me, R5=X1=X2=Y2=H, Y^OH, Z=(-)di-t-toluen-tartrat), smeltepukt; 144 til 148°C. Saltet ble omdannet til en fri base med CHC13/NH40H konventert [a]p=+98,9°.
Eksempel 19: 4a,5s9,10,11,12-heksahydro-1 -brom-3-metoksy-11 -formyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepiner-6-etylenketal (generell formel (I) hvor R2=Me, R4=CHO, Xi=H, Y\ y Y2=-0-(CH2)2-0-)
5,0 g forbindelse (I) hvor R2=Me, R^CHO, X^Br, X2=H, Ylf Y2=0,10,0 etylenglykol og 0,05 g p-TsOH ble oppvarmet i 100 ml toluen (ved romtemperatur 2-fasig) under mekanisk omrøring til tilbakeløpstemperatur (homogen fra omkring 90°C), og kokt i 2 timer med vannavskiller. Etter avkjøling ble fasen skilt (over toluenfasen fra det øvre sjikt) etylenglykolfasen ekstrahert 2 ganger med 20 ml toluen, de sammenslåtte toluenfasene vasket med 2 x 50 ml mettet NaHC03 oppløsning, tørket over Na2S04 og inndampet.
Utbytte: 5,40 g gulaktig skum (96,7% av teoretisk, rå) som over natten krystalliserte.
Kolonnekromatografi av 1,0 g (60 g kiselgel 60, CHC13/1 til 2% MeOH) ga 0,62 g farveløst skum som krystalliserte fra EtOAc.
Smeltepunkt; 212 til 214°C
Molvekt: C,9H20BrNo5:422,28
'H-NMR (CDCL3): 8,12"(d, H), 6,87 (s, H), 6-06 (t, H), 5,72 (d, H), 5,64 (d, H/2), 5,11 (d, H/2), 4,54 (b, H), 4,48 (d, H/2), 4,31 (d, H/2), 3,504,10 (m, 6H) 3,82 (s, 3H), 2,65 (d, H), 2,27 (d, H), 1,74-2,10 (m, 2H)
<13>C-NMR (CDC13): 162,40,161,65, 147,08, 144,81, 144,55,132,14, 131,96,127,68, 127,48,115,68, 115,43, 126,71,126,44, 113,12, 11,59, 102,04, 87,07, 86,90, 65,14, 64,23, 55,88, 51,43, 46,11,48,41, 40,67, 39,27, 35,69, 32,94.
Eksempel 20: 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1 -brom-3 -metoksy-11 -formyl-6H-benzofuro [3 a,3,2-ef] [2]-benzazepiner-6-propylenketal (generell formel I hvor R2=Me, R4=CHO, X^Br, X2=H, Y2=-O-CH2-CH(CH3-0-)
100 g av forbindelse I hvor R2=Me, R^CHO, Xj=Br, X2=H, Y^O, 100 g propylenglykol og 0,5 g H2S04blir oppvarmet i 800 ml toluen (2-fasig ved romtemperatur) under kraftig mekanisk omrøring til tilbakeløpskjølingstemperatur (homogen fra 90°C) og kokt med vannavskiller i 14 timer. Etter avkjøling blir fasen skilt (hvor toluenfasen fra den øvre fase). Propylenglykolfasen ekstrahert 2 ganger 100 ml toluen, og den sammenslåtte toluenfasen vasket med 2 x 200 ml mettet NaHC03- oppløsning, tørket over Na2S04 og inndampet. Utbyttet er helt analogt med foregående eksempel.
Utbytte: 115,3 g gulaktig skum (100% av teoretisk rå), som over natten krystalliserte.
Kolonnekromatografi av 1,0 g (60 g kiselgel 60, CHC13/1 til 2% MeOH) ga 0,80 g farveløst skum som krystalliserte fra EtOAc.
Smeltepunkt: 170 til 171°C
Molvekt: C20H22BrNO5:436,28
'H-NMR (CDC13): 8,12 (d, H), 6,88 (s, H), 5,96-6,17 (m, H), 5,75 (dd, H), 5,68 (d, H/2), 5,10 (d, H/2), 4,53 (b, H), 4,48 (d, H/2), 4,31 (d, H/2), 3,12-4,38 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 2,56-2,80 (m, H), 2,05-2,35 (dd, H), 1,83-2,05 (m, 2H), 1,22-1,47 (m, 3H)
<13>C-NMR(CDC13): 162,48,161,72,147,17, 144,89,132,16,129,04,128,51,128,57, 127,82, 127,70, 127,61, 115,70, 115,48, 127,09, 126,77, 126,5, 113,20, 111,66, 102,38, 102,22, 87,25, 87,07, 7J;38, 72,46, 71,67, 71,41, 71,23, 70,55, 70,28, 55,92, 51,52, 46,18, 48,43, 40,77, 39,29, 36.07, 35,97, 34,58, 33,68, 33,44, 33,13,18,68, 17,59, 17,45.
Anmerkning NMR! diasteromere: På grunn av deres ytre innførte kirale sentrum ved hjelp av (+/-) propylengruppen, skjer det dannelse av diasteromerer som bevirker den ytterligere signalspaltning forårsaket av formylgruppen.
Eksempel 21 :
4a,5,9,10Jl,12-heksahydro-3-metoksy-ll-metyl-6H.benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepiner-6-etylenketal (generell formel V hvor R2=Me, R4=CH3)X1=X2=H, Y! Y2=0-CH2-CH2-0-)
2,0 g forbindelse I hvor R2=Me, R4-CHO, XrBr, X2=H, Yu Y2=0-(CH2)2-0- ble suspendert i 50 ml THF, avkjølt til 0°C og dryppet til 20 ml LiAlH4/dietyleter (IM) i løpet av 5 minutter og oppvarmet til romtemperatur. Nå ble det omrørt i 12 timer ved en tilbakeløpstemperatur (45 til 52°C), avkjølt, dryppet til 3 ml THF/vann (2:1), gjort alkalisk med 50 ml NH4OH (25%) og ekstrahert 4 ganger med 50 ml EtOAc. Den organiske fasen ble tørket over Na2S04 og inndampet.
Utbytte: 1,52 g gulaktig olje (92,9% av teoretisk).
Kolonnekromatografi: (80 g kiselgel 60, EtOAc/MeOH 8:2) ga: 0,82 g farveløst krystallinsk stoff
Smeltepunkt: 109-110°C
Molvekt: (C,9H23N04): 329,40
'H-NMR (CDCI3): 1,65 (ddd, 1H), 2,10 (ddd, 1H), 2,15 (dd, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,65 (dd, 1H), 3,05 (ddd, 1H), 3,20 (ddd, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,90-4,05 (m, 4H) 4,10 (d, 1H), 4,55 (dd, 1H, 5,65 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,55, 6,60 (2x d, 2H)
<13>C-NMR(CDC13): 33,2 (t), 33,8 (t), 41,7 (q), 47.8 (t), 53,8 (s), 55,5 (q), 60,2 (t), 64,0, 65,0 (2x t) 87,1 (d), 102,5 (s), 110,9 (d), 121,1 (d), 125,9 (d), 128,7 (s), 128,9 (s), 131,8 (d), 143,8 (s), 146,5 (s).
Eksempel 22:
4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-l l-metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepiner-6-(2-hydroksyetyl)eter (generell formel I hvor R2=Me, R4=CH3, X!=X2<=>H, Yu-0-CH2-CH-OH, Y2=H)
1,0 g av forbindelsen I hvor R2=Me, R4=CHO, Xi=Br, X2=H, Yu Y2=I-(CH2)2-0- ble oppløst i 25 ml THF, avkjølt til 0°C, dryppet til 9 ml LiAlH4/THF (IM) i løpet av 5
minutter og omrørt i 30 minutter med 0°C. Deretter ble det oppvarmet til tilbakeløps-temperatur i 48 timer, avkjølt, dråpevis tilsatt 25 ml NH4OH (25%) og ekstrahert 4 ganger med 20 ml EtOAc. Den organiske fasen ble tørket over Na2S04 og inndampet.
Utbytte: 0,75 g gulaktig olje (92,9% av teoretisk).
Kolonnekromatografi: (40 g kiselgel 60, CHCl3/2-7% MeOH) ga 0,62 g farveløst skum.
Molvekt: (C19H24NO4):330,40
'H-NMR (CDC13): 1,52 (dd, H), 1,85 (gd, H), 2,10 (dt, H), 2,35 (s, 3H), 2,82 (d, H), 3,02 (d, H), 3,20 (b, H, D20-utbyttbar), 3,14 (d, H), 3,53-3,72 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 3,94 (t, H), 4,10 (d, H), 4,54 (b, H), 5,94 (d, H), 6,22 (d, H), 6,33 (d, H), 6,61 (d, H).
<13>C-NMR(CDC13): 26,50, 34,35, 41,57, 48,01, 53,57, 55,72, 60,17, 61,78, 68,42, 69,48, 86,85,111,06,121,22,124,60,128,95,129,21,131,86,143,88,146,15.
Eksempel 23: 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1 -brom.3metoksy-l 1 .demetyl-6H-benzofuro[3a3,2-ef][2]benzazepiner-6-etylenketal (generell formel I hvor R2=Me, R4=H, Xu Y2=0-CH2-CH2-0-)
0,11 g forbindelse I hvor R2=Me, R4=CHO, X^Br, X2=H, Yb Y2=0-(CH2)2-0- ble oppløst i 10 ml THF, avkjølt til 0°C, dryppet til 0,3 ml LiAlH4/THF 8 IM) i løpet av 5 minutter og omrørt ved 0°C i 30 minutter. THF ble dampet av, tatt opp i 10 ml NH4OH (25%) og ekstrahert med 3 til 10 ml EtOAc. Den organiske fasen ble tørket over Na2S04 og inndampet.
Utbytte: 0,13 g oljeaktig~produkt.
Kolonnekromatografi: (5 g kiselgel 60, CHCl3/2-7% MeOH) ga 80 mg farveløst skum (77,9% av teoretisk).
Molvekt: (C,8H20BrNO4): 394,27
^-NMRCCDCla): 6,82 (s, H), 6,16 (d, H), 4,55 (b H), 4,48 (d, H), 3,84-4,08 (m, 5H), 3,78 (s 3H), 3,04-3,37 (m, 2H), 2,62 (bd, H), 2,15 (dd, H), 1,70-1,95 (m, 3H)
<13>C-NMR(CDC13): 146,69, 144,00, 133,07, 131,29, 129,0, 112,16, 126,30, 115,25, 102,37, 87,28, 65,11, 64,17, 55,78, 52,46, 49,02, 40,13, 33,06.
Eksempel 24: 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1 -brom-3-metoksy-11 -benzyl-6H-benzofuro [3a3,2-ef] [2] - benzazepiner-6-etylenketal (generell formel I hvor R2=Me, R4—CH2-PI1, XxBr, X2H, Yi, Y2=0-CH2-CH2-0-)
250 mg (0,63 mMol) forbindelse I hvor R2=Me, R4=H, Xx=Br, X2=H, Yx Y2=0-(CH2)2-O- (N-demetylbromnarvedinetylenketal) og 63 mg (0,63 mMol) tritylamin ble anbragt i 15 ml absolutt tetrahydrofuran, 108 m (0,63 mMol) benzylbromid ble tilsatt ved romtemperatur og ble deretter omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 50 ml vann og den vandige fasen ekstrahert 3 ganger ved 20 ml eddiksyreetylester. De sammenslåtte organiske fasene ble en gang vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket (over Na2S04) og inndampet.
Utbytte: 260 mg (84,7% av teoretisk) farveløse krystaller
Smeltepunkt: 118-119°C
DC: EtOAc: MeOH = 9:1
Molvekt: (C25H26BrN04), 484,39
'H-NMR (CDC13: d(ppm)): 1.65 (ddd, 1H), 2,05-2,30 (m, 2H), 2,65 (dd, 1H), 3,00-3,30 (m, 2H), 3,70 (s, sH), 3,80 (s, 3H), 3,90-4,20 (m, 5H), 4,35 (dd, 1H), 4,60(ddd, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,25-7,30 (m 5H)-
<13>C-NMR (CDC13, d(ppm)):33,l (d), 33,4 (t), 48,5 (s), 50,7(t), 55,8 (q), 56,4 (t), 56,9 (t), 64,2, 65,1 (2<*>t), 87,4 (d), 102,3 (s), 113,6 (s), 115,6 (d), 126,6,128,2,128,9 (3<*>d), 127,1 (d), 3,1 (s), 137,9 (s), 144,2 (s), 146,3 (s).
Eksempel 25: 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1 -brom-3 -metoksy-11 -demetyl-6H-benzofuro[3a3,2-ef][2]benzazepiner-6-on-(generell formel I hvor R2=Me, R4=H, Xi=Br, X2=H, Yi, Y2=0)=N-demetylbromnarvedin.
250 mg (0,63 mMol) forbindelse I hvor R2Me, R4=H, X=Br, X2=0-(CH2)2-0(=N-demetylbromnarvedinetylenketal) ble oppløst i 20 ml 2 N saltsyre og oppvarmet i 15 minutter til 100°C. Deretter ble 20 ml konsentrert vandig ammoniakk tilsatt, kort oppvarmet, reaksjonsblandingen avkjølt og et bunnfall oppnådd, som ble filtrert og tørket ved 50°C (2 mm).
Utbytte: 130 mg (58,6% i teoretisk) farveløse krystaller
Smeltepunkt: 173-174oC
DC: EtOAc: MeOH = 8:2
Molvekt: (C16H16Br, N03), 350,21
<!>H-NMR (DMSO-d6, d(ppm)): lm90-2,15 (m, 2H), 2,75 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 3,10-3,35 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,90 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,55 (dd, 1H), 5,90 (d, 1H) 6,90 (s, 1H), 7,05 (d, 1H)
<13>C-NMR(DMSO-6s, d(ppm)): 36,3 (d), 37,0 (t), 45,6 (s), 49,5 (t), 51,3 (t), 55,9 (q), 87,6 (d), 112,5 (s), 116,0 (d), 126,6 (d), 129,6 (s), 132,0 (s), 143,7 (s), 144,8 (d), 146,6 (s), 194,0 (s)
Eksempel 26: 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-11 -demetyl-6H-benzafuro[3 a3,2-ef][2]benzazepiner-6-on (generell formel I hvor R2=Nem R4=H, X!=X2=H, Yu Y2=0)
Eksempel 27: 4a,5,9,10,ll,12-heksahydro-3-metoksy-l l-benzyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepiner-6-on (generell formel I hvor R2=Me, R4=CH2-Ph, X1)X2=H, Ylf Y2=0)
Eksempel 28:
4a,5,9,10,l l,12-heksahydro-3-metoksy-l l-metyl-6H-benzofuro[3a3,2-efj[2]benzazepiner-6-propylenketal (generell formel I hvor R2=Me, R4=CH3, X1=X2=H, Ylt Y2=0-CH2-CH(CH3)-0-).
37,5 g LiAlH4ble under argon fylt i en forhåndstørket 4-liters-flerhalset kolbe og 800 ml THF fikk strømme til fra en tilsetningstrakt, hvor temperaturen steg til ca. 45°C (avhengig av vanninnholdet i THF og reaksjonskolben) under heftig skumming. Nå ble en suspensjon av 114 g forbindelse I hvor R2=ME, R4=CHO, X^Brom, X2=H, Ylt Y2=0-CH2-CH(CH3)-0-(rå) i 400 ml THF dryppet til i løpet av 15 minutter, hvor temperaturen steg til tilbakeløpstemperatur (ca 65-68°C). Nå ble det under mekanisk omrøring oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 10 timer, blandingen avkjølt dråpevis under avkjøling tilsatt 100 ml vann i 100 ml THF.
Uttaging av 10 ml, alkaliskgjøring med NH4OH og ekstrahering med EtOAc (3x 20 ml) ga etter inndamping et oljeaktig produkt.
Kolonnekromatografi: (5 g kiselgel 60, CHCl3/3.5% MeOH) av 0,17 g ga: 0,1 g farveløst skum.
Molvekt: (C20H25NO4):343,42
^-NMR (CDC13):6,60 (dd, 2H), 6,16 (dt, H), 5,68 (dd, H), 4,55 (m, H), 4,38-4,00 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,682,95 (m, 4H), 2,78-2,60 (m, H), 2,35 (s, 3H), 2,24-2,02 m, 2H), 1,62 (bd, H), 1,28 (t, 3H)
<13>C-NMR (CDC13): 146,59, 143,92, 132,04, 131,90,129,16,128,86,128,76,128,39, 127,44, 126,92, 126,12, 126,02,121,16,111,05, 110,90, 110,77, 102,73, 87,23, 73,15, 72,24, 71,43, 71,12, 70,44, 70,17, 60,28, 55,59, 55,53, 55,45, 53,83, 47,87, 47,80, 47,75, 41,80, 41,70, 34,84, 33,95, 33,66, 33,37,18,66, 17,62, 17,43.
Anmerkning NMR, diasteromere: På grunn av ytterligere innføring av kirale sentre ved hjelp av (+/-) propylengruppen, skjer det dannelse av diasteromerer som bevirker den ytterligere signalspaltningen forårsaket av formylgruppen.
Eksempel 29:
4a,5,9,10,l l,12-heksahydro-3-metoksy-l l-metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-efJ[2]benzazepiner-6-on, narvedin, (generell formel I hvor R2=Me, R4=CH3, X!=X2=H, Yl9 Y2<=>0)
37,5 g LiAlH4 ble under argon fylt i forhåndstørket 4-liters trehalset kolbe og 800 ml THF ble satt til gjennom en tilsetningstrakt, hvor under heftig skumming temperaturen steg til ca 45°C (avhengig av vanninnholdet i THF og reaksjonskolben). Nå ble en suspensjon av 114 g forbindelse I hvor R2=Me, R4=CHO, X^Brom, X2=H, Yls Y2=0-CH2-CH(CH3)-0-(rå) i 400 ml THF dryppet til i løpet av 15 minutter, hvor temperaturen steg til tilbakeløpstemperatur (ca 65-68°C). Nå ble under mekanisk omrøring i 10 timer blandingen oppvarmet til tilbakeløpstemperatur, avkjølt dråpevis og under avkjøling tilsatt 100 ml vann i 100 ml THF.
Den ble nå bragt til pH 0 til 1 med 1,25 liter 2n HC1 ved 60 ml konsetrert HC1 og omrørt ved 60°C i 30 minutter, deretter ble det overført til en 5 liters skilletrakt, lagt over med 1 liter EtOAc og bragt til pH 10 med NH4OH (ca 250 ml) og ekstrahert. Den vandige fasen ble en gang til ekstrahert med 11 EtOAc + 300 ml THF, deretter ble bunnfallet filtrert fra over celitt og det ble ekstrahert ytterligere 2 ganger med 500 ml EtOAc. De sammensluttede organiske fasene ble tørket over Na2S04 og inndampet.
Utbytte: 64,8 g (86,9% i teoretisk rå) gule krystaller
Molvekt: 285,32 (C17H19N03)
DC:CHCl3/MeOH (5%)
Smeltepunkt: 189-192°C.
Eksempel 30:
(-)narvedin:
122,4 g (+/-)narvedin ble oppvarmet i 1,9 1 EtOH (96%)-tiretylamin (9:1) til tilbakeløpskjølingstemperatur inntil det oppsto en homogen oppløsning. Nå ble det langsomt avkjølt og ved ca 68°C ble 4,0 g (-)narvedin tilsatt og i 7 dager ble det omrørt ved 40°C. Avkjøling til romtemperatur, filtrering og tørking av det krystallinske bunnfallet ga (-)narvedin (fraksjon I). Moderluten ble inndampet til tørrhet, oppvarmet med 200 ml etanol (96%) trietylamin (9:1) til tilbakeløpstemperatur og på den ovenfor angitte måten tilsatt 0,4 g (-)narvedin og omrørt i 7 dager ved 40°C. Avkjøling, filtrering og tørking ga (-)narvedin (fraksjon II).
Utbytte:
Fr 1:98,6 g farveløse krystaller (80,5% i teoretisk)
Fr II: 7,4 g (6,0% i teoretisk)
Optisk rotasjon: Fr I:[a]<18>=-407° (c=l,5/CHCl3)
Fr II: [ot]<18> = -401° (c=l,5/CHCl3)
Molvekt: C17H19N03 (285,32)
Smeltepunkt: 189-192°C
Eksempel 31:
(-)galantamin
98,6 g (-)narvedin ble ved romtemperatur porsjonsvis tilsatt til 11 L-selektrid i THF (1 molar) og omrørt i 1 time. Nå ble det dryppet til 100 ml MeOH langsomt, den blakke oppløsningen inndampet til tørrhet og tatt opp med 3 1 etanol (96%). Med en oppløsning av vandig 60% Hbr i EtOH (1:1) ble det dråpevis surgjort til pH 1 og over natten satt ved 0°C. De utfelte krystallene ble filtrert fra og tørket.
Utbytte: 120,1 g (94,5% i teoretisk)
Optisk rotasjon: [a]<18>=-88° (c=l,5/H20)
Molvekt: C17<H>21N03 x Hbr (468,25)
Smeltepunkt: 244-247°C (oppløsning)
Eksempel 32: 3-benzoyolksy-N-4-(benzyloksyfenetyl)-6-brom-4-metoksy-N-metylbenzamid (generell formel Va hvor Ru R3=benzyl, R2=R4 = CH3, X^Br, X2=H, Z]=0, Z2 = H2)
20,0 g 3-benzyloksy-6-brom-4metoksybenzosyre ble oppløst i 250 ml p.a.kloroform, deretter ble 21,6 ml tionylklorid (35,29 mg = 0,297 mol = 5 ekv) tilsatt og blandingen kokt i 3 timer med tilbakeløpskjøling, deretter ble overskudd av CHC13 + SOCl2 avdestillert. Det dannede syrekloridet ble tatt opp i 150 ml CHC13.
14,24 g O-benzyl-N-metyltyramin ble oppløst i 60 ml p.a. CHC13, så ble det tilsatt 100 ml 2N NaOH. Den 2-fasige blandingen ble under kraftig omrøring ved romtemperatur tilsatt det oppløste syreklorid og over natten omrørt. Deretter ble fasene skilt. Den organiske fasen ble vasket med H20, tørket med Na2A04 og inndampet. Den dannede olje ble omkrystallisert med 250 ml etanol.
Utbytte: 27,76 g (83% av teoretisk) farveløse krystaller
DC: petroleter(EtOAc (25:75)
<1>H-NMR(CDC13): på grunn av amidet opptrådte to konformerer (rotamere).
2,69 + 3,12 (2s, je 1,5H); 2,95 + 3,21 (2t, je 1H); 3,75 (t, 1H); 3,9 (s, 3H) 4,96 - 5,14 (m, 4H), 7,1 7,48 (m, 16H).
<13>C-NMR(CDC13):
32, 26, 36,55, 32,48, 33,39, 48,75, 52,34, 56,14, 70,92, 71,10, 112,82, 113,05, 114,77, 115,69, 127,23, 128,47,129,73,129,78
Eksempel 33:
6-brom-3-hydroksy-N-(4-hydroksfenetyl)-4-metoksy-N-metylbenzamid (generell formel Va hvor Ri=R3)H, R2=CH3, X] =Br, X2 =H, Zx = O, Z2=H2)
5,0 g 3-benzyloksy-N-4-(benzyloksyfenetyl)-4-metoksy-N-metylbenzamid (generell formel Va hvor Rb R3=benzyl, R2=R4=CH3; X] = Br, X2=H, Z,=0, Z2=H) ble oppvarmet i 50 ml etanol og 21,6 ml HBr til 60°C og omrørt i 9 timer. Oppløsningen ble
langsomt helt på 1 1 isvann og for omkrystallisering omrørt i to timer. Bunnfallet ble filtrert fra, og vasket med vann og tørket.
Utbytte: 3,23 g (95,22% i teoretisk) farveløse krystaller.
DC:CHCl3:MeOH = 9:l
Smeltepunkt: 162 166,5°C
'H-NMR (CDCI3/DMSO): På grunn av amidet opptrådte to isomere.
2,49 + 2,81 (2s, je 1,5H); 3,08 + 3,42 (2t, je 1H), 3,65 (s, 3H); 6,43-6,6 (m, 4H); 6,72 (s, 1H); 6,88 (s, 1H), 8,31-8,59 (b, 2H9.
<13>C-NMR (CDCI3/DMSO): 32,08+33,52, 32,36+36,54,48,91+52,49, 55,92,113,97,114,39,115,43+115,28, 129,44+129,30, 168,61+168,97.
Eksempel 34: 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-2-brom-3-metoksy-11 -metyl-12-okso-6H-benzofuro[3,3,2-ef[2]benzazepiner-6-on (generell formel Ia hvor R2=R4=CH3i X<1>=Br, X2=H, Yb Y2=0, Z,=0, Z2=H2)
40,5 g kaliumheksacyanoferrat (III) (123 mol) og 18 g K2Co3 (0,13 g mol) ble oppløst i 2.7 1 toluen og 180 ml vann og oppvarmet til 60°C. Så ble 9,0 g 6-brom-3-hydroksy-N-(4-hydroksyfenetyl)-4-metoksy-N-metylbenzamid (generell formel Va hvor Rl5 R3=H, R2=R4=CH3, X^Br, X2 = H, Z, = O, Z2=H2 (0,024 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt sterkt mekanisk i 35 minutter. Den dannede polymeren ble filtrert fra over celitt. Den vandige fasen ble skilt fra, toluenfasen vasket med mettet NaCl, tørket over Na2S04 og inndampet.
Råutbytte: 5,39 g (60,22% teoretisk) gulaktig olje.
1.8 g ble kromatografert over 100 g kiselgel (løpemiddel: CHCl3:MeOH = 98:2).
Utbytte; 1,13 g (37,8% i teoretisk) farveløse krystaller.
DC: CHC13: MeOH = 95:5
Smeltepunkt: 218-222°C
<!>H-NMR (CDCI3):
1,92+2,48 (dd, 2H); 2,75+3,1 (dd, 2H); 3,34+3,82 (dd, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,83 (t, 1H); 5,9-6,0+6,3-6,39 (dd, 2H), 7,11 (s,lH)
,<3>C-NMR (CDCI3/DMSO):
34,00, 36,44+36,58, 48,44, 48,55, 56,31, 89,15, 113,88, 18,55, 122,84,125,84, 129,35, 145,60, 146,02, 146,61, 164,57, 192,93.
Eksempel 35: 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1 -brom-3-metoksy-11 -metyl-12-okso-6H-benzofuro[3a3,2-ef][2]benzazepiner-6,6-propylenglykolketal (generell formel Ia hvor R2=R4=CH3, X^r, X2=H, Yu Y2=0-CH2CH(CH3)0-, Zt=H2) 1 g edukt (12) (0,0026 mol), 50 ml toluen, 2 ml propylenglykol og 0,1 g p-toluensulfonsyre ble kokt i 4 timer med tilbakeløpskjøling og vannutskiller. Etter avkjøling ble oppløsningen ekstrahert med NaHC03 og H2O, tørket med Na2SC«4 og inndampet.
0,9 g produkt ble kromatografert over 50 g kiselgel, løpemiddel CH2Cl:MeOH=99:l Fraksjon 1: 0,34 g farveløst skum (30,1% i teoretisk)
Fraksjon 2:0,19 g farveløst skum
Fraksjon 3:0,17 g farveløst skum
DC: CHC13:MeOH=95:5
Fraksjon 1:
<]>H-NMR(CDC13): 6,95 (s, 1H), 5,38-5,60 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,35-410 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,00 (dd, H), 2,85 (dd, H), 2,15-2,35 (m, 2H), 1,70-1,95 (m, 2H), 1,12-1,25 m, 3H).
Fraksjon 2:
'H-NMRCCDCL,): 0,96-1,1 (m, 3H), 1,18-1,32 (m, 3H), 1,40-1,71 (m, 2H), 1,85 (b, H), 1,90-2,20 (m, 2H), 2,35-2,66 (m, 2H), 2,70-2,82 (m, H), 3,10 (s, 3H), 3,20 (b, H), 3,42-3,81 (m, 6H), 3,85 (s, 3H) 4,02 (m, H), 4,20 (m, H), 4,50 (bd, H), 7,05 (s, H).
Fraksjon 3:
<1>H-NMR(CDCl3:0,95-l,l (m, 3H), 1,20-1,35 (m, 3H), 1,51-1,72 (m, H), 1,82 (b, H), 1,80-2,12 (m, 3H), 2,30-2,68 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,20-3,75 (m, 7H), 3,83 (s, 3H), 3,96-4,15 (m,H), 4,22 (m, H), 4,52 (bd, H), 7,07 (s, H)
Eksempel 36:
Navedin (generell formel Ia hvor R2=R4=CH3, Xi=X2=H, YhY2=0, ZX=Z2=K2)
0,35 g 4a,5,9,10,l l,12-heksahydro-l-brom-3-metoksy-l 1-metyl-12-okso-6H-benzafuro[3a,3,2-ef][2]-benzazepiner-6,6-propylenglykolketal (generell formel Ia hvor R2<=>R4<=>CH3, Xi=Br, X2=H, Yl5 Y2=0-CH2CH(CH3)0-, Zx=0, Z2=H2) ble tilsatt til en
oppløsning av 0,2 g LiAlH4 i 20 ml vannfri THF under avkjøling og omrørt over natten ved romtemperatur. Nå ble det tilsatt 20 ml 2n HC1, omrørt i 3 minutter ved 40°C, gjort alkalisk med konsentrert NH4OH og ekstrahert med atylacetat (4 x 20 ml). Tørking over Na2S04 og inndamping av den organiske fasen ga 0,21 g gulaktig olje som ble kromatografert over 15 g kiselgel med CHCl3/MeOH (98:2): 0,14 g (61,2% i teoretisk) narvedin som farveløse krystaller.
DC: CHCl3/MeOH(95:5)
Eksempel 37:
Reduksjon av forbindelse 12 med L-selektrid til en forbindelse med den generelle formel Ia hvor R2=R4=CH3, X,=Br, X2=H, Y^OH, Y2=H, Zx=0, Z2=H2. 1 g edukt (12) (0,0026 Mol) ble oppløst i 50 ml THF, deretter ble 7,93 ml L-selektrid (0,0079 Mol = 3 ekv) tilsatt og det hele omrørt i tre timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble surgjort med 10 ml 2N HC1, nøytralisert med 5 ml NH4OH og ekstrahert 3 ganger med etylacetat, tørket med Na2S04 og inndampet.
Utbytte; 1,07 g 106,47% i teoretisk.
Produktet ble kromatografert med 50 g kiselgel, CHCl3:MeOH=98:2
Utbytte Fr, 34-49: 0,31 g
DC:CHC13: MeOH=95:5
Smeltepunkt: 75,2-80°C
<!>H-NMR (CDC13): 1,65-1,80 (m, H), 1,95-2,17 (m, H), 2,19-2,38 (dt, H), 2,65 (dm, H), 3,13-3,22 (m, H), 3,15 (s, 3H), 3,70-3,88 (m, H), 3,85 (s, 3H), 4,12 (m, H), 4,70 (b, H), 5,50 (d, H), 5,88 (dd, H), 7,08 (s, H).
<13>C-NMR (CDCI3): 29,64, 33,91, 38,01, 48,13,48,63, 56,12, 60,59, 89,68, 113,47, 117,78, 123,08, 126,20, 130,64, 131,90,144,61, 146,02, 164,94.
Forklaring av de i den ovenforstående beskrivelse anvendte forkortelsene:
DiBal-H: Diisobutylaluminiumhydrid
Red-A1<R>: Natrium-bis-(2-metoksyetoksy)-alurniniumdihydrid
Superhydrid : Lithium-trietylborhydrid
9-BBN: 9-Borbicyklo (3.3.1)nonan
L-SelektridR: Lithium-tir-sec.-butylborhydrid (Aldrich)
K-Selektrid<R>: Kalium-tri-sec.-butylborhydrid (Aldrich)
LS-Selektrid<R>: Lithium-trisamylborhydrid (Aldrich)
KS-Selektrid : Kalium-trisamylborhydrid (Aldrich)
Ahquat : 3-metyl-trioktylammoniumklorid LM: Oppløsningsmiddel ML: Moderlut
THF: Tetrahydrofuran DMF: Dimetylformamid
EtOAc: Etylacetat
TsOH: p-toluensulfonsyre
RT: Romtemperatur
Litteratur
[I] D.H.R. Barton, G.W. Kirby, Proc.Chem. Soc. 392, 1960
[2] D.H:R. Barton, G.W. Kirby, J. Chem. Soc. 806, 1962
[3] T. Kametani, T. Yamaki, H. Yagi, K. Fukumoto, J. Chem. Soc. 2602,1969
[4] T. Kametani T. Yamaki, H. Yagi, K. Fukumoto, J. Chem. Soc. Chem. Comm.25, 1969
[5] T. Kametani, C. Seino, K. Yamaki, S. Shibuya, K. Fukumoto, K. Kigassawa, F. Satoh, M. Hiiragi, T. Hayasaka, J. Chem. Soc. (C), 1043, 1971.
[6] T. Kametani, K. Yamaki, T. Terui, J. Het, Chem. 10, 35, 1973.
[7] T. Kametani, K. Shishido, E. Hayashi, C. Seino, T. Kohno, S. Shibuya, K. Fukumoto, J. Org. Chem. 36,1295, 1971
[8] J. Szewczyk, A.H. Lewin, F.l. Carroll, J. Het. Chem. 25,1809,1988.
[9] Edinen Zentar po Chimia sophia, DE 2945 161 800604, CA. 94,15945b.
[10] Edinen Zentar po Chimia Sophia, US 4290862 810922, CA. 95, 2122006t.
[II] R. Vlahov, D. Krikorian, V. Tarpanov, G. Spassov, G. Snatzke, H. Duddeck,
H.J. Schåfer, KKieslich, Izv. Khim, 20, 59,1987, Ca. 108,150799e.
[12] D. Krikorian, R. Vlahov, S. Parushev, M. Chinova, I, Vlahov, H. Schåfer, H. Duddeck, G. Schnatzke, Tetrahedron Lett, 25, 2969,1984
[13] R. Vlahov, D. Krikorian. G. Spassov, M. Chinova, I. Vlahov, Sparushev, G. Snatzke, L. Ernst, K. Kieslich, W. Abraham, W. Sheldrick, Tetrahedron 45, 3329, 1989
[14] K. Shimizu, K. Tomioka, S. Yamada, K. Koga, Heterocycles 8,277,1977.
[15] K. Shimuzu, K. Tomioka, S. Yamada, K. Koga, Chem. Pharm. Bull. 26, 3765, 1978.
[ 16] J.P. Yardley, H. Fletcher, Synth. 244, 1976.
[17] R.L. Edwards, D.V. Wilson, J. Chem. Soc. 55003,1961.
[18] S.D. Saraf, Synt. Commun. 13,7, 1983.
[19] B. Davis, MJoullie, WO 8808708 Al.
[20] T. Kametani, M. Premila, K. Fukumotu, Heterocycles 4(6), 1111-14,1976.
[21] Synform 283-94, 1983.
[22] T. Kametani, K. Yamaki, H. Yagi, K. Futumoto, J. Chem. Soc. C 2601-5, 1969.
[23] R.A. Holton, M.P. Sibi, W.S. Murphy, J.Am.chem.Soc. 110, 314 (1988)
[24] W.C. Shieh, J.A. Carlson, J.Org.Chem. 59, 5463-5465 1994)
[25] A.B. Smith, S.J. Branca, M.A. Guaciaro, P.M. Wovkulich, A. Korn, Organic Synthesis Coll. Vol. 7, 271.
[26] A. Hagedorn, D. Farnum, J. Org.Chem. 42, 3765 (1977).
Claims (32)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 4a,5.9,10,-l l,12-heksahydro-6H-benzafuro[3a,3,2-ef][2]benzazepiner med den generelle formelen valgt fra gruppen
bestående av
eller deres salter, hvor
R2, R^Xj og X2 enten en like eller forskjellige og er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor, brom, jod, hydroksy, alkoksy, lavere alkyl, som eventuelt er substituert med minst ett halogen, lavere alkenyl, lavere alkinyl, aryl, aralkyl, aryloksyalkyl, formyl alkylkarabonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl og arylsulfonyl: Yi og og Y2 er enten like eller forskjellige og utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor, brom, jod, hydroksy, alkoksy, lavere alkyl, som eventuelt er substituert med minst ett halogen, lavere alkenyl, lavere alkinyl, aryl, aralkyl, aralkoksyalkyl, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl, arylsulfonyl eller sammen = O (keton);
A er en benzenkjerae som eventuelt er minst en gang substituert med lavere alkyl, lavere alken, lavere alkin, alkoksy, fluor, klor, brom, jod, alkyl, som er substituert med minst ett halogen, aralkyl, hydroksy, primær amino, sekundær amino, tertiær amino, nitro, nitril, alkylamino, arylamino, aldehyd, karboksylsyre og karboksylsyrederivater;
Z- et anion av en farmasøytisk akseptabel organisk syre eller et uorganisk anion; og R5 er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, formyl alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl og aralkylsulfonyl;
karakterisert ved atman (A) kondenserer en forbindelse med den generelle formel III
hvor R] og R2 er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, som eventuelt er substituert med minst ett halogen, alkenyl, aryl, arylkarbonyl, aralkyl, alkylkarbonyl og aralkylkarbonyl; og
hvor Xi er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor, brom, jod og tertiær butyl; (B) med en forbindelse med den generelle formel IV hvor R3 er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, og aralkoksykarbonyl, hvor gruppen R3 eventuelt er substituert med minst ett halogen, til en forbindelse med den generelle formel V at man reduserer det dannede kondensasjonsproduktet (Schiff sche Base), hvorved man, dersom R4 er et hydrogen, innfører i forbindelsen med den generelle formel V eventuelt en N-beskyttelsesgruppe; (C) at man cykliserer den således dannede forbindelse med den generelle formel V oksidativt, ved at man omsetter med en base og et oksidasjonsmiddel, (D) at man reduserer en således dannet forbindelse med den generelle formel I, hvor Yj og Y2 sammen er =0 (keton), med L-selektrid, K-selektrid, KS-selektrid eller LS-selektrid i forbindelse med den generelle formel I, hvor Yi står for hydroksy, og at man separerer den racemiske forbindelse med den generelle formel I hvor R4 er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl og aralkyl, ved krystallisering med en kiral syre i de tilsvarende enantiomerene.
2.
Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 4a,5,9,10,ll,12-heksahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepiner med den generelle formelen utvalgt fra gruppen bestående av
eller deres salter, hvor
R2, R4, X] og X2 enten er like eller forskjellige og utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor, brom, jod, hydroksy, alkoksy, lavere alkyl, som eventuelt er substituert med minst ett halogen, lavere alkenyl, lavere alkinyl, aryl, aralkyl, aryloksyalky, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylsulfonyl og arylsulfonyl; Y] og Y2 er enten like eller forskjellige og er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor, brom, jod, hydroksy, alkoksy, lavere alkyl, som eventuelt er substituert med med minst ett halogen, lavere alkenyl, lavere alkinyl, aryl, aralkyl, aralkoksyalkyl, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl, arylsulfonyl eller er sammen =0 (keton);
A er en benzenkjerne som eventuelt minst en gang er substituert med et lavere alkyl, lavere alken, lavere alkin, alkoksy, fluor, klor, brom, jod, alkyl, som eventuelt er minst substituert med ett halogen, aralkyl, hydroksy, primær amino, tertiær amino, nitro, nitril, alkylamino, arylamino, aldehyd, karboksylsyre eller karboksylsyrederivater;
Z-er et anion av en farmasøytisk akseptabel organisk syre eller organisk anion; og
R5 er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, formyl, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsufonyl, arylsulfonyl og aralkylsulfonyl;
karakterisert ved atman (A) kondenserer en forbindelse med den generelle formel III
hvor Ri og R2 er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, som eventuelt er substituert ved minst ett halogen, alkenyl, aryl, arylkarbonyl, aralkyl, alkylkarbonyl og aralkylkarbonyl; og
hvor Xi er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor, brom, jod og tertiær butyl; (B) med en forbindelse med den generelle formel IV
hvor R3 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl og aralkoksykarbonyl, hvor gruppen R3 eventuelt er substituert med minst ett halogen, til forbindelse med den generelle formel V
at man reduserer det dannede kondensasjonsprodukt (Schiff sche Base), hvor man dersom R4 er et hydrogen, innfører i forbindelsen med den generelle formel V eventuelt en N-beskyttelsesgruppe; (C) at man så sykliserer den dannede forbindelsen med formel V oksidativt, ved at man omsetter med en base over et oksidasjonsmiddel, (D) at man reduserer en således dannet forbindelse med den generelle formel I hvor Yi og Y2 sammen står for =0 (keton), med DiBAl, RED Al eller superhydrider til forbindelse med den generelle formel I, at man renser de dannede diastereomerene av forbindelsen med den generelle formel I hvor enten Yi eller Y2 står for hydroksy ved en kromatografisk fremgangsmåte og at man skiller en racemisk forbindelse med den generelle formel I hvor R4 er utvalgt blant gruppen bestående av hydrogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl og aralkyl, ved krystallisering med en kiral syre i de tilsvarende enantiomerene.
3.
Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 4a,5,9,10,l l,12-heksahydro-6H-benzofuro[3a,3,2,ef][2]benzazepiner med den generelle formel utvalgt fra gruppen bestående av
eller salter av disse, hvor
R2, R4, Xi og X2 enten er like eller forskjellige og utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor, brom, jod, hydroksy, alkoksy, lavere alkyl, som eventuelt er substituert med minst ett halogen, lavere alkenyl, lavere alkinyl, aryl, aralkyl, aryloksyalkyl, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl og arylsulfonyl;
Yi og Y2 er enten like eller forskjellige og er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor, brom, jod, hydroksy, alkoksy, lavere alkyl, som eventuelt er substituert med minst ett halogen, lavere alkenyl, lavere alkinyl, aryl, aralkyl, aralkoksyalkyl, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl, arylsulfonyl eller tilsammen står for =0 (keton);
A er en benzenkjerne som minst en gang er substituert med lavere alkyl, lavere alken, lavere alkin, alkoksy, fluor, klor, brom, jod, alkyl, som eventuelt er substituert med et halogen, aralkyl, hydroksy, primær amino, sekundær amino, tertiær amino, nitro, nitril, alkylamino, arylamino, aldehyd, karboksylsyre og karboksylsyrederivater;
Z- er et anion av en farmasøytisk akseptabel, organisk syre, eller et organisk anion; og R5 er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, formyl, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl og aralkylsulfonyl;
karakterisert ved atman (A) kondenserer forbindelse med den generelle formel III
hvor R\ og R2 er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, som eventuelt er substituert med minst ett halogen, alkenyl, aryl, arylkarbonyl, aralkyl, alkylkarbonyl og aralkylkarbonyl; og
hvor Xi er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor, brom, jod og tertiær butyl; (B) med en forbindelse med den generelle formel IV
hvor R3 er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl og aralkoksykarbonyl, hvor gruppen R3 eventuelt er substituert med minst ett halogen, til forbindelse med den generelle formel V
at man reduserer det dannede reduksjonsproduktet (Schiff sche Base),
hvorved man dersom R4 er hydrogen, innfører i forbindelsen med den generelle formel V eventuelt en N-beskyttelsesgruppe; (C) at man oksidativt sykliserer den således dannede forbindelse med den generelle formel V ved at man omsetter med en base og et oksidasjonsmiddel, (D) at man overfører en således dannet forbindelse med den generelle formel I hvor Yi og Y2 sammen står for =0 (keton) til et ketal eller et tioketal, man reduserer det således dannede ketal eller tioketalet, og man i en dannet forbindelse av typen narvedinketal spaltet ketal- eller tioketalgruppen, at man overfører en racemisk forbindelse med den generelle formel I hvor R4 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl og aralkyl, ved kiral indusert krystallisering i tilsvarende enantiomere, og at de således dannede entiomere reduseres med L-selektrid, K-selektrid, KS-selektrid eller LS-selektrid til forbindelse med den generelle formel I.
4.
Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-et][2]benzazepiner med de generelle formler utvalgt blant gruppen bestående av
og deres salter, hvor
R2,R4> X! og X2 enten er like eller forskjellige og utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor, brom, jod, hydroksy, alkoksy, lavere alkyl, som eventuelt er substituert med minst ett halogen, lavere alkenyl, lavere alkinyl, aryl, aralkyl, aryloksyalkyl, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl og arylsulfonyl;
Yi og Y2 er enten like eller forskjellige og utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor, brom, jod, hydroksy, alkoksy, lavere alkyl, som eventuelt er substituert med minst ett halogen, lavere alkenyl, lavere alkinyl, aryl, aralkyl, araloksyalkyl, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl, arylsulfonyl eller sammen står for =0 (keton);
A er en benzenkjeme som eventuelt er minst en gang substituert med lavere alkyl, lavere alken, lavere alkin, alkoksy, fluor, klor, brom, jod, alkyl, som eventuelt er substituert med minst ett halogen, aralkyl, hydroksy, primær amino, sekundær amino,
tertiær amino, nitro, nitril, alkylamino, arylamino, aldehyd, karboksylsyre, og karboksylsyrederivater;
Z- er et anion av en farmasøytisk akseptabel organisk syre eller av et uorganisk anion; og
R5 er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, formyl, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl og aralkylsulfonyl;
karakterisert ved at man oksidativt sykliserer en forbindelse med den generelle formel Va
hvor Rj, R2) R3, R4, X1; X2 har de i krav 1 angitte betydninger og hvor Z\ og Z2 står for O, S, N, hvor man, dersom R4 er hydrogen, eventuelt i forbindelse med den generelle formel Va innfører nevnte beskyttelsesgruppe, til forbindelse med den generelle formel la
ved at man omsetter med en base og et oksidasjonsmiddel, (D) at man overfører en således dannet forbindelse med den generelle formel I hvor Y] og Y2 sammen står for =0 (keton), til et ketal eller tioketal, at man reduserer det således dannede ketal eller tioketal, at man i den dannede forbindelse med typen narvedinketal spalter ketal- eller tioketalgruppen, at man overfører en racemisk forbindelse med den generelle formel I hvor R4 er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl og aralkyl, ved kiralindusert krystallisering i tilsvarende enantiomere, og at de således dannede entiomere reduseres med L-selektrid, K-selektrid, KS-selektrid eller LS-selektrid til forbindelse med den generelle formel I.
5.
Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 4, karakterisert v e d at man utfører kondensasjonsreaksjon (trinn B) i et oppløsningsmiddel ved tilbakeløpskjølingstemperatur og utskiller det dannede vann.
6.
Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 5, karakterisert v e d at man utfører reduksjonen av det i trinn B dannede kondensasjonsprodukt (Schiff sche Base) i et reduksjonsmiddel som er utvalgt fra gruppen bestående av natriumborhydrid, kaliumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, LiAlH4 og blandinger derav.
7.
Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 6, karakterisert v e d at man i trinn C omsetter forbindelsen med den generelle formel V eller Va med en base som er utvalgt fra gruppen bestående av natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, NaOH, KOH og pyridin.
8.
Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 7, karakterisert v e d at man i trirnfC omsetter forbindelse med den generelle formel V eller Va med et oksidasjonsmiddel som er utvalgt fra gruppen bestående av Pb(OAc)4> KMn04> jernklorid, kaliumferricyanid og H202.
9.
Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 8, karakterisert v e d at man utfører omsetningen i trinn C i et oppløsningsmiddel utvalgt fra gruppen bestående av toluen og xylen.
10.
Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 3 til 9, karakterisert v e d at man i trinn D overfører forbindelse med den generelle formel 1 eller Ia, hvor Yj og Y2 sammen står for =0 (keton) til et ketal eller tioketal, ved at forbindelsen ved den generelle formel I eller Ia blir omsatt med en forbindelse valgt fra gruppen bestående av en alkohol Ré-OH og en tiol R<5-SH, hvor Rs er utvalgt fra gruppen av alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl og aralkylkarbonyl, hvor Rg eventuelt er substituert med minst ett halogen.
11.
Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 9, karakterisert ved at det i trinn D overføres forbindelsene med de generelle formler I eller Ia hvor Y! og Y2 sammen er =0 (keton) til et ketal eller tioketal, ved at man omsetter forbindelsen med den generelle formel I med et diol Re(OH)2 eller et ditiol R^SH^ hvor R6 har den i krav 10 angitte betydning.
12.
Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at man i trinn D for dannelse av ketalet omsetter med propylenglykol.
13.
Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 3 til 12, karakterisert v e d at man reduserer ketalet eller tioketalet med et reduksjonsmiddel utvalgt blant gruppen bestående av natriumborhydrid, kaliumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, LiAlH4, L-selektrid, DiBAl, RED Al, K-selektrid, KS-selektrid, LS-selektrid, superhydrid, 9-BBN, Zn/CaCl2 og blandinger av disse.
14.
Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at reduksjonsmiddelet er LiAlH4
15.
Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 14, karakterisert ved at den dannede forbindelsen er det kvarternære ammoniumsaltet med den
generelle formel II.
16.
Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at Z- er utvalgt fra gruppen bestående av tartrat, laktat, citrat, acetat, maleinat, fluorid, klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat og klorat.
17.
Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at Ri;R2, og R3 er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl og aralkylkarbonyl, hvor Ri,R2 og R3 eventuelt er substituert med minst ett halogen.
18.
Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 16, karakterisert ved at R4 og R5 er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, formyl, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl og aralkylsulfonyl, hvor R4 og R5 eventuelt er substituert med minst ett halogen.
19.
Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 18, karakterisert ved at X! og X2 er uvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor, brom, jod og t-butyl.
20.
Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 19, karakterisert v e d at nitrogenet i forbindelse med den generelle formel V eller Va før oksyderingen blir beskyttet med innføring av en forbindelse utvalgt fra gruppen bestående av formyl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl og arylsulfonyl.
21.
Fremgagsmåte ifølge krav 20, karakterisert ved at man innfører en formylgruppe ved at man omsetter forbindelsen med den generelle formel V ellerVa med den 1- til 50-ganger molare mengde etylformat i nærvær av katalytisk mengde maursyre.
22.
Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 21, karakterisert v e d at man fremstiller en forbindelse med den generelle formel V, hvor
Ri, R2 og R3 er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl og aralkykarbonyl; Xi er brom;
X2 er hydrogen ,og
R4 er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, formyl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl og arylsulfonyl,
ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel V
hvor R4 står for CHO og X\ står for hydrogen, med et bromeringsreagens.
23.
Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 22, karakterisert v e d at man sykliserer en forbindelse med den generelle formel V
hvor R2 er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, aryl, arylkarbonyl aralkyl, alkylkarbonyl og arylkarbonyl; Xx er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor, brom, jod og t-butyl: R4 er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, formyl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl og arylsulfonyl og; R3 står for hydrogen; til en forbindelse med den generelle formel I, hvor R2, R4°g X] har den ovenfor angitte betydning; X2 står for hydrogen eller brom; og Yi og Y2 er sammen =0 (keton) ved at man omsetter med en base og et oksidasj onsmiddel.
24.
Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at den oksidative sykliseringen blir gjennomført i nærvær av tefraalkylammomumklorid som alikvat, kroneter, askorbinsyre, kopperklorid eller trifluoreddiksyre eller blandinger av disse.
25.
Fremgangsmåte for monometylering av en forbindelse med den generelle formel I, karakterisert ved at man metylerer en forbindelse med den generelle formel I
hvor R4 står for hydrogen;
R2, X] og X2 er enten like eller forskjellige og er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor, brom, jod, hydroksy, alkoksy, lavere alkyl, som eventuelt er substituert med minst ett halogen, lavere alkenyl, lavere alkinyl, aryl, aralkyl,
aryloksyalkyl, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl og arylsulfonyl;
Yi og Y2 er enten like eller forskjellige og utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor, brom, jod, hydroksy, alkoksy, lavere alkyl, som eventuelt er substituert med minst ett halogen, lavere alkenyl, lavere alkinyl, aryl, aralkyl, araloksyalkyl, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl, arylsulfonyl eller sammen står for =0 (keton);
A er en benzenkjerne som eventuelt er minst en gang substituert med lavere alkyl, lavere alken, lavere alkin, alkoksy, fluor, klor, brom, jod, alkyl, som eventuelt er substituert med minst ett halogen, aralkyl, hydroksy, primær amino, sekundær amino, tertiær amino, nitro, nitril, alkylamino, arylamino, aldehyd, karboksylsyre og karboksylsyrederivater;
med maursyre og formaldehyd.
26.
Fremgangsmåte for bromering av en forbindelse med den generelle formel I, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel I
hvor X] er brom;
R-2, R4 og X2 er enten like eller forskjellige og er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor, brom, jod, hydroksy, alkoksy, lavere alkyl som eventuelt er substituert med minst ett halogen, lavere alkenyl, lavere alkinyl, aryl, aralkyl, aryloksyalkyl, formyl, akylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl og arylsulfonyl;
Yi og Y2 er enten like eller forskjellige og er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor, brom, jod, hydroksy, alkoksy, lavere alkyl som eventuelt er substituert med minst ett halogen, lavere alkenyl, lavere alkinyl, aryl, aralkyl, araloksyalkyl, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl alkylsulfonyl, aralkylsulfonyl, arylsulfonyl eller står sammen for =0 (keton);
A er en benzenkjerne som eventuelt er minst en gang substituert med lavere alkyl, lavere alken, lavere alkin, alkoksy, fluor, klor, brom, jod, alkyl som er substituert med minst ett halogen, aralkyl, hydroksy, primær amino, sekundær amino, tertiær amino, nitro, nitril, alkylamino, arylamino, aldehyd, karboksylsyre og karboksylsyrederivater;
for bromering med en blanding bestående av a) maursyre, trietylamin og palladium/aktivtkarbon eller b) metallisk sinkpulver og CaCl2 i alkohol. 27.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av typen N-demetylbromgalantamin og N-demetylepibromgalantamin, karakterisert ved at man reduserer en forbindelse med den generelle formel I,
hvor R2 står for alkyl; X] er brom;
Pm står for CHO;
X2 er hydrogen; Y\ og Y2 står for =0 (keton); og hvor
A er benzenkjerne som eventuelt er minst en gang substituert med lavere alkyl, lavere alken, lavere alkin, alkoksy, fluor, klor, brom, jod, alkyl, som er substituert med minst ett halogen, aralkyl, hydroksy, primær amino, sekundær amino, tertiær amino, nitro, nitril, alkylamino, arylamino, aldehyd, karboksylsyre og karboksylsyrederivater.
28.
Fremgangsmåte ifølge krav 27, karakterisert ved at man reduserer med DiBAL-H, RED Al eller superhydrid, L-selektrid, K-selektrid, KS-selektrid eller LS-selektrid.
29.
Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 34, karakterisert v e d at den kirale syren er utvalgt fra gruppen bestående av dibenzoylvinsyre, di-p-toluen-vinsyre, vinsyre, sitronsyre, kamfersyre, kamfansyre, kamfersulfonsyre eller mandelsyre.
30.
Fremgangsmåte ifølge krav 29, karakterisert ved at den kiral syren er utvalgt fra gruppen bestående av (+)di-p-toluen-D-vinsyre og (-)di-p-toluyol-L-vinsyre.
31.
Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 3 til 30, karakterisert v e d at Yi og Y2 er utvalgt fra gruppen bestående av OR<5 og ORsO; Xi brom og R4 er CHO.
32.
Forbindelser, karakterisert ved at de er valgt fra gruppen bestående av a) bromgalantamin med formelen b) epibromgalantamin med formelen c) N-demetylbromgalantamin med formelen d) N-demetyl-epibromgalantamin med formelen e) Brom-N-formyl-narvedin-propylenglykolketal med formelen f) Narvedin-propylenglykolketal med formelen g) Brom-N-formyl.narvedin-etylenglykolketal med formelen h) Narvedin-etylenglykolketal med formelen i) 0-(2-hydroksyetyl)-galantamin med formelen j) Brom-N-demetyl,narvedin-etylenglykolketal med formelen k) Brom-N-benzyl-narvedin-etylenglykolketal med formelen 1) Brom-N-demetylnarvedin med formelen
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT198094A AT401058B (de) | 1994-10-21 | 1994-10-21 | Verfahren zum herstellen von derivaten des 4a,5, 9,10,11,12,-hexahydro-6h-benzofuro(3a,-3,2-ef) (2)benzazepins |
US48710295A | 1995-06-07 | 1995-06-07 | |
PCT/AT1995/000208 WO1996012692A1 (de) | 1994-10-21 | 1995-10-23 | VERFAHREN ZUM HERSTELLEN VON DERIVATEN DES 4a,5,9,10,11,12,-HEXAHYDRO-6H-BENZOFURO[3a,3,2-ef][2]BENZAZEPINS |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO971645D0 NO971645D0 (no) | 1997-04-10 |
NO971645L NO971645L (no) | 1997-05-07 |
NO313234B1 true NO313234B1 (no) | 2002-09-02 |
Family
ID=25597335
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19971645A NO313234B1 (no) | 1994-10-21 | 1997-04-10 | Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 4a,5,9,10,11,12,-heksahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzazepiner og nye forbindelser |
NO971796A NO971796L (no) | 1994-10-21 | 1997-04-18 | Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 4a,5,9,10,11,12,-heksahydro-6H-benzofuro(3a,3,2-ef)-(2)benzazepin |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO971796A NO971796L (no) | 1994-10-21 | 1997-04-18 | Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 4a,5,9,10,11,12,-heksahydro-6H-benzofuro(3a,3,2-ef)-(2)benzazepin |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6043359A (no) |
EP (1) | EP0787115B1 (no) |
JP (1) | JP4187786B2 (no) |
KR (1) | KR100352212B1 (no) |
CN (1) | CN1069624C (no) |
AT (1) | ATE188460T1 (no) |
AU (1) | AU695352B2 (no) |
BG (1) | BG62133B1 (no) |
BR (1) | BR9509406A (no) |
CA (1) | CA2203183C (no) |
CZ (1) | CZ295528B6 (no) |
DE (1) | DE59507585D1 (no) |
DK (1) | DK0787115T3 (no) |
ES (1) | ES2106700T3 (no) |
FI (1) | FI114477B (no) |
GR (2) | GR980300015T1 (no) |
HU (1) | HU217207B (no) |
MX (1) | MX9702892A (no) |
NO (2) | NO313234B1 (no) |
NZ (1) | NZ294191A (no) |
PL (1) | PL184590B1 (no) |
PT (1) | PT787115E (no) |
RO (1) | RO118419B1 (no) |
RU (1) | RU2146258C1 (no) |
SI (1) | SI0787115T1 (no) |
SK (1) | SK283877B6 (no) |
WO (1) | WO1996012692A1 (no) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9519267D0 (en) * | 1995-09-21 | 1995-11-22 | Chiroscience Ltd | Preparation of alkaloids |
AT403803B (de) | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
GB9610887D0 (en) * | 1996-05-24 | 1996-07-31 | N H S Trust | Process |
GB9707413D0 (en) * | 1997-04-11 | 1997-05-28 | Chiroscience Ltd | Process |
DE50101827D1 (de) * | 2000-03-31 | 2004-05-06 | Sanochemia Pharmazeutika Ag Wi | Neue derivate und analoga von galanthamin |
US6897228B2 (en) * | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
US6996261B2 (en) * | 2001-01-30 | 2006-02-07 | Decharms R Christopher | Methods for physiological monitoring, training, exercise and regulation |
DE10129265A1 (de) * | 2001-06-18 | 2003-01-02 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Sucht- oder Rauschmitteltherapie |
DE10134038A1 (de) * | 2001-07-12 | 2003-02-06 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Therapie der Nikotinabhängigkeit |
CA2506282A1 (en) * | 2003-09-29 | 2005-04-07 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Use of galanthamine and the derivatives thereof in the production of medicaments |
AT414125B (de) * | 2003-09-29 | 2006-09-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydro- benzofuro(3a,3,2)(2) benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
CA2552114A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Solid dosage formulations of galantamine |
WO2005065661A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Immediate, controlled and sustained release formulations of galanthamine |
WO2006013546A2 (en) * | 2004-07-28 | 2006-02-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pure galantamine |
WO2006046096A2 (en) * | 2004-08-16 | 2006-05-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | A polymorphic form of narwedine and its use in the synthesis of galantamine |
DE602006012660D1 (de) * | 2005-05-03 | 2010-04-15 | Medichem Sa | Synthesen und herstellungen von narwedin und verwandten neuen verbindungen |
AT504663B1 (de) * | 2007-02-22 | 2008-07-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Verfahren zum herstellen von hochreinen 4a,5,9,10,11,12,-hexahydro-6h-benzofuro(3a,3,2- f)(2) benzazepinen sowie dessen derivaten |
ES2432405T3 (es) | 2007-04-12 | 2013-12-03 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Procedimiento para preparar Galantamina |
ATE540955T1 (de) | 2007-06-18 | 2012-01-15 | Aurobindo Pharma Ltd | Herstellungsprozess für galantaminhydrobromid |
AT507039A1 (de) | 2008-06-26 | 2010-01-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Verfahren zum herstellen von hochreinen benzazepinderivaten |
DE102008056086A1 (de) * | 2008-11-06 | 2010-05-12 | Gp Solar Gmbh | Additiv für alkalische Ätzlösungen, insbesondere für Texturätzlösungen sowie Verfahren zu dessen Herstellung |
WO2013160728A1 (en) | 2012-04-26 | 2013-10-31 | Alma Mater Studiorum - Universita' Di Bologna | Dual targeting compounds for the treatment of alzheimer's disease |
CN102924462B (zh) * | 2012-10-24 | 2015-01-14 | 华东师范大学 | 1,2,3,4,5,9-取代苯并吖庚因类化合物的合成方法 |
CN103345954B (zh) * | 2013-06-20 | 2016-06-08 | 哈尔滨工业大学 | 一种高锰酸盐与活性炭联用去除放射性碘污染的水处理方法 |
CN109336897A (zh) * | 2018-12-06 | 2019-02-15 | 河南中帅医药科技股份有限公司 | 一种氢溴酸加兰他敏工业化制备方法 |
CN112521364B (zh) * | 2019-09-17 | 2023-09-05 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种加兰他敏中间体化合物v |
CN112521395B (zh) * | 2019-09-17 | 2023-09-05 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种加兰他敏的制备方法 |
CN110714208B (zh) * | 2019-10-30 | 2020-12-29 | 常州工学院 | 一种电催化制备6-(磺酰甲基)菲啶类化合物的方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BG28325A1 (en) * | 1978-11-21 | 1980-04-15 | Vlakhov | Method of obtaining of enons navedine type and their derivatives |
US4290862A (en) * | 1979-11-14 | 1981-09-22 | Edinen Centar P Chimia | Method for the preparation of narwedine-type enones |
US4663318A (en) * | 1986-01-15 | 1987-05-05 | Bonnie Davis | Method of treating Alzheimer's disease |
ATE411026T1 (de) * | 1987-05-04 | 2008-10-15 | Bonnie Davis | Mittel zur behandlung der alzheimer-krankheit |
US5428159A (en) * | 1994-04-08 | 1995-06-27 | Ciba-Geigy Corporation | Method of manufacture of (-)-galanthamine in high yield and purity substantially free of epigalanthamine |
-
1995
- 1995-10-23 BR BR9509406A patent/BR9509406A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-10-23 NZ NZ294191A patent/NZ294191A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-23 EP EP95944807A patent/EP0787115B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-23 KR KR1019970702612A patent/KR100352212B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-10-23 SK SK483-97A patent/SK283877B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-10-23 JP JP51352796A patent/JP4187786B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-23 RU RU97107848A patent/RU2146258C1/ru active
- 1995-10-23 ES ES95944807T patent/ES2106700T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-23 CZ CZ19971195A patent/CZ295528B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-23 HU HU9800766A patent/HU217207B/hu unknown
- 1995-10-23 CA CA002203183A patent/CA2203183C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-23 PT PT95944807T patent/PT787115E/pt unknown
- 1995-10-23 CN CN95196432A patent/CN1069624C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-23 WO PCT/AT1995/000208 patent/WO1996012692A1/de active IP Right Grant
- 1995-10-23 AT AT95944807T patent/ATE188460T1/de active
- 1995-10-23 DK DK95944807T patent/DK0787115T3/da active
- 1995-10-23 RO RO97-00721A patent/RO118419B1/ro unknown
- 1995-10-23 SI SI9530182T patent/SI0787115T1/xx unknown
- 1995-10-23 DE DE59507585T patent/DE59507585D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-23 PL PL95319754A patent/PL184590B1/pl unknown
- 1995-10-23 AU AU36938/95A patent/AU695352B2/en not_active Expired
-
1997
- 1997-04-10 NO NO19971645A patent/NO313234B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-04-16 FI FI971609A patent/FI114477B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-04-16 BG BG101417A patent/BG62133B1/bg unknown
- 1997-04-18 NO NO971796A patent/NO971796L/no unknown
- 1997-04-18 US US08/839,350 patent/US6043359A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-21 MX MX9702892A patent/MX9702892A/es unknown
-
1998
- 1998-03-31 GR GR980300015T patent/GR980300015T1/el unknown
-
2000
- 2000-03-15 GR GR20000400665T patent/GR3032965T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO313234B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 4a,5,9,10,11,12,-heksahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzazepiner og nye forbindelser | |
ES2333488T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de asenapina y productos intermedios usados en dicho proceso. | |
RO120136B1 (ro) | Derivaţi de benzazepină, compoziţie farmaceutică şi utilizarea acestora pentru tratamentul bolii alzheimer şi a trisomiei | |
JPH09512559A (ja) | 分子内環化によるカンプトテシン誘導体の製造 | |
NO331656B1 (no) | Framgangsmate for syntetisering av camptothesin relaterte forbindelser | |
EP2590955A1 (en) | Spiro-cyclic amine derivatives as s1p modulators | |
US9822116B2 (en) | Process and intermediates for the synthesis of 8-[{1-(3,5-bis-(trifluoromethyl)phenyl)-ethoxy}-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one compounds | |
US6369238B1 (en) | Processes for the preparation of derivatives of 4a, 5, 9, 10, 11, 12-hexahydro-6H-benzofuro-[3a, 3, 2-ef][2]benzazepine | |
AU4208501A (en) | Novel derivatives and analogues of galanthamin | |
AT401058B (de) | Verfahren zum herstellen von derivaten des 4a,5, 9,10,11,12,-hexahydro-6h-benzofuro(3a,-3,2-ef) (2)benzazepins | |
Pandey et al. | Synthesis of polyfunctional quinolizidine alkaloids: development towards selective glycosidase inhibitors | |
CN116253675B (zh) | 一种n-取代-2-哌啶酮的合成方法 | |
US6573388B1 (en) | Ethylaziridine derivatives and their preparation methods | |
US7291742B2 (en) | Process for the preparation of benzo [d] isoxazol-3-yl-methanesulfonic acid and the intermediates thereof | |
EP0404694A2 (en) | 4-hydroxy-8-methoxy-2-methyl-6, 7-methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, and process for preparing the same | |
US20020019532A1 (en) | Process for the synthesis of (2S)-phenyl-3-piperidone | |
EP1398316B1 (en) | Process for the preparation of 1,3-Dihydro-6-methylfuro(3,4-c)pyridin-7-ol Derivatives | |
JP2003183277A (ja) | エピヒマンドラビン誘導体 | |
JPH05301879A (ja) | 新規ウィッティヒ塩 | |
WO2003048089A1 (en) | Ring expansion of ketocyclopropanes | |
CN101007805A (zh) | 6-氰基-1,1-双取代烷氧(硫)基-7-[(烷氧羰基)-甲基]-5-氧代-δ6(8)-四氢中氮茚类化合物的制备方法 | |
EP0251713A2 (en) | Enantioselective synthesis of 1,3,4,6,7,12B (S)- hexahydro-2H-bezo (B) furo (2,3-A) quinolizin-2-one | |
DK150605B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6,7-dichlor-1,5-dihydroimidazo(2,1-b)quinazolin-2(3h)-on eller et syreadditionssalt eller hydrat deraf |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |